CH649995A5

CH649995A5 - Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel, die diese verbindungen enthalten.

Info

Publication number: CH649995A5
Application number: CH4230/81A
Authority: CH
Inventors: Hajime Fujimura; Yasuzo Hiramatsu; Tomio Yamazaki; Shozo Yamada; Takaji Honna
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-06-30
Filing date: 1981-06-26
Publication date: 1985-06-28
Also published as: GB2078746A; NL8103131A; GB2078746B; ES503502A0; KR850000216B1; ES8300729A1; KR830006255A; US4518712A; DE3125471C2; IT1171335B; AU7231081A; NL191307C; FR2493315A1; AU524157B2; IT8148772A1; NL191307B; ES512562A0; ES8305344A1; CA1203239A; FR2493315B1

Description

Die Erfindung betrifft Piperazinderivate, ein Verfahren zu 35 ihrer Herstellung und pharmazeutische Mittel, insbesondere analgetische Mittel, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten. •

Die Piperazinderivate der vorliegenden Erfindung entsprechen der allgmeinen Fomrel I:

40

45

r-n n-r-

1 v_/ 2

di worin

Ri für eine Cyclopropylmethyl-, Isopropyl- oder Allylgruppe steht, und r2 eine Phenylgruppe bedeutet, die durch ein oder zwei Haioso genatome und/oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist. Bei dem bzw. den Halogenatom(en) handelt es sich vorzugsweise um Chlor-, Brom- oder Fluoratom(e).

Die erfindungsgemässen Piperazinderivate können als Säureadditionssalze vorliegen, vorzugsweise als Salze von 55 pharmazeutisch verträglichen Säuren. Als anorganische Säuren kann man für die Salzbildung beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Borsäure verwenden; als organische Säuren kann man für die Salzbildung beispiels-60 weise Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Äpfelsäure verwenden. Bei den erfindungsgemässen Verbindungen handelt es sich um neue Verbindungen mit vorteilhaften pharmakologischen Wirkungen, insbesondere mit 65 analgetischer Wirkung, sie sind daher insbesondere als Analgetika brauchbar.

Die erfindungsgemässen Piperazinderivate lassen sich auf folgende Weise herstellen:

3

649995

Verfahrensvariante A:

Eine Halogenverbindung der allgmeinen Formel II wird mit einem Piperazinderivat der allgmeinen Formel III gemäss folgendem Reaktionsschema:

R^X

(ii)

/ \

hn n-r.

(iii)

r1 -n n-r.

\ /

(I)

worin Ri und R2 die oben genannten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom darstellt, umgesetzt.

Die Umsetzung zwischen der Halogenverbindung II und dem Piperazinderivat III wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer basischen Verbindung, beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natrium-carbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbi-carbonat, Triäthylamin, Pyridin oder N,N-Dimethylanilin, durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man ein beliebiges inertes organisches Lösungsmittel verwenden. Zu den Beispielen für geeignete Lösungsmittel gehören Benzol, Toluol, Xylol, Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Dichlormethan, Dichlor-

äthan und N,N-Dimethylformamid.

Die Anteile an halogenierter Verbindung II, Piperazinderivat III und basischer Verbindung sollten im geeigneten Verhältnis gewählt werden, vorteilhafterweise verwendet man im 15 allgemeinen ungefähr äquimolare Mengen. Die Reaktionstemperatur sollte sich auch in geeigenten Bereichen bewegen, im allgemeinen ist es vorteilhaft, bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedpunkt des Lösungsmittels zu arbeiten.

20

Verfahrensvariante B:

Ein Acylpiperazinderivat der allgemeinen Formel IV wird gemäss folgendem Reaktionsschema:

r3-co-n

/\

Reduktion

Y_V

n-r,

r3ch2-n n-r.

(iv)

worin r2 die oben genannten Bedeutungen besitzt und R3 eine Cyclopropyl- oder Vinylgruppe bedeutet, reduziert. Die Reduktion des Acylpiperazinderivates IV wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel und in Gegenwart von Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran als Reduktionsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel sollte man ein inertes organisches Lösungsmittel, das sich nicht an der Umsetzung beteiligt, verwenden: vorzugsweise benutzt man Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Diglyme. Man sollte eine ausreichende Menge Reduktionsmittel verwenden, im allgemeinen verwendet man vorteilhafterweise etwa 0,5 bis etwa 5 Mole Reduktionsmittel pro Mol Acylpiperazinderivat der Formel IV. Man

(v)

sollte bei einer geeigneten Reaktionstemperatur arbeiten; vorteilhafterweise erfolgt die Umsetzung im allgemeinen in 35 einem Temperaturbereich, der von Raumtemperatur bis ewa Siedepunkt des Lösungsmittels reicht.

