CH649993A5 - Verfahren zur herstellung von uracilen. - Google Patents
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Description
15 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Uracilen. Insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung von Uracil und 5-Alkyluracilen.
Uracile sind wichtige Bausteine von Nucleinsäuren und sind als Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Arz-20 neimitteln wertvoll. 5-Methyluracil, eines der 5-Alkylura-cile, wird Thymin genannt und ist ein wichtiger Bestandteil von Nucleinsäuren. Ausserdem sind Thymin und andere 5-Alkyluracile wichtige Ausgangsmaterialien für die Herstellung von Arzneimitteln. Beispielsweise kann durch Fluorie-25 ren von Uracil 5-Fluoruracil, das nachfolgend als «5-FU» bezeichnet wird, mit carcinostatischer Wirksamkeit erhalten werden. Ausserdem ist es bekannt, dass das carcinostati-sche Mittel «Futoraful» unter Verwendung von 5-FU als Ausgangsmaterial hergestellt werden kann. Weiterhin kann 3o das bekannte antivirale Mittel «Idoxuridin» aus Uracil hergestellt werden.
Da Uracil, wie oben angegeben, ein wertvolles Ausgangsmaterial für die Herstellung von Medikamenten ist, wurden verschiedene Versuche zur Entwicklung von Verfah-35 ren zur Herstelung von Uracil unternommen. Ein Verfahren zur Herstellung von Uracil wird in Tetrahedron Letters, 27, 2321-2322 (1976) beschrieben, bei dem Propiolsäure (CH=CCOOH) in Polyphosphorsäure mit Harnstoff zu Uracil umgesetzt wird. Die als Ausgangsmaterial verwendete 40 Carbonsäure ist jedoch kostspielig und da nach Beendigung der Reaktion Wasser zum Reaktionsgemisch gegeben werden muss, um Uracil auszufällen, ist es schwierig, die in grossen Mengen eingesetzte Phosphorsäure für die wiederholte Verwendung zurückzugewinnen.
45 Gemäss dem in Trans. Science Soc. China, 8, 83-84 (1934) beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Uracil wird Äpfelsäure mit Harnstoff in einer grossen Menge von rauchender Schwefelsäure umgesetzt. Dieses Verfahren ist jedoch unvorteilhaft, da eine grosse Menge von rauchender so Schwefelsäure verwendet werden muss und da die Zugabe einer grossen Menge von Wasser zum flüssigen Reaktionsgemisch nach Beendigung der Reaktion erforderlich ist, um Uracil auszufällen und Harnstoff und rauchende Schwefelsäure für die Reaktion nur schwierig nach mehrmaliger 55 Verwendung zurückgewonnen werden können.
Zusätzlich zu den oben erwähnten sind noch verschiedene Verfahren zur Herstellung von Uracil bekannt, sie sind jedoch unbefriedigend da entweder kostspielige Ausgangsmaterialien verwendet werden müssen oder die Reaktions-60 schritte kompliziert sind.
Ziel dieser Erfindung ist es, ein Verfahren für die Herstellung von Uracil anzugeben, das in verschiedenen Punkten vorteilhafter ist als die oben angegebenen Verfahren. Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, ein ähnlich vor-«s teilhaftes Verfahren für die Herstellung von 5-Alkyluracilen, wie Thymin, zu finden.
Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Uracilen der Formel I
3
649993
a)
H
worin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen 3,3-Dialkoxypropionsäureester der Formel II
R1
(R20)2CHCHC00R3
(II)
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und die Reste R2 und R3, unabhängig voneinander, für eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen stehen, mit Harnstoff in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetallamids umsetzt und das Reaktionsprodukt in Gegenwart eines sauren Katalysators cyclisiert.
Weiterhin betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Uracilen der obigen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 3,3-DiaIkoxypropionsäure-derivat der Formel III
R1
(R20)2CHCHC0NHC0NH,
(III)
worin R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators cyclisiert.
