DE3785076T2 - Pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate. - Google Patents

Pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate.

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DE3785076T2 DE8787810234T DE3785076T DE3785076T2 DE 3785076 T2 DE3785076 T2 DE 3785076T2 DE 8787810234 T DE8787810234 T DE 8787810234T DE 3785076 T DE3785076 T DE 3785076T DE 3785076 T2 DE3785076 T2 DE 3785076T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivate, deren pharmazeutisch annehmbare Salze, ein Verfahren für deren Zubereitung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie als Wirkstoffe enthalten.
  • Es ist bekannt, dass der sogenannte "chemische Mediator", d.h. Histamin, Serotonin oder SRS-A, eine wichtige Rolle beim Auftreten von verschiedenen allergischen Symptomen im menschlichen Körper spielt. Ein Pharmazeutikum, das solchen biochemischen Substanzen entgegenwirkt und/oder ihre Ausschüttung hemmt, wäre für die Behandlung oder Vorbeugung von allergischen Krankheiten nützlich. Es gab verschiedene erste Versuche, solche Verbindungen zu synthetisieren.
  • Man fand, dass gewisse Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivate gute anti-allergische Wirksamkeit zeigten.
  • Es ist ein Anliegen der vorliegenden Erfindung neue Pyrido [4,3-d]pyrimidinderivate und deren pharmazeutisch annehmbare Salze darzulegen, die sowohl nützlich sind für die Behandlung oder Abschwächung der Wirkungen von allergischen Krankheiten als auch eine niedrige Toxizität und weniger Nebenwirkungen besitzen sowie als Zwischenprodukte bei der Zubereitung anderer solcher Verbindungen nützlich sind. Ein anderes Anliegen der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren für die Zubereitung dieser Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivate darzulegen. Ein weiteres Anliegen der Erfindung ist es pharmazeutische Zusammensetzungen darzulegen, die wenigstens eines der Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivate oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze als Wirkstoff enthalten.
  • "Chemical Abstracts" 86, (1977) , 121365g; 87, (1977), 23317u; und 83 (1975), 193367v beschreiben gewisse Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivate, die durch die Anwesenheit einer Trifluoromethylphenylgruppe an der 1-Stellung gekennzeichnet sind. Man sagt von diesen, dass sie zentrale beruhigende, schmerzstillende und entzündungshemmende Wirkung aufweisen, aber es werden keine Daten gezeigt.
  • Die Pyrido [4,3-d]pyrimidinderivate der vorliegenden Erfindung werden durch die folgenden Formeln (Ia), (Ib) oder (Ic) dargestellt:
  • worin jedes R&sub1; und R&sub2;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Alkylrest ist mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; R&sub3; ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxyamino, Imino, Hydrazino oder ein Alkylaminorest, welcher gegebenenfalls Hydroxy, Amino oder einen Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen haben kann; und R&sub4; ist Amino, -NH&supmin; oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls Hydroxy haben kann oder ein Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Jedes R&sub1; und R&sub2;, die sowohl gleich als auch verschieden sein können, stellt eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Pentyl.
  • R&sub3; stellt Wasserstoff; Halogen, wie z.B. Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Chlor; Amino; Hydroxyamino; Imino; Hydrazino; oder eine gerade oder verzweigte Alkylaminogruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylamino, Äthylamino, Propylamino, Isopropylamino, Butylamino, Isobutylamino, sec-Butylamino, tert-Butylamino oder Pentylamino dar. Die besagte Alkylaminogruppe ist gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino oder einer oder zwei geraden oder verzweigten Alkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methylamino, Dimethylamino, Äthylamino, Diäthylamino, Propylamino oder Isopropylamino substituiert.
