LU81833A1 - Nouveaux composes tricycliques azotes condenses en position ortho et leur procede de preparation - Google Patents

Description

• D. 5?,?29 " Tj A Ö T *€-îtAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG Lp 561

B.c-vet N"..........d.......1 O......0 O

du 29 octobre 19.7.9 ^ Monsieur le Ministre .. de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes

Titre delivre : ...................................... *

Service de la Propriété Industrielle

f ifjyp LUXEMBOURG

y J/' ^ J?0 Demande de Brevet d’invention i I. Requête ......X,a.....sociêté ..dites.....GRa5gaJ^PETXT^S....p...^.,..J......yla.DttrandoI......38,.........(1) —à....2ol58.....KIIAN,. Italie.,......représentée...par .Monsieur. J ............

.......Muyser,.....agissant... en., qualité.....de ...isard ataire...................................................................................(2) dépose........ ce.......vingt-neuf.....octobre.....19oo soixante-dix-neuf...............(3) à...........15.......... ... heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : ' 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .......^Nouveaux.....composés.....tricycliqwe.s.....azotés.....condensés. ^en .position.. (4> ............ortho^et~~lôurL.pæoc!édë^e™^.épar.s.feisîs!L*.........................................................................................................

déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : .......l.“.,..UiibertQ...Qazzi.f.....______________________________________________________________(5) .....nf.rvnp.T-SALE1 f 57, Via Papa Giovanni XXIII, à VOSSm (Pavia) Italie .........taulio. GmiSNl, 1,. via Biancarano, à ,^ΟίΖΑ . _____________________________________________ 2. la délégation de pouvoir, datée de...........jWIXAîî...................................... le _______ 3. la description en langue .... ........fr.anç..a.is.e.................... ........... de l’invention en deux exemplaires ; 4................//........ . planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le ..........29.....octobre.,1979..........................................................*..............................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6)...........................brevet.........................................déposée® en (7) Grande—Bretagne.......................................................

le..........3o -octobre.....19.7.8...........(Neu......42.4.15/,7.8.).............................................. (8) au nom de.............la ...dépo san te.......................................................................................:.............................................................................................(β) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................

..........35·,.....bld.*.....Royal..........................................................................................................................................................................................................ao) * sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à ...............$.............................mois.

^-•^an^tdlre\..........|........j | ^ Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : _29 octobre 1979 ..........Pr. le Ministre à..............15....... .. heures / \ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, i \ P· d·

Coi b K. J

w ' / A 68007 ------

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REVENDICATION DE LA P^i.^2

PRIORITÉ DU DEPOT DE LA DEMANDE DÉ BREVET

EN GRANDE-BRETAGNE___ DU 30 octobre 197^ i/LVvÀV-

• A

Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de

BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg formée par: GRUPPO LEPETIT S.p.A, ' pour: Nouveaux composés tricycliques azotés condensés en ’ position ortho et leur procédé de préparation.

‘ '(λ i - 2 -

La présente invention concerne certains nouveaux composés tricycliques azotés condensés en position ortho exerçant une activité antireproductrice, leurs procédés de préparation et leur utilisation en tant qu'agents antireproducteurs.

Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux composés tricycliques azotés condensés en position ortho et répondant à la formule suivante : ipi wv X)

DjLj

Ri dans laquelle R et Rj sont choisis indépendamment l’un de l'autre parmi un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, A peut être un groupe , -CH—CH- ou -(CI^)^-·» X représente un atome d'azote ou le groupe CH, » de même que les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

Lorsque, dans la formule I ci-dessus, X représente un atome d'azote, les quatre structures suivantes peuvent . .être identifiées : i/\ - 3 - iTT^U, . JmT%=\ fa ' jpic a) l,2,4-triazolo/5,l-a/ b) 5,6-dihydro--l/2/4-triazo- , isoindole lo/5,l-a/iso quinoléine ‘νΧΓ^ο vjrj^ /Ο- c) l,2,4^tr±azolo/5,l-a/ d) 6,7-dihydro-5H-l,2,4-tria- isoquinoléine zolo/5,l-a//2/benzazçpine »

Lorsque, dans la formule I ci-dessus, X représente le groupe CH, les quatre structures suivantes peuvent - être identifiées : /K . / R ïrrQw „ ipOv

Wrf"»

Ri < 2 e) imidazo/2,l-a/isoindole f) 5,6-dihydro-imidazo/2,l-a/ isoquinoléine jhra . irA*

Ss6' ° XQb °

Ri 1 g) imidazo/2,l-a? iso- h) 6,7- dih^dro-SH-imidazo quinoléine /2,l-a//27benzazépine

Un groupe préféré de composés comprend les composés * de formule I dans laquelle A est un groupe ou -CH=CH-, _„X représente un atome d’azote ou le groupe CH, tandis que R et R^ représentent tous deux un atome d’hydrogène, de même que les sels d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

Un groupe de composés de loin préférés comprend les composés de formule I dans laquelle A représente un groupe -C^-CfiLj- ou -CH=CH-, X représente un atome d’azote, tandis que

ÎA

K ί-t R, rc'pj'i-.si-at-i-iit l**us >!mx un ni-urne d ! hydrogène, de meme 1 (jue les sels d'acides pharmacuuti quenient acceptables de ces composés.

