JPH01311095A - ４―デメトキシ―４′―デオキシ―４′―ヨードアントラサイクリングリコシド - Google Patents
４―デメトキシ―４′―デオキシ―４′―ヨードアントラサイクリングリコシドInfo
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- JPH01311095A JPH01311095A JP1101521A JP10152189A JPH01311095A JP H01311095 A JPH01311095 A JP H01311095A JP 1101521 A JP1101521 A JP 1101521A JP 10152189 A JP10152189 A JP 10152189A JP H01311095 A JPH01311095 A JP H01311095A
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- deoxy
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、アントラサイクリングリコシド、その製造お
よびそれを含有する医薬組成物に関するものである。 ４′−デオキシ−４１−ヨードダウノルビシンおよび−
ドキソルビシンは、既にＵＳ−Ａ−４４３８１０５に記
載されている。しかしながら、本発明は一般式Ｉ： （式中、Ｒ１，は水素原子またはヒドロキシ基を示す） を有する４・−デメトキシ−４′−デオキシ−４′−Ｂ
−ドアントラサイクリングリコシドおよびその医薬上許
容しうる酸付加塩を提供する。好適な塩は塩酸塩である
。 Ｒ１が水素であるグリコシド（化合物１ａ）は４−デメ
トキシ−４′−デオキシ−４′−ヨード−ダウノルビシ
ンである。Ｒ１がとド［１キシであるグリ」シト（化合
物１ｂ）は４−デメトキシ−４′−ゲオキシ−４′−ヨ
ートート：ｔソルビタンである。 これらのアントラサイクリングリコシドは、アグリコン
部分がＣ−４位にメトキシ基を持たない点でＬＪＳ−Ａ
−４４３８１０５に記載されたものと相違層る。 さらに本発明は式Ｉのアントラサイクリングリコシドま
たはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法をも提供
し、この方法は （＋）式■： の４−デメトキシ−４′−エビ−Ｎ−トリフルオロアセ
チルダウノルビシンの４１−エピ−ヒドロキシ基を４′
−エと一〇−トリフルオロメタンスルホニル基に変換さ
せて式Ｖ： の４′−エピ−４’−０−・トリフルオロメタンスルホ
ネート誘導体を生成させ、 （ｉｉ）式Ｖの４２−エビ−４’ −０−トリフルオロ
メタンスルホネート誘導体をヨウ化物°塩と反応させて
式■： の４−デメトキシ−４′−デオキシ−４′−ヨード−Ｎ
−トリフルオロアセチル−ダウノルビシンを生成８せ、 （ｉｉｉ ） ４−デメトキシ−４′−デオキシ−４″
−ヨード−Ｎ＝トリフルオロアセチル−ダウノルビシン
からＮ−トリフルオロアセチル保護基を除去して４−デ
メトキシ−４′−デオキシ−４′−ヨードドキソルビシ
ンを生成させ、 （ｉｖ）所望により、４−デメトキシ−４′−デオキシ
−４′−ヨードダウノルビシンをその医薬上許容しうる
酸付加塩に変換させ、 （Ｖ）所望により、４−デメトキシ−４′−デオキシ−
４１−］−ドダウノルビシンもしくはその医薬上許容し
うる酸付加塩を臭素化し、得られた１４−ブロモ誘導体
を加水分解して４−デメトキシ−４１−デオキシ−４′
−ヨードドキソルごシンを生成させ、 （ｖｉ）所望に応じ、４−デメトキシ−４′−デオキシ
−４′ −ヨードドキソルビシンをその医薬上許容しう
る酸付加塩に変換させることを特徴とする。 化合物１ａおよび１ｂの製造については、後記反応スキ
ームに示す。 新規なアントラサイクリングリコシドを製造づるための
出発物質は４−デメトキシ−４′−エビ−Ｎ−トリフル
オロアセチル−ダウノルビシンＮＶ）ｔ”ある（Ａ
ＤｉＨａｒｃｏ ｅｔ ａｌ、 ＣａｎｃｅｒＴｒｅａ
ｔ Ｒａｐ、 ６２．３７５頁（１９７１１）参照）