Erfindungsgemäss können Uracile mit relativ einfachen Reaktionsschritten unter Verwendung eines 3,3-Dialkoxypro-pionsäureesters oder dessen Derivats, das billig und leicht erhältlich ist, hergestellt werden. Ausserdem kann das für die Umsetzung verwendete Lösungsmittel leicht zurückgewonnen und wiederholt verwendet werden. Deshalb ist das erfindungsgemässe Verfahren vorteilhaft für die industrielle Herstellung von Uracilen.
Erfindungsgemäss wird ein 3,3-Dialkoxyypropionsäure-ester der Formel II
1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Üblicherweise sind die beiden Reste R2 in einem Molekül der Formel II gleich, sie können jedoch auch verschieden sein.
In der Formel II bedeutet R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis s 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen. Als Beispiele für R3 gelten die weiter oben im Zusammenhang mit R2 genannten Alkyl- und Aral-kylgruppen. Die Gruppen R2 und R3 im Molekül der Formel II können gleich oder verschieden sein.
io Als Beispiele für den 3,3-Dialkoxypropionsäureester der Formel II können die nachfolgenden Verbindungen genannt werden:
1) Methyl-3,3-dimethoxypropionat, ÄthyI-3,3-diäthoxy-propionat, n-Propyl-3,3-di-n-propoxypropionat, Isopropyl-
15 -3,3-diisopropoxypropionat, n-Butyl-3,3-di-n-butoxypropio-nat, Isobutyl-3,3-di-isobutoxypropionat, sec-Butyl-3,3-di-sec--butoxypropionat, tert-Butyl-3,3-di-tert-butoxypropionat, n-Pentyl-3,3-di-n-pentyloxypropionat, Isopentyl-3,3-diiso-pentyloxypropionat, n-Hexyl-3,3-di-n-hexyloxypropionat, Iso-20 hexyl-3,3-diisohexyloxypropionat, n-Heptyl-3,3-di-n-heptyl-oxypropionat, Isoheptyl-3,3-diisoheptyIoxyp}'ropionat, n-Oc-tyl-3,3-di-n-octyloxypropionat und 2-Äthylhexyl-3,3-di-2--äthyloxyhexylpropionat; und
2) Methyl-3,3-dimethoxy-2-methyIpropionat, ÄthyI-3,3-25 -diäthoxy-2-methylpropionat und n-Propyl-3,3-di-n-propoxy-
-2-methylpropionat.
Ausserdem sind Verbindungen, welche Substituenten wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl und Isobu-tyl in den 2-SteIlungen des Propionylrestes der unter 1) ge-30 nannten Verbindungen aufweisen, zu erwähnen.
Der 3,3-Dialkoxypropionsäureester der Formel II ist eine bekannte Verbindung und es sind verschiedene Verfahren ihrer Herstellung beschrieben. Beispielsweise kann sie durch Oxidieren von Methylacrylat in einem alkoholischen 35 Lösungsmittel in Gegenwart von PdCl2-CuCl2 als Katalysator hergestellt werden.
Erfindungsgemäss wird der 3,3-Dialkoxypropionsäure-ester der Formel II mit Harnstoff im flüssigen Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetallamids umgesetzt. 4o Es wird angenommen, dass die durch das nachfolgende Reaktionsschema veranschaulichte Reaktion stattfindet:
R1
(R20)2CHCHC00R3 + NH2CONH2
Rl
R1
(R20)2CHCHC00R3
(II)
(R20)2CHCHC0NHC0NH2 + R3OH
als Ausgangsmaterial verwendet.
In der Formel II steht R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Die Bezeichnung Alkylgruppe umfasst z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Pro-pyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, n-Hexyl- und Isohexylgruppen. Das Wasserstoffatom und die Methylgruppe werden besonders bevorzugt.
