CH650261A5

CH650261A5 - Composti triciclici orto-condensati contenenti azoto.

Info

Publication number: CH650261A5
Application number: CH9672/79A
Authority: CH
Inventors: Umberto Guzzi; Amedeo-Sale Omodei; Giulio Galliani
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1978-10-30
Filing date: 1979-10-29
Publication date: 1985-07-15
Also published as: BE879729A; DE2943286C2; HK24383A; GB2039888B; FI66380C; NL7907783A; FI66380B; GR70248B; JPS5562086A; IE792067L; ATA226083A; GB2039888A; DK452779A; AT374803B; ATA697179A; AT384427B; US4275066A; JPS6354716B2; DE2943286A1; IE49625B1

Description

La presente invenzione riguarda dei composti triciclici orto-condensati contenenti azoto dotati di attività anti-ripro-duttiva, i procedimenti per la loro preparazione e il loro uso come agenti antiriproduttivi. In particolare la presente 5 invenzione riguarda nuovi composti triciclici orto-conden-sati contenenti azoto di formula in cui R ed Rx l'uno indipendentemente dall'altro vengono scelti da idrogeno, fluoro, cloro, bromo e (Cj_4)alcossi; A può essere un gruppo -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- o -(CH2)3-; X rappresenta un atomo di azoto od il gruppo CH;

25 e i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.

Quando, nella formula I riportata sopra, X rappresenta un atomo di azoto si possono identificare le seguenti 4 strut-

c) 1,2,4-triazolo[5,1-a] isochinoline CLICHE

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4

d) 6,7-diidro-5H-1,2,4-triazolo [5,1 -a] benzazepine Quando, nella formula I riportata sopra, X rappresenta il gruppo CH, si possono identificare le seguenti 4 strutture g) imidazo [2,1-a] isochinoline h) 6,7-diidro-5H-imidazo[2,l-a] [2]benzazepine l,2,4-Trìazo)o[5,l-a]isomàoVi, l,2,4-triazolio[5,l-a]ìso-chinoline ed i corrispondenti derivati 5,6-diidro portanti un gruppo fenilico alla posizione 2 sono noti dai brevetti statunitensi 4 007 276 e 4 075 341. Imidazo[l,2-a]isochinoline s portanti un gruppo fenilico alla posizione 2 sono noti dal brevetto statunitense 4 075 342.

I gruppi fenilici alla posizione 2 di queste strutture eterocicliche possono anche essere variamente sostituiti (ad esempio con gruppi alchile, alcossi, allilossi, atomi di aio-io geno, e così via). La sostituzione con un gruppo bifenilile comunque non è mai stata descritta.

Un gruppo preferito dei composti dell'invenzione comprende quei composti di formula I in cui A è un gruppo -CH2-CH2- o -CH=CH-, X rappresenta un atomo di azoto i5 od il gruppo CH ed R ed Rx rappresentano entrambi idrogeno; ed i loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.

Un gruppo ancor più preferito di composti comprende quei composti di formula I in cui A è un gruppo -CH^-CT^-20 o -CH=CH-, X rappresenta un atomo di azoto ed R ed Rt rappresentano entrambi idrogeno; ed i loro sali di acidi farmaceuticamente accettabili.

Un altro gruppo particolarmente preferito di composti comprende quei composti di formula I in cui A è un grup-25 po -CH2-CH2- o CH=CH-, X è il gruppo CH ed R ed Rx rappresentano entrambi idrogeno; e i loro sali di acidi farmaceuticamente accettabili.

Con sali farmacologicamente accettabili si intendono sia . quelli derivati da acidi minerali quali l'acido cloridrico, l'a-3o cido bromidrico, l'acido solforico così come quelli derivati da acidi organici quali lattico, l'acido maleico, il succinico, il fumarico, l'ossalico, il glutarico, il citrico, il malico, il tartarico, il p-toluensolfonico, il benzensolfonico, il metasolfo-nico, il metasolfonico, il cicloesansolfonico ed altri analo-35 ghi. Questi sali di addizione acida vengono preparati mediante metodi ocnvenzionali.

I composti dell'invenzione possono essere preparati mediante metodi diversi essenzialmente a secondo della natura del simbolo X e dei substrati della reazione. 40 Ad esempio, i composti a, b, c, d, cioè quei composti di formula I in cui X rappresenta un atomo di azoto possono essere preparati seguendo sostanzialmente la stessa procedura descritta nel brevetto statunitense 4 075 341 cioè per condensazione di un composto di formula in cui R, Rj ed A sono definiti come in precedenza, con un derivato bifenililico di formula

5

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-CN, -CONH2, -Ç^

^NH

OR.

