CH649770A5 - Derivati di rifamicina. - Google Patents
Derivati di rifamicina. Download PDFInfo
- Publication number
- CH649770A5 CH649770A5 CH207/81A CH20781A CH649770A5 CH 649770 A5 CH649770 A5 CH 649770A5 CH 207/81 A CH207/81 A CH 207/81A CH 20781 A CH20781 A CH 20781A CH 649770 A5 CH649770 A5 CH 649770A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- formula
- rifamycin
- amino
- group
- Prior art date
Links
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 title claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000913968 Ipomoea purpurea Chalcone synthase C Proteins 0.000 description 3
- HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N Rifamycin SV Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4c(O)c(NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C)cc(O)c4c3C2=O HJYYPODYNSCCOU-ZDHWWVNNSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- -1 hexahydro-lH-azepin-1 -yl Chemical group 0.000 description 3
- 229940109171 rifamycin sv Drugs 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241001522878 Escherichia coli B Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001646725 Mycobacterium tuberculosis H37Rv Species 0.000 description 1
- 108700035964 Mycobacterium tuberculosis HsaD Proteins 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N Rifamycin S Chemical class O=C1C(C(O)=C2C)=C3C(=O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O BTVYFIMKUHNOBZ-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
45 L'invenzione si riferisce a derivati di rifamicina S ed SV, a metodi per la loro preparazione ed a composizioni farmaceutiche che li contengono.
L'invenzione fornisce composti di rifamicina aventi la formula generale I
3
649770
in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno oppure un gruppo acetile, Rx rappresenta un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 7 atomi di carbonio oppure un alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, ed R2 rappresenta un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 7 atomi di carbonio, un cloroalchile avente da 2 a 4 atomi di carbonio, un alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, un cicloalchile avente da 3 a 7 atomi di carbonio nell'anello, un cicloalchilalchile avente da 3 a 6 atomi di carbonio nell'anello, un fenile oppure un bornile, un arilalchile non sostituito a 7 oppure ad 8 atomi di carbonio, oppure un arilalchile a 7 oppure ad 8 atomi di carbonio e sostituito da un atomo di alogeno nell'arile, oppure Rj ed R2 insieme con l'atomo di azoto ad quale sono legati rappresentano un ciclo non sostituito avente da 5 ad 8 atomi di carbonio, un ciclo avente da 5 ad 8 atomi di carbonio sostituito da uno o due metili, un gruppo 4-alchil-l--piperazinile oppure un gruppo morfolino o 1,2,3,4-tetraidro-isochinolinile.
I derivati ossidati hanno la formula generale II
CH
CH
HO
OH
YO
CH
CH
NH
CH
in cui Y, Ri ed sono come sopra definiti. Questi composti di formula generale II sono prodotti di ossidazione dei composti di formula generale I.
I composti di rifamicina secondo l'invenzione hanno attività antibatterica contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi e contro il Mycobacterium Tuberculosis.
I composti di formula generale I sono solidi giallo-arancio, mentre quelli di formula generale II sono solidi verdi.
Essi sono generalmente solubili nella maggior parte dei solventi organici, come per esempio solventi clorurati, alcoli ed esteri e sono parzialmente solubili negli idrocarburi aromatici. I composti di formula generale I sono generalmente solubili in soluzioni acquose ad un pH compreso tra 7 ed 8, mentre i composti di formula generale II sono sostanzialmente insolubili in acqua.
I composti di formula generale I possono essere preparati con un procedimento che comprende la reazione di 3-ammino-4-desosso-4-immino-rifamicina S di formula generale III
CH
CH
HO ..
YO
OH
CH
NH
H
NH
in cui Y rappresenta un atomo di idrogeno oppure un acetile, in presenza di un'ammina terziaria e di un solvente aprotico, con un cloroformiminio cloruro di formula generale IV
CHC1
Ri II
^N+ Cl" IV
R*
in cui Rx ed R2 sono come sopra definiti. Questo procedimento rientra nell'ambito dell'invenzione.
I composti di formula generale III sono descritti nel brevetto britannico n. 1 534 075.1 composti di formula generale IV sono descritti nel brevetto britannico 1 293 590.
I composti di rifamicina secondo l'invenzione possono essere mescolati con un eccipiente oppure un diluente farmaceuticamente accettabili per formare una composizione farmaceutica che rientra nell'ambito dell'invenzione.