Un autre groupe de composés de loin préférés comprend les composés de formule I dans laquelle A est un groupe -CH2-CH2- ou -CH=CH-, X est un groupe CH, tandis que R et Rj représentent tous deux un atome d'hydrogène, de même que les sels d’acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

· »

Parmi les sels pharmacologiquement acceptables, il y a ceux dérivant d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et l'acide sulfurique, ainsi que ceux dérivant d'acides organiques tels que l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide oxalique l'acide glutarique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide benzène-suifo-nique, l’acide méthane-suifonique, l'acide cyclohexane-sulfoni-que et analogues. On les prépare suivant les méthodes classiques On. peut préparer les composés de 1’invention par différents procédés dépendant essentiellement de la nature du symbole X et des substrats réactionnels. A titre d'exemple, on peut préparer les composés (a) à (d), c'est-à-dire les composés de formule I dans laquelle X est un atome d'azote, en suivant pratiquement le même procédé que celui décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4-075.341 en condensant un composé de formule : WJ—a'

H

4 Λ * flans laquelle R, Rj et A ont les siqni i'î r .-1 ions définies ci-dessus, avec un dérivé biphénylyle de formule : dans laquelle R2 représente un des groupes suivants : /H // S™ -CN, -CONH2, -C , -C , “C ' ou “C>.

Xor3 nh2 nh2 Xsr3 où R représente un groupe alkyle contenant la 3 atomes de 3 carbone. On peut également utiliser les deux reactifs sous forme de leurs sels d’acides correspondants»

Toutefois, suivant un aspect de la présente invention, on effectue la condensation simplement en mettant une proportion molaire du composé intermédiaire de formule II en contact avec au moins un équivalent molaire du dérivé de formule III pendant une période variant entre environ 5 et environ 15 heures, facultativement, mais non préférentiellement dans un solvant organique pouvant être choisi parmi les alcanols contenant 1 à 4 atomes de carbone, les alcoxy-alcanols contenant 1 à 4 atomes de carbone et dont le groupe alcoxy contient également 1 à 4 atomes de carbone, l’éthylène-glycol, le propylène-glycol et leurs mélanges. La température à laquelle a lieu la condensation, peut varier entre environ 60°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Les composés finale désirés sont finalement récupérés et purifiés par des /x ‘ / ' techni ques totalement familières de l'homme de métier. Ces techniques consistent à éliminer le solvant par évaporation, refroidir le mélange réactionnel jusqu'à ce qu'un précipité se sépare par cristallisation ou extraire le produit final au moyen d'un solvant approprié qui est ensuite évaporé. Au besoin, on purifie davantage par chromatographie en colonne ou par recristallisation.

Un procédé utile pour la préparation des composés de formule I dans laquelle X représente un atome d'azote et A, le groupe -CH=CH-, consiste à mettre une 2-amino-isoquinolem-l(2H)-one de formule :

O

m2 R1 dans laquelle R et R^ ont les significations définies ci-dessus, en contact avec un nitrile de formule s

On peut effectuer la réaction entre le composé IV et le composé V dans un système solvant approprié, mais on peut .également l'effectuer en absence de solvant en mélangeant simplement les deux réactifs, de préférence, avec un catalyseur. Lorsqu'on effectue la réaction en charges importantes, il est toutefois souhaitable d'ajouter une certaine quantité d'un solvant afin de réduire la viscosité de la masse réactionnelle et de faciliter le mélange des réactifs. On peut utiliser une large / * - ι^; .· " " variété de solvants· Pai-mi les solvants appropriés, il y 3, par exemple, les alcanols t-els que le inéthanol, l'éthanol, le propa-· nol et le butanol, les alcoxy inférieur-alcanols tels que le méthoxy-éthanol, 1'éthoxy-éthanol et le propoxy-éthanol, les hydrocarbures inférieurs chlorés, 1'éthylène-glycol, le benzène, le chlorobenzène, le toluène, le nitrobenzène, le tétrahydro-furanne, le dioxanne, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le triamide hexaméthyl-phosphorique et leurs mélanges. La température de la réaction peut se situer entre la température ambiante et la température ~d'ébullition du mélange réactionnel lorsqu'on effectue la réaction dans un solvant. En règle générale, des températures se situant entre 60 et 160°C sont préférées car, dans ces conditions, la vitesse réactionnelle est suffisamment rapide et l'on évite la formation de sous-produits inopportuns.

On utilise généralement les deux réactifs en quan- e tités à peu près équimoléculaires encore que, dans certains cas, on puisse ajouter un excès molaire de 1 à 20% du nitrile, en particulier, afin de faciliter le mélange lorsque la réaction est effectuée en absence de solvants. On effectue généralement la réaction en présence d'un catalyseur. On a constaté que des catalyseurs basiques tels que les hydrures, les alcoxydes et les hydroxydes de métaux alcalins donnaient des résultats satisfaisants. Comme catalyseurs, on peut également utiliser des amines organiques tertiaires, de même que des sels de métaux de transition et du soufre élémentaire. Parmi les sels de métaux de transition, le chlorure ferrique et l'acétate de zinc sont particulièrement préférés. On récupère les produits finals obtenus par des procédés connus. On peut préparer les réactifs de formule IV par différents procédés.

/

Les j» 1*0«. cdés les plus «.ο;.--:..··-*·:?«'·» « port « nt , «.·.»»<.« e étape finale, la réaction entre l'hydraxine et une isocoumarine .. de formule :

O

R II

VI

R1 dans laquelle R et ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus. La littérature abonde en documents relatifs à la préparation· des composés de formule VI, cette préparation pouvant être avantageusement effectuée par bromation, avec , de la 1-isochromanone correspondante, cette bromation étant suivie d'une déshydrobromation avec de la triéthylamine dans du 1,2-dichloréthane.

La réaction entre l'hydrazine et 1'isocoumarine choisie est effectuée à la température ambiante en utilisant, comme solvant, de l'hydrate d'hydrazine aqueux dans de l'éthanol. L’addition ultérieure d’acides au mélange réactionnel permet de transformer les 2-amino-3,4-dihydro-3-hydroxy-isoquinoléin-l(2H)-ones intermédiaires en 2-amino-isoquinoléin-l(2H)-one désirée.