。この化合物の４′−エビ−ヒドロキシ基は、典型的に
は化合物■を有機塩基の存在１Ｓに無水トリフルオロメ
タンスルホン酸と反応させることにより４′−エビー〇
−トリフルオロメタンスルホニル基に変換される。 好ましくは、化合物■を無水二塩化メチレン中で、有機
塩基（たとえば乾燥ピリジン）の存在下に、たとえば約
Ｏ℃にて無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理して
、対応の４′−エビ−４′−〇−トリフルオロメタンス
ルホネートＶをほぼ定苗的収率で生成させる（ＧＢ−Ａ
−２１５９５１８）。 一般に、非プロトン性溶媒（たとえばアセトン）中での
化合物Ｖと′３＋−Ｌ、化物塩との反応は４−デメト１
−シー４′−ラｆオキシ−４１−ヨード−Ｎ−トリノル
オ０アレチルダウノルビシン（Ｖｌ）を与える。化合物
Ｖは、この目的で単離する必要がない。 ヨウ化ナトリ「クムを用いることができる。反応は約３
０℃にて約１時間とすることができる。化合物■は、溶
出剤として二塩化メチレンを用いるシリカゲルカラム上
でのクロマトグラフィーにより精製した後に得ることが
できる。 たとえば０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液による化合物
■のＮ−保護基の緩和なアルカリ加水分解は、４−デメ
トキシ−４′−ヨード誘導体１ａを与える。 化合物１ａは、所望により塩化水素のメタノール溶液で
処理することにより塩酸塩まｒ変換することができる。 化合物１ａから対応のドキンルビシン同族体１ａへの変
換は、Ｕ Ｓ −Ａ ・−３８０３１２４ｋ：２戎され
たように行なうことができる。ダウノルビシン誘導体１
ａもしくはその塩は、所望に応じ臭素のクロロホルム溶
液と反応させ、次いでｍＡｌ１ナトリウム水溶液で処理
し、得られた１４−ブロモ誘導体を化合物１ｂまで変換
させることができる。これを塩化水素のメタノール溶液
で処理して、塩酸塩として子離することができる。 ざらに本発明は、医薬上許容しろるキャリヤもしくは希
釈剤と活性成分としての式１を有するアントラサイクリ
ングリコシドもしくはその医薬上許容しうる酸付加塩と
から成る医薬組成物をも促供する。慣用のキャリヤもし
くは希釈剤を使用することができる。この組成物は常法
で処方し投与することができる。 式１のアントラサイクリングリコシドおよびその医薬上
許容しうる酸付加塩は抗腫瘍剤である。 これらは、（の治療上有効量を投与することにより腫瘍
を有する思考を処置することができる。 これらの化合物を用いて腫瘍の成長を阻止することがで
きる。 以下、実施例により本発明を説明する。 天１１１１ ドーダウノルビシン（Ｉａ） （Ｒ、＝＝ Ｈ） 些
ＩＬ：黙水二塩化メチレン７０ｍ１ｎよび乾燥ピリジン
３．２−における２、９６９（５ミリモル）の４−アメ
１−キシ−４′−エビーＮ−トリフルオ
よびそれを含有する医薬組成物に関するものである。 ４′−デオキシ−４１−ヨードダウノルビシンおよび−
ドキソルビシンは、既にＵＳ−Ａ−４４３８１０５に記
載されている。しかしながら、本発明は一般式Ｉ： （式中、Ｒ１，は水素原子またはヒドロキシ基を示す） を有する４・−デメトキシ−４′−デオキシ−４′−Ｂ
−ドアントラサイクリングリコシドおよびその医薬上許
容しうる酸付加塩を提供する。好適な塩は塩酸塩である
。 Ｒ１が水素であるグリコシド（化合物１ａ）は４−デメ
トキシ−４′−デオキシ−４′−ヨード−ダウノルビシ
ンである。Ｒ１がとド［１キシであるグリ」シト（化合
物１ｂ）は４−デメトキシ−４′−ゲオキシ−４′−ヨ
ートート：ｔソルビタンである。 これらのアントラサイクリングリコシドは、アグリコン
部分がＣ−４位にメトキシ基を持たない点でＬＪＳ−Ａ
−４４３８１０５に記載されたものと相違層る。 さらに本発明は式Ｉのアントラサイクリングリコシドま
たはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造方法をも提供
し、この方法は （＋）式■： の４−デメトキシ−４′−エビ−Ｎ−トリフルオロアセ