  • R&sub4; stellt Wasserstoff; Amino; -NH&supmin; ; oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl oder Pentyl dar. Die besagte Alkylgruppe ist gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino oder einer oder zwei geraden oder verzweigten Alkylaminogruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert. R&sub4; kann z.B. Methylamino, Dimethylamino, Äthylamino, Diäthylamino, Propylamino oder Isopropylamino sein. Bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung umfassen:
  • 1,3-Dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • 1,3-Dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion-N6-imid
  • 5-Amino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • 5-Amino-1,3-diäthylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • 5-Amino-1-isobutyl-3-methylpyrido[3,4-d]pyrimidin-2,4-dion
  • 5-Methylamino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • 5-Methylamino-1,3-diäthylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • 5-Äthylamino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • 5-Isopropylamino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • 5-Hydroxyamino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • 6-Amino-5-imino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • 6-Butyl-5-imino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • 6-(2-Hydroxyäthyl)amino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2, 4-dion
  • 5-(2-Hydroxyäthyl)amino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2, 4-dion
  • 5-(2-(N,N-Dimethylamino)äthylamino)-1,3-dimethylpyrido[4,3-d] pyrimidin-2,4-dion
  • 5-Imino-6-(3-(N,N-diäthylamino)propyl)-1,3-dimethylpyrido[4,3 -d]pyrimidin-2,4-dion
  • 5-Hydroxy-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • 5-Chloro-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • 5-Hydrazino-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion
  • Die Pyrido [4,3-d]pyrimidinderivate der vorliegenden Erfindung umfassen pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen mit Formel (I) oben, zum Beispiel, Salze mit Alkalimetallen wie z.B. Natrium oder Kalium, mit Erdalkalimetallen wie z.B. Kalzium oder Barium oder mit anderen Metallen wie z.B. Aluminium; Säureadditionssalze mit einer anorganischen Säure wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit einer organischen Säure wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Milchsäure; oder Salze mit einer organischen Base wie z.B. Ammoniak oder ähnliches. Diese Salze können aus den Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivaten oder anderen Salzen dieser Derivate durch herkömmliche Methoden hergestellt werden.
  • Wenn optische Isomere der Verbindungen der Erfindung auftreten, beinhaltet die vorliegende Erfindung ein jedes der dl, d und l-Isomere.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können wie folgt zubereitet werden.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II):
  • worin jedes R&sub1; und R&sub2;, welche gleich oder verschieden sein können, eine Niederalkylgruppe ist und X ein Cyano oder Formyl ist,
  • werden mit den Verbindungen der Formel (III):
  • worin jedes Y und Y', welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder eine Niederalkylgruppe ist, welche gegebenenfalls mit Hydroxy, Amino oder einer Niederalkylaminogruppe substituiert ist,
  • in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid (DMF), Pyridin oder Alkohol wie z.B. Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol bei Raumtemperatur, bei einer geeigneten Temperatur unter Rückfluss für mehrere zehn Minuten bis mehrere Tage umgesetzt, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der Formel (I) oben zu ergeben.
  • Die Verbindungen der Formel (II), worin X Cyano ist, werden mit den Verbindungen der Forinel (III), worin Y und Y' Niederalkylgruppen sind, wie z.B. Dimethylamin und Diäthylamin, umgesetzt und dann in Wasser hydrolisiert, um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit einem Hydroxy an der 5-Stellung zu ergeben.
  • Die besagten Verbindungen mit Hydroxy an der 5-Stellung werden durch herkömmliche Methoden halogeniert, wie z.B. eine Halogenierungsreaktion bei der Oxyphosphorchlorid verwendet wird, um die Verbindung mit Halogen an der 5-Stellung zu ergeben.
  • Die Verbindungen mit Amino, Hydroxyamino, Methylamino, Äthylamino oder Hydrazino an der 5-Stellung können auch zubereitet werden, indem die besagte Verbindung mit Halogen an der 5-Stellung mit einem Amin wie z.B. Ammoniak, Hydroxyamin, Methylamin, Äthylamin, Hydrazin oder ähnlichem umgesetzt wird.
  • 5-Cyano- oder 5-Formyl-1,3-dimethyl-6-(2-dimethylaminovinyl)uracil, die Ausgangsstoffe, können durch Umsetzung von 5-Cyano- oder 5-Formyl-1,3,6-trimethyluracil mit Dimethylformamiddimethylacetal in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. DMF für mehrere zehn Minuten bis zu mehreren Stunden unter Rückfluss hergestellt werden.
  • Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht ein einfaches Verfahren zur Herstellung der neuen Pyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dionderivate der Erfindung mit verschiedenen Substituenten an der 5- und/oder 7-Stellung.
  • Die resultierenden Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch bekannte Verfahren wie z.B. Destillation, Chromatographie und Umkristallisierung gereinigt werden. Kennzeichnung erfolgt unter anderem durch Elementaranalyse, Schmelzpunkt, IR, NMR, UV, Massenspektrum, usw.