Suivant un autre aspect de l’invention, on prépare avantageusement les composés (e) à (h) ci-dessus, c'est-à-dire les composés de formule X dans laquelle X représente le groupe CH, en faisant réagir une biphénylyl-halométhyl-cétone de formule :

haloCH -CO—/ A

/ ' (halo = Cl, Br)

vA

.iVec un composé de formule : R ÏH2

Y

dans laquelle A, R et ont les significations définies ci-dessus, On effectue cette réaction essentiellement conformément au schéma décrit par F, Kröhnke et al,, "Chem, Ber.”, 95, 1128, I962, Dans la pratique réelle, on met les réactifs répondant aux formules VII et VIII en contact en proportions à peu près équimoléculaires à une température se situant entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence, en présence d’un solvant organique tel que, par exemple, les hydrocarbures chlorés contenant 1 à 4 atomes de carbone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène ou leurs mélanges. Le produit obtenu est l'halogén-hydrate du composé de formule I dans laquelle X est le groupe CH et, dès lors, on obtient la base libre correspondante par traitement avec des bases aqueuses telles que 1’hydroxyde d’ammonium, les carbonates ou les hydroxydes alcalins dilués.

On effectue la récupération des produits finals pratiquement par les procédés décrits pour la récupération des substances - ayant les structures (a) à (d).

Enfin, il est à noter que les composés de formule I ci-dessus dans laquelle A représente le groupe peuvent être préparés en soumettant les composés correspondants dans lesquels A représente le groupe -CH=CH-, à une hydrogénation catalytique sur du charbon palladié. A leur tour, ces composés peuvent être préparés par déshydrogénation catalytique des composés correspondants dans lesquels A représente le groupe -ι*Η,,-. l'ar ini les di ffér.-iit s de déshydrogénat i on que l’on peut utiliser, il y a le soufre, le N-bromacétfiïnide, le brome, le tétracétate de plomb, le chloranile et le dioxyde de manganèse. On peut préparer ce dernier à l'état humide comme décrit par Pratt et al., "J, Org. Chem.", 2j5, 2973, 1961 et on l'utilise dans les conditions mentionnées par J. Goldman et al dans "J. Org. Chem.", 3A> 1979, 1969.

Les composés de la présente invention exercent ' une activité antireproductrice très intéressante. Plus particulièrement, ils exercent une remarquable activité contraceptive post-coïtale/post-implantation lorsqu'ils sont administrés par différentes méthodes pharmacologiques à des animaux de laboratoire, par exemple, des rats, des hamsters, des chiens, des singes et des babouins.

De plus, l'activité contraceptive de ces nouveaux f composés n'est pas associée à d'autres effets biologiques qui sont utiles avec des substances hormonales.

L'utilisation des nouveaux composés tricycliques azotés condensés en position ortho comme agents antireproducteurs se rapporte à tous les aspects et actes industriellement applicables de cette utilisation, y compris la mise en oeuvre des nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques.

En fait, les compositions pharmaceutiques contenant ces composés actifs constituent un autre objet spécifique de la présente invention·

On peut habituellement assurer le réglage de la fécondité de diverses manières par l'administration de substances hormonales. Parmi ces méthodes, on peut mentionner l'inhibition de l'ovulation, le transport de l'ovule, la fécondation, l'implantation du zygote, la résorption du foetus ou l'avortement. Ce n'est que par l'inhibition de l'ovulation que l'on a élaboré / jt Λ üit'tliode efficace et cl iniqiu :=>< nt utile.

Les composés de la présente invention permettent •l’adoption d’une méthode toute nouvelle pour aborder ce pi’oblème, méthode par laquelle un composé non hormonal peut être administré par voie parentérale, orale ou intravaginale une ou plusieurs fois selon les nécessités après une "période manquée" ou pour mettre un terme à une grossesse plus avancée.

Des expériences représentatives en vue de déterminer l’activité contraceptive ont été effectuées avec des hamsters dorés femelles de.Syrie pesant 100 à 130 g. On a accouplé les animaux et, comme preuve de l’accouplement, on a relevé la présence du sperme dans le vagin. Le jour où le sperme a été détecté, a été considéré comme le premier jour de la grossesse étant donné que, dans les laboratoires de la Demanderesse, ainsi que dans les laboratoires d’autres chercheurs, 90 à 100% des animaux dont l’accouplement a été prouvé par la présence du sperme dans le vagin, étaient gravides.

L’état gravide a été confirmé ultérieurement au moment de l’autopsie par la présence des foetus ou des sites d’implantation dans l’utérus. Même si un animal avorte le foetus, il subsiste toujours des cicatrices d’implantation prouvant que l’animal a été gravide. On a dissous les composés de l’invention (ayant une haute solubilité dans les véhicules pharmaceutiques habituellement utilisés) dans de l’huile de sésame contenant 20% de benzoate de benzyle et on a administré la solution ainsi obtenue par voie sous-cutanée en doses quotidiennes de 10 mg/kg pendant 5 jours en commençant le quatrième jour de la grossesse (jours 4“8)· On a pratiqué l’autopsie des animaux le 14ième jour de la grossesse et l’on a examiné les utéri afin de faire la preuve de l’état gravide (sites d’implantation, résorptions foetales et foetus vivants), les hémorragies et les anomalies de l’utérus, du placenta ou des foetus. On a considéré qu'un composé était- actif lorsqu'il y avait une réduction des foetus vivants chez au moins 60% des animaux ·· traités, la présence des sites d’implantation prouvant que l’animal a été gravide. Les composés de la présente invention se sont avérés actifs conformément aux critères énoncés ci-dessus.

On a ensuite étudié les composés concernant les relations dose/activité et l’on a également déterminé les valeurs correspondantes, c’est-à-dire l'activité à 100$ (absence de foetus vivants) chez 50% des animaux. Le tableau ci-après reprend les valeurs DE,.q de certains composés représentatifs de l’invention.