Sia da soli oppure in composizioni di questo tipo, essi possono essere formulati per la somministrazione in forme convenzionali di dosaggio unitario.
L'invenzione è illustrata dai seguenti esempi:
Esempio 1
3-ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-(3'H)-[2'(N--piperid.il)]rifamicina SF
8 g di 3-ammino-4-desosso-4-ammino-rifamicina S vengono sciolti in 100 mi di diclorometano, si aggiungono 7 mi di trietilammina e la soluzione viene raffreddata a —40°C.
Una soluzione di 8 g di cloropiperidilformiminio cloruro in 50 mi di diclorometano viene aggiunta gocciolando e la temperatura viene mantenuta a — 40°C per 60 minuti. La soluzione viene portata lentamente a temperatura ambiente, lavata con acido acetico diluito e poi con acqua. Dopo essiccamento con solfato sodico anidro la soluzione viene concentrata a 30 mi. Si aggiungono 10 mi di etere di petrolio e la soluzione viene lasciata cristallizzare. Vengono ottenuti 0,6 g di un composto arancione, di formula generale I, in cui Y = COCH3 ed NRjRj = piperidile.
RMP (CDClj): -0,35 S [d, CH3-C(22)]; 0,43 8 [d, CH3-C-(20)]; 0,88 8 [d, CH3-C(16)]; 1,04 8 [d, CH3-C(18)]; 1,82 8 [ s, CH3-C(2)]; 2,00 8 [ s, CH3-COO-C(21)] ; 2,11 8 [s, CH3-C-(12)]; 2,19 8 [s, CH3-C(4)]; 3,04 8 [s, CH3-CH2-
O]; 3,3-3,8 8 [m, -N^ ]; 4,6-5,4 8 CH2-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
649770
4
MS: 804 (M+)
[m, C(21)H e C(24)H]; 6,0-6,6 8 [m, C(13)-H, C(14)H, C(15)H e C(25)H]; 8,90 § [s, N(3')H]); 13,07 8 [s, C(5)OH e C(6)OH].
Esempio 2
MS: 818 (M+)
3-ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-(3'H)-2'--morfolino-rìfamicina SF
8 g di 3-ammino-4-desosso-4-immino-rifamicina S vengono sciolti in 100 mi di tetraidrofurano. Si aggiungono 10 mi di trietilammina, si abbassa la temperatura a 0°C e si aggiungono a porzioni 8 g di cloromorfolinoformiminio cloruro. Dopo 60 minuti di agitazione a 0°C e 120 minuti a temperatura ambiente la soluzione viene gocciolata in 600 mi di acqua contenenti 15 mi di acido acetico. Il precipitato ottenuto viene filtrato, lavato con acqua e poi sciolto in 500 mi di etere etilico. La soluzione organica viene estratta con soluzione di tampone fosfato a pH 7,5. La fase acquosa viene poi acidificata fino a pH 6 con acido acetico ed estratta con diclorometano. Dopo lavaggio con acqua ed essiccamento su solfato sodico anidro, la soluzione di diclorometano viene concentrata a 10 mi e quindi vengono aggiunti 30 mi di etere di petrolio. Si ottengono 0,45 g di prodotto grezzo e si purificano per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con cloroforomio:metanolo 96:4.
Resa: 0,400 g di un composto di formula generale I in cui Y = COCHj ed NR]R2 = morfolino.
RMP (CDC13): -0,49 8 [d, CHS-C(22)]; 0,38 8 [d, CH3-C(20)]; 0,87 8 [d, CH3-C(16)]; 1,01 8 [d, CH3-C(18)]; 1,80 8 [s, CH3-C(2)]; 2,00 8 [s, CH3-COO-C(21)] ; 2,10 8 [s, CH3-C(12]; 2,22 8 [s, CH3-C(4)] ; 3,03 8 [s, CH3-0];
CH2-CH2
3.2-4,1 8 [m, -NC l^O]; 4,6-5,4
CH2-CH2
8 [m, C(21)H e C(24)H]; 6,0-6,6 8 [m, C(13)H, C(14)H, C(15)H e C(25)H]; 8,57 8 [ s allarg., N(3')H]; 12,27 e 13,60 8 [s allarg., C(5)OH e C(6)OH].
