CH649983A5

CH649983A5 - 2-(para-(2-substituierte oder unsubstituierte-3,3,3-trifluorpropyl)-phenyl)-propionsaeure oder ein salz davon und sie enthaltende pharmazeutische praeparate.

Info

Publication number: CH649983A5
Application number: CH5992/82A
Authority: CH
Inventors: Yoshiro Kobayashi; Itsumaro Kumadaki; Takashi Yamauchi; Akira Iizuka
Original assignee: Kureha Chemical Ind Co Ltd
Priority date: 1981-10-14
Filing date: 1982-10-13
Publication date: 1985-06-28
Also published as: DE3237475A1; GB2108121A; US4567293A; FR2514347A1; FR2514347B1; DE3237475C2; GB2108121B

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen und deren Verwendung als entzündungsbekämpfen-

40

45

cf3chch2

r chcooh ch-

[I]

in welcher R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet.

Die vorliegende Verbindung umfasst auch deren Salze, z. B. die Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie das Natriumsalz, das Kaliumsalz, das Calciumsalz, das Magnesiumsalz usw., ferner das Aluminiumsalz oder ein Ammoniumsalz. Bevorzugt sind das Natrium- und das Kaliumsalz.

Die vorliegende Verbindung kann nach verschiedenen bekannten Verfahren hergestellt werden. Eines dieser Verfahren ist zum Beispiel das folgende:

Ein 2-substituiertes oder unsubstituiertes-3,3,3-Trifluor-propylbenzol wird mit Propionylchlorid in Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von wasserfreiem Aluminiumchlorid umgesetzt, um p-(2-substituiertes oder unsubstituiertes-3,3,3-Trifluorpropyl)-propiophenon (im folgenden als das Zwischenprodukt bezeichnet) zu erhalten, und anschliessend wird das Zwischenprodukt mit Methanol in Gegenwart von Thallium-(III)-Nitrat umgesetzt, gefolgt von der Hydrolyse, um die vorliegende Verbindung zu erhalten.

Das Reaktionsschema ist im folgenden dargestellt:

cf-chch«

I 2

R

A1C13 in CS2 + CH3CH2C0C1 pr-jec[ei -Crafts-Acyl ierungC

cf3chch2

-/i^\_coch2CH3 +

HCl cf3chch2

-//^y-COCH.CH. +

ch-oh

TT (III)

2 3 ""'s"" oxidative Umlagerung cf3chch2

C-C00CH

3 Hydrolyse

CH-

3

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h c-cûoh

Die vorliegende Verbindung wird in Salzform erhalten nach konventionellen Methoden für die Neutralisierung unter Verwendung einer Base, z. B. eines Hydroxides, Carbonates, oder Bicarbonates eines Alkali- oder Erdalkalimetalls, z. B. der entsprechenden Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesium- usw., Aluminium- oder Ammoniumverbindung.

Wie aus den folgenden Beispielen ersichtlich ist, weist die vorliegende Verbindung eine ausgezeichnete entzündungswidrige Wirksamkeit auf und eine niedere Toxizität. Die vorliegende Verbindung ist deshalb nützlich als Medikament für die Behandlung verschiedener Entzündungen.

Wenn die vorliegende Verbindung als Medikament verwendet wird, muss das Salz pharmazeutisch annehmbar sein.

Die vorliegende Verbindung kann in einer Dosierungs-einheitsform, z. B. einem Medikament oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung verwendet werden. Der Gehalt an der vorliegenden Erfindung in der pharmazeutischen Zusammensetzung kann variiert werden, jedoch beträgt er üblicherweise 0,01 bis 100 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,1 bis 80 Gewichtsprozent der Zusammensetzung.

Die vorliegende Verbindung kann peroral oder rectal in verschiedenen Dosierungsformen, z. B. als Zusammensetzung zusammen mit anderen Wirkstoffen und/oder einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel, Trägerstoff, Adjuvans usw., verabreicht werden. Die Dosierungsform für eine orale Verabreichung kann eine Tablette, eine zuckerüberzogene Tablette, eine Sublingual-Tablette, eine Kapsel, ein Pulver, ein Granulat, Pillen, Ampullen oder dergleichen sein. Die Zusammensetzung kann in Form pharmazeutisch annehmbarer Emulsionen, Lösungen, Suspensionen oder dergleichen vorliegen.