SNH

-C XNH,

-C \

/NH

, oppure -C

NH V<

2

kSR.

in cui Rg è un gruppo alchilico contenente da uno a 3 atomi di carbonio. Entrambi i reagenti possono anche essere impiegati sotto forma dei corrispondenti sali acidi. Comunque, secondo un aspetto di questa invenzione, la condensazione viene effettuata semplicemente mettendo a contatto un composto intermedio di formula II con almeno una quantità equimolecolare del derivato di formula III, per un periodo di tempo compreso tra circa 5 e circa 15 ore, eventualmente ma non preferibilmente in un solvente organico che può essere scelto tra (Cj-C4)alcanoli, CrC4)al-cossi - (C1-C4)alcanoli, glicoletilenico, glicolpropilenico e loro miscele. La temperatura alla quale la condensazione avviene può variare tra circa 60°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione. I composti finali desiderati vengono infine recuperati e purificati mediante tecniche che sono familiari a qualsiasi persona esperta in questo campo. Queste tecniche comprendono l'allontanare il solvente per evaporazione, e raffreddare la miscela di reazione fino a quando il prodotto non si separi come precipitato cristallino, o estraendo il prodotto finale mediante un opportuno solvente che viene poi evaporato. Qualora si renda necessario un'ulteriore purificazione questa viene ottenuta per cromatografia su colonna o per ricristallizzazione. Un metodo utile per preparare i composti di formula I in cui X è un atomo di azoto e A il gruppo -CH=CH- comprende il mettere a contatto un 2-amino-isochinolin-l(2H)-one di formula IV

IV

in cui R ed Rx sono definiti come sopra, con un nitrile di formula

La reazione tra i composti IV e V può essere effettuata in un opportuno solvente o miscela di solventi ma può anche essere effettuata in assenza di solvente semplicemente mescolando i due reagenti, di preferenza assieme a un catalizzatore. Quando la reazione viene effettuata in ampia scala, è comunque desiderabile aggiungere un solvente così da abbassare la viscosità della massa di reazione e facilitare il mescolamento dei reagenti. Un'ampia varietà di solventi può essere utilizzata. Solventi opportuni sono per esempio gli alcanoli, come ad esempio il metanolo, l'etanolo, il propanolo ed il butanolo, gli alcossi-alcanoli come ad esempio il metossi-etanolo, l'etossi-etanolo ed il propossi-etanolo, gli idrocarburi inferiori clorurati, glicoletilenico, benzene, clorobenzene, toluene, nitrobenzene, tetraidrofu-rano, diossano, dimetilformamide, dimetilsolfossido, tri-j amidesametilfosforica e le loro miscele. La temperatura della reazione può variare tra la temperatura ambiente e la temperatura di ebollizione della miscela di reazione quando essa viene effettuata in un solvente.

In generale si preferiscono temperature comprese tra io 60 e 160°C poiché a queste condizioni la velocità di reazione è sufficientemente alta e si previene la formazione di prodotti collaterali non desiderati. I due reagenti vengono generalmente impiegati in quantità all'incirca equimo-lecolari, sebbene in alcuni casi si possa aggiungere un ec-15 cesso compreso tra l'I e il 20% in moli del nitrile, in particolare per facilitare il mescolamento quando la reazione viene effettuata in assenza dei solventi. La reazione viene generalmente effettuata in presenza di un catalizzatore. Si è trovato che catalizzatori basici come gli idrossidi, gli 20 alcossidi e gli idruri di metalli alcalini davano risultati soddisfacenti. Si possono anche utilizzare opportunamente come catalizzatori amine organiche terziarie, così come i sali dei metalli di transizione e lo zolfo elementare. Tra i sali dei metalli di transizione sono particolarmente preferiti il 25 cloruro fenico e lo zinco acetato. I prodotti finali ottenuti vengono recuperati mediante procedure note.

I reagenti di formula IV possono essere preparati mediante parecchi metodi. Le procedure più convenienti comportano come passaggio finale la reazione tra idrazina ed 30 un isocumarina di formula VI

VI

40

in cui R ed Rx hanno gli stessi significati dati in precedenza. La preparazione dei composti VI è ben documentata nella letteratura e può essere convenientemente effettuata mediante bromurazione con Br2 del corrispondente 1-isocro-45 manone seguita da deidrobromurazione con trietilammina in 1,2-dicloroetano.

La reazione tra idrazina e l'isocumarina prescelta viene effettuata a temperatura ambiente utilizzando idrato di idrazina acquoso in etanolo come solvente. L'aggiunta poi so di acidi alla miscela di reazione permette la trasformazione dei prodotti intermedi 2-amino-3,4-diidro-3-idrossi-isochino-lin-l(2H)-oni nei desiderati 2-amino-isochinolin-l(2H)-oni.

Secondo un altro aspetto dell'invenzione, i composti e, f, g ed h, riportati sopra cioè quei composti di formula I in 55 cui X rappresenta il gruppo -CH-, vengono opportunamente preparati facendo reagire un bifenililalogenometil cheto-ne di formula

6o haloCH,

VII

con un composto di formula in cui A, R ed Rx sono definiti come in precedenza.

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6

in cui A, R ed R! sono definiti ocme in precedenza. Questa reazione viene essenzialmente effettuata secondo lo schema descritto da F. Kröhrike et al., Chem. Ber., 95, 1128, 1962.

In pratica i reagenti di formula VII ed Vili vengono posti a contatto in rapporti all'incirca equimolecolari a una temperatura compresa tra circa la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, preferibilmente in presenza di un solvente organico aprotico quale ad esempio, gli idrocarburi clorurati inferiori, il diossano, il tetraidrofurano, il benzene, il toluene, o miscele di questi. Il prodotto che così si ottiene è l'idroalogenuro del composto di formula I in cui X è il gruppo -CH-, e pertanto la corrispondente base libera viene ottenuta per trattamento con basi acquose come ad esempio, con idrossidi, o carbonati di metalli alcalini o con ammoniaca. Il recupero dei prodotti finali viene ottenuto sostanzialmente mediante metodi illustrati per il recupero delle sostanze di struttura a, b, c e d.

