CH649559A5 - 4'-iododerivati di glicosidi antraciclinonici. - Google Patents
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Description
La presente invenzione si riferisce a antibiotici glicosi-dici antraciclinonici di formula generale I:
CH
OH
I
CH
NH
I
in cui R è un atomo di idrogeno o un gruppo ossidrile.
Entrambi i nuovi glicosidi, cioè la 4'-desossi-4'-iodo-dau-norubicina e la 4'-iodo-4'-desossi-doxorubicina hanno dimostrato di possedere elevata attività antitumorale.
Il materiale di partenza per la loro preparazione è la 4'-desossi-4'-iodo-N-trifluoroacetiIdaunorubicina, un prodotto intermedio già descritto nella nostra domanda di brevetto europeo n. 81 107 618.1 (24.9.81).
Una blanda idrolisi alcalina di detto intermedio con una soluzione acquosa 0,1 N di NaOH, fornisce la nuova 4'-de-sossi-4'-iodo-daunorabicina che, per successiva reazione con bromo viene trasformata, mediante il suo 14-bromo derivato, nel corrispondente analogo 4'-desossi-4'-iodo-doxorubicina.
I nuovi glicosidi antraciclinonici dell'invenzione dimostrano attività antitumorale. Particolarmente, la 4'-desossi--4'-iodo doxorubicina (I:R = OH) dimostra una rimarchevole attività nei tumori sperimentali nei topi. Perciò l'invenzione, in un altro suo aspetto, fornisce composizioni farmaceutiche che comprendono una quantità terapeuticamente efficace di un glicoside antraciclinonico di formula I, in miscela con un diluente o trasportatore farmaceuticamente accettabile, e metodi per trattare alcuni tumori nei mammiferi che comprendono la somministrazione, ad un soggetto che ne è sofferente, di quantità terapeuticamente efficaci di detti composti.
L'invenzione verrà ora descritta in maggior dettaglio nei suoi seguenti esempi preparativi e nei suoi dati biologici.
Esempio 1
4'-desossi-4'-iodo-daunorubicina (I; R = H) (XOO-0138)
Una soluzione di 2,0 g di 4'-iodo-N-trifluoroacetil-dauno-rubicina in 10 mi di acetone fu trattata con 80 mi di una soluzione acquosa 0,1 N di NaOH. Dopo 3 ore a 0°C, la soluzione fu portata a ph 4,5 con acido cloridrico acquoso 0,1 N ed estratta con cloroformio per eliminare gli agli-coni.
La soluzione acquosa fu quindi portata a pH 8,6 ed estratta con cloroformio. Gli estratti riuniti furono essiccati su solfato di sodio anidro, concentrati a piccolo volume ed acidificati a pH 4,5 con soluzione metanolica di cloruro di idrogeno 0,1 N, per lasciar cristallizzare il composto del titolo come il corrispondente cloridrato.
Resa 1,5 g; p.f. 157°C (dee.); FD-MS: 637 (M+).
Cromatografia su strato sottile su piastre Kieselgel F254 (Merck) usando CHCI3:Me0H:H20:AC0H (80:20:7:3 v/v) Rf = 0,72.
Esempio 2
4'-desossi-4'-iodo-doxorubicina (I; R = OH) (XOO-0163)
Una soluzione di 4'-desossi-4'-iodo-daunorubicina in una miscela di metanolo e diossano, in accordo con il procedimento già descritto nell'U.S.P. 3 803 124, venne trattata con bromo per dare il suo 14-bromo derivato che, per trattamento con una soluzione acquosa di sodio form iato, dette la 4'-desossi-4'-iodo-doxorubicina che venne isolata come il corrispondente cloridrato.
P.f. 230°C (dee); FD-MS: 653 (M+).
Cromatografia su strato sottile su piastre Kieselgel F254 (Merck) usando CHCl3:MeOH:H2OAcOH (80:20:7:3 v/v) Rf = 0,5.
Attività biologica dei composti XOO-0138 e XOO-0163
I composti sono stati provati in confronto con la dauno-rubicina (DNR) e la doxorubicina (DX) contro le cellule Heia in vitro.
I dati riportati nella tavola 1, mostrano che l'x00-0138
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
è meno citotossico di DNR, mentre I'x00-0163 si dimostra più citotossico di DX.
L'attività antitumorale venne privata in vivo in topi portatori di leucemia ascitica P 388.1 risultati sono riportati nella tavola 2.
Entrambi i due nuovi composti sono attivi contro la leucemia P 388.