チルダウノルビシンの４１−エピ−ヒドロキシ基を４′
−エと一〇−トリフルオロメタンスルホニル基に変換さ
せて式Ｖ： の４′−エピ−４’−０−・トリフルオロメタンスルホ
ネート誘導体を生成させ、 （ｉｉ）式Ｖの４２−エビ−４’ −０−トリフルオロ
メタンスルホネート誘導体をヨウ化物°塩と反応させて
式■： の４−デメトキシ−４′−デオキシ−４′−ヨード−Ｎ
−トリフルオロアセチル−ダウノルビシンを生成８せ、 （ｉｉｉ ） ４−デメトキシ−４′−デオキシ−４″
−ヨード−Ｎ＝トリフルオロアセチル−ダウノルビシン
からＮ−トリフルオロアセチル保護基を除去して４−デ
メトキシ−４′−デオキシ−４′−ヨードドキソルビシ
ンを生成させ、 （ｉｖ）所望により、４−デメトキシ−４′−デオキシ
−４′−ヨードダウノルビシンをその医薬上許容しうる
酸付加塩に変換させ、 （Ｖ）所望により、４−デメトキシ−４′−デオキシ−
４１−］−ドダウノルビシンもしくはその医薬上許容し
うる酸付加塩を臭素化し、得られた１４−ブロモ誘導体
を加水分解して４−デメトキシ−４１−デオキシ−４′
−ヨードドキソルごシンを生成させ、 （ｖｉ）所望に応じ、４−デメトキシ−４′−デオキシ
−４′ −ヨードドキソルビシンをその医薬上許容しう
る酸付加塩に変換させることを特徴とする。 化合物１ａおよび１ｂの製造については、後記反応スキ
ームに示す。 新規なアントラサイクリングリコシドを製造づるための
出発物質は４−デメトキシ−４′−エビ−Ｎ−トリフル
オロアセチル−ダウノルビシンＮＶ）ｔ”ある（Ａ
ＤｉＨａｒｃｏ ｅｔ ａｌ、 ＣａｎｃｅｒＴｒｅａ
ｔ Ｒａｐ、 ６２．３７５頁（１９７１１）参照）
。この化合物の４′−エビ−ヒドロキシ基は、典型的に
は化合物■を有機塩基の存在１Ｓに無水トリフルオロメ
タンスルホン酸と反応させることにより４′−エビー〇
−トリフルオロメタンスルホニル基に変換される。 好ましくは、化合物■を無水二塩化メチレン中で、有機
塩基（たとえば乾燥ピリジン）の存在下に、たとえば約
Ｏ℃にて無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理して
、対応の４′−エビ−４′−〇−トリフルオロメタンス
ルホネートＶをほぼ定苗的収率で生成させる（ＧＢ−Ａ
−２１５９５１８）。 一般に、非プロトン性溶媒（たとえばアセトン）中での
化合物Ｖと′３＋−Ｌ、化物塩との反応は４−デメト１
−シー４′−ラｆオキシ−４１−ヨード−Ｎ−トリノル
オ０アレチルダウノルビシン（Ｖｌ）を与える。化合物
Ｖは、この目的で単離する必要がない。 ヨウ化ナトリ「クムを用いることができる。反応は約３
０℃にて約１時間とすることができる。化合物■は、溶
出剤として二塩化メチレンを用いるシリカゲルカラム上
でのクロマトグラフィーにより精製した後に得ることが
できる。 たとえば０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液による化合物
■のＮ−保護基の緩和なアルカリ加水分解は、４−デメ
トキシ−４′−ヨード誘導体１ａを与える。 化合物１ａは、所望により塩化水素のメタノール溶液で
処理することにより塩酸塩まｒ変換することができる。 化合物１ａから対応のドキンルビシン同族体１ａへの変
換は、Ｕ Ｓ −Ａ ・−３８０３１２４ｋ：２戎され
たように行なうことができる。ダウノルビシン誘導体１
ａもしくはその塩は、所望に応じ臭素のクロロホルム溶
液と反応させ、次いでｍＡｌ１ナトリウム水溶液で処理
し、得られた１４−ブロモ誘導体を化合物１ｂまで変換
させることができる。これを塩化水素のメタノール溶液
で処理して、塩酸塩として子離することができる。 ざらに本発明は、医薬上許容しろるキャリヤもしくは希
釈剤と活性成分としての式１を有するアントラサイクリ
ングリコシドもしくはその医薬上許容しうる酸付加塩と
から成る医薬組成物をも促供する。慣用のキャリヤもし
くは希釈剤を使用することができる。この組成物は常法
で処方し投与することができる。 式１のアントラサイクリングリコシドおよびその医薬上