Vi è infine da notare che i composti di formula I riportata sopra in cui A è un gruppo -CH2-CH2-, possono essere preparati per idrogenazione catalitica con palladio su carbone dei corrispondenti composti in cui A è un gruppo -CH=CH-. Questi composti, a loro volta, possono essere preparati per deidrogenazione catalitica dei corrispondenti composti in cui A è un gruppo -CHa-CH^. Tra gli agenti deidrogenanti che possono essere utilizzati vi sono lo zolfo, la N-bromoacetamide, il bromo, il tetracetato di piombo, il tetracoloro-p-benzochinone e il biossido di manganese. Quest'ultimo può essere preparato allo stato umido, come descritto da Pratt et al., J. Org. Chem., 26, 2973, 1961 e viene impiegato nelle condizioni riportate da J. Goldman et al., in J. Org. Chem., 34, 1979, 1969.

I composti della presente invenzione possiedono una notevole attività anti-riproduttiva. In particolare essi mostrano un'interessantissima attività anti-riproduttiva post-coito--post-impianto quando vengono somministrati per differenti vie farmacologiche agli animali di laboratorio come ad esempio, a ratti, criceti, cani, scimmie e babbuini. Inoltre l'attività anti-riproduttiva di questi nuovi composti non è associata con gli altri effetti biologici che sono comuni quando si utilizzino sostanze ormonali.

L'uso dei nuovi composti triciclici orto-condensati contenenti azoto come agenti anti-riproduttivi si riferisce a tutti gli aspetti a tutte le azioni connesse con tale uso che siano suscettibili di applicazione industriale, comprendendo perciò anche l'incorporamento dei nuovi composti in composizioni farmaceutiche. Le composizioni farmaceutiche che contengono detti composti attivi sono infatti un ulteriore specifico oggetto di questa invenzione. La regolazione delà fertilità si ottiene di solito in modi diversi mediante la somministrazione di sostanze ormonali.

Questi modi possono contemplare l'inibizione dell'ovo-lazione, il trasporto delle uova, la fertilità, l'impianto degli zigoti, il riassorbimento del feto o l'aborto. Soltanto con l'inibizione dell'ovulazione è stato possibile sviluppare un metodo efficace e clinicamente utile. I composti di questa invenzione consentono un approccio del tutto nuovo nei riguardi di questo problema nel quale un composto di struttura non ormonale può essere somministrato per via parenterale, per via orale o per via intravaginale una o più volte a seconda del bisogno dopo un «periodo mancato» o per indurre l'interruzione di una gravidanza in stato più avan-5 zato. Esperimenti rappresentativi per stabilire questa attività anti-riproduttiva furono condotti su femmine di criceto d'oro di Siria con un peso compreso tra 100 e 130 g. Si fecero accoppiare gli animali e la presenza di sperma nella vagina fu presa come evidenza di accoppiamento av-ìo venuto. Il giorno nel quale fu notato lo sperma fu preso come giorno 1 della gravidanza, poiché nei nostri laboratori ed in quelli di altri studiosi il 90-100 per cento delle femmine che si accoppiano, come evidenziato dallo sperma nella vagina, sono gravide. La gravidanza fu conferma-i5 ta più tardi, al tempo dell'autopsia, dalla presenza di feti o di luoghi di impianto nell'utero. Anche se un animale abortisce un feto restano pur sempre delle tracce che evidenziano l'avvenuta gravidanza. I composti dell'invenzione i quali possiedono una notevole solubilità nei veicoli farma-20 ceutici comunemente impiegati vengono disciolti in olio di sesamo contenente il 20% di benzoato di benzile e vennero somministrati per via sottocutanea in dosi giornaliere di 10 mg/kg per 5 giorni a cominciare dal giorno 4 di gravidanza (4-8). Il quattordicesimo giorno di gravidanza gli ani-25 mali vennero sottoposti ad autopsia e si esaminarono gli uteri per verificare l'avvenuta gravidanza (siti di impianto, riassorbimento fetali o feti vivi), e la presenza di emorragie e anormalità dell'utero, della placenta o dei feti. Un composto venne considerato attivo se produceva una ridu-30 zione di feti vivi in almeno il 60 per cento degli animali trattati e la presenza di siti di impianto dimostrò che la femmina era stata gravida. I composti dell'invenzione si dimostrarono attivi secondo questi criteri.