Di particolare interesse è il risultato ottenuto, per trattamento dei topi ammalati di tumore, con il composto XOO-0163: alla dose ottimale e non tossica di 15 mg/kg, l'XOO-0163 curava più del 50% dei topi (6/10) e alla dose di 10 mg/kg curava 3/10 topi e produceva un aumento rimarchevolmente elevato del tempo di vita rispetto ai controlli (205%).
Perciò l'attività antitumorale dell'x00-0163 è definitamente superiore a quella della DX, che, alla dose ottimale non tossica di 10 mg/kg cura soltanto occasionalmente i topi ammalati di tumore.
Il composto XOO-0138 venne anche provato contro la leucemia di Gross (trattamento eseguito il 1° giorno dopo l'inoculo del tumore).
I dati riportati nella tavola 3 mostrano che, alla dose ottimale non tossico di 11,8 mg/kg, l'x00-0138 mostra un'attività antitumorale superiore a quella della DNR e simile a quella della DX.
TAVOLA 1
Effetto sull'efficienza dì clonazione di cellule Hela
Composto
Dosea (ng/ml)
%
IDso (ng/ml)
Daunorubicina
12,5
7
7
6,25
53
3,1
110
XOO-0138
100
0
15
4'desossi-4'-iododauno-
25
5
rubicina
6,2
109
Doxorubicina
25
0
8
12,5
16
6,2
70
XOO-0163
25
5
5,5
4'-desossi-4'-iododoxo-
6,2
16
rubicina
1,5
91
0,39
104
a Trattamento per 24 ore
649559
TAVOLA 2
Effetto contro la leucemia ascitica P 388a
Composto
Dose.6 (mg/kg)
T/Cc %
LTSd
Mortie tossiche
Daunorubi
2,9
160, 165
0/10,0/10
0/10,0/10
cina
4,4
160, 185
0/10,0/10
1/10, 0/10
6,6
175, 135
0/10, 0/10
7/10,7/10
XOO-0138
4,4
140
0/10
0/10
6,6
155
1/10
0/10
10
185, 75
0/10, 0/10
0/10, 6/10
15
70
0/10
8/10
22,5
60
0/10
10/10
Doxorubi
4,4
210
0/10
0/10
cina
6,6
260
0/10
0/10
10
265
1/10
0/10
XOO-0163
6,6
240
0/10
0/10
10
305
3/10
0/10
15
620
6/10
0/10
22,5
390
3/10
1/10
a) Gli esperimenti vennero effettuati su topi BDF 1 o CDF 1, inoculati con IO6 cellule leucemiche i.p.
b) Trattamento i.p. nel 1° giorno dopo l'inoculo del tumore e) Tempo medio di sopravvivenza dei topi trattati/tempo medio di sopravvivenza dei controlli x 100
d) Sopravvissuti a lungo tempo e) Valutate sulla base di reperti autoptici
TAVOLA 3
Effetto contro la leucemia di Grossi
Composto
Doseb
T/C %c
LTSd
Mortie
(mg/kg)
tossiche
Daunoru
15
191
0/8
0/8
bicina
22,5
158
0/8
4/8
Doxorubi
7,7
150
0/10
0/10
cina
10
175
0/10
0/10
13
200
0/10
0/10
16,9
233
0/10
0/10
22
266-
0/10
1/10
XOO-0138
11,8
208
0/10
0/10
4'-iodo-
15,4
208
0/1Ô
2/10
daunoru-
20
175, 117
0/8, 0/10
4/8,6/10
bicina
30
100
0/8
8/8
40
92
0/8
8/8
Topi C3H iniettati i.v. con 2 x IO6 cellule leucemiche b> Trattamento i.p. nel 1° giorno dopo l'inoculo del tumore °, d< e) : vedere tavola 2
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
V
Claims (4)
- 649559
- 2. Un composto in accordo con la rivendicazione 1, che è la 4'-desossi-4'-iodo-daunorubicina.2RIVENDICAZIONI 1. Un composto glicosidico antraciclinonico di formula generale I:OHCHlCHNHIin cui R è un atomo di idrogeno o un gruppo ossidrile.
- 3. Un composto in accordo con la rivendicazione 1, che è la 4'-desossi-4'-iodo-doxorubicina.
- 4. Una composizione farmaceutica che comprende una quantità terapeuticamente efficace di un glicoside antraciclinonico della rivendicazione 1, in combinazione con un trasportatore inerte.
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