許容しうる酸付加塩は抗腫瘍剤である。 これらは、（の治療上有効量を投与することにより腫瘍
を有する思考を処置することができる。 これらの化合物を用いて腫瘍の成長を阻止することがで
きる。 以下、実施例により本発明を説明する。 天１１１１ ドーダウノルビシン（Ｉａ） （Ｒ、＝＝ Ｈ） 些
ＩＬ：黙水二塩化メチレン７０ｍ１ｎよび乾燥ピリジン
３．２−における２、９６９（５ミリモル）の４−アメ
１−キシ−４′−エビーＮ−トリフルオ
【コアピヂルダ
ウノルビシン（ＩＶ）の０℃まで冷却された攪拌溶液に
、１５分間かけて無水二塩化メチレン１０−における２
ｄの無水トリフル第１コメタンスルホン酸の溶液を添加
した。有機相を炭酸水素ナトリウムの冷却５％水溶液、
水、塩酸の０．１Ｎ水溶液および水にＪ、りこの順序で
洗浄した。４′ −エと一４′−０−一トリフルオＩコ
メタン誘導体ＩＶを含有し無水硫酸ナトリウムぐ乾燥し
有機溶液を濾過し溶媒を減圧除去した。二塩化メチレン
／アセトン（９５：５の容量比）の系を用いるキーゼル
ゲルプレート（メルクＦＭ’Ｃ’＋７）ＴＩＣ：Ｒｆ＝
０．６０゜化合物■を１００ ｍのアセトンに溶解し、
３ｇのヨウ化ナトリウムを添加し、３０℃にて攪拌下に
１時間保った。その後、混合物を水に注ぎ込み、二塩化
メチレンで抽出し、無水ｌｉｌ！酸ナトリウムで乾燥し
、小容積まで減圧下に淵縮し、さらに二塩化メブレンで
溶出するシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、２．
５ｇのｌ１１１４−デメトキシ−４′−デオキシ−４′
−ヨード−Ｎ−トリフルオロアセデル−ダウノルビシン
（Ｖ）を得た。 二塩化メチレン／アセトン（９５：５の容量比）の系を
用いるギーゼルゲルプレート （メルクＦ ）でのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７゜１：ＤＮ
Ｓ （Ｍ ”、 ） ６９９、ＰＨＲ（２００ＨＩＩ
ｚ、ＣＤ ＣＩ ３）δ１３．５５ （８，１）１．
Ｏ上−６） ：１３．２６ （ｓ、 １１］、α上
−１１） ：８．２７（ｍ、 ２Ｈ，旦−１および旦−
４） ニア、９−７．８ （ｍ、 ２Ｈ，旦−２および
Ｈ−３）：６．３７（ｄ、ｊ＝８．１ Ｈｚ、１ｔ−
１，Ｎ１１）： ５．４９ （ｂ ｄ 、
ｊ ０３．９ Ｈｚ 、 １ ト１
Ｈ−１’ ） ：５．２２（ｄｄ、
ｊ ＝４．２ 、２．ＯＮ２． １ ｆ−１，Ｈ−７）
：４．６４（ｍ、 １Ｈ，旦−４’ ）：４．２２（Ｓ
、３Ｈ。 ＯＣＨ３） ：３．５０ （ｄＱ、 ｊ＝６．２
、１．５ Ｎ２゜１［１，旦−５’ ） ：３．２３
（ｄｄ、 ｊ ＝１９．２．１．７Ｈ２，ＩＮ、旦−１
０ｅ ｑ ） ： ２．９４ （ｄ 、 ｊ ＝１９．
２Ｈｚ、１１−１． 旦−１０ａｘ）： ２．４
２（ｓ、３Ｈ。 ＣＯ島１ｉ３ ） ：２．３４（ｄｄｄ、 ｊ＝１
５．０．２．０ 。 １．７ Ｈｚ、Ｉ Ｈ，１ｌ−８ｅｌ ；２．１６（
ｂｄｄ。 ｊ＝１５．０．４．２ Ｈｚ、 １Ｈ，１ｌ−８ａｘ
） ：２．０６（ｔｄ、 ｊ −１３，３，３，９Ｈ
ｚ、 Ｉ Ｈ，旦−２′ａｘ） ；１．８８（ｄｄ、
ｊ ＝１３．３． ４．８ Ｈｌ、 １１−１
゜旦−２’ ｅｑ）１．２８（ｄ、ｊ −６，２Ｈｚ
、３Ｈ。 郊３ＣＨ）。 アセトン２０ｒｄにおける化合物■の溶液に、１５０ｄ
の０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。 ０℃にて２時間後、この溶液を０．１Ｎ塩酸でｐＨ８，
６に調整し、二塩化メチレンで抽出した。溶媒を蒸発除
去して残留物を得、これを塩化水素メタノール溶液での
処理により式Ｉａの塩ＩＩＳまで変換させた（１．７ｔ
Ｊ、収率６１％）。 二塩化メチレン／メタノール／酢ｌ！／水（３０：４：
１：ｏ、５の容量比）の溶媒系を用いるキーゼルゲルプ
レート（メルクＦ ）でのＴＬＣ： Ｒｆ＝０．４８
゜ＦＤＭＳ （Ｍ ： ） ７０３゜ トド”Ｆ’）ルヒシ＞ （Ｉｂ） （Ｒ１−ＯＨ）
悲鼠】：実施例１に記載したように製造した４−デメト