I composti vennero quindi studiati per la correlazione 35 dose-attività e si determinarono le corrispondenti ED50, cioè le dosi che producevano un'attività del cento per cento (assenza di feti vivi) in 50% degli animali. La seguente tabella riporta i valori di ED50 di alcuni composti rappresentativi dell'invenzione:

40 TABELLA I

Composto dell'esempio ED50 mg/kg s.c. cricete

45 1 0,015

3 0,05

4 0,7

506 °>02

Gli stessi criteri e le stesse condizioni sperimentali vennero utilizzate quando si andò a valutare l'attività anti-riproduttiva dei composti dell'invenzione in altre specie ani-55 mali come ad esempio, nei ratti, nei cani, nelle scimmie, nei babbuini. In esperimenti rappresentativi ratti femmine del ceppo Sprague-Dawley con un peso compreso tra 200 e 300 g vennero trattate per via sottocutanea con una dose di 20 mg/kg del composto da sperimentare, disciolto in olio 60 di sesamo contenente il 20% di benzoato di benzile, per 5 giorni consecutivi a partire dal giorno 6 di gravidanza. Il sedicesimo giorno i ratti vennero sacrificati e sottoposti ad autopsia e si esaminarono gli uteri come specificato sopra nel caso dei criceti. Anche in questi esperimenti i composti 65 dell'invenzione provocarono una riduzione di feti vivi in almeno 60% dei ratti trattati. Si determinò il valore di ED60 del composto dell'esempio 1 il quale è riportato nella seguente tabella:

7

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TABELLA II

Composto dell'esempio

ED50 mg/kg s.c. ratti

1

0,55

Risultati favorevoli si ottennero anche somministrando i composti dell'invenzione per via orale. Esperimenti per stabilire questa proprietà vennero condotti su femmine di criceto seguendo le stesse procedure viste sopra, con la ovvia eccezione che i composti vennero somministrati per via orale invece che per via sottocutanea. Si osservò la riduzione del 60% di feti vivi a un dosaggio orale di 10 mg/kg. Si determinarono anche i valori di ED50 dei composti degli esempi 1, 3 e 6 che sono riportati nella seguente tabella:

TABELLA III

Composto dell'esempio EDbo mg/kg s.c. cricete

1 0,20

3 0,50

6 0,30

I composti dell'invenzione si dimostrarono attivi anche quando vennero somministrati per via intravaginale. In un esperimento rappresentativo condotto su cricete femmine, il composto dell'esempio 1 mostrò un valore di ED50 di circa 0,20 mg/kg.

Infine i composti dell'invenzione possiedono una tossicità molto bassa. Infatti, le loro DL60 nel topo, determinato secondo la procedura di Lichtfield e Wilcoxon, Journ. Pharm. Expt. Ther., 96, 99, 1949, non sono mai inferiori a 600 mg/kg per via intraperitoneale. Il fatto che i composti dell'invenzione possiedano una notevole attività anti-ripro-duttiva che quando vengono somministrati per via orale e il fatto che i composti dell'invenzione siano molto solubili nei comuni veicoli farmaceutici rappresentano indubbiamente delle ulteriori importanti proprietà. Ad esempio, l'elevata solubilità fa si che i composti siano facilmente assorbiti e incorporabili in adatte e più tollerabili forme di dosaggio iniettabile che possiedono meno svantaggi delle forme corrispondenti nelle quali l'ingrediente attivo è sospeso nel veicolo. D'altro canto, anche l'attività per via orale permette che i composti vengono incorporati in preparazioni farmaceutiche più accettabili. Risulta pertanto che i composti dell'invenzione possono essere somministrati per varie vie: per via orale, sottocutanea, intramuscolare o intravaginale. Per la somministrazione per via orale le sostanze vengono incorporate in compresse, polveri dispersibili, capsule, granuli, sciroppi, elixirs e soluzioni.

Le composizioni per uso orale possono contenere uno o più additivi convenzionali come ad esempio agenti edulcoranti, agenti aromatizzanti, agenti coloranti, conservanti e ricoprenti, allo scopo di fornire una preparazione elegante e adatta al palato. Le compresse possono contenere il principio attivo mescolato con i convenzionali eccipienti farmaceutici, ad esempio diluenti inerti come il carbonato di calcio, il carbonato di sodio, il lattosio e il talco, agenti granulanti e disintegranti come ad esempio amido, acido algi-nico e sodio carbossimetilcellulosa, agenti leganti come amido, gelatina, gomma arabica e polivinil-pirrolidone e agenti lubrificanti come ad esempio stearato di magnesio, acido stearico e talco.

Gli sciroppi, gli elixirs e le soluzioni sono formulate come è noto in questo campo. Assieme al principio attivo esse possono contenere dei sospendenti come ad esempio me-tilcellulosa, idrossimetilcellulosa, gomma dragante e algi-5 nato sodico, agenti bagnanti come ad esempio lecitina, po-liossietilenstearato e poliossietilensorbitan monooleato, e i comuni agenti conservanti, edulcoranti e tamponanti. Una capsula o una compressa può contenere il principio attivo da solo o mescolato con un diluente solido inerte come ad io esempio il carbonato di calcio, il fosfato di calcio e il caolino.

Oltre alla via orale si possono convenientemente utilizzare altre vie di somministrazione per i composti dell'invenzione come ad esempio la via sottocutanea o la via intra-15 muscolare. Il principio attivo è pertanto incorporato in forme di dosaggio iniettabili. Tali composizioni sono formulate come noto in questo campo e possono contenere degli opportuni agenti disperdenti o bagnanti e degli agenti sospendenti o tamponanti identici o simili a quelli menzionati 20 sopra.

