CH650263A5

CH650263A5 - Phosphorverbindungen.

Info

Publication number: CH650263A5
Application number: CH1882/82A
Authority: CH
Inventors: John Melvin Townsend; Donald Jun Valentine
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-04-22
Filing date: 1982-03-26
Publication date: 1985-07-15
Also published as: IT1212523B; US4343741A; IT8220831A0; GB2097003B; FR2504534B1; NL8201656A; DE3214828A1; BE892915A; FR2504534A1; GB2097003A; JPS57181093A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue chirale Phosphine der allgemeinen Formel und R3 niederes Alkyl darstellen.

Die Erfindung betrifft ferner die Herstellung der Phosphine der Formel I sowie deren Verwendung in der enantio-selektiven Hydrierung von a-Keto-ß,ß-dimethyl-y-butyro-25 lacton.

Es wurden bereits Rhodiumkomplexe des ditertiären Phosphins der Formel

30

35

^ -O

« >CHn-P

II

C-R

Ii

40

worin R die tert. Butoxygruppe darstellt, als Katalysatoren in der enantioselektiven Hydrierung von a-Keto-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton der Formel

45

CH,

\o^o

III

so zum R-(-)-Pantolacton der Formel

CH,

OH

CH,

55

—Tm

IV

verwendet.

Für gewisse Verwendungen der Verbindungen der Formel IV in der Pharmazie ist es notwendig, diese Verbindung mit 60 der korrekten epimeren Konfiguration am chiralen Kohlenstoffatom herzustellen. Dazu ist es notwendig, einen Katalysator zu verwenden, welcher eine grösstmögliche enantiose-lektive Hydrierung des Ketolactons der Formel III gewährleistet. Es ist aucli gewünscht, einen Katalysator zu finden, 65 welcher eine möglichst rasche und effiziente Hydrierung gewährleistet. Da Rhodiumkomplexkatalysatoren verhältnismässig teuer sind, ist es auch erwünscht, einen Hydrierkatalysator zu finden, welcher während der Reaktion nicht zerstört

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wird und aus dem Reaktionsgemisch leicht wieder zurückgewonnen werden kann.

Obwohl Pantolacton bereits in optisch aktiver Form durch Racematspaltung erhalten wurde, hat sich herausgestellt,

dass die katalytische asymmetrische Synthese vom kommerziellen Gesichtspunkt gesehen, effizienter ist. Um die asymmetrische katalytische Synthese zu optimieren, besteht ein Bedarf an einem Katalysator, welcher hohe Ausbeuten und rasche Hydrierung ermöglicht. Dieses Ziel ist nun mittels der vorliegenden Erfindung erreicht worden.

Es hat sich herausgestellt, dass die Phosphine der allgemeinen Formel I Rhodiumkomplexe bilden, welche sehr effiziente Katalysatoren für die enantioselektive Hydrierung der Verbindung III zu derjenigen der Formel IV darstellen. Die erfmdungsgemässen Katalysatoren werden während der Reaktion nicht vergiftet und können aus dem Reaktionsmedium leicht rückgewonnen werden, so dass sie für weitere nachfolgende Hydrierungen wieder verwendet werden können.

Der Ausdruck «niederes Alkyl» bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung geradkettige oder verzweigte Alkyl-gruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen wie Methyl, Äthyl, Propyl, n-Butyl, tert. Butyl, usw. Der Ausdruck «niederes Alkoxy» bedeutet niedere Alkoxygruppen mit 1-7 Kohlenstoffatomen wie Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, usw.

Der Ausdruck «Halogen» bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Halogene Chlor, Brom oder Jod,

wobei Chlor bevorzugt ist.

In den Formeln bedeutet die ausgezogene Linie (A), dass der entsprechende Substituent oberhalb der Molekülebene liegt und die gestrichelte Linie ( ) bedeutet, dass der entsprechende Substituent unterhalb der Molekülebene liegt.

Unter den bevorzugten Verbindungen der Formel I sind diejenigen zu nennen, worin Ri niederes Alkyl bedeutet. Die bevorzugten niederen Alkylgruppen sind Methyl und Äthyl. Falls Ri in den Verbindungen der Formel I niederes Alkoxy bedeutet, ist der bevorzugte niedere Alkoxyrest Methoxy oder Äthoxy.

Die Verbindungen der Formel I können dadurch hergestellt werden, dass man ein Lithiumphosphid der allgemeinen Formel

VII

worin Ri die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel r5° III

Uv

I

c

II

VIII

CH2OR5

C-R

liehe herkömmlichen Äther verwendet werden. Unter den bevorzugten Äthern sind Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Dioxan und dergleichen zu nennen. Bei Durchführung dieser Reaktion sind die Temperatur und der Druck keine kriti-s sehen Grössen und die Reaktion kann_ohne weiteres bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck durchgeführt werden. Andererseits können jedoch auch höhere und niedrigere Temperaturen und Drucke angewendet werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur io von etwa —50°C bis 50°C durchzuführen. Die Reaktion kann erfolgen durch Umsatz von 2 Mol der Verbindung der Formel VII pro Mol der Verbindung der Formel VIII. Eine Verbindung der Formel VII kann jedoch auch in einer Menge von mehr als 2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel VIII 15 im Reaktionsgemisch vorhanden sein.