キシ−４′−デオキシ−４′−ヨードダウノルビシン（
Ｉａ）の１．３ｇをメタノールとジオキサンとの混液に
溶解させた。この溶液を米国特許用３．８０３．１２４
＠公報に記載されたように先ず最初に臭素で処理して１
４−ブロモ−誘導体を得、次いでｖＡ酸ナナトリウム水
溶液処理して４−デメトキシ−４′−デＡキシー４′−
ヨードードキソルビシン（Ｉｂ）を生成させた。これを
塩化水素メタノール溶液での処理によりその塩酸塩まで
変換させた。 二塩化メブレン／メタノール／酢Ｉ！！／水（３０：４
：１：０．５の容量比）の溶媒系を用いるキーゼルゲル
プレート（メルク［）でのＴＬＣ： Ｒｆ−０，３６゜ ｒｏｏｓｕｖ＋＋、） ｂ２ａ ＰＨＲ（２００Ｈｌｌｚ 、 ＣＤＣ１３）δ８．３−
８．２ （ｍ、 ２Ｈ，旦−１および旦−４）ニア、
９−７．８ （ｍ、 ２Ｈ，旦−２および旦−３）：５
．４３（ｂｄ、ｊ＝３．２ Ｈｚ、１Ｎ、）ｌ−１’
）：５．２３（ｄｄ、 ｊ −４，０、２，２Ｎ
２． Ｉ Ｎ、 １ｌ−７）：４，７３（Ｓ
、２Ｈ，ＣＨ２０Ｈ）：４．４８（ｍ、１Ｈ，Ｈ−４’
）：３．３６（ｂｑ、ｊ ＝６．２ Ｈｚ、１Ｈ２旦
−５’ ） ： ３．２３（ｄｄ、 ｊ−１
９，０，１，４１′−１Ｚ、ＩＨ，旦−１０ｅ ｑ）
： ２．９９ （ｄ 、 ｊ ＝１９．０＋−＋ｚ、１
Ｈ，旦−１０ａＸ）：２．３４（ｄｄｄ、ｊ＝１４．５
．２．２ 、１．４ Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ、旦−８ｅｑ）
：２．１４（ｄｄ、 ｊ −１４，５，４，ＯＮ
２． Ｉ Ｈ，Ｈ−２ａｘ） ：２．２−２．１
（ｍ、 １ Ｈ，旦−３′）；１．９ −１．７
（ｍ、 ２Ｈ，ＣＨ’ ） ：１，３１（ｄ。 □２ ｊ−６，２Ｈｚ、 ３１１．迂旦３ ＣＨ）。 １１」ソ飢固且 化合物１ｂの生物学的活性を数種の細胞株にっきｉｎ
ＶｉｔｒＯで試験した： 第二り人 種々異なる腫瘍ｌｌｌｌｌ１株に対する化合物ＩｂのＩ
Ｉ胞毒性 細胞株 ＩＯ（ｎｏ／Ｉｆ） １０ｓＯ（ｎ（］／
ｍｌ）ｔｌｅｌａ（”） ４．７
１８Ｐ３８８（ｂ） １．８
１０．７Ｐ３８８／ＤＸ （Ｃ）１１．４
２０５０（ａ） ２４時間処理 （ｂ） ４８時間処理 （ｃ ） Ｐ３８８／ドキソルごシン耐性細胞株；４
８時間処理。 化合物１ｂの活性についても、数種のマウス白血病に対
して腹腔内、静脈内および経口ルートで試験した。 １１五 マウス白血病に対する抗腫瘍活性 （化合物１ｂ） （ドキソルビシン）投与１！ｉ１（
ＩＩ１ｇ／ 投与量（ｌｌ１ｇ／ｋｇ）Ｐ３８８ｉｐ
ｉｔ）＋１ ６．６ ２６５ １０ ２６５Ｐ
３８Ｂ／Ｄｘｉｖ ｉｖ＋１ ４．４ １００ １３
９５１１２１０ｉｖ ｉｖ＋１ ４．４
１２５ １３ １１３Ｇｒｏｓｓｉｖ
ｉｖ＋１ ４．４ ２０８ １６．９ ２２９Ｇｒｏｓ
ｓｉｖ ０３４１ ６．６ １９２ −− −−（
ａ） １０６個の白血病細胞を腹腔内もしくは静脈内
注射したマウスＢＤＦ １もしくはＣＤＦ １につぎ行
なった実験。 （ｂ） 処理マウスの５０％生存時間（ｍａｄ １ａ
ｎｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｔｔｌｅ）／対照の５０％生
存時間×１００゜ ※ 第２表中「１ｐ」は腹腔内投与を表わし、ｒ ｉｖ
Ｊは静脈内投与を表わし、「Ｏ３」は経口投与を表わす
。
ウノルビシン（ＩＶ）の０℃まで冷却された攪拌溶液に
、１５分間かけて無水二塩化メチレン１０−における２
ｄの無水トリフル第１コメタンスルホン酸の溶液を添加
した。有機相を炭酸水素ナトリウムの冷却５％水溶液、
水、塩酸の０．１Ｎ水溶液および水にＪ、りこの順序で
洗浄した。４′ −エと一４′−０−一トリフルオＩコ
メタン誘導体ＩＶを含有し無水硫酸ナトリウムぐ乾燥し
有機溶液を濾過し溶媒を減圧除去した。二塩化メチレン
／アセトン（９５：５の容量比）の系を用いるキーゼル
ゲルプレート（メルクＦＭ’Ｃ’＋７）ＴＩＣ：Ｒｆ＝
０．６０゜化合物■を１００ ｍのアセトンに溶解し、
３ｇのヨウ化ナトリウムを添加し、３０℃にて攪拌下に