Olio di sesamo, alcool benzilico, benzoato di benzile, olio di arachidi e le loro miscele possono anche venire vantaggiosamente utilizzati come veicoli. Un ovulo vafginale può anche contenere il principio attivo mescolato con i co-25 muni veicoli, per esempio gelatina, acido adipico, sodio bicarbonato, lattosio e analoghi agenti. I composti dell'invenzione possono anche essere somministrati sotto forma dei corrispondenti sali di addizione acida che siano non tossici e farmaceuticamente accettabili. Tali sali possiedono lo 30 stesso grado di attività delle corrispondenti basi libere dalle quali essi vengono preparati facilmente facendo reagire la base libera con un acido appropriato e sono perciò compresi nello scopo della presente invenzione. Tipici sali che possono essere utilizzati sono ad esempio i sali di acidi mine-35 rali come il cloridrato, il bromidrato, il solfato e sali analoghi e sali di acidi organici come ad esempio il succinato, il benzoato, l'acetato, il p-toluensolfonato, il benzensolfona-to, il maleato, il tartrato, il metan solfonato, il cicloesil sol-fonato, ed altri analoghi. Il dosaggio del principio attivo 40 impiegato per inibire la riproduzione può variare entro ampi limiti dipendendo dalla natura del composto. In generale si ottengono dei buoni risultati quando composti della formula I sopra riportata vengono somministrati in un dosaggio singolo compreso da 0.1 a 25 mg/kg per via intramu-45 scolare o in un dosaggio multiplo (per 5-10 giorni) da 0.5 a 25 mg/kg per via orale o per via intravaginale.

Le forme di dosaggio utili per questo scopo generalmente contengono da circa 10 a circa 600 mg di ingrediente attivo mescolato con un opportuno veicolo o diluente solido so o liquido che sia farmaceuticamente accettabile.

I seguenti esempi illustrano il procedimento dell'invenzione e descrivono in dettaglio alcuni composti della formula generale I senza limitare lo scopo dell'invenzione.

55 Esempio 1

2-[(l,l'-Bifenil)-4~il]-l ,2,4-triazolo[5 ,l-a]isochinolina

Una soluzione preparata da 0.075 g di sodio disciolti in 20 mi di alcool etilico assoluto venne aggiunta a una so-60 spensione di 0.640 g (0.004 moli) di 2-aminoisochinolin-l-(2H)-one e 0.720 g (0.004 moli) di 4-fenilbenzonitrile in, 20 mi di alcool etilico assoluto. La miscela risultante venne scaldata a riflusso per 30 minuti su un bagno d'olio, vi si aggiunsero quindi 15 mi di glicoletilenico e si distillò via 65 l'alcool etilico portando la temperatura del bagno d'olio a circa 150°C. Dopo 3 ore si raffreddò la miscela di reazione a temperatura ambiente e il composto del titolo cristallizzò. Venne recuperato per filtrazione e ricristallizzato da una

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8

Esempio 7 Un confetto viene preparato da 2-[(l, l'-Bif enil)-4-il] -1,2,4-triazolo [5,1-a] -

isochinolina

50

mg

Sodio carbossimetilcellulosa

5

mg

Stearato di magnesio

5

mg

Gelatina

5

mg

Amido

5

mg

Saccarosio

27

mg io Gomma arabica, lattosio, biossido di titanio e lacca d'alluminio secondo procedure convenzionali.

miscela di cloruro di metilene/etere dietilico 1/1. Resa 650 mg p.f. 203-5°C.

Esempio 2

2-[(l,l '-Bifenil)-3-il]-l,2,4-triazolo[5,1-a-] isochinolina

Questo composto venne preparato secondo la procedura dell'esempio precedente, partendo dal 2-amino-isochino-lin-l(2H)-one e 3-fenil-benzonitrile. Resa 49%. P.f. 167-68°C (da acetato d'etile).

Esempio 3

2-[(l-r-Bifenil)-4-il]-5,6-diidro-l,2,4-triazolo[5,l-a]isochi-nolina

Una miscela di 1.94 g (0.0086 moli) di estere etilico dell'acido 4-fenil-benzimidico e 0.972 g (0.006 moli) di 2-ami-no-3,4-diidro-isochinolin-2(lH)-one venne scaldata su bagno d'olio ad mia temperatura di 90°C per 5 ore. La temperatura del bagno venne quindi portata a 200°C e tenuta a questo valore per un'intera notte. Dopo raffreddamento, la massa ottenuta venne disciolta in cloruro di metilene e sottoposta a cromatografia attraverso colonna di silice utilizzando come sistemi eluenti dapprima etere di petrolio/ etere dietilico 9/1 e quindi etere di petrolio/etere dietilico 8/2 (volume/volume). Le frazioni contenenti il prodotto del titolo vennero raccolte e la soluzione risultante venne concentrata a piccolo volume.. Il prodotto del titolo si separò come precipitato cristallino e venne ricuperato per filtrazione. Resa 1.180 g. P.f. 143-44°C (da etere dietilico/esano).

Esempio 4

2-[(l,r-Bifenil)-4-il]-5H-l,2,4-triazolo[5,l-a]isoindolo

Questo composto venne preparato secondo la procedura dell'esempio 3 partendo da N-aminoftalimidina e estere etilico dell'acido 4-fenilbenzimidico. Resa 52%. P.f. 231°C (da aretato di etile).