  • Die folgenden Beispiele, die nur veranschaulichend sind und nicht den Bereich der Erfindung begrenzen sollen, beschreiben die Zubereitung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung.
    • Beispiel 1.
  • (1) 0,47 g 5-Formyl-1,3-dimethyl-6-(2-dimethylaminovinyl)uracil wurden in Äthanol gelöst und Ammoniak wurde dazugefügt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration von der Lösung getrennt und aus Äthanol umkristallisiert, um 0,32 g 1,3-Dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 1) zu ergeben.
  • Ausbeute: 83,8 %
  • Schmelzpunkt: 174-175 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub9;H&sub9;N&sub3;O&sub2;
  • C% H% N%
  • Berechnet 56,54 4,75 21,98
  • Gefunden 56,53 4,78 22,00
  • NMR(DMSO-d&sub6;) : =3,24 (3H, s), 3,42(3H,s), 8,96(1H,d,J=1Hz), 7,40(1H,d,J=6Hz), 8,68(1H,dd,J=1Hz,6Hz)
  • (2) Auf die gleiche Weise, indem Hydrazinhydrat anstelle von Ammoniak verwendet wurde, wurde 1,3-Dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion-N6-imid (Verbindung 2) mit der folgenden Formel zubereitet.
  • Ausbeute: 78,1 %
  • Schmelzpunkt 219 - 229 ºC (Zerfall)
  • Elementaranalyse: C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub2;.3/20H&sub2;O
  • C% H% N%
  • Berechnet 51,74 4,47 26,82
  • Gefunden 51,95 4,90 26,57
  • NMR(CF&sub3;COOH) : =3,60(3H,s), 3,80(3H,s), 7,80(1H,d,J=7Hz), 8,83(1H,dd,J=1Hz,7Hz), 9,51 (1H,d,J=1Hz)
    • Beispiel 2.
  • (1) 1,0 g 5-Cyano-1,3-dimethyl-6-(2-dimethylaminovinyl)uracil und 5,0 ml 30 % wässrige Ammoniaklösung wurden 22,5 ml DMF zugefügt. Die Lösung wurde bei 100 ºC in einem abgedichteten Röhrchen 24 Std. erhitzt. Die gefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, um 0,61 g 5-Amino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 3) zu ergeben.
  • Ausbeute : 70,0 %
  • Schmelzpunkt 229-230 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub2;
  • C% H% N%
  • Berechnet 52,42 4,89 27,12
  • Gefunden 52,60 4,92 27,02
  • NMR(DMSO-d&sub6;): =3,27(3H,s), 3,40(3H,s), 6,45(1H,d,J=7Hz), 6,45(1H,d,J=7Hz), 8,08(1H,d,J=6Hz)
  • Auf die gleiche Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten.
  • 5-Amino-1,3-diäthylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 4)
  • Ausbeute: 62,7 %
  • Schmelzpunkt: 181 - 183 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;
  • C% H% N%
  • Berechnet 56,40 6,02 23,92
  • Gefunden 56,52 6,02 23,96
  • NMR(CDCl&sub3;): =1,28(3H,t,J=7Hz), 1,31(3H,t,J=Hz), 4,12(4H,q,J=7Hz), 6,35(1H,d,J=6Hz), 8,16(1H,d,J=6Hz)
  • 5-Amino-1-isobutyl-3-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 5)
  • Ausbeute: 73,3 %
  • Schmelzpunkt: 167 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;
  • C% H % N %
  • Berechnet 58,05 6,50 22,57
  • Gefunden 58,23 6,51 22,58
  • NMR(CDCl&sub3;): =0.95(6H,d,J=6Hz), 2,20(1H,br), 3,40(3H,s), 3,90(2H,dJ=7Hz), 6,31(1H,d,J=6Hz), 8,15(1H,d,J=6Hz)
  • (2) Auf die gleiche Weise wurden, indem Methylamin oder Isopropylamin anstelle von Ammoniak verwendet wurde, die folgenden Verbindunge erhalten.