MS: 806 (M+)
Esempio 3
3-ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-(3'H)-[2'(esa-idro-lH-azepin-1 -il)]rifamicina SV
8 g di 3-ammino-4-desosso-4-immino-rifamicina S vengono sciolti in 100 mi di tetraidrofurano, si aggiungono 8,5 mi di trietilammina e si abbassa la temperatura a 0°C. Si aggiungono a porzioni 7 g di cloroesaidroazepinilformi-minio cloruro e la soluzione viene agitata per 120 minuti a temperatura ambiente. Si aggiungono 300 mi di diclorometano, la soluzione organica viene lavata con acido acetico diluito e poi con acqua, ed infine viene essiccata con sodio solfato anidro. Il solvente viene evaporato ed il prodotto grezzo viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice, eluendo con cloroformio:metanolo 99:1. Resa 0,75 g di un composto di fornirla generale I in cui Y = COCH3 ed NRXR2 = esaidroazepinile.
RMP (CDC13): -0,24 8 [d, CH3-C(22)]; 0,43 8 [d, CH3-C(20)]; 0,85 8 [d, CH3-C(16)]; 1,03 8 [d, CH3-C(18)]; 1,83 8 [s, CH3-C(2)]; 1,99 8 [s, CH3-COO-C(21)]; 2,13 8 [s,CH3-C(12)]; 2,20 8 [s, CH3-C(4)]; 3,06 8 [s, CH3-0];
ch2-
3.3-3,8 5 [m, -Nc^ ]; 4,82 8 [d allarg.,
ctlr
C(21)H]; 5,35 [dd, C(24)H]; 6,0-6,5 8 [m, C(13)H, C(14)H, C(15)H, C(25)H]; 8,43 8 [s, N(3')H]; 11,70 e 12,97 8 [s allarg., C(5)OH e C(6)OH].
Esempio 4
3-ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-(3'H)-2'-N--dimetilamminorifamicina SV
io
8 g di 3-ammino-4-desosso-4-ammino-rifamicina S vengono sciolti in 40 mi di diclorometano, si aggiungono 8 mi di trietilammina e si abbassa la temperatura a 0°C.
Si aggiungono a porzioni 5,5 g di clorodimetilformimi-i5 nio cloruro e la soluzione viene agitata per 30 minuti a temperatura ambiente. Si aggiungono 100 mi di diclorometano, la soluzione organica viene lavata con acido acetico diluito e poi con acqua, e infine si secca su sodio solfato anidro. Dopo filtrazione, si aggiungono 100 mi di etere di petrolio, il pre-20 cipitato viene filtrato ed il volvente è evaporato. Il prodotto grezzo così ottenuto viene purificato per cromatografia su colonna di gel di silice eluendo con cloroformio:metanolo 95:5. Resa: 1,0 g di un composto di formula generale I in cui Y = COCH3 ed R, = Rj, = CH3.
rmp (cdclj):
30
MS: 764 (M+)
-0,35 8 [d, CH3-C(22)]; 0,39 8 [d, CH3-C(20)]; 0,86 8 [d, CH3-C(16)]; 1,03 8 [d, CH3-C(18)]; 1,80 8 [s, CH3-C(2)1; 1,97 8 [s, CH3-COO-C(21)] ; 2,08 8 [s, CH3-C-(12)]; 2,19 8 [s, CH3-C(4)]; 3,04 8 [s, CH3-O]; 3,21 8 [s, N(CH3)2]; 4,6-5,5 8 [ m, C(21)H e C(24)H]; 6,0-6,7 8 [m, C(13)H, C(14)H, C(15)H, C(25)H]; 8,53 8 [s allarg. N(3')H]; 12,00 e 13,23 8 [s allarg., C(5)-OH e C(6)OH).
Esempio 5
40 3-,ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-(3'H)-[2'-N--pirrolidinil)]rifamicina SV
8 g di 3-ammino-4-desosso-4-immino-rifamicina S vengono sciolti in 40 mi di tetraidrofurano. 10 mi di trietilam-45 mina e 7,5 g di cloropirrolidinilformiminio cloruro vengono aggiunti a porzioni, la temperatura viene fatta salire fino a 40°C e la soluzione viene agitata per 30 minuti. Si aggiungono 100 mi di cloroformio, la soluzione viene lavata con acido acetico diluito e poi con acqua: la fase organica vie-50 ne seccata su sodio solfato anidro e quindi concentrata a 30 mi. Si aggiungono 10 mi di etere di petrolio e la soluzione viene lasciata cristallizzare per 3 ore a 0°C. Si ottengono 3,5 g di un composto arancione di formula generale I, in cui Y = coch3 ed NR]R2 = pirrolidile.