Esempio 5

2-[(l,l'-Bifenil)-4-il]-6,7-diidro-5H-l,2,4-triazolo[5,1-a]-[2]benzazepina

Questo composto venne preparato secondo la procedura dell'esempio 3 partendo dal 2-amino-4,5-diidro-2-benza-azepin-l(2H,3H)-one e l'estere etilico dell'acido 4-fenil--benzimidico. Resa 63%. P.f. 135-37°C.

Esempio 6

2-[(l,l'-Bifenil)-4-il]-imidazo[2,l-a]isochinolina

Una soluzione di 4,32 g (0.03 moli) di 1-amino-isochino-lina e 8.25 g (0.03 moli) di [(l,l'-bifenil)-4-il]bromometil--chetone in 100 mi di cloroformio venne scaldata su bagno maria bollente per circa 10 minuti sino a quando non si separò un precipitato. Il solvente venne distillato via a pressione atmosferica ed il residuo venne scaldato vuoto per 30 minuti a 100°C. Questo venne quindi ripreso con 50 mi di acqua e la soluzione risultante venne alcalinizzata mediante 70 mi di idrossido di sodio acquoso al 10%. Dopo estrazione con 50 mi di cloruro di metilene e dopo aver evaporato il solvente, si ottenne un residuo che venne ricristallizzato dall'etere monometilico del glicol etilenico. Resa 3.0 g. P.f. 221-22°C.

Esempio 8

u Una fiala per uso iniettabile viene preparata con 2-[(l,l'-Bifenil)-4-il]-l,2,4-triazolo-

[5,1-a] isochinolina 30 mg

Benzoato di benzile 220 mg

Olio di sesamo q.b. a 2 mi

20

100 mg 80 mg 80 mg 10 mg

3o I seguenti composti possono essere preparati secondo la procedura descritta negli esempi precedenti.

2- [( 1,1 '-Bif enil)-3-il] -5H-1,2,4-triazolo [5,1 -a] isoindolo 2- [(1, l'-Bifenil)-4-il] -7-cloro-5H-l,2,4-triazolo [5,1-a] -isoindolo

35 2- [) 1, l'-Bifenil-4-il] -8-cloro-5H-l ,2,4-triazolo [5,1-a] -isoindolo

2-[(l,l'-Bifenil-4-il]-8-metossi-5H-l,2,4-triazolo[5,l-a]-isoindolo

2- [(1,1 '-Bifenil)-4-il] -7,8-dicloro-5H-1,2,4-triazolo [5,1 -a] -40 isoindolo

2-[(l,l'-Bifenil-2-il]-5H-l,2,4-triazolo[5,l-a]isoindolo 2-[(l,l'-Bifenil)-3-il]-5,6-diidro-l,2,4-triazolo[5,l-a]-isochinolina

2-[(l,l'-Bifenil-2-il]-5,6-diidro-l,2,4-triazolo[5,l-a]-45 isochinolina

2-[(l,l'-BifeniI)-4-il]-7-cloro-5,6-diidro-l,2,4-triazolo-[5, l-a]isochinolina

2-[(l, l'-Bif enil)-4-il]-8-cloro-5,6-diidro-l,2,4-triazolo-[5,1-a] isochinolina so 2-[(l,l'-Bifenil)-4-il]-8,9-dicloro-5,6-diidro-l,2,4-tria-zolo[5, l-a]isochinolina

2-[(l,l'-Bifenil)-4-il]-7-metossi-5,6-diidro-l,2,4-triazolo-[5, l-a]isochinolina

2-[(l,l'-Bifenil)-4-il]-9-metossi-5,6-diidro-l,2,4-triazolo-55 [5,1-a] isochinolina

2-[(l, l'-Bif enil)-4-il]-8,9-dimetossi-5,6-diidro-l, 2,4-tria-zolo [5,1-a] isochinolina

2- [(1,1 '-Bif enil)-4-il] -7-etossi-5,6-diidro-1,2,4-triazolo-[5, l-a]isochinolina 60 2- [(1, l'-Bifenil)-4-il] -9-etossi-5,6-diidro-1,2,4-triazolo-[5, l-a]isochinolina

2- [(1, l'-BifeniI)-2-il] -1,2,4-triazolo [5,1-a] isochinolina 2-[(l, l'-Bifenil)-4-il] -9-cloro- 1,2,4-triazolo [5,1-a] -iso-chinolina

65 2- [(1, l'-Bif enil)-4-il] -8-cloro-l ,2,4-triazolo [5,1-a] -isochinolina

2- [(1,1 '-Bif enil)-4-il] -8,9-dicloro- 1,2,4-triazolo [5,1-a] -isochinolina

Esempio 9 Una compressa viene preparata da 2- [(1,1 '-Bifenil)-4-il] -imidazo [2,1-a] -25 isochinolina Levilite Amido