  • 5-Methylamino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 6)
  • Ausbeute: 67,0 %
  • Schmelzpunkt 228 - 229 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;N&sub4;O&sub2;
  • C% H% N%
  • Berechnet 54,54 5,49 25,44
  • Gefunden 54,79 5.57 25,41
  • 5-Methylamino-1,3-diäthylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 7)
  • Ausbeute: 44,9 %
  • Schmelzpunkt 103 - 105 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;
  • C% H% N%
  • Berechnet 58,05 6,50 22,57
  • Gefunden 58,14 6,56 22,70
  • NMR(CDCl&sub3;): =1,25(3H,t,J=7Hz), 1,33(3H,t,J=7Hz), 3,09(3H,d,J=5Hz), 4,11(4H,q,J=7Hz), 6,28(1H,d,J=6Hz), 8,25(1H,d,J=6Hz), 9,05(1H,br)
  • 5-Isopropylamino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 8)
  • Ausbeute: 50 %
  • Schmelzpunkt: 117 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub6;N&sub4;O&sub2;
  • C% H% N%
  • Berechnet 58,05 6,50 22,57
  • Gefunden 58,26 6,68 22,76
  • NMR(DMSO-d&sub6;): =1,22(6H,d,J=6,5Hz), 3,25(3H,s), 3,40(3H,s), 4,29(1H,m), 6,45(1H,d,J=6Hz), 8,15(1H,d,J=6,OHz), 8,82(1H,d,J=7,5Hz)
  • (3) Auf die gleiche Weise wurde, indem Hydroxyamin anstelle von Ammoniak verwendet wurde,
  • 5-Hydroxyamino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 9) erhalten.
  • Ausbeute: 88,6 5
  • Schmelzpunkt: > 300 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub9;H&sub1;&sub0;N&sub4;O&sub3;
  • C% H% N%
  • Berechnet 48,65 4,54 25,22
  • Gefunden 48,61 4,51 25,13
  • NMR(CF&sub3;COOH): =3,38(3H,s), 3,62(3H,s), 7,57(1H,dJ=7,1Hz), 8,64(1H,d,J=7,1Hz), 9,25(1H,br), 9,55 (1H,br)
  • (4) Auf die gleiche Weise wurde, indem Hydrazinhydrat anstelle von Ammoniak verwendet wurde, 6-Amino-5-imino-1,3- dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 10) erhalten.
  • Ausbeute: 86,8 %
  • Schmelzpunkt: 258 - 259 ºC (Zerfall)
  • Elementaranalyse: C&sub9;H&sub1;&sub1;N&sub5;O&sub2;
  • C% H% N%
  • Berechnet 48,86 5,01 31,66
  • Gefunden 48,69 5,05 31,57
  • NMR(CF&sub3;COOH) : =3,53(3H,s), 3,70(3H,s), 6,88(1H,d,J=7Hz), 8,13(1H,br), 8,26(1H,d,J=7Hz)
  • (5) Auf die gleiche Weise wurde, indem n-Butylamin anstelle von Ammoniak verwendet wurde, 6-Butylamino-5-imino-1,3- dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 11) erhalten.
  • Ausbeute: 93,4 %
  • Schmelzpunkt: 199 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub8;N&sub4;O&sub2;
  • C% H% N%
  • Berechnet 59,52 6,92 21,36
  • Gefunden 59,54 6,92 21,29
  • NMR(CDCl&sub3;): =0,80-2,00(7H,br), 3,41(3H,s), 3,50(3H,s), 3,97(2H,t,J=7Hz), 5,64(1H,d,J=7Hz), 7,32(1H,d,J=Hz), 9,58(1H,br)
  • (6) Auf die gleiche Weise wurden, indem 2-Aminoäthanol anstelle von Ammoniak verwendet wurde, die folgenden Verbindungen erhalten.