55
RMP (CDC13): -0,28 8 [d, CH3-C(22)]; 0,40 8 [d, CH3-C-(20)]; 0,85 8 [d, CH3-C(16)]; 1,03 8 [CH3-C(18)]; 1,79 8 [s, CH3-C(2)]; 1,95 8 [s, CH3-COO-C(21)]; 2,06 8 [s, CH3-C(12)]; so 2,17 8 [s, CH3-C(4)]; 3,03 8 [s, CH30-C-
(23)]; 4,56 8 [m, 2 CH2-N]; 4,7-5,5 8 [m, C(21)H e C(24)H]; 5,9-6,6 8 [m, C(13)H, C(14)H, C(15)H e C(25)H]; 8,48 8 [ s, -NH-C-]
65 y o
12,0 e 13,29 8 [s, C(5)OH e C(6)OH].
MS: 790 (M+)
Esempio 6
3-ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-(3'H)-[2'-N--(4-metil-piperazinil)]rifamicina SF
8 g di 3-ammino-4-desosso-4-immino-rifamicina S vengono sciolti in 40 mi di tetraidrofurano. Si aggiungono a porzioni a +5°C 10 mi di trietilammina e poi 9,5 g di 4-me-til-cloropiperazinilformiminio cloruro. Dopo 30 minuti la miscela di reazione viene diluita con 200 mi di cloroformio, la soluzione viene lavata con acido acetico diluito e poi con acqua: la fase organica viene seccata su sodio solfato anidro e quindi evaporata e secco. Il residuo grezzo viene sciolto in 300 mi di etile acetato e la soluzione viene lavata con una soluzione acquosa al 2% di bicarbonato di sodio. La fase acquosa viene lavata con etere etilico, è acidificata con acido acetico a pH 3,5 e quindi è estratta con cloroformio. La fase organica viene lavata con acqua, essiccata su solfato sodico anidro ed evaporata a secco.
Il residuo viene cristallizzato da acetano-etere di petrolio. Vengono ottenuti 2,2 g di un composto rosso di formula generale I, in cui Y = COCH3 ed NR^Rj = 4-metil-pipe-razinile.
RMP (CDClj): da -0,5 5 a -0,25 8 [d allarg., CHS-C(22)];
. 0,41 8 [d, CH3-C(20)] ; 0,86 8 [d, CHS-C-(16)]; 1,02 8 [d, CH3-C(18)]; 1,78 8 [ s, CHS-C(2)]; 2,00 8 [s, CH3-COO-C(21)]; 2,08 8 [s, CH3-C(12)]; 2,21 8 [s, CH3-C-(4)]; 2,38 8 [s, CHj-N:^ ]; 2,56 8 [s, 2 CH2 a N-CH3]; 3,03 8 [s, CHsO-C(23)]; 3,61 8 [ s allarg., 2CH2 ß N- CH3]; 4,7-5,5 8 [m, C(21)H e C(24)H]; 6,1-6,6 8 [m, C(13)H, C(14)H, C(15)H e C(25)H]; 8,70 8 [s, -NH-C]; 11,71 e 12,50 8 [s allarg.,
Il
O
C(5)OH e C(6)OH].