TABLEAU I

Composé de l’exemple Valeur DEj.q (mg/kg) par voie sous-cutanée chez les hamsters 1 0,015 3 0,05 4 0,7 6 , 0,02

On a également appliqué les mêmes critères et les mêmes conditions expérimentales que ceux énoncés ci-dessus lorsqu’on a étudié l’activité contraceptive des composés de l’invention chez d’autres espèces animales, par exemple, les rats, les chiens, les singes et les babouins.

Dans des expériences représentatives, on a traité des rats femelles "Sprague-Dawley” pesant 200 à 300 g par voie sous-cutanée avec un dosage de 20 mg/kg du composé soumis à l’essai en solution dans de l’huile de sésame contenant 20$ de benzoate de benzyle pendant cinq jours consécutifs à commencer par le sixième jour de la grossesse. On a tué les rats dont on a pratiqué l’autopsie le seizième jour et l’on a examiné les utéri comme décrit ci-dessus pour les hamsters. Dans cet • * i essai également, les composés de l’invention ont provoqué une réduction des foetus vivants chez au moins 6θ/ί des rats traités.

• On a déterminé la valeur DE^q du composé de l’exemple 1, cette valeur étant reprise dans le tableau ci-après :

TABLEAU II

Composé de l'exemple DE50 Par voie sous- cutanée chez les rats 1 0,55

On a également obtenu des résultats favorables en administrant les composés de l’invention par voie orale. Les expériences destinées à déterminer cette propriété ont été effectuées sur des hamsters en suivant les mêmes procédés que ceux mentionnés ci-dessus,avec cette exception évidente que les composés ont été administrés par voie orale au lieu d’être administrés par voie sous-cutanée.

On a observé la réduction d'environ 60% des foetus vivants à une dose orale de 10 mg/kg.

On a également déterminé les valeurs DE^q des composés des exemples 1, 3 et 6 ; ces valeurs sont reprises dans le tableau ci-après :

TABLEAU III

Composé de l'exemple DE,_q (ms/kg) Par voie orale chez les hamsters 1 0,20 3 0,50 6 0,30

Les composés de l'invention se sont également avérés actifs après administration par voie intravaginale.

Dans une expérience représentative sur des hamsters, le com-* posé de l'exemple 1 avait une valeur DE^q d'environ 0,20 mg/kg.

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Enfin, l«*s t · ·:. /·>> *'s .]<? 1 .’ t π y» iH i r n ont une fiés faible toxicité. En effet-, leurs valeurs DL,.q (dose létale à ·· 50%), déterminées conformément à Lichtfield et Wilcoxon, "Journ. Pharxn. Expt. Ther.n, t)6, 99, 1949, ne sont jamais inférieures à 600 mg/kg après administration par voie intrapéritonéale à des souris.

Le fait que les composés de 1*invention exercent une activité contraceptive remarquable même après administration par voie orale, tout en étant très solubles dans les supports pharmaceutiques courants, constitue sans aucun doute une autre propriété importante. Par exemple, grâce à leur haute solubilité, les composés peuvent être aisément absorbés et incorporés dans des formes de dosages injectables appropriées et plus tolérables présentant moins d’inconvénients que des formes correspondantes dans lesquelles l’ingrédient actif est en sus- c pension dans le support. D’autre part, l’activité se manifestant par voie orale ou intravaginale permet également de mettre les composés en oeuvre dans des préparations pharmaceutiques plus acceptables.

En conséquence, les composés de l’invention peuvent être administrés de diverses manières, à savoir par voie orale, par voie sous-cutanée, par voie intramusculaire ou par voie intravaginale.

Pour l’administration orale, on combine les substances sous des formes telles que des comprimés, des poudres dispersables, des capsules, des granules, des sirops, des élixirs et des solutions. Les compositions destinées à une utilisation par voie orale peuvent contenir un ou plusieurs adjuvants classiques tels que, par exemple, des agents édulcorants, des agents aromatisants, des agents colorants, des agents d'enrobage et de conservation, afin d’obtenir une préparation d'un bel aspect fl/\ «•1. cl ' un goût- agréable.

Les comprimés peuvent contenir l'ingrédient actif • en mélange avec des excipients classiques et phai’maceutiquement acceptables, par exemple, des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de désintégration tels que, par exemple, l'amidon, l’acide alginique et la carboxyméthyl-cellulosi de sodium, des agents liants, par exemple, l’amidon, la gélatine, la gomme arabique et la polyvinylpyrrolidone, de même que des agents lubrifiants, par exemple, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et le talc, ' Les sirops, les élixirs et les solutions sont formulés de façon connue dans la technique. Conjointement avec le composé actif, ils peuvent contenir des agents de mise en suspension tels que, par exemple, la méthyl-cellulose, l’hydroxy- r éthyl-cellulose, la gomme adragante et l’alginate de sodium, des agents mouillants, par exemple, la lécithine, les stéarates de polyoxyéthylène et le monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne, ainsi que les agents de conservation, les édulcorants et les tampons classiques·

Une capsule ou un comprimé peut contenir l1ingrédient actif seul ou en mélange avec un diluant solide inerte tel que, par exemple, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin.

Outre l’administration par voie orale, on peut avantageusement adopter d’autres méthodes utiles pour l'administration des composés de l’invention, par exemple, l’administration par voie sous-cutanée ou l’administration par voie intramusculaire.

Dès lors, l’ingrédient actif est mis en oeuvre sous des formes de dosages injectables* Ces compositions sont formulées suivant la méthode connue dans la technique et elles j·* -i \ i !. 1 t "îj( ' 'î J i' 1 '· -v · · .' . i ·. : * · i ! 1 .*1 :·» » -u ·] . 4>t ; . . 1.-S j i (,s ^ de même que des agents de mise en suspension ou des agents tampons identiques ou analogues à ceux mentionnés ci-dessus.