  • 6-(2-Hydroxyäthyl)-5-imino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin- 2,4-dion (Verbindung 12)
  • Umsetzung: 10 Std. unter Rückfluss in Methanol
  • Ausbeute: 56 %
  • Schmelzpunkt: 210 ºC (Zerfall)
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub3;
  • C% H% N%
  • Berechnet 52,79 5,64 22,39
  • Gefunden 52,91 5,85 22,26
  • NMR(DMSO-d&sub6;): =3,22(3H,s), 3,39(3H,s), 3,64(2H,t,J=5Hz), 3,99(2H,t,J=5Hz), 5,16(1H,bs), 5,90(1H,t,J=7,5Hz), 7,66(1H,d,J=7,5Hz), 9,12(1H,s)
  • 5-(2-Hydroxyäthyl)amino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4- dion (Verbindung 13)
  • Umsetzung: 20 Std. bei 100 ºC in DMF erhitzen
  • Ausbeute: 56 %
  • Schmelzpunkt: > 200 ºC
  • IR(KBr) : 3350, 1710, 1680, 1660, 1530, 1050 cm&supmin;¹
  • NMR(DMSO-d&sub6;): =3,19(3H,s), 3,43(3H,s), 3,61(2H,t,J=5Hz), 3,94(2H,t,J=5Hz), 4,87(1H,br), 6,36(1H,d,J=7,5Hz), 7,9(1H,d,J=7,5Hz)
  • (7) Auf die gleiche Weise wurde, indem 2-Dimethylaminoäthylamin anstelle von Ammoniak verwendet wurde, 5-(2-(N,N-Dimethylamino)- äthylamino)-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 14) erhalten.
  • Umsetzng: 20 Std. bei 100 ºC in DMF erhitzen
  • Ausbeute: 36 %
  • Schmelzpunkt 179 -180 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub9;N&sub5;O&sub2;
  • C% H% N%
  • Berechnet 56,30 6,91 25,25
  • Gefunden 56,13 7,14 25,02
  • NMR(DMSO-d&sub6;): =2,17(6H,s), 2,46(2H,t,J=6Hz), 3,25(3H,s), 3,39(3H,s), 3,52(2H,ddd,J=5Hz,6Hz), 6,44(1H,d,J=6Hz), 8,14(1H,d,J=6Hz), 9,01)1H,t,J=5Hz)
  • (8) Auf die gleiche Weise wurde, indem 2-Diäthylaminopropylamin anstelle von Ammoniak verwendet wurde, 5-Imino-6-(3-(N,N- diäthylamino)propyl)-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 15) erhalten.
  • Umsetzung: 10 Std. unter Rückfluss in Äthanol
  • Ausbeute: 43,8 %
  • Schmelzpunkt 68 ºC
  • IR(KBr): 330, 1700, 1640, 1580, 1560 cm&supmin;¹
  • NMR(DMSO-d&sub6;): =0,94(6H,s), 2,46(2H,t,J=6Hz), 3,25(3H,s), 3,39(3H,s), 3,52(2H,ddd,J=5Hz,6Hz), 6,44(1H,d,J=6Hz), 8,14(1H,d,J=6Hz), 9,01(1H,t,J=5Hz)
    • Beispiel 3
  • (1) 1,85 g 5-Cyano-1,3dimethyl-6-(2-dimethylaminovinyl)uracil und 1,32 g Dimethylaminhydrochlorid wurden 40 ml Pyrimidin zugefügt und die Lösung wurde unter Rückfluss 12 Std. erhitzt. 1,32 g Dimethylaminhydrochlorid wurden zugefügt und die Lösung wurde 36 Std. unter Rückfluss erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert, Wasser wurde dem Rückstand beigefügt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und aus Wasser umkristallisiert, um 1,12 g 5-Hydroxy-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 16) zu ergeben.
  • Ausbeute: 68 %
  • Schmelzpunkt: > 300 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub9;H&sub9;N&sub3;O&sub3;.1/2H&sub2;O
  • C% H% N%
  • Berechnet 50,00 4,66 19,44
  • Gefunden 49,91 4,67 19,38
  • NMR(DMSO-d&sub6;): =3,32(3H,s), 3,48(3H,s), 6,41(1H,d,J=8Hz), 7,78(1H,d,J=8Hz), 11,78(1H,brs)
  • (2) 0,72 g der Verbindung 16 wurden 20 ml Oxyphosphor beigefügt und die Lösung wurde eine Stunde lang bei 80 ºC erhitzt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert wurde, wurden die Rohkristalle durch Zugabe von Wasser zum Rückstand ausgefällt und durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und aus Benzol umkristallisiert, um 0,65 g 5-Chloro-1,3-dimethylpyrido[4,3- d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 17) zu ergeben.