In Formel II bedeutet R2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen. Für die Alkylgruppe kommen u.a. in Frage: Methyl, Äthyl, n-Propyl-, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Iso-hexyl, n-Heptyl, n-Octyl und 2-Äthylhexyl. Aralkylgruppen sind z.B. Benzyl, Phenyläthyl und Phenylpropyl. Diese AI-kyl- und Aralkylgruppen können substituiert sein, soweit die Substituenten die erfindungsgemässe Umsetzung nicht nachteilig beeinflussen. Für R2 wird eine Alkylgruppe mit
In dieser Reaktion wird 3,3-Dialkoxypropionsäureester mit Harnstoff in einem molaren Verhältnis von 1:1 umgesetzt. Entsprechend werden bei der Auführung dieser Reaktion im allgemeinen 0,8 bis 2 Mole, vorzugsweise 1,0 bis 55 1,5 Mole, Harnstoff pro Mol 3,3-Dialkoxypropionsäureester eingesetzt. Wenn Harnstoff in einer kleineren Menge als 0,8 Mol oder in einer grösseren Menge als 2 Mol pro Mol 3,3--Dialkoxypropionsäureester eingesetzt wird, findet die oben beschriebene Reaktion zwar statt, jedoch ist im ersten Fall 60 die Ausbeute am gewünschten Produkt vermindert und im zweiten Fall wird Harnstoff im Alkalimetallamid in unerwünscht grossen Mengen verbraucht.
Als Alkaliamid für die oben genannten Umsetzung können Natriumamid, Kaliumamid und Lithiumamid verwendet 65 werden. Diese Alkalimetallamide werden durch Einbringen von Alkalimetall in flüssiges Ammoniak gebildet. Deshalb kann das Alkalimetallamid in das Reaktionssystem durch Einbringen eines Alkalimetalls, wie Natrium, Kalium oder
649993
4
Lithium, in das flüssige, als Reaktionsmedium eingesetzte, Ammoniak eingebracht werden. Andererseits kann auch ein getrennt hergestelltes Alkalimetallamid in das Reaktionssystem eingebracht werden.
Wenn Alkalimetall in flüssiges Ammoniak gegeben wird, entsteht gasförmiger Wasserstoff durch die das Alkalimetallamid bildende Reaktion. Deshalb wird aus Sicherheitsgründen das Alkalimetall in flüssiges Ammoniak, vorzugsweise in einer Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff oder Kohlendioxid, zugegeben. Da Alkalimetallamid bei Berührung mit Wasser hydrolysiert, werden vorzugsweise Substanzen, wie flüssiges Ammoniak, mit einem möglichst niedrigen Wassergehalt eingesetzt.
Üblicherweise wird das Alkalimetallamid in zum Harnstoff äquimolaren Mengen eingesetzt.
Vorzugsweise wird flüssiges Ammoniak als Lösungsmittel in solchen Mengen eingesetzt, dass die Konzentration des in das Reaktionssystem eingeführten Harnstoffes nicht mehr als 20 Gew.-Volumen-% beträgt. Wenn die Harnstoffkonzentration im flüssigen Ammoniak zu hoch ist, d.h. wenn zu wenig flüssiges Ammoniak eingesetzt wird, wird die Ausbeute am gewünschten Produkt vermindert.
Die Umsetzung wird im allgemeinen durch Zutropfen des 3,3-Dialkoxypropionsäureesters zu flüssigem Ammoniak, in dem bereits Harnstoff und das Alkalimetallamid gelöst wurden, ausgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung von 3,3--Dialkoxypropionsäureester mit Harnstoff bei einer Temperatur von —70 bis + 10°C ausgeführt. Sogar bei Temperaturen unterhalb —70°C findet die Reaktion statt und eine gute ' Ausbeute wird erhalten, da jedoch das Reaktionssystem gekühlt werden muss, wird das Verfahren für die industrielle Ausführung unvorteilhaft. Wenn die Reaktionstemperatur mehr als + 10°C beträgt, muss eine Druckvorrichtung oder dgl. verwendet werden, um Ammoniak, das Reaktionsmedium, in flüssigem Zustand zu erhalten und das Verfahren wird wiederum vom industriellen Standpunkt aus unvorteilhaft.