Die Verbindungen der Formel VIII können hergestellt werden, beispielsweise durch Bildung des Ditosylates oder Dimesylates des Diols der Formel

20 H0 III

Uv

Vili -A

CH_ OH

25

C-R

worin R die obige Bedeutung hat.

i Jegliche herkömmliche Methode der Überführung einer HydroxyVerbindung in ein Mesylat oder Tosylat kann hierbei angewandt werden.

Die Verbindungen der Formel VII können hergestellt werden aus den Verbindungen der Formel

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IX

40 worin Ri die obige Bedeutung hat, durch Umsetzung einer Verbindung der Formel IX mit einem niederen Alkyllithium, vorzugsweise n-Butyllithium. Jede herkömmliche Methode der Überführung eines Hydrides in eine Lithiumverbindung kann hierbei angewandt werden. Normalerweise ist es bevor-45 zugt, die Reaktion in einem Äther bei Temperaturen von —50°C bis +50°C durchzuführen. Der bevorzugte Äther in dieser Reaktion ist Tetrahydrofuran.

Die Verbindungen der Formel IX sind an sich bekannt. Sie können jedoch auch hergestellt werden aus Verbindungen so der Formel

55

worin R die obige Bedeutung hat und R5 eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt.

In den Verbindungen der Formel VIII kann Rs jede beliebige, herkömmliche, austretende Gruppe sein, vorzugsweise die Tosylgruppe (p-Toluolsulfonyl) oder Mesyl (Methansul-fonyl).

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII kann in einem Ätherlösungsmittel durchgeführt werden. In dieser Reaktion können jeg-

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worin Ri die obige Bedeutung hat und X Halogen darstellt, via die entsprechenden Phosphinoxide der Formel

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XI

In einer ersten Stufe wird die Halogenverbindung der Formel X in eine entsprechende Magnesiumhalogenverbindung übergeführt. Jegliche herkömmliche Methode für die Umwandlung einer Halogenverbindung in eine Grignard-Verbindung kann hier verwendet werden. Andererseits können die Verbindungen der Formel X übergeführt werden, durch Behandlung mit einer niederen Alkyllithiumverbin-dung wie vorhergehend beschrieben. Die Grignard-Verbin-dung oder die Lithiumverbindungen der Formel X werden in die Verbindungen der Formel XI übergeführt durch Reaktion mit einem Dialkyl- oder Diarylphosphit der Formel

R6

I

RÓ-P-H XII

O

worin Ró niederes Alkoxy oder Phenoxy darstellt.

Das bevorzugte Phosphit der Formel XII ist das Dibutyl-phosphit.

Diese Reaktion kann in einem Äther durchgeführt werden. Jeder beliebige Äther kann verwendet werden. Unter den bevorzugten Äthern sind Tetrahydrofuran und Diäthyläther zu nennen. Normalerweise kann die Reaktion bei einer Temperatur von — 50°C bis +50°C durchgeführt werden. Bei Durchführung dieser Reaktion werden wenigstens 2 Mol einer Verbindung der Formel X entweder als Grignard-Salz oder als Lithiumverbindung pro Mol der Verbindung der Formel XI verwendet.

Die so hergestellten Verbindungen der Formel XI können in Phosphine der Formel IX übergeführt werden durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel. Jedes beliebige Reduktionsmittel, welches gewöhnlich zur Überführung von Phosphinoxiden zu Phosphinen verwendet wird, kann im vorliegenden Fall verwendet werden. Unter den bevorzugten Reduktionsmitteln sind die Trihalosilane, wie z.B. Dichlor-silan, zu nennen. Andere Reduktionsmittel, welche verwendet werden können, umfassen Lithiumaluminiumhydrid. Die üblichen Reaktionsbedingungen, unter welchen diese Reduktionsmittel normalerweise verwendet werden, können bei der Überführung der Verbindungen der Formel XI in diejenigen der Formel IX angewandt werden.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel IX hergestellt werden aus einer Verbindung der Formel worin Ri die obige Bedeutung hat, durch Behandlung einer Verbindung der Formel XIV mit Lithium zwecks Bildung einer Verbindung der Formel VII. In einer nächsten Stufe wird die Verbindung der Formel VII mit Wasser hydrolysiert zu den Verbindungen der Formel IX. Im Hinblick darauf, dass die Verbindungen der Formel XIV käufliche Produkte sind, stellt diese Überführung eine billige Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel IX dar. Weiterhin ermöglicht diese Methode, zahlreiche Verunreinigungen, welche in kommerziell erhältlichen Verbindungen der Formel XIV enthalten sind, zu entfernen.

Die erfindungsgemäss verwendeten Katalysatoren, d.h. die in der enantioselektiven Hydrierung der Verbindung der Formel III zu der Verbindung der Formel IV verwendeten Katalysatoren sind lösliche Koordinationskomplexe der chiralen tertiären Phosphine der Formel I und Rhodium.