Das Arzneimittel oder die pharmazeutische Zusammensetzung gemäss der vorliegenden Erfindung wird einem menschlichen oder tierischen Patienten parenteral, z. B. rectal, oder peroral, einschliesslich sublingual, verabreicht.

Eine Dosis des Arzneimittels oder der pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss der Erfindung beträgt im allgemeinen 0,1 bis 200 mg, vorzugsweise 1 bis 100 mg pro Tag pro Kilo Körpergewicht im Fall von peroraler Verabreichung bei Menschen, aufgeteilt von ein bis vier Portionen. Die Dosis hängt jedoch vom Alter, dem jeweiligen Zustand, der Art der Erkrankung usw. eines Patienten ab, und es können auch Dosen ausserhalb des oben erwähnten Bereiches verwendet werden.

Die Erfindung wird eingehender in den folgenden Beispielen erläutert. Es ist für den Fachmann ersichtlich, dass zahlreiche Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung vorgenommen werden können ohne deren Schutzumfang zu verlassen.

Beispiel 1

Synthese von 2-[p-(2-Trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropyl)-phenylj-propionsäure 1-1: Synthese des Zwischenproduktes

In einen 500-ml-Dreihalsrundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter versehen war, wurden 100 ml Schwefelkohlenstoff eingeführt und unter Rühren 32,0 g (0,24 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zugesetzt, um im Schwefelkohlenstoff dispergiert zu werden.

Eine Lösung von 22,2 g (0,24 Mol) Propionylchlorid, gelöst in 20 ml Schwefelkohlenstoff, wurde im Lauf von 15 Minuten in den Kolben eingetropft und anschliessend, während die innere Temperatur bei 0 bis 5 °C gehalten wurde, eine Lösung von 48,4 g (0,20 Mol) 3,3,3-Trifluor-2-trifluorme-thylpropylbenzol, gelöst in 50 ml Schwefelkohlenstoff, im Laufe von 2 Stunden tropfenweise in den Kolben zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch während 7 Stunden gerührt und der Inhalt des Kolbens sodann in eine verdünnte Salzsäurelösung gegossen, in welcher Eisstücke schwammen. Nach Abtrennung der Schwefelkohlenstoffschicht wurde diese mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und anschliessend destilliert, um Schwefelkohlenstoff zu entfernen, wobei 59 g des Reaktionsgemisches als hellgelbe Flüssigkeit erhalten wurden. Beim Destillieren des Gemisches unter vermindertem Druck wurden 42 g einer bei 135 bis 138 °C unter einem vermindertem Druck von 5 mm Hg siedenden Fraktion gewonnen. Die Analyse dieser Fraktion mittels Gaschromatographie, Massenspektroskopie, 'H-NMR-Spektroskopie und Infrarotadsorptionsspektroskopie wurde bestätigt, dass die Fraktion ein isomeres Gemisch von (2-T rifluormethyl-3,3,3-trifluorpropyl)-propiophenon war, welches 90 Gewichtsprozent des para-Isomeren (des Zwischenproduktes) enthielt.

1-2: Synthese der vorliegenden Verbiridung 1-2-1: Herstellung des Thalliumreagens In einem 500-ml-Rundkolben wurden 106 g (1,0 Mol) Methylorthoformiat und 80 g (2,5 Mol) Methanol bei Zimmertemperatur vermischt und 48,9 g (0,11 Mol) Talliumni-trat-trihydrat, Ti(N03)3-3H20, im Gemisch gelöst. Ferner wurden 100 g Silicagel der derart gebildeten Lösung zugesetzt. Nach Rühren der Lösung während 20 Minuten wurde das Lösungsmittel aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand bei 40 °C unter vermindertem Druck von 10 mm Hg während 2 Stunden getrocknet, wobei 161g weisses Pulver als Thalliumreagens erhalten wurden.

