CH660302A5 - Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles. - Google Patents

Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles. Download PDF

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CH660302A5 CH4979/84A CH497984A CH660302A5 CH 660302 A5 CH660302 A5 CH 660302A5 CH 4979/84 A CH4979/84 A CH 4979/84A CH 497984 A CH497984 A CH 497984A CH 660302 A5 CH660302 A5 CH 660302A5
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Description

L'invention a pour objet un procédé pour la micro-encapsulation en phase hétérogène de substances médicamenteuses hydrosolubles.
La micro-encapsulation de substances médicamenteuses est une technique éprouvée, permettant notamment la protection et l'administration contrôlée de substances médicamenteuses ayant une courte durée de demi-vie in vivo. La forme galénique résultante se présente le plus souvent sous la forme d'une suspension injectable, de très haute efficacité.
Divers modes de réalisation sont décrits dans la littérature (voir par exemple demande de brevet EP N° 0052510). La méthode la plus usitée de micro-encapsulation en phase hétérogène (phase-separa-tion micro-encapsulation) peut être décrite comme suit:
a) un polymère biocompatible est premièrement dissous dans un solvant organique non miscible à l'eau (CH2C12 par exemple);
b) une solution aqueuse de la substance médicamenteuse choisie est ensuite dispersée dans la solution organique susmentionnée;
c) une huile de silicone est ensuite introduite, sous agitation, dans la dispersion obtenue sous lettre b, provoquant la formation de microcapsules embryonnaires par dépôt du polymère sur la substance médicamenteuse dispersée;
d) le mélange obtenu sous lettre c est ensuite versé dans un excès de solvant organique non miscible à l'eau, tel l'heptane par exemple, provoquant ainsi le durcissement des microcapsules par extraction du solvant organique initial (CH2C12 par exemple) encore contenu dans la masse de polymère;
e) les microcapsules ainsi durcies sont ensuite filtrées, lavées et séchées, voire stérilisées selon les techniques usuelles.
Les analyses effectuées ont montré que les microcapsules séchées jusqu'à poids constant contenaient encore une portion pondérale élevée de composés organiques indésirables, tel l'heptane utilisé lors de l'étape d ci-dessus. Dans de nombreux cas en effet, il s'est avéré que la quantité de solvant organique résiduelle pouvait être équivalente, voire supérieure, à celle du principe actif (substance médicamenteuse) micro-encapsulé, ce qui compromettait fortement toute application pharmaceutique de telles préparations.
Il s'est avéré en outre, lors de la préparation de microcapsules à l'échelle industrielle, que l'emploi de solvants organiques tels l'heptane ou le toluène par exemple était source de difficultés telles que l'émanation de vapeurs inflammables, voire toxiques en grande quantité.
Les difficultés exposées ci-dessus peuvent être avantageusement résolues par la présente invention. Il a été découvert, de façon inattendue, qu'en utilisant un hydrocarbure aliphatique fluoré ou fluorohalogéné ou un mélange de tels hydrocarbures à titre de non-solvant lors de l'étape de durcissement (étape d), on pouvait obtenir des microcapsules présentant un très faible résidu en composés organiques indésirables, ou tout au moins un résidu parfaitement acceptable pour l'administration thérapeutique desdites microcapsules.
Outre la qualité d'être aisément éliminés lors des opérations de séchage usuelles, lesdits hydrocarbures fluorés présentent encore l'avantage d'être non toxiques et ininflammables, et de ce fait appropriés à un emploi à l'échelle industrielle.
Selon les cas, la réduction du taux de non-solvant dans les microcapsules obtenues par le procédé de l'invention peut aller de 1 pour l'heptane à 10, voire plus pour un hydrocarbure aliphatique fluoré ou fluorohalogéné.
Le terme de non-solvant utilisé plus haut sert en fait à désigner un composé organique liquide non miscible à l'eau, n'exerçant aucune dissolution du polymère constituant la masse essentielle des microcapsules. Ajouté à une suspension organique aqueuse de microcapsules embryonnaires (étape c ci-dessus), il provoque le durcissement de celles-ci par extraction du solvant organique initial contenu dans la masse de polymère, par exemple CH2C12.
Il a été observé que le procédé de la présente invention convenait à la micro-encapsulation de substances médicamenteuses hydrosolubles fort diverses. A titre d'exemple non limitatif de substances médicamenteuses, on peut citer des polypeptides hydrosolubles telle l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante et de l'hormone de stimulation des follicules (LH-RH) ou l'un de ses analogues synthétiques (voir à ce sujet brevet CH N° 615.662).
A titre de non-solvant au sens de la présente invention, on peut avantageusement utiliser les hydrocarbures aliphatiques fluorés ou fluorohalogénés du commerce, tels ceux commercialisés sous l'appellation générique FREON. Lesdits hydrocarbures seront de préférence choisis parmi ceux qui se présentent sous forme liquide à pression et température ambiantes. Des résultats particulièrement intéressants ont été observés lors de l'emploi de trichlorofluorométhane et de 1,1,2-trichloro-trifluoroéthane à titre de non-solvant. Cette énumération n'est cependant pas exhaustive.
Le procédé de l'invention s'applique avec succès à la préparation de microcapsules à base de polymères biocompatibles fort divers. A titre d'exemple de tels polymères, on citera des copolymères de D,L-lactide et de glycolide.