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Diese Komplexe können hergestellt werden durch einfaches Vermischen der Verbindungen der Formel I mit einer Rhodium abgebenden Verbindung. Jede gewöhnliche Rhodium abgebende Verbindung kann hierbei verwendet werden. Typische Rhodium abgebende Verbindungen sind beispielsweise Rhodiumtrichloridhydrat, Rhodiumtribromidhydrat, Rhodiumsulfat, organische Rhodiumkomplexe mit Äthylen, Propylen und dergleichen, Bisolefinen wie etwa 1,5-Cyclooc-tadien und 1,5-Hexadien, Bicyclo-2,2,l-hepta-2,5-dien und anderen Dienen, welche mit metallischem Rhodium leicht lösliche Komplexe bilden. Unter den bevorzugten Rhodium abgebenden Verbindungen können genannt werden [i,jj/-Dichlor-bis-[l,5-cyclooctadienrhodium (I)], hydratisiertes Rhodiumtribromid sowie -Dichlor-bis[(norborna-dien)rhodium (I)] und |i,^'-Dichlorbis-[bis-(olefin)rhodium (I)], worin das Olefin Äthylen, Propylen, Cycloocten und dergleichen, sein kann. Die Verwendung von Rhodium abgebenden Verbindungen zwecks Bildung von Rhodiumkomplexen mit tertiären Phosphinen ist bekannt beispielsweise aus den US-Patentschriften Nr. 4123 465, Nr. 3 883 580 und Nr. 4 008 281.

Erfindungsgemäss wurde gefunden, dass die Katalysatoren und das erfindungsgemässe Verfahren, welche bevorzugt sind, diejenigen sind, in welchen ein optisch aktives Bisphosphin der Formel I zugegen ist in einer Menge von 0,5 bis etwa 10, vorzugsweise von etwa 1 bis 2 Mol pro Mol Rhodiummetall. Vorzugsweise wird der Rhodiumkomplex mit den Verbindungen der Formel I in situ während der Hydrierungsreaktion hergestellt.

Das erfindungsgemässe Hydrierungsverfahren ermöglicht es, die im Lacton der Formel III enthaltene Ketogruppe enantioselektiv zur Hydroxygruppe in der Verbindung der Formel IV zu hydrieren. Die Hydrierungsreaktion wird normalerweise in einem Äther durchgeführt. Hierbei können insbesondere die vorhergehend erwähnten Äther verwendet werden. In dieser Reaktion sind die verwendeten Katalysatoren Rhodiumkomplexe der Verbindungen der Formel I. Diese Rhodiumkomplexe können in situ aus der Rhodium abgebenden Verbindung und einem Phosphin der Formel I während der Reaktion hergestellt werden. In diesem Fall werden sowohl die Rhodium abgebende Verbindung wie auch die Verbindung der Formel I vor der Hydrierung zu dem Reaktionsmedium gegeben. Andererseits können die Rhodiumkomplexe auch vor der eigentlichen Hydrierungsreaktion in vorher geschilderter Weise hergestellt werden und vor der Hydrierung zu dem Reaktionsmedium gegeben werden. Wenn der Katalysator als solcher zugegeben wird, kann er vor der Zugabe der Verbindung der Formel III zum Reaktionsmedium gegeben werden oder gleichzeitig mit dieser Verbindung. Die Komponenten für die Herstellung der Katalysatoren sind die Rhodium abgebenden Verbindungen und die optisch aktiven Phosphine der Formel I und können vor Durchführung der Hydrierung zu der Verbindung der Formel III gegeben werden. Der Katalysator kann in jeder wirksamen katalytischen Menge zugegeben werden, gewöhnlich in einer Menge von etwa 0,0001% bis etwa 5 Gewichtsprozent enthaltenem Rhodium bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel III. Ein bevorzugter Konzentrationsbereich ist von etwa 0,0002% bis etwa 0,5% im Katalysator enthaltenem Rhodium bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel III.

Zur Durchführung der Hydrierungsreaktion kann jedes herkömmliche inerte organische Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugte Lösungsmittel sind z.B. Äther, wie Dioxan, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, usw. Nach Zugabe der Komponenten zum Lösungsmittel wird Wasserstoff zum Gemisch gegeben in einer Menge von etwa 1 bis 10 mal die Molmenge an Verbindung der Formel III oder in jeder

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10

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nötigen Menge, um die Hydrierung vollständig durchführen zu können. Der Druck in dem System wird zwangsläufig variieren und hängt ab von der Grösse der Hydrierapparatur von den verwendeten Mengen an Komponenten und der Menge an Lösungsmitteln. Normalerweise ist es bevorzugt, Drucke von 1-50 Atmosphären zu verwenden, wobei Drucke von 2-50 Atmosphären bevorzugt sind. Bei Durchführung der Hydrierung sind die Temperatur und der Druck jedoch keine kritischen Grössen und die Reaktion kann zudem ohne weiteres bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Andererseits können auch höhere und niedrigere Temperaturen verwendet werden. Normalerweise ist es bevorzugt, die Reaktion entweder bei Raumtemperatur (20°C) oder bei Temperaturen oberhalb Raumtemperatur, wie etwa bis 90°C, durchzuführen.