1-2-2: Oxidative Umlagerung In einem Einliter-Rundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurden 161g des derart hergestellten Thalliumreagens, 750 ml Kohlenstofftetrachlorid und 29,8 g (0,1 Mol) des in Stufe 1-1 hergestellten Zwischenproduktes unter Rückflussbedingungen während 8 Stunden reagieren gelassen. Nachdem die Reaktion beendet war, wurden die Feststoffe im Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert, wobei 42 g einer gelben Flüssigkeit erhalten wurden.

Nach Auflösen der Flüssigkeit in 150 ml Äther wurde die Lösung mit Wasser, einer wässrigen 5%igen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und dann wiederum mit Wasser gewaschen und anschliessend der Destillation unterworfen, um den Äther zu entfernen, wobei 30,8 g einer gelben durchsichtigen Flüssigkeit erhalten wurden. Nach dem Destillieren der gelben Flüssigkeit wurden 18,1 g einer bei 76 bis 78 °C unter einem verminderten Druck von 3 mm Hg siedenden Fraktion erhalten.

1-2-3: Hydrolyse Zu 18,1 g der in Stufe 1-2-2 erhaltenen Fraktion wurden 150 ml Äthanol und 4,4 g Natriumhydroxid zugesetzt, und das Gemisch wurde unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand mit 150 ml Wasser vermischt, worauf das Gemisch zweimal mit je 150 ml Äther gewaschen wurde. Nach Zusatz einer

5

10

15

20

25

30

35

40

45

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65

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4

verdünnten Salzsäurelösung zu der wässerigen Phase, um diese anzusäuern, wurde ein öliger Niederschlag in der wässerigen Phase abgeschieden. Nach Extraktion des Niederschlages mit Äther wurde der Äther abdestilliert, wobei 10 g einer rötlich-braunen Flüssigkeit erhalten wurde.

Diese Flüssigkeit wurde weiter gereinigt durch Silicagel-chromatographie unter Verwendung von Benzol als Entwicklungslösungsmittel, wobei 6,7 g einer schwachgelben öligen Substanz erhalten wurden, welche in 70 ml n-Hexan gelöst wurde. Die Lösung wurde in einem Kühlschrank stehen gelassen, die aus der Lösung ausgeschiedenen Kristalle wurden gesammelt und getrocknet, wobei 2,6 g gereinigter Kristalle erhalten wurden, welche als 2-[p-(2-Trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropyl)-phenyl]-propionsäure durch die folgende Analyse identifiziert wurden:

(1) Schmelzpunkt: 65 bis 66 °C;

(2) Massenspektrum (bei 20 eV):

m/e = 314

siehe Figur 11;

(3) Infrarotadsorptionsspektrum:

siehe Figur 12;

(4) 1 H-NMR-Spektrum (bei 60 MHz, in Kohlenstofftetrachlorid und basierend auf TMS):

siehe Figur 13

8 12,0 ppm (s, lH,-COOH)

6,9-7,5 (4H, Ar-H) |

2,8-3,9 (4H, -CH,- und -CH-)

1,5 (d, 3H, -CH3, J = 7Hz).