Bei den als Ausgangsmaterial für die obige Umsetzung verwendeten Acylpiperazinderivaten der Formel IV handelt es 40 sich um neue Verbindungen. Sie sind durch Kondensation einer Carbonsäure der allgemeinen Formel VI oder eines reaktionsfähigen Derivates einer derartigen Säure mit einem Piperazinderviat der allgemeinen Formel III nach folgendem Reaktionsschema:

r3~cooh

(vi)

hn

A~\

\ /

(m)

n-r,

R-, -CO-N

N-R.

(iv)

erhältlich. Als reaktionsfähige Derivate der Carbonsäure VI kann man beispielsweise Acylhalogenide, wie Acylchloride und Acylbromide; Acylazide; Ester, z.B. den Methylester, Äthylester oder p-Nitrophenylester; oder Säureanhydride, z.B. gemischte Säureanhydride, die durch Umsetzung von Methylchlorcarbonat oder Äthylchlorcarbonat mit einer Carbonsäure der Formel VI erhalten werden, verwenden. Man kann das reaktionsfähige Derivat einer Carbonsäure der Formel VI ohne es vorher zu isolieren für die Kondensation mit einem Piperazinderivat der Formel III verwenden. Man kann auch das bei der Kondensation gebildete Acylpiperazinderivat der Formel VI, ohne es zu isolieren, direkt für die anschliessende Reduktionsreaktion verwenden.

Die nach den Verfahrensvarianten A oder B erhältlichen erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können isoliert und auf übliche Weise gereinigt werden, z.B. durch Extraktion, Umkristallisation oder Säulenchromatographie.

Die Salze der Verbindungen der Formel I werden ebenfalls auf übliche Weise hergestellt.

Die erfindungsgemässen Piperazinderivate zeichnen sich 55 durch eine sehr gute und vorteilhafte analgetische Wirkung aus. Für einen erwachsenen Menschen beträgt die Tagesdosis gewöhnlich etwa 0,5 bis etwa 1000 mg, bezogen auf gereinigte Verbindung der Formel I. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise in zwei oder drei Einzeldosen. Die Dosis sollte den 60 jeweiligen Umständen entsprechend gewählt werden und dem klinischen Erscheinungsbild und Alter des Patienten angepasst werden. Der Wirkstoffgehalt eines erfindungsgemässen analgetischen Präparates liegt im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise im 65 Bereich von etwa 0,2 bis etwa 500 mg pro Einzeldosis.

Man kann das erfindungsgemässe analgetische Mittel in verschiedenen Formen anwenden, z.B. als orales Präparat,

649995

als Injektion, als Suppositorium für die rektale Anwendung und als extern anwendbares Präparat.

Das erfindungsgemässe Analgetikum wird für medizinische Zwecke im Gemisch mit irgendeinem üblichen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel verwendet und auf übliche Weise verarbeitet.

Für die Herstellung oraler Präparate, z.B. Tabletten, Kapseln, Granulat und Pulver, kann man übliche Verdünnungsmittel verwenden, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Stärke, Rohrzucker, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Gummi arabicum, Sorbit, mikrokristalline Cellulose, Polyäthylenglycol, Carboxyme-thylcellulose, Silica, Polyvinylacetal-diäthylaminoacetat, Hydroxypropylmethylcellulose und Schellack. Die Tabletten können in an sich bekannter Weise überzogen werden.

Die flüssigen Präparate der vorliegenden Erfindung für die orale Verabreichung sind beispielsweise Suspensionen, Lösungen, Sirupe, Elixiere oder andere Flüssigkeiten auf Basis Wasser oder Öl, wie sie üblicherweise für derartige Zwecke hergestellt werden.

Erfindungsgemässe Injektionspräparate sind z.B. Suspensionen und Lösungen in Wasser oder Öl oder abgefüllte Pulver und lyophilisierte Pulver, die vor Gebrauch aufgelöst werden. Die Injektionspräparate werden auf übliche Weise hergestellt.