Nach Beendigung der Reaktion kann das Lösungsmittel vom Produkt und dem Katalysator entfernt werden. Das Produkt und der Katalysator können in herkömmlicher Weise getrennt werden.

Beispiel 1

Ein 500-ml 3-Halskolben, versehen mit Rührer, Tropftrichter und Argonbegasung wird getrocknet, unter Argon abgekühlt und mit 230 ml Tetrahydrofuran beladen. Unter einem Argonstrom werden 1,5 g (0,214 g-Atome) Lithiumdraht direkt in das Reaktionsgefäss in kleine Stückchen geschnitten. Der Tropftrichter wird mit einer Lösung von 15,2 g (0,05 Mol) Tri(p-tolyl)phosphin in 120 ml Tetrahydrofuran beladen. Die Phosphinlösung wird tropfenweise während 25 Minuten bei Raumtemperatur zugegeben und das Gemisch während 7 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann mit 1,3 & g (0,025 Mol) Ammoniumchlorid behandelt und das rot-orange Gemisch dann während weiteren 12 Stunden gerührt. Die Lösung wird dann unter Argon in einen Kolben, enthaltend 2 g (0,11 Mol) Wasser, übergeführt. Die nun farblose Lösung wird dann am Rotationsverdampfer, welcher vorhergehend mit Argon gespühlt wurde, von Lösungsmitteln befreit bei 60°C/5-100 mm Hg (mechanische Vakuumpumpe). Der Kolben wird an eine Kugelrohrdestilla-tionsapparatur gegeben und der dicke, milchige Rückstand wird bei 135-155°C/0,06 mm Hg destilliert und man erhält 8,8 g (82%) eines farblosen Öls, welches gemäss Gaschromatographie aus 97% Bis(p-Tolyl)-phosphin und 3% Tri(p-tolyl)phosphin besteht. Das Öl wird nochmals in der Kugel-rohrdestillationsapparatur destilliert bei 100-115°C/0,06 mm Hg und man erhält 8,2 g (76%) gemäss Gaschromatographie 100% reines Bis(p-Tolyl)phosphin.

Beispiel 2

Ein 500-ml 3-Halskolben, versehen mit Thermometer, Tropftrichter und Argonbegasung wird getrocknet, unter Argon gekühlt und dann mit einer Lösung von 6,0 g (0,0277 Mol) frisch destilliertem Bis(p-Tolyl)phosphin in 180 ml Tetrahydrofuran beladen. Die Lösung wird auf 5-10°C gekühlt und während 5 Minuten mit 11,5 ml (0,0282 Mol) einer 2,45 M n-Butyllithiumlösung behandelt. Die tiefrote Lösung wird tropfenweise während 30 Minuten bei 10-15°C mit einer Lösung von 5,82 g (0,0111 Mol) 2S,4R-l-tert. Buto-xycarbonyl-4-p-toluolsulfonyloxy-2-(p-toluolsulfonyloxy-methyl)pyrrolidin in 25 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das erhaltene Gemisch wird unter Argon während 12 Stunden über Nacht gerührt. Das Gemisch wird dann mit 2 g (0,037 Mol) Ammoniumchlorid behandelt und während 10 Minuten gerührt. Die schwachgelbe Lösung wird unter Argon in einen Kolben übergeführt und dann am Rotationsverdampfer bei 50°C/3-5 mm Hg vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 50 ml Toluol und 25 ml Wasser behandelt und während 10 Minuten kräftig gerührt. Die Toluolschicht wird unter Argon entfernt und die wässrige Schicht nochmals mit 3 x 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte werden mit 15 ml Sole und 20 g wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird sodann durch einen Baum-5 wollpfropfen in einen weiteren Kolben gegeben und dann wird das Toluol am Rotationsverdampfer bei 65°C/5 mm Hg entfernt und man erhält 8,42 g eines dicken, öligen Rückstandes. Dieser Rückstand wird in einem Kugelrohr destilliert, bei 100°C bis 105°C/0,02-0,04 mm Hg während 2 io Stunden, wobei man 0,635 g Destillat und 6,75 g Rückstand an rohem Produkt erhält. Der Rückstand wird an 100 g Sili-cagel chromatographiertund mit 450 ml Toluol: Aceton (29:1 Volumenteile) eluiert. Intermediär erhaltene Fraktionen werden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit ls und man erhält 5,8 g (86%) rohes Produkt als farbloses Glas. Durch Kristallisation von 700 mg dieses Materials aus 3 ml absolutem Äthanol erhält man 400 mg farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 100-104°C. Eine weitere Kristallisation aus absolutem Äthanol (1,4 ml) ist nötig, um [2S,4S]-4-20 [(4,4' -DimethyldiphenyI)phosphino]-2-{[(4,4' -dimethyldi-phenyl)phosphino]methyl]-1 -pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethyläthylester zu erhalten ohne Verunreinigung; Smp. 102-104°C, 332 mg, entsprechend einer 41%igen Ausbeute. Zwei weitere Kristallisationen sind nötig, um dieses Produkt 2s (160 mg) mit einem konstanten Schmelzpunkt von 106-109°C zu erhalten und [a]^5—35,5° (c = 0,6 in Benzol). Der Rest der 5,8 g durch Chromatographie erhaltenen rohen Produkte ergeben 2,2 g (35%) reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 104-108°C nach mehreren Kristallisa-30 tionen aus absolutem Äthanol sowie weiteres Material (ca. 2 g) von geringerer Qualität, wie mittels Schmelzpunkt oder Dünnschichtchromatographie festgestellt werden kann.