Beispiel 2

Synthese von 2-[p-(2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl)-phenyl]-propionsäure 2-1: Synthese des Zwischenproduktes In einem 75-ml-Dreihalsrundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 75 ml Schwefelkohlenstoff eingefüllt und unter Rühren 14,7 g (0,11 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zugesetzt, welches im Schwefelkohlenstoff dispergiert wurde. Der Kolben wurde von aussen derart gekühlt, dass die Innentemperatur bei 0 bis 5 °C gehalten wurde, und 10,5 g (0,11 Mol) Propionylchlorid wurde tropfenweise in den Kolben eingeführt? und anschliessend, unter Einhaltung der Innentemperatur auf 4 bis 7 °C, wurden 18,8 g (0,1 Mol) 2-Me-thyl-3,3,3-trifluorpropylbenzol tropfenweise im Laufe von 2 Stunden in den Kolben eingeführt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch während 6 Stunden gerührt, worauf der Kolbeninhalt in eine verdünnte Salzsäure, in welcher Eisstücke schwammen, gegossen wurde. Nach Trennung der Schwefelkohlenstoffschicht wurde diese mit Äther extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Cal-ciumchlorid getrocknet und destilliert, um Schwefelkohlenstoff zu entfernen, wobei 22,3 g des Reaktionsgemisches als schwachbraune Flüssigkeit erhalten wurden. Beim Destillieren des Gemisches wurden 16,2 g der bei 85 bis 86 °C unter einem verminderten Druck von 2 mm Hg siedenden Flüssigkeit erhalten. Durch Analyse der Fraktion mittels Gaschromatographie, Massenspektroskopie,1 H-NMR-Spektrosko-pie und Infrarotabsorptionsspektroskopie wurde bestätigt, dass die Fraktion ein isomeres Gemisch von (2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl)-propiophenon war, welche mindestens 90 Gewichtsprozent des para-Isomeren (des Zwischenproduktes) enthielt.

2-2: Synthese der vorliegenden Verbindung 2-2-1: Herstellung des Thalliumreagens In einem 300-ml-Rundkolben wurden 64,7 g (0,61 Mol) Methylorthoformiat und 48,8 g (1,53 Mol) Methanol bei Zimmertemperatur vermischt und 29,8 g (0,067 Mol) Thalliumnitrat-trihydrat, T1(N03)3 • 3H20, im Gemisch aufgelöst, wobei die Temperatur im Inneren von 15 bis 18 °C anstieg. Durch weiteren Zusatz von 66 g Silicagel zur derart gebildeten Lösung stieg die Temperatur der Lösung von 16 auf s 20 °C. Nach dem Rühren der Lösung während 10 Minuten wurde das Lösungsmittel aus der Lösung abdestilliert und der Rückstand bei 50 °C unter einem verminderten Druck von 20 mm Hg während 2 Stunden getrocknet, wobei 95,5 g weisses Pulver als Thalliumreagens erhalten wurden.

10

2-2-2: Oxidative Umlagerung In einem Einliter-Rundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurden 95,5 g des derart hergestellten Thalliumreagens, 15 450 ml Tetrachlorkohlenstoff und 15 g (0,061 Mol) des in Stufe 2-1 hergestellten Zwischenproduktes unter Rückfluss-bedingungen während 4 Stunden zur Reaktion gebracht. Nach beendeter Reaktion wurde das feste Material im Reaktionsgemisch abfiltriert und das Lösungsmittel auf dem Fil-20 trat abdestilliert, um 14,0 g einer gelben Flüssigkeit zu erhalten, aus welcher 8,0 g einer bei 85 bis 89 °C unter einem verminderten Druck von 2 mm Hg siedenden Fraktion durch Destillation isoliert wurden.

25 2-2-3: Hydrolyse

Zu 8,0 g der in Stufe 2-2-2 erhaltenen Fraktion wurden 70 ml Äthanol und 1,8 g Natriumhydroxid zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluss während 3 Stunden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel auf dem Reak-30 tionsgemisch abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser vermischt und anschliessend das Gemisch zweimal mit je 100 ml Äther gewaschen. Die wässerige Phase wurde durch Zusatz einer verdünnten Salzsäure angesäuert, wobei ein Niederschlag in der wässerigen Phase auftrat. Nach dem 35 Extrahieren des Niederschlages mit Äther wurde der Äther abdestilliert, wobei 4,9 g eines Feststoffes erhalten wurden. Die Umkristallisation aus n-Hexan ergab gereinigte Kristalle, welche als 2-[p-(2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl)-phenyl]-propionsäure durch folgende Analysen identifiziert wurden: 40 (1) Schmelzpunkt: 53 bis 55 °C;

(2) Massenspektrum (bei 20 eV):

m/e = 260

siehe Figur 8;

(3) Infrarotadsorptionsspektrum:

45 siehe Figur 9;

(4) 'H-NMR-Spektrum (bei 60 MHz, in Tetrachlorkohlenstoff und basierend auf TMS):

50

ch3chch2

chcooh

60

S 13,57 ppm (s, IH: -COOH) 7,25 (d, 2H: Ha, J = 8Hz) 7,05 (d, 2H: Hb, J = 8Hz) | 2,1-3,9 (m, 4H: -CH,- und -CH)

1,48 (d, 3H: -CH-COOH, J = 7Hz)

I

CH3

649 983

1,02 (d,3H: CH.,.. J = 6Hz)

/CH-,

ch3/

siehe Figur 10.