Ein erfindungsgemässes Suppositorienpräparat für die rektale Anwendung kann die üblichen Exzipienten enthalten, z.B. Polyäthylenglycol, Lanolin, Kakaobutter und Fettsäure-triglyceride.

Die erfindungsgemässen externen Präparate werden in Form von Salben oder Cremes angewendet. Man stellt sie her, indem man den erfindungsgemässen Wirkstoff in an sich bekannter Weise in einen für diese Zwecke geeigneten Grundstoff oder ein Basismaterial einarbeitet.

Die nachfolgenden Herstellungs- und Präparate-Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.

Tabelle I enthält die charakteristischen Daten der nach den Beispielen und anderen gemäss den Beispielen durchgeführten Versuchen erhaltenen erfindungsgemässen Piperazinderivate.

Synthesebeispiel gemäss Verfahrensvariante A:

Beispiel 1

(Synthese der Verbindung Nr. 2 in Tabelle I)

In 50 ml Äthanol werden 3,6 g (0,02 Mol) l-(4-FIuor-phenyl)-piperazin, 2,0 g (0,022 Mol) Cyclopropylmethyl-chlorid und 1,9 g (0,023 Mol) Natriumbicarbonat eingetragen. Das Gemisch wird unter Rühren 7 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung durch Filtrieren von anorganischen Bestandteilen befreit und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man löst den Rückstand in Diäthyläther und leitet gasförmigen Chlorwasserstoff unter Kühlen in die Lösung ein, wobei Kristalle ausfallen, die abfiltriert werden. Beim Umkristallisieren aus Äthanol enthält man 4,7 g (77% Ausbeute) l-(Cyclopropyl-

methyl)-4-(4-fluorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 153-154°C.

Beispiel 2

(Synthese der Verbindung Nr. 12 in Tabelle I)

Eine Mischung aus 2,3 g (0,01 Mol) l-(3-Trifluormethyl-phenyl)-piperazin, 1,3 g (0,01 Mol) Isopropylbromid, 1,3 g Natriumbicarbonat und 25 ml N,N-Dimethylformamid wird 5 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen und Entfernen der anorganischen Bestandteile durch Filtrieren wird das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man löst den Rückstand in Diäthyläther und leitet gasförmigen Chlorwasserstoff unter Kühlen in die Ätherlösung ein, wobei Kristalle ausfallen, die abfiltriert werden. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man 2,8 g (81% Ausbeute) l-(3-Trifluor-methyi)-4-isopropylpiperazindihydrochIorid mit einem Schmelzpunkt von 179-180°C.

Beispiel 3

(Synthese von Verbindung Nr. 14 in Tabelle I)

Man erhält l-Allyl-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin-dihydrochlorid in einer Ausbeute von 80%, wenn man l-(3-Trifluormethylphenyl)piperazin und Allylbromid wie in Beispiel 2 beschrieben reagieren lässt.

Synthesebeispiel gemäss Verfahrensvariante B:

Beispiel 4

(Synthese der Verbindung 6 in Tabelle I)

In 40 ml Dichlormethan löst man 2,3 g (0,01 Mol) l-(3-Tri-fluormethylphenyl)-piperazin und 1,0 g (0,01 Mol) Triäthyl-amin. Zu der erhaltenen Lösung gibt man unter Kühlen, wobei man rührt, tropfenweise eine Lösung von 1,05 g (0,01 Mol) Cyclopropancarbonylchlorid in 10 ml Dichlormethan. Man lässt die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang reagieren. Dann wäscht man die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure und Wasser, trocknet dann über wasserfreiem Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel ab, wobei man öliges l-(Cyclo-propancarbonyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazin erhält.

Zu 0,38 g (0,01 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung des oben erhaltenen l-(Cyclopropan-carbonyl)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-piperazin in 20 ml Tetrahydrofuran. Nach Beendigung der tropfenweisen Zugabe wird das Gemisch unter Rühren 7 Stunden lang am Rückfluss gehalten. Nach dem Abkühlen gibt man Wasser und verdünnte, wässrige Natriumhydroxidlösung zu und engt im Vakuum ein. Man extrahiert den Rückstand mit Äther und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat. Dann führt man trockenen, gasförmigen Chlorwasserstoff in die wasserfreie Lösung ein, wobei man in Eis kühlt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 2,8 g (78% Ausbeute) l-(Cyclo-propylmethyl)-4-(3-trifluormethylphenyl)-piperazindihy-drochlorid mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 173°C erhält.