Stearato di magnesio

9

650261

2- [(1,1 '-Bif enil)-4-il] -7-metossi- 1,2,4-triazolo [5,1-a] -isochinolina

2- [(1, l'-Bif enil)-4-il] -9-metossi-1,2,4-triazolo [5,1 -a] -isochinolina

2-[(1, l'-Bifenil)-4-il]-8,9-dimetossi-1,2,4-triazolo [5,1-a]-isochinolina

2-[(l,l'-Bifenil)-4-il]-7-etossi-l,2,4-triazolo[5,l-a]iso-chinolina

2-[(l,l'-Bifenil)-4-il]-9-etossi-l,2,4-triazolo[5,l-a]isochi-nolina

2- [(1,1 '-Bif enil)-3-il] -6,7-diidro-5H-l ,2,4-triazolo [5,1-a] -[2]benzazepina

2-[(l, l'-Bif enil)-2-il] -6,7-diidro-5H-l,2,4-triazolo [5,1-a] -[2]benzazepina

2- [(1,1 '-Bifenil)-2-il] -imidazo [2,1-a] isoindolo

2- [(1,1 '-Bifenil)-3-il] -imidazo [2,1 -a] isoindolo

2-[(1, r-Bifenil)-4-il]-imidazo[2,1-a] isoindolo

2-[(l,l'-Bifenil)-4-il]-7-cloro-imidazo[2,l-a]isoindolo

2-[(l,r-Bifenil-4-il]-8-cloro-imidazo[2,l-a]isoindolo

2-[(l, l'-Bifenil)-4-il]-8-metossi-imidazo [2, l-a]isoindolo

2-[(l,l'-Bifenil)-2-il]-5,6-diidro-imidazo[2,l-a]isochino-

lina

2-[(l, l'-Bifenil)-3-il] -5,6-diidro-imidazo[2, l-a]isochi-nolina

2-[(l,l'-Bifenil)-4-il]-5,6-diidro-imidazo[2,l-a]isochi-nolina

2-[(l,l'-Bifenil)-4-il]-9-cloro-5,6-diidro-imidazo[2,l-a]-isochinolina

2- [(1,1 '-Bif enil)-4-il] -8-cloro-5,6-diidro-imidazo [2,1-a]-isochinolina

2- [(1,1 '-Bif enil)-4-il] -8,9-dicloro-5,6-diidro-imidazo-[2, l-a]isochinolina

2- [(1, l'-Bif enil)-4-il] -9-metossi-5,6-diidro-imidazo [2,1-a]-isochinolina

2- [(1,1 '-Bifenil)-4-il] -8-metossi-5,6-diidro-imidazo [2,1-a] -isochinolina

2- [( 1,1 '-Bif enil)-4-il] -8,9-dimetossi-5,6-diidro-imidazo-[2,1-a] isochinolina

2- [(1,1 '-Bif enil)-2-il] -imidazo [2,1-a] isochinolina 2-[(1, r-Bifenil)-3-il]-imidazo [2,1-a] isochinolina 2- [(1,1 '-Bifenil)-4-il] -7-cloro-imidazo [2,1-a] isochinolina 2- [(1,1 '-Bifenil)-4-il] -8-cloro-imidazo [2,1 -a] isochinolina 2- [(1, l'-Bifenil)-4-il] -7,8-dicloro-imidazo [2,1-a] isochinolina

2-[(l, l'-Bifenil-4-il]-7-metossi-imidazo[2, l-a]isochino-

lina

2- [(1,1 '-Bif enil-4-il] -8-metossi-imidazo [2,1-a] isochinolina

2- [(1,1 '-Bif enil-4-il] -7,8-dimetossi-imidazo [2,1-a] isochinolina

2-[(l,l'-Bifenil)-4-il]-7-etossi-imidazo[2,l-a]isochino-lina

2-[(l, l'-Bifenil-4-il]-8-etossi-imidazo [2, l-a]isochino-

lina

2- [(1,1-Bif enil)-2-il] -6,7-diidro-5H-imidazo [2,1-a][2]-benzazepina

2- [(1, l-Bifenil)-3-il] -6,7-diidro-5H-imidazo [2,1-a][2]-benzazepina

2-[(l,l'-Bifenil)-4-il]-6,7-diidro-5H-imidazo[2,l-a][2]-benzazepina

5

Preparazione del materiale di partenza io A) 2-Amino-isochinolin-l(2H)-one

Una soluzione di isocumarina 26 g 0.16 moli) in alcool etilico al 95 % (2000 mi) venne trattata con una soluzione di idrazina idrata al 25 % in acqua (64 mi, 0.32 moli) e la miscela di reazione venne agitata a temperatura ambiente i5 per un'ora. Il precipitato di 2-amino-3,4-diidro-3-idrossi--lH-(2H)-isochinolinone venne disciolto e disidratato per aggiunta di acido cloridrico al 10% (150 ml) a temperatura ambiente. Dopo 3 ore la miscela venne neutralizzata con carbonato sodico e l'alcool etilico venne recuperato per di-2o stillazione sotto vuoto. Il composto del titolo venne isolato per filtrazione ed estrazione con cloroformio dando 27.92 g (98%) di prodotto del titolo. P.f. 103-4°C.