Comme véhicules, on peut également employer avantageusement l’huile de sésame, l’alcool benzylique, le benzoate de benzyle, l’huile d’arachide et leurs mélanges. Un ovule vaginal peut également contenir l'ingrédient actif en mélange avec les supports habituels, par exemple, la gélatine, l’acide adipique, le bicarbonate de sodium, le lactose et analogues.

Les composés de l'invention peuvent également être administrés sous forme de leurs sels d'addition d'acide non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels possèdent le même degré d'activité que les bases libres à partir desquelles on les prépare aisément en faisant réagir la base avec un acide approprié et, par conséquent, ils rentrent dans le cadre de l'invention. Parmi ces sels, on mentionnera, par exemple, les sels d'acides minéraux tels que les chlorhydrates, les bromhy-drates, les sulfates et analogues, de même que les sels d'acides organiques tels que les succinates, les benzoates, les acétates, les p-toluène-sulfonates, les benzène-sulfonates, les maléates, les tartrates, les méthane-suifonates, les cyclohexyl-sulfonates et analogues.

Le dosage de l'ingrédient actif utilisé pour inhiber la reproduction peut varier dans de larges limites suivant la nature du composé administré. En règle générale, on obtient de bons résultats lorsque les composés répondant à la formule X ci-dessus sont administrés en une dose unique de 0 à 25 mg/kg par voie intramusculaire ou en un dosage multiple (pendant 5 à 10 jours) de 0,5 à 25 mg/kg par voie orale ou par voie intra-vaginale.

Les formes de dosages utiles à cet effet contiennen généralement environ 10 à environ 600 mg de l'ingrédient actif en mélange avec un diluant ou un support liquide ou solide et phar- les exemples suivants i 1 1 ust.ri-nt le procédé <îe l’invention et ils décrivent en détail certains composés répon-„ dant à la formule générale I sans pour autant limiter le cadre de l’invention.

Exemple 1 : 2-[~ (1,1’ -biphényl)-4-yll-1,2 ^-triazolof 5 ,l-a]-iso-quinoléine.

On ajoute une solution préparée à partir de 0,075 S de sodium dissous dans 20 ml d’éthanol absolu à une suspension de 0,640 g (0,004 mole) de 2-am.ino-xsoquinoléin-l(2H)-one et de 0,720 g (0,004 mole) de 4-.phényl-benzonitrile dans 20 ml d’éthanol absolu. On chauffe le mélange obtenu à reflux pendant 30 minutes dans un bain d’huile, puis on ajoute 15 ml d’éthylène-glycol et on sépare l’éthanol par distillation en réglant la température du bain d’huile à environ 150°C. Après trois heures, on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, séparant ainsi le composé sous rubrique par cristallisation.

On le récupère par filtration et on le recristallise dans un mélange (1:1) de chlorure de méthylène et d’éther diéthylique. Rendement : 650 mg. Point de fusion : 203-205°C.

Exemple 2 : 2-fl »11 -biphényl)-3-yll-l .2 ,4-triazolof5 ,l-a]-iso-quinoléine

On prépare ce composé conformément au procédé de l’exemple précédent à partir de 2-amino-isoquinoléin-l(2H)-one et de 3-phényl-benzonitrile, Rendement : 49$. Point de fusion : 167-169°C (dans de l’acétate d’éthyle).

.Exemple 3 : 2-f(1,1'-biphényl)-4-yl1-5.6-dihydro-l,2,4-triazolo Γ5 * 1-al-isoquinoléine

Pendant 5 heures, on chauffe, au bain d’huile et à une température de 90°C, un mélange de 1,94 g (0,0086 mole) d’ester éthylique d'acide 4~ph®nyl-benzimidique et de 0,972 g (0,006 mole) de 2-amino-3,4-dlhy<lro-isoquinoléin-2(lH)-one*

Ensuite, on j>< i f e la t « n.pérnl. ure du bain à liru° C et on maintient cette température pendant une nuit. Lors du refroidissement, ..on dissout la masse obtenue dans du chlorure de méthylène et on la soumet à une chromatographie à travers du gel de silice en utilisant, comme systèmes d'élution, tout d'abord un mélange 9:1 (volume/volume) de pétrole léger et d'éther diéthylique, puis un mélange 8:2 (volume/volume) de pétrole léger et d'éther diéthylique. On recueille les fractions contenant le produit sous rubrique et l'on concentre la solution obtenue à un faible volume. On sépare le produit sous rubrique par cristallisation et on le récupère par filtration. Rendement : 1,180 g. Point * de fusion : 143-144°C (dans un mélange d'éther diéthylique et d'hexane).

Exemple 4 : 2-Γ(1,1'-biphényl)-4-yl1-5H-l,2,4-triazolo[~5,1-al-isoindole.

On prépare ce composé conformément au procédé de l'exemple 3 à partir de N-aminophtalimidine et d'ester éthylique d'acide 4-phényl-benzimidique. Rendement ï J point de fusion : 231°C (dans de l'acétate d'éthyle)·

Exemple 5 : 2-f(1,1'-hiphényl)-4-yl1-6,7-dihydro-5H-l,2,4-triazolofS,1-alf2lbenzazépine.

On prépare ce composé conformément au procédé de l'exemple 3 à partir de 2-amino-4,5“dihydro—2-benzazépin-l(2H,3H)-one et d'ester éthylique d'acide 4-phényl-benzimidique, Rendement : 63#. Point de fusion : 135-137°C (dans de l'éther dié-thylique).