4

s

10

IS

20

25

30

35

40

45

50

55

N-R,

649995

Verbindung Ri Nr.

R2

Salztyp Schmelzpunkt Summenformel

(°C)

Elementaranalyse (%) berechnet (gefunden)

N

-CH.

P

^ Ii

Hydrochlorid 197-200 C14H.9FN2.2hcl (6/79) (9^0)

-^^-F Hydrochlorid 153-154 CmHi9FN2-2HC1 (5447) ((f^)

<3

Cl

Hydrochlorid 183-186 C14H19CIN2.2hci

51,95 6,54 8,65 (52,33) (6,68) (8,99)

H0-C1 Hydrochlorid 180,5-182,5 Ci4Hi9ClN2-2HCl ^2%) ^6g4)

,C1

■Cl Hydrochlorid 190(Zers.) C14H18CI2N2.2HCI

46,95 5,63 7,82 (47,31) (6,02) (8,22)

CF:

Hydrochlorid 172-173

r h PM otrm 50>43 5,93 7,84 C15H19F3N2 • 2HC1 (50,58) (5,95) (8,02)

-ö

Cps

Oxalat 164-165 Ci5Hi9F3N2-C2H204 5(Î'?L\ JA8,,

(p4,yZ) \P9/y) (/ ,oZ)

CF-

/

Mal», 156-158 C„H„F,N,.C.H.O. ^ ^ ^

CF-

Tartarat 45-50 C^HisFj^^HôOô ,5'8,°0,

(52,33) (6,32) (6,60)

10

CF-

Citrat 105-107 CisHisFa^-CeHsO? 5/J}^ ?'8t8_,

(53,05) (5,66) (6,17)

649995 6

Tabelle I (Fortsetzung)

Verbindung Ri R2 Salztyp Schmelzpunkt Summenformel Elementaranalyse (%)

Nr. (°C) berechnet (gefunden)

H N

CP3

11 y-Cl Hydrochlorid 173-175 C15H13CIF3N2 • HCl

50,70 5,39 7,88 (50,61) (5,80) (7,92)

.CP

12 -CH(CH3)2 Hydrochlorid 179-180 C14H19F3N2.2hci (M^) (Ol)

51,72 6,03 5,86 (51,82) (6,14) (5,76)

/CP3

13 -CH(CH3)2 -(^ ^ Citrat 133-134 CuHisFsNî-CeHsO?

yCF3

14 -CH2CH=CH2 -f~\ Hydrochlorid 177-178 C14H17F3N2.2hci ^g8)

Präparat-Beispiel 1

Man stellt auf übliche Weise Injektionspräparate her, indem man folgende Formulierung verwendet:

l-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluor-methyIphenyI)-piperazin-dihydrochlorid (Verbindung Nr. 6) 5 mg und füllt mit physiologischer Kochsalzlösung auf 2 ml pro Ampulle auf.

Präparat-Beispiel 2

Man stellt auf übliche Weise Tabletten folgender Formu-

lierung her:

1 -(Cyclopropylmethyl)-4-(3 -trifluor-

methylphenyl)-piperazin-dihydro-

chlorid (Verbindung Nr. 6)

50 mg

Lactose

85 mg kristalline Cellulose

50 mg

Hydroxypropylstärke

30 mg

Talkum

4 mg

Magnesiumstearat

1 mg kristalline Cellulose 35 Magnesiumstearat

109 mg 1 mg gesamt 310 mg pro Kapsel

Präparat-Beispiel 4

Suppositorien werden wie üblich mit folgender Formulie-40 rung hergestellt:

l-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluor-methylphenyl)-piperazin-citrat (Verbindung Nr. 10)

4s Witepzol W-35 (Handelsbezeichnung von Dynamit Nobel Co.)

gesamt

250 mg

750 mg 1 000 mg pro Suppositorium so

Präparat-Beispiel 5

Granulat wird auf übliche Weise nach folgender Formulierung hergestellt:

gesamt 220 mg/Tablette

Präparat-Beispiel 3

Man stellt auf übliche Weise Kapseln folgender Formulierung her:

l-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluor-methylphenyl)-piperazin-dihydro-chlorid (Verb. Nr. 6) 100 mg

Lactose 50 mg

Kartoffelstärke 50 mg ss l-(Cyclopropylmethyl)-4-(3-trifluor-methyl-phenyl)-piperazin-citrat (Verbindung Nr. 10)

Lactose Maisstärke 60 Hydroxypropylcellulose gesamt

200 mg 500 mg 280 mg 20 mg

1 000 mg pro Briefchen

6s Pharmakologische Tests

Die Ergebnisse der Versuche hinsichtlich der analgetischen Wirksamkeit und der akuten Toxizität, welche bei den erfindungsgemässen Verbindungen und Aminopyrin als Ver-

7

649995

gleichsverbindung durchgeführt wurden, werden nachstehend beschrieben. Die Versuchsergebnisse für repräsentative Verbindungen sind in Tabelle II zusammengefasst.