Die Umsetzung des 3,3-Dialkoxypropionsäureesters mit Harnstoff ist im allgemeinen innerhalb 10 Minuten beendet, obwohl die Reaktionszeit in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur und der Konzentration der Ausgangsmaterialien variiert.
Nach der oben beschriebenen Reaktion werden 3,3-Di-alkoxypropionsäurederivate der Formel III
R1
I
(R20)2CHCHC0NHC0NH2 (III)
erhalten. In Formel III haben R1 und R2 die gleiche Bedeutung wie R1 und R2 im als Ausgangsmaterial verwendeten 3,3-Dialkoxypropionsäureester der Formel II.
Das 3,3-Dialkoxypropionsäurederivat kann für den nachfolgenden Reaktionsschritt (Cyclisierung) nach seiner Isolierung aus dem Reaktionsgemisch oder in Form des nach Entfernung des flüssigen Ammoniaks verbleibenden Rückstandes ohne besondere Isolierung eingesetzt werden. Um das 3,3-Dialkoxypropionsäurederivat vom flüssigen Ammoniak zu trennen, kann Ammoniak nach Beendigung der Umsetzung verdampft und der gebildete Niederschlag, der das Derivat enthält, durch Filtrieren gewonnen werden. Ge-wünschtenfalls kann der erhaltene Niederschlag, enthaltend das 3,3-Dialkoxypropionsäurederivat, isoliert und durch Neutralisieren, Waschen und Kristallisieren gereinigt werden.
Die Cyclisierung des 3,3-Dialkoxypropionsäurederivates der Formel III wird in Gegenwart eines sauren Katalysators im allgemeinen in einem Lösungsmittel ausgeführt.
Wenn der oben genannte Rückstand oder unverarbeitete Niederschlag des Reaktionsproduktes als das 3,3-Dialkoxy-propionsäurederivat eingesetzt wird, wird die im Rückstand oder Niederschlag enthaltene Alkalikomponente vorzugs-5 weise neutralisiert, mit einer anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure oder Ameisensäure, bevor der Rückstand oder Niederschlag in das Reaktionssystem für die Cyclisierung gegeben wird. Wenn dieser Rück-lo stand oder Niederschlag ohne Neutralisieren in das Reaktionssystem für die Cyclisierung gegeben wird, muss bei der Bestimmung des für die Cyclisierung eingesetzten sauren Katalysators die Menge, die für die Neutralisation der Alkalikomponente erforderlich ist, mit berücksichtigt werden. i5 Vorzugsweise wird eine starke Säure als saurer Katalysator verwendet. Als starke Säuren können beispielsweise anorganische Säuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure und Phosphorsäure und organische Säuren, wie p-ToIuolsulfon-säure, Benzolsulfonsäure und Trichloressigsäure, genannt 20 werden. Der saure Katalysator wird in einer Menge von 0,001 bis 0,1 Mol pro g des 3,3-Dialkoxypropionsäurederi-vates eingesetzt und die Konzentration des sauren Katalysators im Reaktionssystem wird auf mindestens 0,1 Gew.-% eingestellt.
25 Für die Cyclisierung kann jedes, das 3,3-Dialkoxypro-pionsäurederivat lösende Lösungsmittel eingesetzt werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol, Pen-tanol und Hexanol und Wasser, Dimethylformamid, Dime-30 thylsulfond und Dimethylsulfoxid. Diese Lösungsmittel können allein oder als Gemische eingesetzt werden. Es genügt, das Lösungsmittel in einer genügend grossen Menge zur Auflösung des 3,3-Dialkoxypropionsäurederivates oder des Rückstandes öder Niederschlages, enthaltend das Derivat, 35 einzusetzen. Im allgemeinen wird das Lösungsmittel jedoch in zehnfacher Gewichtsmenge, bezogen auf das Gewicht des Derivates oder des Rückstandes oder Niederschlages, eingesetzt.