  • Ausbeute: 83 %
  • Schmelzpunkt: 220 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub9;H&sub8;ClN&sub3;O&sub2;
  • C% H% N%
  • Berechnet 47,91 3,57 18,62
  • Gefunden 47,91 3,47 18,45
  • NMR(DMSO-d&sub6;): =3,29(3H,s), 3,50(3H,s), 7,47(1H,d,J=6Hz), 8,48(1H,d,J=6Hz)
  • (3) 0,69 g der Verbindung 17 und 0,31 g Hydrazinhydrat wurden 20 ml Methanol zugefügt und die Lösung wurde 24 Std. unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, um 0,63 g 5-Hydrazino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion (Verbindung 18) zu ergeben.
  • Ausbeute: 93 %
  • Schmelzpunkt: 244 ºC
  • Elementaranalyse: C&sub9;H&sub1;&sub1;N&sub5;O&sub2;
  • C% H% N%
  • Berechnet 48,86 5,01 31,66
  • Gefunden 49,08 5,05 31,69
  • NMR(DMSO-d&sub6;) : =3,32(3H,s) , 3,56(3H,s), 7,02(1H,d,J=7Hz), 8,32(1H,d,J=7Hz), 10,44(1H,br)
  • Pharmazeutische Studien von den Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nun unten beschrieben.
    • (1) Akuter Toxizitätstest
  • Die Versuchsverbindungen wurden Gruppen von je 5 "ICR-strain" männlichen Mäusen oral verabreicht. LD&sub5;&sub0;-Werte der Verbindung der vorliegenden Erfindung wurden mit der Litchfield-Wilcoxon Methode basierend auf der Sterberate 14 Tagen nach Verabreichung des Medikaments berechnet. Ein Beispiel der Ergebnisse wird in Tafel 1 gezeigt. Tafel 1 Versuchsverbindung Verbindung
    • (2) Anti-allergische Wirkung
  • PCA-Reaktion (PCA = Passive Kutananaphylaxe) in Ratten wurde als ein Index einer anti-allergischen Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung angenommen.
  • Um Sensibilisierung durchzuführen, wurde anti-DNP-Asc-Serum (DNP-Asc = Dinitrophenylierte Ascarisextrakte), mit Kochsalzlösung verdünnt, Gruppen von je 6 "Wister-strain" männlichen Ratten (6 Wochen alt) an 4 Stellen auf dem rasierten Rücken intradermal injiziert. 1 Stunde nach oraler Verabreichung der Versuchsverbindung, wurde die Mischung aus gleichen Mengen DNP-Asc (5 mg/ml) und 2 % Azovan-Blau intravenös injiziert, um PCA-Reaktion hervorzurufen. 30 Minuten danach wurden die Ratten durch Dekapitation und Exsanguination getötet. Die Haut wurde geöffnet, um das Durchsickern der blauen Farbe auszuwerten. Die so erhaltene Haut wurde in 2N Kaliumhydroxid gelöst, danach wurde 2N Phosphorsäure und Azeton dazugefügt. Die Farbmenge wurde durch Messung der Absorption bei 620 nm nach Zentrifugation bestimmt.
  • Ein Beispiel der Ergebnisse wird in Tafel 2 gezeigt. Tafel 2 Versuchsverbindung Arzneimenge (mg/kg) Hemmung (%) Kontrolle Verbindung Theophyllin
  • Wie aus den oben erwähnten Ergebnissen klar ersichtlich, haben die Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivate der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete anti-allergische Eigenschaften, welche besser sind als die herkömmlicher Pharmazeutika, wie zum Beispiel Theophyllin. Zudem besitzen die Verbindungen der Erfindung niedrige Toxizität, so dass sie gute Sicherheitseigenschaften haben. Sie sind nützlich in der Vorbeugung oder Behandlung von verschiedenen allergischen Krankheiten, wie z.B. Bronchialasthma, Urtikaria, allergische Rhinitis, allergische Dermatosen oder allergische Konjunktivitis. Zudem, da die Verbindungen der vorliegenden Erfindung oral verabreicht werden können, können sie bei der Behandlung von chronischen Krankheiten verwendet werden.