1. Analgetische Wirksamkeit

(1) Essigsäure-induzierter Streek-Test

Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen (vom dd-Stamm) mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 18 g wurden für den Versuch verwendet. Die jeweilige Maus erhielt die zu untersuchende Verbindung oral verabreicht. 30 Minuten nach der Verabreichung wurden 0,1 ml/10 g einer 0,6%-igen Essigsäurelösung intraperitoneal injiziert. 25 Minuten nach der Essigsäureinjektion wurde das Streek-Symptom 5 Minuten lang beobachtet. Der Prozentsatz der Wirksamkeit wurde wie folgt bestimmt:

Anzahl der Tiere ohne Symptom

Tabelle II

Verbindung Nr. Analgetische Wirksamkeit EDso (mg/kg)

Streek-Test mit Haffner-Essigsäure Test Dosis

(mg/kg)

15

% Wirksamkeit =

Anzahl der Testtiere

■X 100

20

Aus den Wirksamkeitswerten wurde die mittlere effektive Dosis (EDso) und ihre 95%-ige Vertrauensgrenze nach dem Verfahren von Litchfield-Wilcoxon errechnet.

(2) Modifizierte Haffner-Methode 25

Gruppen von jeweils 10 männlichen Mäusen (dd-Stamm) mit einem durchschnittlichen Körpergewicht von 19 g wurden für diesen Test verwendet. 30 Minuten nach oraler Verabreichung der zu untersuchenden Droge wurden subkutan 2 mg/kg Morphinhydrochlorid injiziert. Nach 15 30 Minuten wird die Schwanzwurzel der Mäuse viermal, jeweils in einem Zeitabstand von 15 Minuten mit Kocher-Klammern geklemmt, um die Schmerzreaktion der Maus zu beobachten. Die prozentuale Wirksamkeit wurde nach folgender Formel berechnet: 35

Anzahl der Mäuse ohne Schmerzreaktion x ^

% Wirksamkeit =

Anzahl der Testtiere

Aus den Wirksamkeitsdaten wird die mittlere effektive Dosis (ED50) und ihre 95%-ige Vertrauensgrenze nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon errechnet.

2. Akute Toxizität

Gruppen von jeweils 4 bis 6 männlichen Mäusen (dd-Stamm) mit einem Körpergewicht von etwa 19 g werden für diesen Versuch verwendet. Die Mäuse werden nach Verabreichung der zu untersuchenden Droge 72 Stunden lang beobachtet. Die mittlere letale Dosis (LDso) und ihre 95%-igen Vertrauensgrenzen wurden aus der Sterblichkeit innerhalb der 72-stündigen Beobachtungszeit berechnet.

Wenn die mittlere letale Dosis nicht feststellbar war, sind die Dosis (mg/kg) und das Verhältnis (Anzahl toter Tiere)/ (Anzahl Testtiere) in Tabelle II aufgeführt.

40

45

Akute Toxizität LDso (mg/kg) oder Anzahl toter Tiere

Anzahl der Testtiere

1

12,6

(6,4-24,8)

11,0

(4,8-25,2)

250-2/6 500-3/6 100-6/6

2

9,4

(4,9-18,0)

13,2

(9,6-18,2)

250-1/6 500-5/6 1000-6/6

13,8

(9,5-20,0)

250-0/6

3

500-2/6 1000-6/6

4

17,9

(8,3-38,5)

6,3

(3,8-10,4)

250-0/6 500-5/6 1000-6/6

5

17,2

(8,1-36,5)

7,2

(4,3-12,0)

250-0/6 500-2/6 1000-6/6

2,8

(1,7-4,6)

3,7

(2,2-6,0)

250-0/6

6

500-4/6 1000-6/6

5,5

(3,1-9,6)

250-0/6

7

500-2/6 1000-6/6

4,9

(2,3-10,2)