Beispiel 3

Synthese von 2-[p-/3,3,3-Trifluorpropyl)-phenyl]-propionsäure 3-1: Synthese des Zwischenproduktes In einem Zweiliter-Rundkolben, welcher mit einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 500 ml Schwefelkohlenstoff eingefüllt und unter Rühren 110 g (0,825 Mol) wasserfreies Aluminiumchlorid zugesetzt, um im Schwefelkohlenstoff suspendiert zu werden. Während der Kolben von aussen gekühlt wurde, um die Temperatur des Inhaltes des Kolbens (im folgenden als innere Temperatur bezeichnet) auf 0 bis 5 °C zu halten, wurden 76,3 g (0,825 Mol) Propionylchlorid im Laufe von 50 Minuten in den Kolben eingetropft und anschliessend, unter Kühlung des Kolbens um die innere Temperatur auf 0 bis 4 °C zu halten, wurden 130,5 g (0,75 Mol) 3,3,3-Trifluorpropylben-zol tropfenweise in den Kolben zugesetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Gemisch 5 Stunden gerührt, und der Inhalt des Kolbens nachdem die Chlorwasserstoffentwicklung aufgehört hatte, in eine verdünnte Salzsäure, in welchem Eisstücke schwammen, gegossen. Nach Abtrennung der Schwefelkohlenstoffschicht wurde diese mit Wasser, einer wässerigen 10%igen Lösung von Natriumcarbonat und dann mit Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und der Destillation unterworfen, um Schwefelkohlenstoff zu entfernen, wobei 159,3 g des Reaktionsgemisches erhalten wurden. Nach Destillation des Gemisches wurden 90,5 g der bei 100 bis 104°C unter einem verminderten Druck von 1,8 mm Hg siedenden Fraktion erhalten. Die Umkristallisation der Fraktion aus n-Hexan ergab 72,5 g einer kristallinen Verbindung, welche durch die folgenden Analysen als p-(3,3,3-Trifluorpropyl)-propiophenon identifiziert wurden:

(1) Schmelzpunkt: 36,5 bis 37,5 °C;

(2) Massenspektrum (bei 20 eV):

m/e = 230

siehe Figur 1;

(3) Infrarotabsorptionsspektrum:

dargestellt in Figur 2;

25

30

cf3ch2ch2

10

■c0ch2ch3

8 7,83 ppm (d, 2H: Ar-Ha, J = 8Hz)

7,20 (d, 2H: Ar-Hb, J = 8Hz)

2,87 (q, 2H: Ar-COCH,-. i = 8Hz)

1,9-3,1 (m, 4H: -ÇH2ÇH2CF3)

1,7 (t, 3H: -ÇH3, J = 7Hz)

siehe Figur 3.

3-2: Synthese der vorliegenden Verbindung 3-2-1: Herstellung des Thalliumreagens In einem 500-ml-Rundkolben wurden 160 ml Methylor-thoformiat und 130 ml Methanol bei Zimmertemperatur vermischt und 63,5 g (0,143 Mol) Thalliumnitrattrihydrat (T1(N03)3 • 3H20 im Gemisch gelöst, wobei die Temperatur des Gemisches von 14,5 auf 23,5 °C anstieg. Durch weiteren Zusatz von 140 g Silicagel zu der derart gebildeten Lösung wurde die Temperatur der Lösung auf 32 °C erhöht. Nach Kühlung der Lösung während 10 Minuten wurde das Lösungsmittel aus der Lösung abgedampft und der Rückstand bei 50 °C unter vermindertem Druck von 20 mm Hg getrocknet, wobei 196 g weisses Pulver als das Thalliumreagens erhalten wurde.