Exemple 6 : 2-Γ(1,1'-biphényl)-4-yl1-imidazor2,1-alisoquinoléine Pendant environ 10 minutes, on chauffe, au bain-marie bouillant, une solution de 4*32 g (0,03 mole) de 1-amino-isoquinoléine et de 8,25 g (0,03 mole) de [(l,1'-biphényl)~4-yl]-bromométhyl-cétone dans 100 ml de chloroforme jusqu'à ce qu'un précipité se sépare. On sépare le solvant par distillation / > V.U‘» μι·«·. .« \ un atmosphérique et «m fo le ré.si du sons vi de pendant 30 minutes à 100°C. Ensuite, on le reprend avec 50 ml d’eau et on alcalinise la solution obtenue au moyen de 70 ml d’hydroxyde de sodium aqueux à 10%, Après extraction avec 500 . ml de chlorure de méthylène et évaporation du solvant, on obtient un résidu que l’on recristallise dans de l’éther monométhylique d’éthylène-glycol. Rendement î 3 g* Point de fusion : 221-222°C, Exemple 7 :

On prépare un comprimé enrobé de sucre à partir de : 2-[(1,11-biphényl)-4-yl]-l,2,4-triazolo-[5,1-«] -isoquinoléine 50 mg

Carboxyméthyl-cellulose de sodium 5 mg

Stéarate de magnésium 5 mg Gélatine 5 mg

Amidon 5 mg <· * ·

Saccharose 27 mg

Gomme arabique, lactose, dioxyde de titane, laque d’aluminium ï conformément aux procédés habituels·

Exemple 8 :

On prépare une fiole pour injection à partir de : 2-[ (1,1’-biphényl)-4-yl]-1,2,4-triazolo-[5,1-a]-isoquinoléine 30 mg

Benzoate de benzyle 220 mg

Huile de sésame, quantité suffisante jusqu'à 2 ml*

Exemple 9 :

On prépare un comprimé à partir de : 2 - [ ( 1,1'-biphényl)-4-yl]-imidazo[2,1-a]-isoquinoléine 100 mg Lévilite 80 mg

Amidon 80 mg

Stéarate de magnésium 10 mg.

0*ηΓ(](.·( ri 1 s dans les t χι !·;;ι1 i-.s ci-dessus, on peut préparer les corposés suivants : • le 2-[(l,l,-biphényl)-3-yl]-5H-l,2,4-triazolo[5,l-a]isoindole, le l-[(1,11 -biphényl)-4-yl]-7~chloro-5H-l,2,4-triazolo[5,l-a]-isoindole, le 2-[(1,1*-biphényl)-4-yl]-8-chloro-5H-l,2,4-triazolo[5,l-a]-isoindole, le 2-[(1,1’-biphényl)-4-yl]-8-méthoxy-5H-l,2,4-triazolo[5j1-a]-isoindole, le 2-[ (l ,1 '-biphényl)-4-yl]-7,8-dichloro-5H-l,2,4~triazolo[5,1-a]-isoindole, * le 2-[(1,11-biphényl)-2-yl]-5H-1,2,4-triazolo[5,1-a]isoindole, la 2-[(l,l'-biphényl)-3-yl]-5,6-dihydro-l,2,4-triazolo[5,l-a]-isoquinoléine, la 2-[(l,l'-biphényl)-2-yl]-5,6-dihydro-l,2,4-triazolo[5il-a]- <e isoquinoléine, la 2-[(1,1*-biphényl)-4-yl]-7“chloro-5,6-dihydro-l,2,4-triazolo-[5,1-a]-isoquinoléine, la 2-[(1,11-biphényl)-4-yl]-8-chloro-S,6-dihydro-l,2,4-triazolo-[5 ,1-a]-isoquinoléine, la 2-[(1,11-biphényl)-4-yl]-8,9-dichloro-5i6-dihydro-l,2,4-triazolo[5,1-a]isoquinoléine, la 2-[(l,l*-biphényl)-4-yl]-7-méthoxy-5,6-dihydro-l,2,4-triazolo[5,1-a]-isoquinoléine, la 2-[(l,11-biphényl)-4-yl]-9-méthoxy-5,6-dihydro-l,2,4-- triazolo[5,1-a]-isoquinoléine, la 2-[(l,l,-biphényl)-4-yl]-8,9-diméthoxy-5,6-dihydro-l,2,4-triazolo[5,1-a]-isoquinoléine, la 2-[(l,l,-biphényl)-4-yl]-7-®'fchoxy-5,6-dihydro-l,2,4-triazolo[5i1-a]-isoquinoléine, Ιλ i la 2- [ ( 1 , 1 * ~b i phényl) ~4-y l] - 9-^ hoxy -5, 6 -di hydj o~1 ,2,4 “1-1 î a zo 1 o [5,1-a]-isoquinoléine, ... la 2-[ (1,11 -biphényl)-2-yl]-l ,2,4-trxazolo[5 , l-aj-isoquinoléane, la 2-[ (1,11 -biphényl)-4-yl]-9-chlor°-l ,2 , 4--triazolo[5,l-a]-iso- quxnolêine, la 2-[(l,11-biphényl)-4-yl]~8-chloro-l,2,4-triazolo[5,1-a]-isoquinoléine , la 2-[(1,11-biphényl)-4-yl]-8,9-dichloro-l,2,4-triazolo[5>1-a]-isoquinoléine, la 2-[(l,l1-biphényl)-4-yl]-7-méthoxy-l,2,4-triazolo[5jl-a]-isoquinoléine, * la 2-[(l,11-biphényl)-4-yl]-9-méthoxy-l,2,4-triazolo[5jl-a]- isoquinoléine, la 2-[(1,11-biphényl)-4-yl]-8î9-diméthoxy-l,2,4-triazolo[5j1-a] -isoquinoléine, la 2-[(1,1'-biphényl)-4-yl]-7-éthoxy-l,2,4-triazolo[5,l-a]-iso-quinoléine, la 2~[(1,1*-biphényl)-4-yl]-9-©bhoxy-l,2,4-triazolo[5*l-a]-iso-quinoléine, la 2-[(1,1'-biphényl)-3-yl]-6,7-dihydro-5H-l,2,4-triazolo[5,1-a] [2]benzazépine, la 2-[(1,1 *-biphényl)-2-yl]-6,7-dihydro-5IÏ-l,2,4-triazolo[5il-a] [2]benzazépine, le 2-[(1,1’-biphényl)-2-yl]-imidazo[2,l-a]isoindole, le 2-[(1,1'-biphényl)-3-yl]-imidazo[2,l-a]isoindole, -le 2-[(l,11-biphényl)-4-yl]-imidazo[2,l-a]isoindole, le 2-[(l,l*-biphényl)-4-yl]-7-chloro-imidazo[2,1-a]isoindole, le 2-[(l,l1-biphényl)-4-yl]-8-chloro-imidazo[2,l-a]isoindole, le 2-[(l ,1 * -biphényl)-4-yl]-8-méthoxy-imidazo[2 ,l-a]isoindole, la 2-[(1,11-biphényl)-2-yl]-5 ,6-dihydro-imidazo[2,1-a]isoquinoléine,