Beispiel 3

35 Eine Suspension von 1,4 g (5,34 mMol) Bis(4-methoxyphe-nylphosphinoxid in 18 ml Toluol wird unter Argon mit 3,35 g (2,5 ml, 25 mMol) Trichlorsilan versetzt. Es resultiert eine geringfügige Erwärmung des Gemisches und Gasevolution und führt letztlich zur kompletten Lösung des Phosphin-40 oxids. Das Gemisch wird während 5 Stunden auf 90°C erhitzt, worauf die klare farblose Lösung auf 0°C gekühlt wird. Unter kräftigem Rühren werden 8 ml 2N wässrige Natriumhydroxidlösung (16 mMol) langsam zugegeben unter Kühlung des Gemisches in einem Eisbad, um die kräf-45 tige Reaktion zu dämpfen. Nach Zugabe des ganzen Natriumhydroxides wird das Gemisch auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen und kräftig gerührt, bis sämtliche Feststoffe gelöst sind (30-90 Minuten); es entstehen hierbei 2 klare, farblose, flüssige Phasen. Nachdem sich diese Phasen so getrennt haben, wird die Toluolschicht unter Argon abgezogen. Die wässrige Schicht wird 2 x mit 20 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolextrakte werden getrocknet (Sole und Natriumsulfat), filtriert und am Rotationsverdampfer bei 80°C/5 mm Hg vom Lösungsmittel befreit und man 55 erhält 1,11g (84,5%) rohes Produkt. Das dickflüssige Öl wird im Kugelrohr destilliert bei 115-135°C/0,02 mm Hg während 1 Stunde und man erhält 0,747 g (57%) Bis-(4-methoxy-phenyl)phosphin als farbloses dickes Öl, welches rasch kristallisiert zu farblosen, leicht fettigen Kristallen.

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Beispiel 4

In einen trockenen 100-ml 3-Halskolben, versehen mit Thermometer, Argonbegasung und Glasstab für magnetische Rührung, werden 59 ml Tetrahydrofuran (THF) und 0,70 g 65 (2,84 mMol) frisch destilliertes Bis-(4-methoxyphenyl)phos-phin gegeben. Die Lösung wird auf 5°C gekühlt und dann werden 1,15 ml (2,84 mMol) 2,45 M n-Butyllithiumlösung in Hexan zugegeben. Die orange-rote Lösung wird sofort bei

5°C mit einer Lösung von 0,392 g (0,74 mMol) 2S,4R-1 -tert. Butoxycarbonyl-4-p-toluolsulfonyloxy-2-(p-toluolsulfonyl-oxymethyl)pyrrolidin in 10 ml THF behandelt. Das Gemisch wird während 10 Minuten gerührt, dann wird die Reaktion durch Zugabe von 0,50 g (9,4 mMol) Ammoniumchlorid abgestoppt. Das tiefrote Gemisch schlägt nach weiteren 10 Minuten Rühren in eine schwachgelbe Farbe um. Das Gemisch wird am Rotationsverdampfer bei 40-50°C/5 mm Hg vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 20 ml Toluol und 10 ml Wasser versetzt. Die Toluolschicht wird unter Argon entfernt und die wässrige Schicht wird nochmals mit 2 x 20 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten Toluolschichten werden getrocknet mit 20 ml Sole und 2 g wasserfreiem Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer bei 80°C/5 mm Hg entfernt und man erhält 0,71 g eines öligen Rückstandes. Dieser Rückstand wird im Kugelrohr während 2 Stunden destilliert bei 125-135°C/0,015 mm Hg und man erhält 0,277 g Destillat und 0,426 g Rückstand von rohem Produkt. Der Rückstand wird an 25 g Silicagel chromatographiert und eluiert mit 225 ml Toluol:Aceton (29:1 Volumenteile). Intermediär erhaltene Fraktionen werden vom Lösungsmittel befreit am Rotationsverdampfer und zurückbleibendes farbloses Öl wird aus 4 ml absolutem Äthanol kristallisiert. Man erhält 0,06 g (12%) farblose Kristalle des Produkts, [2S,4S]-4-[(4,4'-Dimethoxy-diphenyl)phosphin]-2-{[(4,4'-dimethoxydiphenyl)phos-phin]methyl}-1 -pyrrolidin-1 -carbonsäure-1,1 -dimethyläthylester mit einem Schmelzpunkt von 118-123°C. Nachdem man Impfkristalle erhalten hat, wird weiteres Produkt aus unreinen Chromatographiefraktionen durch Kristallisation aus absolutem Äthanol erhalten. Analytisch reines Produkt hat einen Schmelzpunkt von 121-124°C; [a]"— 39,1° (c = 0,6 in Benzol).