3-2-2: Oxidative Umlagerung In einem Zweiliter-Rundkolben, welcher mit einem me-35 chanischen Rührer und einem Rückflusskühler ausgestattet war, wurden 196 g des derart hergestellten Thalliumreagens, 900 ml Tetrachlorkohlenstoff und 30 g (0,13 Mol) des in der Stufe 3-1 hergestellten Zwischenproduktes unter Rückfluss während 4 Stunden zur Reaktion gebracht. Nach beendeter 40 Reaktion wurde das feste Material im Reaktionsgemisch durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert, wobei 32,8 g einer gelben Flüssigkeit erhalten wurden.

Die Zusammensetzung der derart erhaltenen Flüssigkeit 45 wurde durch Gaschromatographie und gaschromatographi-sche Massenspektroskopie untersucht und folgende Resultate erhalten:

Zusammensetzung des Produktes

Bestandteil

Gehalt (Gewichtsprozent)*

cf3ch2ch2

c0ch2ch3

(nicht umgesetztes Zwischenprodukt)

17,6

cf3ch2ch2

andere h-c00ch

(Methylester der vorliegenden Verbindung)

73,9

8,5

* bestimmt durch Vergleich der Flächen der entsprechenden Spitzen, welche im Gaschromatogramm auftraten.

649 983

6

Ein Massenspektrogramm des derart synthetisierten Methylesters der vorliegenden Verbindung, bei 20 eV bestimmt, ist in Figur 4 dargestellt.

3-2-3: Hydrolyse Zu 32,8 g der in Stufe 3-2-2 erhaltenen gelben Flüssigkeit wurden 190 ml Äthanol und 7,7 g Natriumhydroxid zugesetzt und das Gemisch unter Rückfluss während 2 Stunden erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel aus dem Reaktionsgemisch abdestilliert und der Rückstand mit 200 ml Wasser vermischt, worauf das Gemisch zweimal mit je 200 ml Äther gewaschen wurde. Nach Zusatz einer verdünnten Salzsäure zur wässerigen Phase um diese anzusäuern, erschien ein Niederschlag in der wässerigen Phase. Nach Extraktion des Niederschlages mit Äther wurde der Äther abdestilliert, wobei 17 g eines festen Stoffes erhalten wurden. Die Umkristallisierung aus n-Hexan ergab gereinigte Kristalle, welche als 2-[p-(3,3,3-Trifluorpropyl)-phenyl]-propionsäure durch folgende Analysen identifiziert wurden:

(1) Schmelzpunkt: 75 bis 76,5 °C;

(2) Massenspektrum (bei 20 eV):

m/e - 246

siehe Figur 5;

(3) Infrarotabsorptionsspektrum:

dargestellt in Figur 6;

(4) 1 H-NMR-Spektrum (bei 60 MHz, in Tetrachlorkohlenstoff und basierend auf TMS):

51 2,2 ppm (s, 1H: -COOH)

7,28 (d, 2H: Ar-Ha, J = 8Hz)

7,10 (d, 2H: Ar-Hb, J = 8Hz)

I

3,66 (q, 1H: -CH, J = 7Hz)

I

1,88-3,06 (m, 4H: -ÇH2ÇH2CF3)

1,48 (d, 3H: -CH3, J = 7Hz)

siehe Figur 7.

Toxikologische und pharmakologische Wirksamkeiten der vorliegenden Verbindungen Die in den folgenden Beispielen verwendeten Proben sind unten zusammengestellt.

Probe I:

2-[p-(2-Trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropyl)-phenyI]-propionsäure, eine der vorliegenden Verbindungen;

Probe II:

2-[p-(2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl)-phenyl]-propionsäu-re, eine der vorliegenden Verbindungen;

Probe III:

2-[p-(3,3,3-Trifluorpropyl)-phenyl]-propionsäure, eine der vorliegenden Verbindungen;

Probe IV:

Ibprofen - 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure - als Vergleichsverbindung;

Probe V:

Aspirin - Acetylsalicylsäure - als Vergleichsverbindung.

Test 1

Akute Toxizität der vorliegenden Verbindungen wurden wie folgt bestimmt.