U

- ~3 - ]a 2-[(1,1 *-biphényl)-3-yl]“5,6-dihydro-imidazo[2,1-a]-iso-quinoléine, -· la 2-[(1,11 -biphényl)-4-yl]-5» 6-dihydro-imidazo[2,1-a]-iso-quinoléine, la 2-[(1,1' -biphényl)-4-yl]-9-chloro-5,6-dihydro-imidazo[2,1-a]-isoquinoléine, la 2-[ (1,1* -biphényl)-4-yl]-8-chloro-5,6-dihydro-imidazo[2,1 -a] -isoquinoléine, la 2-[(1,1 *-biphényl)-4-yl]-8,9~dichloro-5,6-dihydro-imidazo-[2,1-a]-isoquinoléine, la 2—[(1,11-biphényl)-4-yl]~9-méthoxy-5>6-dihydro-imidazo[2,1-a]-isoquinoléine, la 2-[(1,1*-biphényl)-4-yl]-8-méthoxy-5j6-dihydro-imidazo[2,l-a]-isoquinoléine, la 2-[(l,l * -biphényl)-4-yl]-8,9-dimé-thoxy—5,6-dihydro-imidazo-[2,1-a]isoquinoléine, la 2-[(l,l*-biphényl)-2-yl]-imidazo[2,1-a]isoquinoléine, la 2-[(1,11-biphényl)-3-yl]-imidazo[2,1-a]isoquinoléine, la 2-[(1,1*-biphényl)-4-yl]-7-chloro-imidazo[2,l-a]isoquinoléine, la 2-[(1,1 *-biphényl)-4-yl]-8-chloro-imidazo[2,l-a]isoquinoléine, la 2-[(l,l*-biphényl)-4-yl]-7,8-dichloro-imidazo[2,l-a]-iso-quinoléxne, la 2-[(1,11-biphényl)-4-yl]-7-m®'thoxy-imidazo[2,l-a]-iso-quinoléine, la 2-£(1,1*-biphény3)-4-yl]-8-méthoxy-iinidazo[2,l-a]isoquinoléine - la 2-[ (1,1 *-biphényl)-4-yl]-7 s 8-diméthoxy-imidazo [2,1-a]-isoquinoléine, la 2-[ (1,1 * -biphényl)-4-yl]~7-é'bhoxy-iniiclazo[2,l-a]-isoquinoléin la 2-[(l ,1 * -biphënyl)-4-yl]-8-éthoxy-imidazo[2,l-a]isoquinoléine la 2-[(1,1’ -bi pbényl ) -2 -yl]-6,7~dihydi o -5H-im5 dazo[2,1 -a] [2] -benzazépine, la 2-[(1,1’-biphényl)-3-yl]-6,7-dihydro-5H-xmxdazo[2,1-a][2]- benzazépine, la 2-[(1,1«-biphényl)-4-yl]-6,7-dihydro-5H-imidazo[2,l-a][2]-benzazépine.

PREPARATION DES MATIERES DE DEPART

A) 2 -amino-isoquinoléin-1 (2H)-one

On traite une solution de 26 g (0,16 mole) d’isocoumarine dans 2,000 ml d'éthanol à 95% avec 64 ml (0,32 mole) d’hydrate d’hydrazine à 25% dans l’eau et on agite à la température ambiante pendant une heure. On dissout le précipité de 2-amxno-3,4-dihydro-3-hydroxy-lH(2H)-isoquinoléinone et on le déshydrate par addition de 1$0 ml d’acide chlorhydrique à 10% a la température ambiante. Après trois heures, on neutra- r lise le mélange avec du carbonate de sodium et on récupère l’éthanol par distillation sous vide. On isole le composé sous rubrique par filtration et par extraction avec du chloroforme pour obtenir 27,92 g (9½) du produit sous rubrique^ Point de fusion : 103-104°C.

B) 2-amino-4,5-dihydro-2-benzazépin-l(2H,3H)-one A une température de 10°C, on ajoute progressivement une solution de 2,7 g d’acide 0-amino-suifonique et de 1,25 g d’une suspension huileuse à 55% d'hydrure de sodium dans 30 ml de diméthylformamide et 30 ml de tétrahydrofuranne à une .suspension de 9,66 g (0,0176 mole) de 4,5-dihydro-2-benzazépin-l(2H,3H)-one. Après avoir laissé reposer pendant une heure à la température ambiante, on verse le mélange dans une solution aqueuse saturée de NaCl, puis on sépare la couche organique et on extrait les liqueurs mères avec 300 ml (3 x 100 ml) d*un Ή - 25 - mélange 1:1 (volume/volume) de tétrahydrofuranne et de diméthyl-formamide. On combine les phases organiques et on les amène jusqu’à siccité. Ensuite, on reprend le résidu obtenu avec 500 ml d’acétate d’éthyle et on extrait la solution organique formée avec 200 ml (5 x 40 ml) d’une solution aqueuse a 2% de HCl. On alcalinise l’extrait acide avec de 1'hydroxyde de sodium aqueux à S%, puis on l'extrait avec de l’acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant, On obtient un résidu huileux que l'on distille sous pression réduite. Rendement : 10 g du composé sous rubrique. Point d’ébullition : 120°C/0,2 mm de Hg.