  • Als ein anderer Index der anti-allergischen Wirkung der Verbindung der vorliegenden Erfindung, der sich von der PCA-Reaktion unterscheidet, wurde die Phosphodiesterase-Hemmwirkung (PDE) geprüft. Wie aus den Ergebnissen ersichtlich, hemmen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die PDE-Aktivität sogar in sehr niedrigen Konzentrationen wirksam. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen eine ausgezeichnete PDE-Hemmwirkung, so dass sie nicht nur als anti-allergische Agentien nützlich sind, sondern auch als Herztonikum, Bronchodilatator und ähnliches.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch Verbindung mit passenden medizinischen Trägern oder Diluens zu pharmazeutischen Zusammensetzungen verarbeitet werden und können zu Zubereitungen in fester, halbfester, flüssiger oder gasförmiger Form wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pulver, Granuli, Salben, Lösungen, Zäpfchen, Injektionen, Inhalationsmittel, Aerosole und Packungen auf herkömmliche Art für orale oder parenterale Verabreichungen formuliert werden.
  • In pharmazeutischen Dosierungsformen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze verwendet werden und können sowohl alleine oder in geeigneter Assoziation als auch in Kombination mit anderen pharmazeutisch wirksamen Komponenten wie z.B. Bronchodilatatoren, Antihistaminika oder Beruhigungsmittel verwendet werden.
  • Im Falle von oralen Zubereitungen können die Verbindungen alleine oder kombiniert mit geeigneten Additiven verwendet werden, um Tabletten, Pulver, Granuli oder Kapseln z.B. mit herkömmlichen Additiven wie z.B. Laktose, Mannitol, Maisstärke oder Kartoffelstärke; mit Bindemittel wie z.B. kristalline Zellulose, Zellulosederivate, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine; mit Desintegratoren wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Natriumcarboxymethylzellulose; mit Gleitmittel wie z.B. Talkum oder Magnesiumstearat; und falls gewünscht mit Diluens, Pufferungsstoffen, Befeuchtungsmittel, Konservierungsmittel und Geschmackstoffen herzustellen.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch durch Kombination mit einer Salbengrundlage wie z.B. Vaseline, Paraffin, Plastibase, weisser Salbe, Unguentum emulsificans aquosum, hydrophilem Vaseline oder hydrophiler Plastibase zu Salben verarbeitet werden.
  • Zudem können die Verbindungen der Erfindung zu Zäpfchen verarbeitet werden, indem sie mit einer Vielfalt von Grundstoffen, z.B. fettige oder ölige Grundstoffe wie z.B. Kakaobutter, Emulgator oder wasserlöslichem Grundstoff wie z.B. Macrogol gemischt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zu Zubereitungen für Injektionen formuliert werden, indem sie in wässrigen oder nicht-wässrigen Lösungsmittel, wie z.B. destilliertes Wasser für Injektionen, physiologische Kochsalzlösung, pflanzliches Oel, synthetische Fettsäureglyzeride, Ester höherer Fettsäuren oder Propylenglykol, gelöst, suspendiert oder emulgiert werden.
  • Im Falle von Inhalations- oder Aerosolzubereitungen können die Verbindungen der Erfindung in Form einer Flüssigkeit oder eines feinen Pulvers in Aerosolbehälter mit Gas oder Flüssigkeitszerstäubungsmittel gefüllt werden, falls gewünscht zusammen mit einem herkömmlichen Adjuvans wie z.B. Befeuchtungsmittel oder Dispersionsmittel. Sie können auch als Pharmazeutika für nicht unter Druck stehende Zubereitungen wie z.B. in einem Vernebler oder Zerstäuber verwendet werden.
  • Um die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu Collyria zu verarbeiten, können sie als Lösung oder Suspension zusammen mit einem wässrigen Lösungsmittel wie z.B. steriles, gereinigtes Wasser und physiologische Kochsalzlösung, oder einem nicht-wässrigen Lösungsmittel für Injektionen zubereitet werden. Packungen können zubereitet werden, indem die Verbindungen mit Pfefferminzöl, konzentriertem Glyzerin, Kaolin oder anderen geeigneten Additiven gemischt werden.
  • Die wünschenswerte Arzneimenge der Verbindungen der vorliegenden Erfindung variiert mit dem Subjekt, der Form des Arzneimittels, der Methode und Zeitdauer der Verabreichung. Um jedoch wünschenswerte Wirkungen zu erhalten, ist es im allgemeinen ratsam oral 1 bis 1000 mg/kg, vorzugsweise 5 bis 600 mg/kg, täglich zu verabreichen. Einheitszubereitungen werden auch zur Verabreichung in einer oder mehreren Einheiten täglich empfohlen.