Jede der Proben wurde in Olivenöl dispergiert. Die Di-s spersion wurde an ICR-JCL-Mäuse oral mit Hilfe einer Magensonde in einer vorbestimmten Menge verabreicht. Nach der Verabreichung wurden die Intoxikationssymptome kontinuierlich während 14 Tagen beobachtet. Der LD50-Wert wurde aus der kumulativen Mortalität der Mäuse erhalten io durch Verarbeitung der Daten nach der graphischen Methode von Litchfield-Wilcox. Die Resultate sind in Tabelle I zusammengestellt.

Tabelle I

Probe c LDS0 (mg/kg)

I 1100

II 1040

20 III 1000

IV 1000

25 Test 2

Die Mutagenizität der vorliegenden Verbindungen wurde untersucht unter Verwendung von sechs Stämmen gemäss der Methode von Ames. Die in diesem Test verwendeten Stämme wären die folgenden:

30 Salmonella typhimurium:

Ta-98, TA-100, TA-1535, TA-1537, TA-1538 Escherichia coli:

WP2 uvrA.

Die vorliegenden Verbindungen zeigten keine Mutageni-

35 tät.

Test 3

Die entzündungshemmende Wirkung der vorliegenden Verbindungen wurde untersucht unter Verwendung von 40 zehn weiblichen Wister-Ratten von 110 bis 130 g Körpergewicht als eine Gruppe gemäss der Methode von C. A. Winter [siehe Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962)], in welcher das Mass an Inhibition und durch Carrageenin hervorgerufenem Oedem bestimmt wird.

45 Eine wässerige Suspension von jeder Probe in einer wässerigen 1 %igen Carboxymethoxycelluloselösung wurde den Ratten in einer Menge von 1 ml pro 100 g Körpergewicht oral verabreicht. Den Ratten der Kontrollgruppe wurde nur eine wässerige 1 %ige Lösung von Carboxymethoxycellulose so verabreicht. 1 Stunde nach der Verabreichung wurde 0,1 ml einer wässerigen 1 %igen Lösung von Carrageenin in physiologischer Kochsalzlösung in das Plantargewebe der rechten Hinterpfote der Ratten injiziert. 4 Stunden nach der Injektion wurde das Volumen der injizierten Pfote gemessen, um 55 das Volumen der Schwellung durch Subtraktion des Pfotenvolumens vor der Injektion von diesem Wert zu erhalten.

Durch Vergleich des Volumens der Schwellung der mit der Probe behandelten Gruppe mit derjenigen der Kontrollgruppe wurde das Mass der Inhibition der Schwellung (I.R., 60 %) gemäss der folgenden Formel berechnet:

I.R. (%) = (1-Ï) x 100

65

in welcher

T das durchschnittliche Volumen der Schwellung in der mit der Probe behandelten Gruppe und

7

649 983

C das durchschnittliche Volumen der Schwellung in der Kontrollgruppe bedeutet.

Die Resultate sind in Tabelle II zusammengestellt. Wie aus Tabelle II ersichtlich ist, weisen die vorliegenden Verbindungen eine höhere entzündungshemmende Wirksamkeit auf als das konventionelle entzündungshemmende Medikament (Ibprofen).

Tabelle II

Orale Dosis Inhibitation von mit Carrageenin induziertem Oedem

10

(mg/kg)

(%)

I

II

IV

200

63

65

52

100

57

54

42

50

55

50

40

25

50

29

10

46

40

5

40

37

2,5

37

20

Herstellung von pharmazeutischen Präparationen Beispiel 5 Kapseln

Eine Kapsel wurde hergestellt aus der folgenden Zusammensetzung:

vorliegende Verbindung 10 Gewichtsteile schweres Magnesiumoxid 15 Gewichtsteile

Laktose 75 Gewichtsteile

Die obigen Komponenten wurden vermischt und pulverisiert und anschliessend gesiebt, um pulveriges oder körniges Material zu sein. Die Kapseln wurden erhalten, indem das Material in Kapseln eingekapselt wurden.