Beispiel 5

Eine Lösung von 20 g (0,1 Mol) p-Brom-N,N-dimethyla-nilin in 150 ml wasserfreiem Äther wird tropfenweise während 1 Stunde bei 0-5°C mit einer Lösung von 40 ml 2,45 M n-Butyllithium in Hexan (0,1 Mol) in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther behandelt. Das Gemisch wird 1 Vi Stunden bei 0-5°C gerührt und dann auf 22°C aufwärmen gelassen. 1 ml n-Butyllithiumlösung wird dann noch zugegeben. Das Gemisch wird mit einer Vakuumapparatur verbunden sowie mit einer Destillationsapparatur, wobei der Empfangskolben in einem Trockeneisbad gekühlt ist. Die Lösungsmittel und flüchtigen Nebenprodukte werden im Vakuum (mechanische Pumpe) bei 15-20°C entfernt, wobei ein blasses cremefarbenes Pulver von 4-Dimethylaminophenyllithium zurückbleibt. Der Feststoff wird im gleichen Gefäss unter Argon pulverisiert und dann weitere 20 Minuten bei 25°C im Vakuum gehalten, um alle flüchtigen Bestandteile zu entfernen. Das Lithiumreagens wird dann in 150 ml wasserfreiem Äther gelöst und rasch mit einer Lösung von 5,8 g (5,8 ml = 0,03 Mol) Di(n-butyl)phosphit in 50 ml wasserfreiem Äther bei 5-10°C behandelt. Die erhaltene weisse Auf-schlämmung wird mit 50 ml Tetrahydrofuran behandelt und die erhaltene farblose Lösung wird dann während 12 Stunden bei 23 °C gerührt. Das Gemisch wird in 200 ml Wasser gegossen und der pH wird mit einigen Tropfen verdünnter wässriger Schwefelsäure neutral gestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wässrige Schicht mit 75 ml Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Ätherschichten werden mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit, wobei man rohes Produkt als farbloses Öl erhält. Durch Zugabe von 50 ml frischem Äther erhält man einen Niederschlag von 6,6 g (76%) Bis-(4-dime-thylaminophenyl)phosphinoxid als farblosen Feststoff; Schmelzpunkt 140-165°C. Durch zwei Kristallisationen aus

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Benzol erhält man 3,1 g (36%) analytisch reines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 150-170°C.

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 4 g (13,9 mMol) Bis-(4-dimethylami-nophenyl)phosphinoxid in 100 ml Toluol werden 16,08 g (12 ml, 120 mMol) Trichlorsilan auf einmal zugegeben. Das Gemisch wird bei 50-80°C während 18 Stunden gerührt und es bleibt während dieser Zeit eine weisse Aufschlämmung. Das Gemisch wird dann auf 15°C in einem Eisbad gekühlt und langsam mit 100 ml einer 5N Natriumhydroxidlösung behandelt. Nach vollständiger Zugabe wird das Gemisch kräftig während 2 Stunden gerührt, wobei man 2 klare farblose flüssige Phasen erhält. Die Toluolschicht und 2 x 50 ml Toluolextrakte werden abgeschieden, gewaschen und gemäss Beispiel 4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer (mechanische Vakuumpumpe) entfernt und man erhält 3,5 g (93%) rohes Produkt als farblosen Feststoff.

Durch Destillation im Kugelrohr bei 195-200°C/0,2 mm Hg erhält man 3,0 g (79%) farblose Kristalle des Produktes Bis-(4-dimethylaminophenyl)phosphin; Smp. 116-125°C. Unmittelbar vor Verwendung, wie nachfolgend beschrieben, wird das Produkt nochmals im Kugelrohr destilliert bei 165-170°C/0,015 mm Hg und man erhält 2,7 g des Produktes als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 80-90°C.

Beispiel 7

Ein 500-ml 3-Halskolben, versehen mit Rührer, Thermometer, Ciaisenaufsatz mit Tropftrichter und Argonbegasung wird getrocknet und unter Argon gekühlt. Hierauf werden 2,7 g (10 mMol) Bis-(4-dimethylaminophenyl)phosphin und 150 ml Tetrahydrofuran (THF) zugegeben. Die Lösung wird auf -5°C abgekühlt und mit 5,2 ml einer 2,8 M n-Butyllithiumlösung in Hexan während 2-3 Minuten behandelt. Sofort nach dieser Zugabe wird eine Lösung von 2,4 g (4,57 mMol) 2S,4R-1 -tert. Butoxycarbonyl-4-p-toluolsulfonyloxy-2-(p-toluolsulfonyloxymethyl)pyrrolidin in 50 ml Tetrahydrofuran mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur bei 0°C ± 5°C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird auf 20°C aufwärmen gelassen und dann wird die Reaktion durch Zugabe von 1 ml Wasser abgestoppt. Das Gemisch wird unter Argon in einen Kolben übergeführt und das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer bei 40°C/3-5 mm Hg entfernt. Der Rückstand wird mit 30 ml Wasser behandelt und mit 3 x 80 ml Portionen Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereint, mit 15 ml Sole gewaschen und über 10 g Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer bei 50°C/3-5 mm Hg erhält man 3,6 g rohes Produkt in Form eines dicken, gelben Öles. Das Öl wird in 30 ml warmem, absolutem Äthanol gelöst und nach Abkühlen scheiden sich 1,5 g (45%) [2S,4S]-4-{[4,4'-(Dimethylamino)diphenyl]phosphino]}-2-{[4,4'-dimethyl-amino)diphenyl]phosphino]methyl}pyrrolidin-1 -carbonsäure-1,1-dimethylester als farblose Kristalle ab; Schmelzpunkt 138-142°C. Nach Umkristallisation aus 110 ml absolutem Äthanol erhält man 1,1g Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 120-124°C. Eine weitere Kristallisation aus 60 ml absolutem Äthanol ergibt 0,90 g (27%) reines Produkt: Smp. 115-117°C; [a]" -54,27° (c = 0,6 in Benzol).