Die Cyclisierung wird im allgemeinen bei einer Tempe-40 ratur von 20 bis 150°C, vorzugsweise 50 bis 120°C, ausgeführt. Eine zu niedrige Reaktionstemperatur wird nicht empfohlen, da dabei die Reaktionsgeschwindigkeit auch niedrig ist. Bei Reaktionstemperaturen über 150°C kann das erhaltene 3,3-Dialkoxypropionsäurederivat zersetzt werden. 45 Im allgemeinen beträgt die Reaktionszeit 0,5 bis 5 Stunden, allerdings variiert die bevorzugte Reaktionszeit bis zu einem gewissen Masse in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, dem Ausgangsmaterial, seiner Konzentration und dem Katalysator.
so Nach Beendigung der Cyclisierung werden die gebildeten Uracile ausgefällt und der Niederschlag kann durch Filtrieren gewonnen werden. Gewünschtenfalls wird der Niederschlag gereinigt. Dadurch können die erwünschten Uracile von hoher Reinheit erhalten werden. Bei der Rückgewin-55 nung der Uracile durch Filtrieren verbleibt eine kleine Menge an Uracilen in gelöstem Zustand im Filtrat. Dieses Filtrat kann vorteilhaft in den Cyclisierungsschritt zurückgeführt und als Reaktionsmedium verwendet werden.
Die durch die Cyclisation erhaltenen Verbindungen ha-60 ben die Formel I
H
5
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In dieser Formel hat R1 die gleiche Bedeutung wie in R1 im 3,3-Dialkoxypropionsäureester der Formel II oder im 3,3-Dialkoxypropionsäurederivat der Formel III, welche als Ausgangsmaterialien verwendet wurden.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand von Beispielen weiter erläutert.
Beispiel 1
In eine mit einem Tropftrichter und einer Röhre für Kaliumhydroxid zum Trocknen versehene 50 ml Dreihalsflasche wurden 1,50 g vollständig getrockneter Harnstoff gegeben und die Flasche wurde durch Eintauchen in einen Trok-keneis-acetonthermostatbehälter, der bei einer Temperatur von etwa — 68°C gehalten wurde, gekühlt.
Nachdem die Flasche genügend gekühlt wurde, wurde aus einer Ammoniakgasflasche soviel Ammoniakgas eingeleitet, dass es 20 ml flüssiges Ammoniak ergab. Dann wurden 0,57 g metallisches Natrium in das flüssige Ammoniak gegeben, wobei das metallische Natrium sofort aufgelöst und eine flüssige Ammoniaklösung dunkelblauer Farbe erhalten wurde.
Dann wurden durch den Tropftrichter 3,91 g Methyl--3,3-dimethoxypropionat während etwa 5 Minuten zugetropft und nach Beendigung der Zugabe wurde die Umsetzung noch etwa 30 Minuten unter gelegentlichem Rühren und Kühlen in einem Trockeneis-acetonthermostatbehälter fortgesetzt.
Nach Beendigung der Reaktion wurde die Flasche aus dem Thermostatbehälter genommen und bei Raumtemperatur stehengelassen, wobei Ammoniak verdampfte und ein Rückstand erhalten wurde. Dieser Rückstand wurde in 5 ml Wasser aufgelöst und 2 ml Essigsäure wurden zur Neutralisation zur Lösung gegeben.
Zu der neutralisierten Lösung wurden 5 ml Wasser, 30 ml Methanol und 1 ml einer wässrigen 35%igen Salzsäure zugegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss während 3,5 Stunden erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das flüssige Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Es wurden 1,35 g Niederschlag erhalten. Das IR-Spektrum und das NMR-Spektrum des erhaltenen Niederschlages waren gleich wie jene von Uracil. Die Ausbeute betrug 47%, bezogen auf Methyl-3,3-dimethoxypro-pionat.