Les diverses étapes de la micro-encapsulation en phase hétérogène selon l'invention se déroulent conformément aux pratiques usuelles, tant pour ce qui concerne la phase de durcissement que le séchage subséquent des microcapsules.
Les exemples illustreront l'invention de façon plus détaillée, sans pour autant la limiter.
Exemple 1:
Enrobage par micro-encapsulation d'un placebo
A. 1,0 g de copolymère de D,L-lactide et de glycolide env. 50:50 (poids moléculaire moyen 53 000) a été premièrement dissous dans 50 g de chlorure de méthylène et placé dans un réacteur muni d'une turbine à agitation. On a ensuite progressivement ajouté 300 micro-1 d'eau au mélange organique. Durant cette addition, l'agitation du mélange a été maintenue à environ 2000 tours/min. 30 ml d'huile de silicone (Dow Corning Fluid 200) ont ensuite été introduits dans le mélange réactionnel agité, à raison d'environ 2 ml/min. Une fois l'addition d'huile de silicone terminée, le mélange contenant les microcapsules embryonnaires a été versé dans 21 de 1,1,2-trichloro-trifluoroéthane pour permettre le durcissement de celles-ci et agité durant 30 minutes à environ 800 tours/min. Après filtration, le
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produit résultant a été séché sous pression réduite durant 24 h. Le produit ainsi obtenu a été isolé avec un rendement de 76% (théorie).
B. Les opérations ci-dessus ont été répétées dans des conditions identiques, le 1,1,2-trichloro-trifluoroéthane étant remplacé par une quantité identique de trichlorofluorométhane. 5
C. A titre de comparaison, les opérations ci-dessus ont été répétées, le non-solvant utilisé lors de l'étape de durcissement étant l'heptane.
Chacun des échantillons ainsi préparés a ensuite été séché sous vide sur une période prolongée, jusqu'à obtention d'un poids cons- io tant. Les résultats observés sont rassemblés comme suit:
Echantillon
Perte en poids
Résidu de solvant
A
3%
5 % (1,1,2-trichloro-trifluoroéthane)
B
15%
0,5% (trichlorofluorométhane)
C
5%
8% (heptane)
Exemple 2: 20
Enrobage par micro-encapsulation d'un décapeptide Les opérations de micro-encapsulation conduisant à la préparation d'un composé pharmacologiquement actif enrobé ont été effectuées avec le composé de formule (= composé A) 25
(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
Ce composé avait été obtenu conformément au procédé décrit par exemple dans le brevet suisse N° 615.662; il présentait un con- 30
tenu en peptides de 80% environ en poids. 1.0 g de copolymère de D,L-lactide et de glycolide env. 50:50 (poids moléculaire moyen en\. 53 000) a été premièrement dissous dans 50 g de chlorure de méthylène et placé dans un réacteur muni d'une turbine à agitation. On a préparé séparément une solution de 30,4 mg de composé A dans 300 micro-1 d'eau stérile, puis cette solution a été progressivement ajoutée au mélange organique. Durant cette addition, l'agitation du mélange a été maintenue à environ 2000 tours min. 30 ml d'huile de silicone (Dow Corning Fluid 200) ont ensuite été introduits dans le mélange réactionnel agité, à raison d'environ 2 ml. min. Une fois l'addition d'huile de silicone terminée, le mélange contenant les microcapsules embryonnaires a été versé dans 2 1 de trichlorofluorométhane pour permettre le durcissement de celles-ci et agité durant 30 minutes à environ 800 tours/min. Après filtration, le produit résultant a été séché sous pression réduite jusqu'à poids constant.
Le produit ainsi obtenu a été isolé avec un rendement de 70% (théorie).
Caractérisation :
— particules sphériques de diamètre compris entre 30 et 40 microns (déterminé par photocopies prises au microscope électronique à balayage)
— contenu en composé enrobé 2,07% en poids (efficacité de l'encapsulation : 70% de la théorie). La teneur en composé enrobé est mesurée après dissolution des microcapsules dans le chlorure de méthylène, extraction à l'aide d'un tampon phosphate (pH 7,4) et titrage à l'aide d'un procédé de Chromatographie liquide sous haute pression.
Les microcapsules ainsi obtenues peuvent être ensuite administrées in vivo après éventuelle irradiation gamma (2 Mrad).
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Claims (6)

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1. Procédé pour la micro-encapsulation en phase hétérogène de substances médicamenteuses hydrosolubles, caractérisé en ce qu'au cours de l'étape de durcissement des microcapsules on utilise, à titre de non-solvant, un hydrocarbure aliphatique fluoré ou fluorohalo-géné ou un mélange d'hydrocarbures aliphatiques fluorés ou fluoro-halogénés.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrocarbure aliphatique fluoré ou fluorohalogéné est un fluorohalo-génométhane ou un fluorohalogénoéthane.
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REVENDICATIONS
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrocarbure aliphatique fluorohalogéné est le trichlorofluorométhane ou le 1,1,2-trichloro-trifluoroéthane.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les microcapsules sont à base de copolymère de D,l-lactide et de glycolide.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la substance médicamenteuse est un polypeptide, tel un décapeptide par exemple.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le polypeptide est l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante et de l'hormone de stimulation des follicules (LH-RH) ou l'un de ses analogues synthétiques, tel par exemple un décapeptide de formule (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-GIy-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, ou (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHR1
R1 = alkyle inférieur
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