MS: 819 (M+)
Esempio 7
3-ammino-4-desossi-4-ammino-3,4-imidazolil-3'H)-3'-N-diiso-propilammino-rifamicina SV
8 g di 3-ammino-4-desosso-4-immino-rifamicina S vengono sciolti in 40 mi di tetraidrofurano. Vengono aggiunti a porzioni a 0°C 10 mi di trietilammina e poi 7 g di cloro-diisopropilformiminio cloruro. Dopo 20 minuti di agitazione la miscela di reazione viene diluita con 100 mi di diclorometano, lavata con acido acetico diluito e poi con acqua: la fase organica viene seccata su sodio solfato anidro e quindi concentrata a 50 mi. Si aggiungono 30 mi di etere di
649770
petrolio e la soluzione viene lasciata cristallizzare a +5°C. Si ottengono 2,7 g di un composto rosso di formula genera-
CH3
le I, in cui Y = COCH3 e Rj = Rjj = CH^
CH3
RMP (CDCI3): -0,28 8 [d, CH3-C(22)]; 0,47 8 [d, CH3-C(20)]; 0,81 8 [d, CHa-C(16)]; 1,02 8 [d, CH3-C(18)]; 1,52 8 [d, (CH3)2-CH ;
^N-
(CH3)2-CH 1,78 8 [s, CH3-C(2)] ; 1,97 8 [s, CH3-COO-C(21)]; 2,12 8 [s, CH3-C(12)]; 2,15 8 [s, CH3-C(4)]; 3,05 8 [s, CHs-0-C(23)]; 4,7-5,4 8 [m, C(21)H e C(24)H]; 6,0-6,4 8 [m, C(13)H, C(14)H, C(15)H e C(25)H]; 8,57 8 [s, -NH-C-]; 12,17 e 13,57 8 [s, C(5)OH e C(6)OH].
MS: 820 (M+)
L'attività in vitro dei composti di rifamicina ottenuti come descritto negli esempi 1 e 2 è stata saggiata contro microorganismi Gram-positivi e Gram-negativi e contro il Mycobacterium Tuberculosis (metodo di diluizione seriale). I risultati sono esposti nella seguente tabella, in cui i valori rappresentano le concentrazioni minime inibenti (MIC) espresse in mcg/ml.
TABELLA
Microorganismi
Esempio 1
Esempio 2
Staphylococcus aureus 209 P
0.0025
0.0045
Streptococcus faecalis
0.15
0.3
Staphylococcus aureus 209 P (Rifampicina resistente)
>200
>200
Escherichia coli B
10
10
Klebsiella pneumoniae
10
20
Escherichia coli Gin.
5
10
Escherichia coli Cx (Rifampicina resistente)
200
>200
Pseudomonas aeruginosa
5
10
Salmonella abortivoequina
2.5
10
Mycobacterium tuberculosis H37Rv
0.005
0.005
5
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
V
Claims (7)
- 649770
- 2. Derivati ossidati dei composti di formula I aventi formula IIin cui Y, Rj ed R2 sono come definiti nella rivendicazione 1.2RIVENDICAZIONI 1. Derivati di rifamicina aventi formulaH3CVnRiH2in cui: Y è -H o -COCHs; è scelto dal gruppo costituito da un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 7 atomi di carbonio, e alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio; R^ è scelto dal gruppo costituito da un alchile lineare o ramificato avente da 1 a 7 atomi di carbonio, un cloroalchile avente da 2 a 4 atomi di carbonio, un alchenile avente 3 o 4 atomi di carbonio, cicloalchile avente da 3 a 7 atomi di carbonio nell'anello, cicloalchilalchile avente da 3 a 6 atomi di carbonio nell'anello, fenile, bornile, arilalchile non sostituito avente 7 o 8 atomi di carbonio, arilalchile avente 7 o 8 atomi di carbonio e sostituito con un atomo di alogeno nell'arile; ed Rt e R2 insieme con l'atomo di azoto a cui essi sono legati formano un ciclo non sostitutivo avente da 5 ad 8 atomi di carbonio, un ciclo avente da 5 a 8 atomi di carbonio, sostituito con 1 o 2 metili, 4-achil-piperazina, mor-folina, 1,2,3,4-tetraidroisochinolina.
- 3. Procedimento per preparare un derivato di rifamicina di formula (I) secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che un composto di formula20 in cui Y è -H o -COCH3 è fatto reagire, in presenza di una ammina terziaria e di un solvente aprotico, con un cloro-formiminio cloruro di formula<'CHCl:N+ci-IVin cui ed Rj, sono come definiti nella rivendicazione 1. 3o
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detta ammina terziaria è la trietilammina.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 3 o 4, caratterizzata dal fatto che detto solvente aprotico è scelto dal gruppo costituito da tetraidrofurano e diossano. 35
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 3 o 4, caratterizzato dal fatto che detto solvente aprotico è scelto dal gruppo costituito da cloruro di metilene, benzene e toluene.