Beispiel 2
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, dass 40 ml flüssiges Ammoniak in die Flasche gegeben wurden. Es wurden 1,89 g Uracil erhalten, was einer Ausbeute von 64%, bezogen auf Methyl-3,3-dimeth-oxypropionat ergibt.
Beispiel 3
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederholt, mit dem Unterschied, dass 40 ml Ammoniak und anstelle von Me-thyl-3,3-dimethoxypropionat 4,1 g Äthyl-3,3-diäthoxy-2-me-thylpropionat und die gleichen Menge Äthanol anstelle von Methanol verwendet wurden. Es wurden 0,92 g Thymin erhalten. Die Identifizierung von Thymin erfolgte wie im Beispiel 1 durch IR- und NMR-Spektroskopie. Die Ausbeute betrug 34%, bezogen auf Äthyl-3,3-diäthoxy-2-methylpro-pionat.
Beispiel 4
Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurden 3,9 g Methyl-3,3-dimethoxypropionat mit 1,50 g Harnstoff in flüssigem Ammoniak umgesetzt, worauf das Ammoniak verdampfte und ein Rückstand erhalten wurde.
Wenn bei Raumtemperatur zum Rückstand 20 ml Wasser und 2 ml Essigsäure gegeben wurden, wurde ein leicht gelber Niederschlag erhalten. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen, mit etwa 40 ml Äther gewaschen und 5 getrocknet. Es wurden 3,5 g eines Kristalls mit einem Schmelzpunkt von 163 bis 165°C erhalten. Aus den Daten des NMR-Spektrums, IR-Spektrums und Massen-Spektrums wurde das Kristall als eine Verbindung der Formel (CH30)2-CHCH2CONHCONH2 identifiziert, die nachfolgend als io Zwischenprodukt bezeichnet wird. Die Ausbeute betrug 75%, bezogen auf Methyl-3,3-dimethoxypropionat.
Dann wurden 0,5 g des Zwischenproduktes zu einem Gemisch aus 5 ml Wasser, 15 ml Methanol und 1 ml einer 35% igen wässrigen Salzsäurelösung gegeben und das Geis misch wurde unter Rückfluss während 3,5 Stunden erwärmt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das flüssige Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und der gebildete Niederschlag durch Filtrieren gewonnen. Es wurden 0,14 g Uracil erhalten. Die Ausbeute entspracht 44%, bezogen auf 2o das Zwischenprodukt und 34%, bezogen auf Methyl-3,3-di-methoxypropionat.
Beispiel 5
Das Erwärmen unter Rückfluss (Cyclisierung) wurde 25 unter Verwendung von 0,5 g des gemäss Beispiel 4 erhaltenen Zwischenproduktes unter den Bedingungen von Beispiel 4 ausgeführt, jedoch wurden 2 ml konzentrierte Schwefelsäure anstelle von 1 ml der wässrigen 35% igen Salzsäurelösung verwendet. Es wurden 0,11 g Uracil erhalten, was 30 einer Ausbeute von 35%, bezogen auf das Zwischenprodukt, entspricht.
Beispiel 6
Das Verfahren von Beispiel 4 wurde mit dem Unter-35 schied wiederholt, dass 25 ml flüssiges Ammoniak und 3,0 g Harnstoff eingesetzt wurden. Es wurden 2,2 g des Zwischenproduktes erhalten, was einer Ausbeute von 48%, bezogen auf Methyl-3,3-dimethoxypropionat, entspricht. Das NMR-und IR-Spektrum des auf diese Weise erhaltenen zwischen-40 produktes waren identisch mit jenen des Zwischenproduktes des Beispiels 4.
Unter den geliehen Bedingungen wie in Beispiel 4 wurden 1,5 g des Zwischenproduktes unter Rückfluss in einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 2 ml einer 35% igen wäss-45 rigen Salzsäurelösung erwärmt, wobei 0,40 g Uracil erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 42%, bezogen auf das Zwischenprodukt.