Beispiel 8

Unter anaeroben Bedingungen werden in einem 100 ml Kolben 0,0043 g (9,33 x 10-6 Mol) |i,jj/-Dichlorbis[(norbor-nadien)rhodium (1)1,0,017 g (27,9 x IQ-6 Mol) [2S,4S]-4-[(4,4' -dimethyldiphenyl)phosphino]-2-{[(4,4' -dimethyldi-phenyl)phosphino]methyl}-1 -pyrrolidincarbonsäure-1,1-dimethyläthylester und 5 ml Tetrahydrofuran (THF)

gegeben. Die Lösung wird während 5 Minuten gerührt und

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65

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dann mit 30 g (0,234 Mol) des Ketolactons a-Keto-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton und 20 ml THF behandelt: Hierauf wird der Kolben verschlossen. Unter Verwendung eines Warmlufttrockners wird der Kolben leicht erwärmt auf ca. 30-35°C bis vollständiges Auflösen des Ketolactons eintritt (ca. 5 Minuten). Hierauf wird die warme Lösung unter Argon in einen 100-ml-Reaktor aus rostfreiem Stahl transferiert. Der Reaktor war vorgehend evakuiert worden und mehrere Male mit Argon gespühlt worden. Der Reaktor wird verschlossen und es werden 130 kg/cm2 Wasserstoff aufgedrückt. Nach Sicherstellung, dass das System absolut dicht ist, wird das Reaktionsgefäss auf 60°C erhitzt und bei dieser Temperatur unter 130-132 kg/cm2 70 Stunden gerührt. Das Reaktionsgefäss wird dann abgekühlt und belüftet und das Reaktionsgemisch entnommen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer entfernt bei 30°C und man erhält 32,38 g (106%) eines festen Rückstandes, welcher immer noch etwas Lösungsmittel enthält. Dieser Rückstand wird einer Kugelrohrdestillation unterworfen unter Verwendung eines auf - 10°C gekühlten Auffangkolbens. Nach Entfernung eines Vorlaufes, bestehend hauptsächlich aus Tetrahydrofuran, erhält man rohes kristallines R(-)-Pantolacton bei 95-105°C/0,07 mm Hg; 28,95 g (95%); Smp. 88-90°C; [afD5 -16,61° (c = 1 in absolutem Äthanol). Das rohe R-(-)-Panto-lacton wird aus 25 ml Äthylacetat umkristallisiert, durch Abkühlung der siedenden Lösung auf ca. 45°C und Animp-fung mit einigen Kristallen authentischem Produkt und anschliessendem Abkühlen auf Raumtemperatur und endgültiger Auskristallisation im Kühlschrank bei 0°C. Durch Filtration erhält man: eine erste Portion von 17,65 g (57,9%), Smp. 88-90°C; [a]" -19,9° (c = 1 in absolutem Äthanol) (optische Reinheit 93%). Eine zweite Portion von 5,68 g (18,6%) durch Konzentrierung der Mutterlauge. Smp. 84-86°C; [a]o — 17,1 ° (c = 1 in absolutem Äthanol) (optische Reinheit 79,7%).

Die beiden Portionen werden vereint und aus 30 ml Äthyläther, wie vorhergehend beschrieben, umkristallisiert. Man erhält eine erste Portion von 21,15g (69,4%) Smp. 91 -92°C; [a]" -21,5° (c = 1 in absolutem Äthanol) (optische Reinheit ca. 100%)); [a]o -50,0° (c = 1 in Wasser) (optische Reinheit 99%). Die erhaltenen Mutterlaugen werden mit denjenigen der Äthylacetatumkristallisation vereint und eingeengt und man erhält 7,2 g Pantolacton, welches für eine weitere Oxida-tion zu Ketolacton verwendet werden kann.