C) 2-amino-3,4-dihydro-isoquinoléin-2(lH)-one

La préparation de ce composé est décrite dans le brevet belge n° 780.885· D) U-aminophtalimidine

La préparation de ce composé est décrite par e

Bellasio et al., "Annali di Chimica”, 451, 1969* E) 1-amino-isoquinoléine

Ce produit est un produit commercial, L·· ' \

Claims (11)

1. Nouveaux composés tricycliques azotés condenses en position ortho et répondant à la formule ! . χτ^^ι QÛ' H dans laquelle R et R^ sont choisis * indépendamment l’un de l’autre * parmi un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome et un groupe alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, A peut être un groupe -CH^-, λ -CH=CH- ou -(CH0)0-, tandis que X représente un atome d’azote ou le groupe ^ 3 CH, ainsi que les sels d’acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés.

2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A représente le groupe -CH^-C^- ou le groupe -CH=CH-, X représente un atome, d’azote ou le groupe CH, tandis que R et R^ représentent tous deux un atome d'hydrogène, de même que les sels d’acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé.

3. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A représente le groupe -GE^-C^- ou le groupe -CH^CH-, » X représente un atome d’azote, tandis que R et représentent tous deux un atome d’hydrogène, de même que les sels d’acides pharmaceutiquement acceptables de ce composé.

4* Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que A représente le groupe -CH^-C^- ou le groupe -CH=CH-, X représente le groupe CH, tandis que R et R^ représentent tous deux un atome d'hydrogène, de même que les sels d’acides pharma- ή ceutiquement acceptables de ce composé.

5 · ï'; < do préparât-.ion de cc.;:;pos.és t »'pondant à la formule : ir^Qv^ r. Un II Ί ^<jL- i Ri dans laquelle A, R et ont les significations définies dans « la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre * une proportion molaire dTun composé de formule : 'çfr « R1 dans laquelle A, R et R^ ont les significations définies dans la revendication 1, ou un sel d'acide de ce composé^ en contact avec au moins un équivalent molaire d'un composé de formule : N^ ]fj 111 ✓ • ou un sel d'acide de ce composé, R2 étant choisi parmi les groupes : /H f / f -CN , -CONH , ~C , -C , C et \ Λρ \ \ \ 0R3 nh2 NH2 SR3 ' l^· où R- représente un groupe alhyle c ont « riant 1 «H 3 atowcs de O carbone, pendant une période variant entre environ 5 et environ 15 heures, éventuellement dans un solvant organique choisi parmi les alcanols contenant 1 à 4 atomes de carbone, les alcoxy-alca-nols contenant 1 à 4 atomes de carbone et dont le groupe alcoxy contient également 1 à 4 atomes de carbone, l’éthylène-glycol, le propylène-glycol et leurs mélanges, à une température comprise entre environ 60°C et la température de reflux du mélange réactionnel.

6. Procédé de préparation de dérivés de 2-phényl-s-triazolo[5jl-a]isoquinoléine de formule : . ïlT<Vil ppr o dans laquelle R et ont les significations définies dans la revendication 1, caractérisé en ce qu’il consiste à mettre une proportion molaire d’une 2-amino-isoquinoléin-l (210-one de f ormule : ϊώ"- - Ri dans laquelle R et R^ ont les significations définies dans la * revendication 1, en contact avec pratiquement un équivalent molaire d’un nitrile de formule : / « . de préférence, en présence d’un catalyseur.

7. Procédé de préparation de composés répondant à la formule : ' 1 dans laquelle A, R et ont les significations définies dans la revendication 1, caractérisé en ce qu’il consiste a mettre une proportion molaire d’un composé de formule : halo-CH -CO-Λ \ * . . dans laquelle ”halo” représente un atome de chlore ou un atome de brome, en contact avec une proportion à peu près equimole-culaire d’un composé de formule : WH ; R 2 N Ri^ dans laque 11».· A, K < 1- Kj <*nt li\s r.i-.nii'î« ai 'Vî in i «.·*> tl.'.ns 3a revendication 1, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, en présence d’un solvant organique aprotique choisi parmi les hydrocarbures chlorés contenant 1 à 4 atomes de carbone, 3 le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène et * leurs mélanges, puis ajouter une quantité appropriée d’un agent alcalin.

8, Composition pharmaceutique contraceptive con-! tenant environ 10 à environ 600 mg d’un composé de formule : i Ri I · · dans laquelle A, R, Rj et X ont les significations définies dans la revendication 1, en mélange avec des supports pharmaceutiques acceptables.

9· Procédé en vue d’empêcher la reproduction chez î les animaux à sang chaud, caractérisé en ce qu’il consiste à administrer, à l’animal, un composé répondant à la formule suivante en une dose variant entre environ 0,1 et environ 25 mg/ kg du poids du corps : e· 'pi?0'0 *1 où A, R, R- et X ont les significations définies dans la reven- ! - 31 - «'

10, Utilisation d’un composé suivant la revendi- , cation 1 couinje agent contraceptif.

11. Composés suivant la revendication 1, utilisés comme substances pharmaceutiques. 0 / t a » ; A λ }