１時間保った。その後、混合物を水に注ぎ込み、二塩化
メチレンで抽出し、無水ｌｉｌ！酸ナトリウムで乾燥し
、小容積まで減圧下に淵縮し、さらに二塩化メブレンで
溶出するシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、２．
５ｇのｌ１１１４−デメトキシ−４′−デオキシ−４′
−ヨード−Ｎ−トリフルオロアセデル−ダウノルビシン
（Ｖ）を得た。 二塩化メチレン／アセトン（９５：５の容量比）の系を
用いるギーゼルゲルプレート （メルクＦ ）でのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７゜１：ＤＮ
Ｓ （Ｍ ”、 ） ６９９、ＰＨＲ（２００ＨＩＩ
ｚ、ＣＤ ＣＩ ３）δ１３．５５ （８，１）１．
Ｏ上−６） ：１３．２６ （ｓ、 １１］、α上
−１１） ：８．２７（ｍ、 ２Ｈ，旦−１および旦−
４） ニア、９−７．８ （ｍ、 ２Ｈ，旦−２および
Ｈ−３）：６．３７（ｄ、ｊ＝８．１ Ｈｚ、１ｔ−
１，Ｎ１１）： ５．４９ （ｂ ｄ 、
ｊ ０３．９ Ｈｚ 、 １ ト１
Ｈ−１’ ） ：５．２２（ｄｄ、
ｊ ＝４．２ 、２．ＯＮ２． １ ｆ−１，Ｈ−７）
：４．６４（ｍ、 １Ｈ，旦−４’ ）：４．２２（Ｓ
、３Ｈ。 ＯＣＨ３） ：３．５０ （ｄＱ、 ｊ＝６．２
、１．５ Ｎ２゜１［１，旦−５’ ） ：３．２３
（ｄｄ、 ｊ ＝１９．２．１．７Ｈ２，ＩＮ、旦−１
０ｅ ｑ ） ： ２．９４ （ｄ 、 ｊ ＝１９．
２Ｈｚ、１１−１． 旦−１０ａｘ）： ２．４
２（ｓ、３Ｈ。 ＣＯ島１ｉ３ ） ：２．３４（ｄｄｄ、 ｊ＝１
５．０．２．０ 。 １．７ Ｈｚ、Ｉ Ｈ，１ｌ−８ｅｌ ；２．１６（
ｂｄｄ。 ｊ＝１５．０．４．２ Ｈｚ、 １Ｈ，１ｌ−８ａｘ
） ：２．０６（ｔｄ、 ｊ −１３，３，３，９Ｈ
ｚ、 Ｉ Ｈ，旦−２′ａｘ） ；１．８８（ｄｄ、
ｊ ＝１３．３． ４．８ Ｈｌ、 １１−１
゜旦−２’ ｅｑ）１．２８（ｄ、ｊ −６，２Ｈｚ
、３Ｈ。 郊３ＣＨ）。 アセトン２０ｒｄにおける化合物■の溶液に、１５０ｄ
の０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を添加した。 ０℃にて２時間後、この溶液を０．１Ｎ塩酸でｐＨ８，
６に調整し、二塩化メチレンで抽出した。溶媒を蒸発除
去して残留物を得、これを塩化水素メタノール溶液での
処理により式Ｉａの塩ＩＩＳまで変換させた（１．７ｔ
Ｊ、収率６１％）。 二塩化メチレン／メタノール／酢ｌ！／水（３０：４：
１：ｏ、５の容量比）の溶媒系を用いるキーゼルゲルプ
レート（メルクＦ ）でのＴＬＣ： Ｒｆ＝０．４８
゜ＦＤＭＳ （Ｍ ： ） ７０３゜ トド”Ｆ’）ルヒシ＞ （Ｉｂ） （Ｒ１−ＯＨ）
悲鼠】：実施例１に記載したように製造した４−デメト
キシ−４′−デオキシ−４′−ヨードダウノルビシン（
Ｉａ）の１．３ｇをメタノールとジオキサンとの混液に
溶解させた。この溶液を米国特許用３．８０３．１２４
＠公報に記載されたように先ず最初に臭素で処理して１
４−ブロモ−誘導体を得、次いでｖＡ酸ナナトリウム水
溶液処理して４−デメトキシ−４′−デＡキシー４′−
ヨードードキソルビシン（Ｉｂ）を生成させた。これを
塩化水素メタノール溶液での処理によりその塩酸塩まで
変換させた。 二塩化メブレン／メタノール／酢Ｉ！！／水（３０：４
：１：０．５の容量比）の溶媒系を用いるキーゼルゲル
プレート（メルク［）でのＴＬＣ： Ｒｆ−０，３６゜ ｒｏｏｓｕｖ＋＋、） ｂ２ａ ＰＨＲ（２００Ｈｌｌｚ 、 ＣＤＣ１３）δ８．３−
８．２ （ｍ、 ２Ｈ，旦−１および旦−４）ニア、
９−７．８ （ｍ、 ２Ｈ，旦−２および旦−３）：５
．４３（ｂｄ、ｊ＝３．２ Ｈｚ、１Ｎ、）ｌ−１’
）：５．２３（ｄｄ、 ｊ −４，０、２，２Ｎ
２． Ｉ Ｎ、 １ｌ−７）：４，７３（Ｓ
、２Ｈ，ＣＨ２０Ｈ）：４．４８（ｍ、１Ｈ，Ｈ−４’
）：３．３６（ｂｑ、ｊ ＝６．２ Ｈｚ、１Ｈ２旦
−５’ ） ： ３．２３（ｄｄ、 ｊ−１
９，０，１，４１′−１Ｚ、ＩＨ，旦−１０ｅ ｑ）