250-0/6

9

500-3/6 1000-6/6

8 7

(4,6-16,4)

2,5

(1,2-5,4

250-0/6

10

500-2/6 1000-6/6

11

20,2

(12,1-33,7)

5,8

(4,1-8,3)

250-0/6 500-5/6 1000-6/6

12

4,2

(2,6-6,8)

4,9

(3,4-7,1)

250-0/6 500-6/6 1000-6/6

14

13,6

(6,2-29,9)

7,0

(4,2-11,6)

250-0/6 500-4/6 1000-6/6

Aminopyrin

63,0

(44,7-88,8)

65,0

(45,8-92,3)

750

(74,1-75,9)

B

Claims

649 995

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Piperazinderivate der allgemeinen Formel I

hn n - r.

(iii)

r1 - n n - r.

(I)

v_y rix

(II)

worin Ri die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt und X für ein Halogenatom steht, mit einer Verbindung der allgmeinen Formel III:

5 worin R2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt, umsetzt.
14. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel V:

worin

Ri eine Cyclopropylmethyl-, Isopropyl- oder Allylgruppe bedeutet und

R2 eine Phenylgruppe, die durch ein oder zwei Halogenatome und/oder eine Trifluormethylgruppe substituiert ist, darstellt, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
2. Piperazinderivate nach Anspruch 1, worin R2 eine Phenylgruppe, die eine Trifluormethylgruppe trägt, bedeutet.
3. Piperazinderivat nach Anspruch 1, worin Ri eine Cyclo-propylmethylgruppe und r2 eine Phenylgruppe, welche in

2-Stellung ein Fluoratom trägt, bedeuten sowie dessen Dihy-drochlorid.
4. Piperazinderivat nach Anspruch 1, worin, Ri eine Cyclopropylmethylgruppe und r2 eine Phenylgruppe, welche in 4-Stellung ein Fluoratom trägt, bedeuten sowie dessen Dihydrochlorid.
5. Piperazinderivat nach Anspruch 1, worin, Ri eine Cyclopropylmethylgruppe und r2 eine Phenylgruppe, welche in 3-Stellung ein Chloratom trägt, bedeuten sowie dessen Dihydrochlorid.
6. Piperazinderivat nach Anspruch 1, worin, Ri eine Cyclopropylmethylgruppe und R2 eine Phenylgruppe, welche in 4-Stellung ein Chloratom trägt, bedeuten sowie dessen Dihydrochlorid.
7. Piperazinderivat nach Anspruch 1, worin Ri eine Cyclopropylmethylgruppe und Ra eine Phenylgruppe, welche in 3-und 4-Stellung ein Chloratom trägt, bedeuten sowie dessen Dihydrochlorid.
8. Piperazinderivat nach Anspruch 2, worin Ri eine Cyclopropylmethylgruppe und r2 eine Phenylgruppe, welche in

3-Stellung eine Trifluormethylgruppe trägt, bedeuten sowie dessen Salze.
9. Piperazinderivat nach Anspruch 1, worin, Ri eine Cyclopropylmethylgruppe und r2 eine Phenylgruppe, welche in 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe und in 4-Stellung ein Chloratom trägt, bedeuten und dessen Hydrochlorid.
10. Piperazinderivat nach Anspruch 2, worin Ri eine Iso-propylgruppe und r2 eine Phenylgruppe, welche in 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe trägt, bedeuten sowie dessen Dihydrochlorid.
11. Piperazinderivat nach Anspruch 2, worin Ri eine Iso-propylgruppe und r2 eine Phenylgruppe, welche in 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe trägt, bedeuten sowie dessen Citrat.
12. Piperazinderivat nach Anspruch 2, worin Ri eine Allylgruppe und r2 eine Phenylgruppe, welche in 3-Stellung eine Trifluormethylgruppe trägt, bedeuten sowie dessen Dihydrochlorid.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgmeinen Formel II:

10

r3-ch2-n

\ /

n-r.

(v)

15 worin r2 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzt und R3 eine Cyclopropyl-, oder Vinylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acylpiperazinderivat der allgmeinen Formel IV:

20

O

r-c-n j \

n-r.

(iv)

25 worin r2 und R3 die bereits genannten Bedeutungen besitzen, reduziert.
15. Pharmazeutische Mittel, enthaltend als Wirkstoff wenigstens ein Piperazinderivat gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11, als Analgetikum.

30