  • Im Falle von parenteralen Verabreichungen, z.B. Injektionen, sind Arzneimengen in der Grössenordnung eines zehntels bis eines drittels der obigen Arzneimengen als tägliche Arzneimengen bevorzugt.
  • Einige Rezepte der pharmazeutischen Zusammensetzungen werden unten als Beispiele, die die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wirkstoffe enthalten, gezeigt. Rezeptbeispiel 1 (Tablette) Komponente Gehalt in einer Tablette (mg) Verbindung dieser Erfindung Laktose Maisstärke Magnesiumstearat Total Rezeptbeispiel 2 (Kapsel) Komponente Gehalt in einer Kapsel (mg) Verbindung dieser Erfindung Laktose Total Rezeptbeispiel 3 (Injektion) Komponente Gehalt in einer Ampulle (mg) Verbindung dieser Erfindung Natriumchlorid Destilliertes Wasser für Injektion richtige Menge Total Rezeptbeispiel 4 (Salbe) Komponente Gewicht Verbindung dieser Erfindung Emulgierter Wachs Entfärbtes Petrolatum Flüssiges Paraffin Total Rezeptbeispiel 5 (Zäpfchen) Komponente Gehalt in einem Zäpfchen (mg) Verbindung dieser Erfindung Kakaobutter Total Rezeptbeispiel 6 (Inhalation) Komponente Gehalt in einer Inhalation (g) Verbindung dieser Erfindung Laktose Total

Claims (11)

1. Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivat mit den folgenden Formeln (Ia), (Ib), oder (Ic):
worin jedes R&sub1; und R&sub2;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Alkylrest ist mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen; R&sub3; ist Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Hydroxyamino, Imino, Hydrazino oder ein Alkylaminorest, welcher gegebenenfalls Hydroxy, Amino oder einen Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen haben kann; und R&sub4; ist Amino, -NH&supmin; oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls Hydroxy haben kann oder ein Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen;
oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz.
2. Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivat nach Anspruch 1, worin R&sub3; Amino ist, oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz.
3. Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivat nach Anspruch 2, welches 5-Amino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion, 5-Amino-1,3-diäthylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion, 5-Amino-1-isobutyl-3-methylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
4. Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivat nach Anspruch 1, worin R&sub3; ein Alkylaminorest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz.
5. Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivat nach Anspruch 4, welches 5-Methylamino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion, 5-Methylamino-1,3-diäthylpyrido[4,3-dipyrimidin-2,4-dion, 5-Isopropylamino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion, oder deren pharmazeutisch annehmbares Salz ist.
6. Verfahren zur Herstellung eines Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivats mit der Formel (Ia), (Ib) oder (Ic) oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz wie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, welches das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II):
worin jedes R&sub1; und R&sub2;, welche gleich oder verschieden sein können, ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist und X Cyano oder Formyl ist; mit einer Verbindung der Formel (III):
worin jedes Y und Y', welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Hydroxy, Amino oder ein Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen ist, welcher gegebenenfalls Hydroxy, Amino oder einen Alkylaminorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen haben kann;
und dann, falls gewünscht, das Ausführen von Hydrolyse, Halogenierungs- oder Substituionsreaktionen umfasst.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine wirksame Menge eines Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivats nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 oder dessen pharmazeutisch annehmbares Salz umfasst.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung oder ein Salz nach Anspruch 7, welche verwendbar in der Behandlung von Allergien sind.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung oder ein Salz nach Anspruch 7, worin das besagte Derivat ausgewählt wird aus:
1,3-Dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
5-Amino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
5-Amino-1,3-diäthylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
5-Methylamino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
5-Methylamino-1,3-diäthylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
5-Isopropylamino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion.
10. Verwendung eines Pyrido[4,3-d]pyrimidinderivats nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 oder dessen pharmazeutisch annehmbaren Salzes zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Allergien.
11. Verwendung nach Anspruch 10, worin das besagte Derivat ausgewählt wird aus:
1,3-Dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
5-Amino-1,3-dimethylpyrido(4,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
5-Amino-1,3-diäthylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
5-Methylamino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
5-Methylamino-1,3-diäthylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
5-Isopropylamino-1,3-dimethylpyrido[4,3-d]pyrimidin-2,4-dion.
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