： ２．９９ （ｄ 、 ｊ ＝１９．０＋−＋ｚ、１
Ｈ，旦−１０ａＸ）：２．３４（ｄｄｄ、ｊ＝１４．５
．２．２ 、１．４ Ｈｚ 、 Ｉ Ｈ、旦−８ｅｑ）
：２．１４（ｄｄ、 ｊ −１４，５，４，ＯＮ
２． Ｉ Ｈ，Ｈ−２ａｘ） ：２．２−２．１
（ｍ、 １ Ｈ，旦−３′）；１．９ −１．７
（ｍ、 ２Ｈ，ＣＨ’ ） ：１，３１（ｄ。 □２ ｊ−６，２Ｈｚ、 ３１１．迂旦３ ＣＨ）。 １１」ソ飢固且 化合物１ｂの生物学的活性を数種の細胞株にっきｉｎ
ＶｉｔｒＯで試験した： 第二り人 種々異なる腫瘍ｌｌｌｌｌ１株に対する化合物ＩｂのＩ
Ｉ胞毒性 細胞株 ＩＯ（ｎｏ／Ｉｆ） １０ｓＯ（ｎ（］／
ｍｌ）ｔｌｅｌａ（”） ４．７
１８Ｐ３８８（ｂ） １．８
１０．７Ｐ３８８／ＤＸ （Ｃ）１１．４
２０５０（ａ） ２４時間処理 （ｂ） ４８時間処理 （ｃ ） Ｐ３８８／ドキソルごシン耐性細胞株；４
８時間処理。 化合物１ｂの活性についても、数種のマウス白血病に対
して腹腔内、静脈内および経口ルートで試験した。 １１五 マウス白血病に対する抗腫瘍活性 （化合物１ｂ） （ドキソルビシン）投与１！ｉ１（
ＩＩ１ｇ／ 投与量（ｌｌ１ｇ／ｋｇ）Ｐ３８８ｉｐ
ｉｔ）＋１ ６．６ ２６５ １０ ２６５Ｐ
３８Ｂ／Ｄｘｉｖ ｉｖ＋１ ４．４ １００ １３
９５１１２１０ｉｖ ｉｖ＋１ ４．４
１２５ １３ １１３Ｇｒｏｓｓｉｖ
ｉｖ＋１ ４．４ ２０８ １６．９ ２２９Ｇｒｏｓ
ｓｉｖ ０３４１ ６．６ １９２ −− −−（
ａ） １０６個の白血病細胞を腹腔内もしくは静脈内
注射したマウスＢＤＦ １もしくはＣＤＦ １につぎ行
なった実験。 （ｂ） 処理マウスの５０％生存時間（ｍａｄ １ａ
ｎｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｔｔｌｅ）／対照の５０％生
存時間×１００゜ ※ 第２表中「１ｐ」は腹腔内投与を表わし、ｒ ｉｖ
Ｊは静脈内投与を表わし、「Ｏ３」は経口投与を表わす
。
Claims (7)
- （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子またはヒドロキシ基を示す〕 を有するアントラサイクリングリコシドまたはその医薬
上許容しうる酸付加塩。 - （２）４−デメトキシ−４′−デオキシ−４′−ヨード
ダウノルビシンもしくはその塩酸塩である請求項１に記
載のアントラサイクリングリコシド。 - （３）４−デメトキシ−４′−デオキシ−４′−ヨード
ドキソルビシンもしくはその塩酸塩である請求項１に記
載のアントラサイクリングリコシド。 - （４）請求項１に記載の式 I のアントラサイクリング
リコシドもしくはその医薬上許容しうる酸付加塩の製造
方法であって、 （ｉ）式IV： ▲数式、化学式、表等があります▼IV の４−デメトキシ−４′−エピ−Ｎ−トリフルオロアセ
チルダウノルビシンの４′−エピ−ヒドロキシ基を４′
−エピ−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル基に変換さ
せて式Ｖ：▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ の４′−エピ−４′−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネ
ート誘導体を生成させ、 （ｉｉ）式Ｖの４′−エピ−４′−Ｏ−トリフルオロメ
タンスルホネート誘導体をヨウ化物塩と反応させて式V
I： ▲数式、化学式、表等があります▼ の４−デメトキシ−４′−デオキシ−４′−ヨード−Ｎ
−トリフルオロアセチル−ダウノルビシンを生成させ、 （ｉｉｉ）４−デメトキシ−４′−デオキシ−４′−ヨ
ード−Ｎ−トリフルオロアセチル−ダウノルビシンから
Ｎ−トリフルオロアセチル保護基を除去して４−デメト
キシ−４′−デオキシ−４′−ヨードダウノルビシンを
生成させ、 （ｉｖ）所望により、４−デメトキシ−４′−デオキシ
−４′−ヨードダウノルビシンをその医薬上許容しうる
酸付加塩に変換させ、 （ｖ）所望により、４−デメトキシ−４′−デオキシ−