Beispiel 7
so Nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 wurden 3,91 g Methyl-3,3-dimethoxypropionat mit 1,50 g Harnstoff in flüssigem Ammoniak umgesetzt. Das Ammoniak wurde verdampft und ein Rückstand erhalten. Zum Rückstand wurden 20 ml Methanol und 5 g p-ToluoIsulfonsäure gegeben 55 und das Gemisch unter Rückfluss wie in Beispiel 1 erwärmt. Dabei wurden 0,47 g Uracil, entsprechend einer Ausbeute von 21 %, bezogen auf Methyl-3,3-dimethoxypropionat, erhalten.
60 Beispiel 8
Die Umsetzung gemäss Beispiel 1 wurde in 40 ml flüssigem Ammoniak unter Verwendung von 5,0 g n-Butyl-3,3--di n-butoxypropionat, 1,50 g Harnstoff und 0,64 g metallischem Kalium ausgeführt.
65 Ammoniak wurde aus dem Reaktionsgemisch unter Raumtemperatur verdampft und 30 ml Butanol und 2,5 ml einer wässrigen 35% igen Salzsäurelösung wurden zum erhaltenen Rückstand gegeben. Das Gemisch wurde während
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6
2 Stunden in einem Thermostatbehälter bei 90°C gerührt. Beispiel 9
Nach der Umsetzung wurde das flüssige Reaktionsgemisch Das Verfahren von Beispiel 1 wurde unter Verwendung auf Raumtemperatur gekühlt. Es wurden 0,96 g Uracil, ent- von 0,57 g Lithiumamid, anstelle von metallischem Natrium,
sprechend einer Ausbeute von 52%, bezogen auf n-Butyl- wiederholt. Die Ausbeute betrug 1,25 g Uracil, was 56%,
-3,3-di-n-butoxypropionat, erhalten. 5 bezogen auf Methyl-3,3-dimethoxypropionat, entspricht.
Claims (10)
- 649993
- 2. Verfahren zur Herstellung von Uracilen der Formel I0 1O N Hworin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet,dass man ein 3,3-Dialkoxypropionsäurederivat der Formel IIIR1I(R20)2CHCHC0NHC0NH2 (III)worin Rl die oben angegebene Bedeutung hat und die beiden R2, unabhängig voneinander, für eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen stehen, in Gegenwart eines sauren Katalysators cyclisiert,2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Uracilen der Formel IHworin R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, dadurch gekennzeichnet,dass man einen 3,3-Dialkoxypropionsäureester der Formel IIR1l(R20)2CHCHC00R3 (II)worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat und R2 und R3, unabhängig voneinander, für eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen stehen, mit Harnstoff in flüssigem Ammoniak in Gegenwart eines Alkalimetallamids umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt in Gegenwart eines sauren Katalysators cyclisiert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylgruppe und die Reste R2 Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 0,8 bis 2,0 Mol Harnstoff pro Mol 3,3-Dialkoxy-propionsäureester verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Alkaliamid aus der Gruppe bestehend aus Na-triumamid, Kaliumamid und Lithiumamid verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man soviel Ammoniak verwendet, dass die Harnstoffkonzentration im Reaktionssystem nicht grösser als 20 Gew./ Volumen-% ist.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,3-Dialkoxypropionsäureester mit Harnstoff bei einer Temperatur von —70 bis + 10°C umsetzt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man einen sauren Katalysator aus der Gruppe bestehend aus Schwefelsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure und Trichloressig-säure in einer Menge von 0,001 bis 0,1 Mol pro g 3,3-Dialk-oxypropionsäurederivat verwendet.s
- 9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung in einem das 3,3-Dialk-oxypropionsäurederivat lösenden Lösungsmittel ausführt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung bei einer Tempe-io ratur von 20 bis 150°C ausführt.
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