B) 2-Amino-4,5-diidro-2-benzazepin-l(2H,3H)-one

25 Una soluzione contenente 2,7 g di acido o-amino solfo-nico e 1.25 g di una sospensione oleosa al 55% di idruro di sodio in 30 mi di dimetilforaiamide e 30 mi di tetraidro-furano venne aggiunta gradualmente a una temperatura di 10°C a una sospensione di 9.66 g (0.176 moli) di 4,5-diidro-30 -2-benzazepin-l(2H,3H)-one. Dopo aver lasciato la miscela di reazione per un'ora a temperatura ambiente, questa venne versata in una soluzione acquosa satura di NaCl, la fase organica venne quindi separata e le acque madri vennero estratte con 300 mi (3 X 100 mi) di una miscela 1:1 (v:v) 35 di tetraidrofurano e dimetilforaiamide. Le fasi organiche vennero combinate e portate a secchezza. Il residuo ottenuto venne quindi ripreso con 500 mi di acetato di etile e la soluzione organica risultante venne estratta con 200 mi (5 X 40 mi) di una soluzione acquosa al 3 % di acido clo-40 ridrico. L'estratto acido venne alcalinizzato con una soluzione acquosa al 5 % di idrossido di sodio e venne quindi estratto con acetato d'etile. Dopo aver evaporato il solvente si ottenne un residuo oleoso che venne distillato a pressione ridotta. Resa 10 g del composto del titolo. 45 P.eb. 120°C/q 2 mmHg- '

C) 2-Amino-3,4-diidro-isochinolin-2(lH)-one

La preparazione di questo composto viene descritta nel brevetto belga 780,885.

50

D) N-Aminoftalimidina

La preparazione di questo composto viene descritta da Bellasio et al., Annali di Chimica, 59, 451, 1969.

55 E) 1-Amino-isochinolina

Questo è un prodotto commerciale.

v

Claims

650261
2. Un composto come in rivendicazione 1 in cui A è un gruppo -CH2-CH2- o-CH=CH-, X rappresenta un atomo di azoto o il gruppo CH ed R ed Rt rappresentano entrambi idrogeno; e i loro sali di acidi.

Un composto come nella rivendicazione 1 in cui A è un gruppo -CH2"CH2-, o -CH=CH-; X rappresenta un atomo di azoto ed R ed R! rappresentano entrambi idrogeno, e i loro sali di acidi.

2

RIVENDICAZIONI 1.. Composti triciclici orto-condensati contenenti azoto di formula I

o di un suo sale di addizione acida in cui Rj, è scelto da

Ri dove R ed Ri l'uno indipendentemente dall'altro vengono scelti da idrogeno, fluoro, cloro, bromo e (C]_4)-alcossi; A può essere un gruppo -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH- o -(CH2)3-; X rappresenta un atomo di azoto od il gruppo CH ed i loro sali di acidi.
3

650261
4. Un composto come nella rivendicazione 1 in cui A è un gruppo -CH2-CH2- o -CH=CH-, X è il gruppo CH ed R ed Rj rappresentano entrambi idrogeno e i loro sali di acidi.
5 ^

jNH ^ NH

NH

,0"C^nh2' e ~c^SR3

in cui R3 è un gruppo alchilico contenente da 1 a 3 atomi di carbonio, per un periodo di tempo compreso tra 5 e 15 15 ore, a una temperatura compresa tra 60°C e la temperatura compresa tra 60°C e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.

5. Un procedimento per preparare i composti di formula I

dove A, R ed, Rx sono definiti come nella rivendicazione 1, che comprende mettere a contatto un composto di formula II

N-NH,

II

R,

in cui A, R ed Ri sono definiti come nella rivendicazione 1, o un suo sale di addizione acida, con una quantità almeno equimolecolare di un composto di formula III

-CN# -CONH , -C
6. Un procedimento come nella rivendicazione 5, nella quale la reazione s'effettua in presenza di un solvente orga-

2o nico scelto fra (C^Jalcanoli, (C1_4)alcossi-(C1_4)alcanoli, glicol etilenico, glicol propilenico e loro miscele.
7. Un procedimento come nella rivendicazione 5, per preparare i derivati 2-fenil-s-triazolo[5,l-a]isochinolinici di formula in cui R ed Ri sono definiti come nella rivendicazione 1, che comprende il mettere a contatto 2-amino-isochinolin-l--(2H)-one di formula

R

Î

R

NH.

in cui R ed Rj sono definiti come nella rivendicazione 1, so con una quantità sostanzialmente equimolecolare di un nitrite di formula

55
8. Un procedimento come nella rivendicazione 7, nella quale la reazione s'effettua in presenza di un catalizzatore.
. 9. Un procedimento per preparare composti di formula in cui A, R ed Rj sono definiti come nella rivendicazione 1, che comprende il mettere a contatto un composto di formula in cui halo rappresenta un atomo di cloro o di bromo, con all'incirca una quantità equimolecolare di un composto di formula in cui A, R ed Rj sono definiti come nella rivendicazione 1, a una temperatura compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione, in presenza di un solvente organico aprotico scelto fra idrocarburi inferiori clorurati, il diossano, il tetraidrofurano, il benzene, toluene e loro miscele e aggiungendo una quantità idonea di un agente alcalino.
10. Una composizione farmaceutica con attività antiriproduttiva contenente da 10 a 600 mg di un composto di formula I

in cui A, R, Rt ed X sono definiti come nella rivendicazione 1, in miscela con degli accettabili veicoli farmaceutici.
11. Composizione come nella rivendicazione 10 in una dose compresa tra 0,1 e 25 mg/kg di peso corporeo.