４′−ヨードダウノルビシンもしくはその医薬上許容し
うる酸付加塩を臭素化し、得られた１４−ブロモ誘導体
を加水分解して４−デメトキシ−４′−デオキシ−４′
−ヨードドキソルビシンを生成させ、 （ｖｉ）所望により、４−デメトキシ−４′−デオキシ
−４′−ヨードドキソルビシンをその医薬上許容しうる
酸付加塩に変換させることを特徴とする前記方法。 - （５）医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈剤と、活
性成分として請求項１に記載の式 I を有するアントラ
サイクリングリコシドもしくはその医薬上許容しうる酸
付加塩とからなる医薬組成物。 - （６）抗腫瘍剤として使用する請求項１記載の式 I を
有するアントラサイクリングリコシドもしくはその医薬
上許容しうる酸付加塩。 - （７）請求項１に記載の式 I を有するアントラサイク
リングリコシドもしくはその医薬上許容しうる酸付加塩
の製造方法であって、実施例１または２に実質的に記載
された方法。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| GB8809615.1 | 1988-04-22 | ||
| GB8809615A GB2218087B (en) | 1988-04-22 | 1988-04-22 | 4-demethoxy-4'-deoxy-4'iodo anthracycline glycosides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01311095A true JPH01311095A (ja) | 1989-12-15 |
Family
ID=10635701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1101521A Pending JPH01311095A (ja) | 1988-04-22 | 1989-04-20 | ４―デメトキシ―４′―デオキシ―４′―ヨードアントラサイクリングリコシド |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH01311095A (ja) |
| DE (1) | DE3912867A1 (ja) |
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| IT (1) | IT1230065B (ja) |
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Family Cites Families (4)
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|---|---|---|---|---|
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-
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- 1989-04-19 IT IT8920197A patent/IT1230065B/it active
- 1989-04-20 JP JP1101521A patent/JPH01311095A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2218087A (en) | 1989-11-08 |
| IT1230065B (it) | 1991-09-27 |
| GB2218087B (en) | 1991-01-30 |
| DE3912867A1 (de) | 1989-11-02 |
| GB8809615D0 (en) | 1988-05-25 |
| IT8920197A0 (it) | 1989-04-19 |
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