Granulat

Ein Granulat wurde aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

vorliegende Verbindung 45 Gewichtsteile

Stärke 15 Gewichtsteile

Laktose 16 Gewichtsteile kristalline Cellulose 21 Gewichtsteile

Polyvinylalkohol 3 Gewichtsteile

Wasser 30 Gewichtsteile

Die obigen Komponenten wurden gleichmässig vermischt, geknetet, gemahlen, getrocknet und gesiebt, um ein körniges Präparat zu erhalten.

Test 4

Die entzündungshemmende Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen wurden auf dieselbe Weise wie in Test 3 untersucht, jedoch unter Verwendung von weiblichen Wi-ster-Ratten von 92 bis 112 g Körpergewicht.

Die Resultate sind in Tabelle III zusammengestellt.

Wie aus Tabelle III ersichtlich ist, ist die entzündungshemmende Wirksamkeit der vorliegenden Verbindungen ebenfalls höher als diejenige des konventionellen entzündungshemmenden Medikamentes (Aspirin).

Orale Dosis (mg/kg)

Tabelle III

Inhibition von mit Corrageenin induziertem Oedem (%)

30

40

II

V

45

100

44

28

25

38

10

Tabletten

Zu 96 Gewichtsteilen des oben erhaltenen körnigen Präparates wurden 4 Gewichtsteile Calciumstearat zugemischt und das Gemisch zu Tabletten von 10 mm Durchmesser nach üblichen Tablettiermethoden verarbeitet.

Zuckerüberzogene Tabletten Eine zuckerüberzogene Tablette wurde aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

vorliegende Verbindung 94 Gewichtsteile

Polyvinylalkohol 6 Gewichtsteile

Wasser 30 Gewichtsteile

Unter Verwendung der oben erwähnten Komponenten wurde ein körniges Präparat auf dieselbe Weise wie oben hergestellt. Zu 90 Gewichtsteilen körnigen Präparates wurden 10 Gewichtsteile kristalline Cellulose zugesetzt und das Gemisch zu einer Tablette zu 8 mm Durchmesser nach üblichen Tablettiermethoden verarbeitet. Diese Tabletten wurden sodann mit einem Gemisch von Sirup, Gelatine und ausgefälltem Calciumcarbonat überzogen, um mit Zucker überzogene Tabletten zu erhalten.

55

60

65

S

13 Blatt Zeichnungen

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der allgemeinen Formel I:

cf3chch2

r chcooh

[I]

in welcher R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon.
2. Verbindung nach Patentanspruch 1, welche 2-[p-(3,3,3-Trifluorpropyl)-phenyl]-propionsäure oder ein Salz davon ist.
3. Verbindung nach Patentanspruch 1, welche 2-[p-(2-Methyl-3,3,3-trifluorpropyl)-phenyl]-propionsäure oder ein Salz davon ist.
4. Verbindung nach Patentanspruch 1, welche 2-[p-(2-Trifluormethyl-3,3,3-trifluorpropyl)-phenyl]-propionsäure oder ein Salz davon ist.
5. Verbindung nach einem der Patentansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz das Natrium- oder Kaliumsalz ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung in Dosierungsein-heitsform, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der allgemeinen Formel I:

de Arzneimittel. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue Verbindungen von 2-[para-(2-substi-tuierten oder unsubstituierten-3,3,3-Trifluorpropyl)-phenyl]-propionsäure oder einem Salz davon, welche als entzündungswidrige Medikamente nützlich sind.

Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, eine neue Verbindung von 2-[para-(2-substituierten oder unsubstituierten-3,3,3-Trifluorpropyl)-phenyl]-propionsäure oder einem Salz davon zu liefern. Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beschaffung eines Arzneimittels, welches die neue Verbindung enthält.

Die neuen Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung (im folgenden als die vorliegende Verbindung bezeichnet) sind 2-[para-(2-substituiertes oder unsubstituiertes-3,3,3-Trifluorpropyl)-phenyl]-propionsäure der folgenden Formel I:

20

25

cf3chch2

r

30

chcooh ch.

m/35

in welcher R Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet, oder ein Salz davon enthält.