- 7. Una composizione farmaceutica che comprende un derivato di rifamicina come rivendicato nella rivendicazione 40 1 o 2 ed un eccipiente o diluente farmaceuticamente accettabili.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8004848 | 1980-02-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH649770A5 true CH649770A5 (it) | 1985-06-14 |
Family
ID=10511321
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH207/81A CH649770A5 (it) | 1980-02-13 | 1981-01-14 | Derivati di rifamicina. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4305941A (it) |
| JP (1) | JPS56128785A (it) |
| AT (1) | AT373891B (it) |
| AU (1) | AU533176B2 (it) |
| BE (1) | BE886395A (it) |
| CA (1) | CA1173030A (it) |
| CH (1) | CH649770A5 (it) |
| DE (1) | DE3100612A1 (it) |
| DK (1) | DK11381A (it) |
| ES (1) | ES499356A0 (it) |
| FI (1) | FI69079C (it) |
| FR (1) | FR2475552A1 (it) |
| GR (1) | GR71862B (it) |
| IE (1) | IE51144B1 (it) |
| IL (1) | IL61861A (it) |
| IT (1) | IT1136558B (it) |
| NL (1) | NL8100695A (it) |
| NZ (1) | NZ195943A (it) |
| PT (1) | PT72499B (it) |
| SE (1) | SE453194B (it) |
| SU (1) | SU1047391A3 (it) |
| YU (1) | YU31781A (it) |
| ZA (1) | ZA8140B (it) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8308166D0 (en) * | 1983-03-24 | 1983-05-05 | Erba Farmitalia | Preparation of azinomethyl-rifamycins |
| IT1201963B (it) * | 1983-03-24 | 1989-02-02 | Prodotti Antibiotici Spa | Derivati delle rifamicine e procedimento per la loro preparazione |
| CA2465846A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Activbiotics, Inc. | Targeted therapeutics and uses thereof |
| US7820652B2 (en) * | 2003-09-24 | 2010-10-26 | Activbiotics Pharma, Llc | Regimen for the administration of rifamycin-class antibiotics |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1048565B (it) * | 1975-05-15 | 1980-12-20 | Archifar Ind Chim Trentino | Amine aromatiche |
| IT1056271B (it) * | 1975-05-20 | 1982-01-30 | Archifar Ind Chim Trentino | Prodotti derivati dalle amine aromatiche |
| IT1056272B (it) * | 1975-06-13 | 1982-01-30 | Archifar Ind Chim Trentino | Prodotti derivati dalle amine aromatiche |
| DK345977A (da) * | 1976-09-30 | 1978-03-31 | Archifar Ind Chim Trentino | G rifamycinforbindelser og fremgangsmaade til deres fremstillin |
-
1980
- 1980-11-28 BE BE0/202966A patent/BE886395A/fr not_active IP Right Cessation
-
1981
- 1981-01-05 IE IE4/81A patent/IE51144B1/en unknown
- 1981-01-05 US US06/222,618 patent/US4305941A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-01-05 ZA ZA00810040A patent/ZA8140B/xx unknown
- 1981-01-06 IL IL61861A patent/IL61861A/xx unknown
- 1981-01-06 NZ NZ195943A patent/NZ195943A/xx unknown
- 1981-01-08 GR GR63818A patent/GR71862B/el unknown
- 1981-01-08 FI FI810038A patent/FI69079C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-01-12 DE DE19813100612 patent/DE3100612A1/de not_active Ceased
- 1981-01-12 DK DK11381A patent/DK11381A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-01-14 CH CH207/81A patent/CH649770A5/it not_active IP Right Cessation
- 1981-01-19 IT IT19187/81A patent/IT1136558B/it active
- 1981-01-23 AT AT0028181A patent/AT373891B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-01-23 FR FR8101219A patent/FR2475552A1/fr active Granted
- 1981-01-23 SU SU813232526A patent/SU1047391A3/ru active
- 1981-01-30 SE SE8100743A patent/SE453194B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-02-05 CA CA000370178A patent/CA1173030A/en not_active Expired
- 1981-02-06 YU YU00317/81A patent/YU31781A/xx unknown
- 1981-02-12 ES ES499356A patent/ES499356A0/es active Granted
- 1981-02-12 NL NL8100695A patent/NL8100695A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-02-12 AU AU67253/81A patent/AU533176B2/en not_active Ceased
- 1981-02-12 PT PT72499A patent/PT72499B/pt unknown
- 1981-02-13 JP JP1913381A patent/JPS56128785A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT8119187A0 (it) | 1981-01-19 |
| BE886395A (fr) | 1981-03-16 |
| IT1136558B (it) | 1986-09-03 |
| IL61861A (en) | 1984-03-30 |
| IE51144B1 (en) | 1986-10-15 |
| CA1173030A (en) | 1984-08-21 |
| US4305941A (en) | 1981-12-15 |
| NZ195943A (en) | 1982-12-07 |
| FI810038L (fi) | 1981-08-14 |
| ZA8140B (en) | 1982-01-27 |
| YU31781A (en) | 1983-09-30 |
| DE3100612A1 (de) | 1981-12-03 |
| FR2475552B1 (it) | 1985-02-15 |
| AU6725381A (en) | 1981-08-20 |
| ATA28181A (de) | 1983-07-15 |
| NL8100695A (nl) | 1981-09-16 |
| PT72499A (en) | 1981-03-01 |
| FI69079C (fi) | 1985-12-10 |
| AT373891B (de) | 1984-02-27 |
| ES8202030A1 (es) | 1982-01-16 |
| SU1047391A3 (ru) | 1983-10-07 |
| FR2475552A1 (fr) | 1981-08-14 |
| AU533176B2 (en) | 1983-11-03 |
| IE810004L (en) | 1981-08-13 |
| IL61861A0 (en) | 1981-02-27 |
| GR71862B (it) | 1983-07-06 |
| SE453194B (sv) | 1988-01-18 |
| PT72499B (en) | 1982-02-05 |
| SE8100743L (sv) | 1981-08-14 |
| JPS6155918B2 (it) | 1986-11-29 |
| FI69079B (fi) | 1985-08-30 |
| JPS56128785A (en) | 1981-10-08 |
| ES499356A0 (es) | 1982-01-16 |
| DK11381A (da) | 1981-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69937077T2 (de) | Zwischenprodukte für die Herstellung von Imidazo-Pyridin-Derivate | |
| DE3546658C2 (it) | ||
| AT390955B (de) | Verfahren zur spaltung von allylestern | |
| DE3913245C2 (de) | Chinoloncarbonsäure und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie antibakterielle Mittel mit einem Gehalt derselben | |
| EP0134420B1 (en) | Cephalosporin derivatives, a process for their preparation and compositions containing them | |
| EP2435441B1 (de) | Verfahren zur herstellung von ceftobiprol medocaril | |
| EP0264091B1 (en) | 3-propenylcephem derivative, preparation thereof, chemical intermediates therein, pharmaceutical composition and use | |
| US4327096A (en) | 3-Amidino ansamycins | |
| AT406773B (de) | Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2- | |
| DE69418218T2 (de) | Chinolonylcarboxamidocephalosporin-derivate und diese enthaltende arzneimittel | |
| DE2217563A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acylaminoverbindungen | |
| DE2431484C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7 beta- Amino-7 alpha-methoxy-3-cephemestern | |
| CH649770A5 (it) | Derivati di rifamicina. | |
| US4447432A (en) | Azino rifamycins | |
| DE2444321A1 (de) | 7-(halogenmethylaryl)-acetamidocephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
| KR0178957B1 (ko) | 페넴 화합물 | |
| DE2451931A1 (de) | 7beta-acylamido-7alpha-methoxycephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung | |
| US3678051A (en) | Derivatives of 1,6-phenazinediol 5,10-dioxide | |
| DE69028285T2 (de) | Cephalosporinderivate, ihre Herstellung und Anwendungen | |
| EP0553792A2 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-dinatriumsalzhemiheptahydrat | |
| GB2069485A (en) | Rifamycin derivatives | |
| KR100423890B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 새로운 제조방법 | |
| SE446187B (sv) | Beta-laktamforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav | |
| DE2747364A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 1- eckige klammer auf alpha(carboxy-4 -geschuetztes-hydroxybenzyl eckige klammer zu -3-acylaminoazetidin-2-on-estern | |
| CA1213278A (en) | 3-azinomethyl rifamycins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PFA | Name/firm changed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L. |
|
| PL | Patent ceased | ||
| PL | Patent ceased |