Beispiel 9

In einen 100-ml-Kolben werden unter anaeroben Bedingungen 0,0043 g u,Li'-Dichlorbis[(norbornadien)rhodium(I)], 0,017 g [2S,4S]-4-[(4,4'-Dimethoxydiphenyl)-phosphino]-2-{[(4,4' -dimethoxydiphenyl)phospino]methyl}-1 -pyrrolidin-carbonsäure-1,1 -dimethyläthylester und 5 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird während 5 Minuten gerührt und dann mit 30 g des Ketolactons a-Keto-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton und 20 ml Tetrahydrofuran behandelt. Hierauf wird das Gefäss verschlossen. Unter Verwendung eines Heisslufttrockners wird das Gefäss leicht erwärmt auf ca. 30-35°C, bis vollständige Lösung des Ketolactons eingetreten ist (ca. 5 Minuten). Anschliessend wird die warme Lösung unter Argon in einen 100-ml-Reaktor aus rostfreiem Stahl transferiert. Der Reaktor war vorgehend evakuiert und mit Argon mehrere Male gespühlt worden. Der Reaktor wird verschlossen und es werden 130 kg/cm2 Wasserstoff aufgedrückt. Nach Sicherstellung, dass das System dicht ist, wird das Reaktionsgefäss auf 60°C erwärmt, und das Gemisch wird unter 130-132 kg/cm2 bei dieser Temperatur während 70 Stunden gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgefäss abgekühlt und entlüftet und das Reaktionsgemisch entnommen. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer bei 30°C entfernt und man erhält 32,38 g (106%) eines festen Rückstandes, welcher noch etwas Lösungsmittel enthält. Der Rückstand wird einer Kugelrohrdestillation unterworfen unter Verwendung eines auf — 10°C gekühlten Auffangkolbens. Nach Entfernung eines Vorlaufes, bestehend hauptsächlich aus Tetrahydrofuran, erhält man rohes R-(-)-Panto-lacton bei 95-105°C/0,07 mm Hg: 28,95 g (95%); Smp. 88-90°C; [aß5 —12,63° (c = 1 in absolutem Äthanol) (optische Reinheit 56,9%). Dieses rohe Pantolacton kann in zu Beispiel 8 analoger Weise gereinigt werden.

Beispiel 10

Das Verfahren gemäss Beispiel 9 wird wiederholt mit dem Unterschied, dass das Phosphin [2S,4S]-4-{[4,4'-(Dimethyl-amino)diphenyl]phosphino}-2-{[4,4-(dimethylamino)-diphenyl]phosphino]methyl}pyrrolidin-1 -carbonsäure-1,1-dimethyläthylester eingesetzt wird. Nach Kugelrohrdestillation erhält man rohes R-(-)-Pantolacton mit [a]o -14,29° (c = 1 in Äthanol) (optische Reinheit 64,4%). Das rohe Pantolacton kann in zu Beispiel 8 analoger Weise gereinigt werden.

8

s

10

15

20

25

30

35

40

6

Claims

650 263

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel
2. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich [2S,4S]-4-[(4,4' -dimethyldiphenyl)phosphino]-2-{[(4,4 '-dimethyldi- 2s rl phenyl)phosphino]methyl}-1 -Pyrrolidin-1 -carbonsäure-1,1-

dimethyläthylester. worin R die tert. Butoxygruppe, Ri niederes Alkyl, niederes
3

650263

(S

io worin R die tert. Butoxygruppe, Ri niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder worin R die tert. Butoxygruppe, Ri niederes Alkyl, niederes ls Alkoxy oder

-N;

-R3 -Rb

-NC

-R3

-R3

20

und R3 niederes Alkyl bedeutet, hydriert.

3. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich [2S,4S]-4- Alkoxy oder {[4,4' -(dimethylamino)-diphenyl]phosphino}-2-{[4,4' -(dimet-hylamino)diphenyl]phosphinomethyl]pyrrolidin-l-carbon- 30

säure-1,1 -dimethyläthy lester. -N
4. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1, nämlich [2S,4S]-4- R3 [4,4' -dimethoxydiphenyl)phosphino]-2-{[(4,4' -dimethoxydi-

phenyl)phosphino]methyl}-1 -Pyrrolidin-1 -carbonsäure-1,1- und R3 niederes Alkyl bedeutet.

dimethyläthylester.
5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

35 7. Ein Rhodiumkomplex gemäss Anspruch 6, worin das Phosphin [2S,4S] -4-[(4,4' -Dimethyldiphenyl)phosphinol]-2-{[(4,4' -dimethyldiphenyi)phosphino]methyl}-1 -pyrrolidin-1 -carbonsäure-1,1 -dimethyläthylester ist.

*5° ili

Cl

I

C

II

VIII

CH2OR5

C-R

io worin R die obige Bedeutung hat und Rs eine austretende Gruppe darstellt, umsetzt.
6. Ein Komplex aus Rhodium und einem optisch aktiven Phosphin der allgemeinen Formel worin R die tert.
Butoxygruppe, Rj niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder

-N;

,Rb -r3

15

20

und R3 niederes Alkyl bedeutet.
8. Ein Rhodiumkomplex gemäss Anspruch 6, worin das 40 Phosphin [2S,4S] -4-[4,4'-(Dimethylarnino)-diphenyl]phos-

phino-2-[4,4'(dimethylamino)diphenyl]phosphino]methyl-pyrrolidin-1 -carbonsäure-1,1 -dimethyläthylester ist.
9. Ein Rhodiumkomplex gemäss Anspruch 6, worin das Phosphin [2S,4S] -4-[(4,4' -Dimethoxydiphenyl)phosphino]-2-

45 {[(4,4' -dimethoxydiphenyl)phospino]methyl}-1 -pyrrolidin-1 -carbonsäure-1,1 -dimethyläthylester ist.
10. Verfahren zur enantioselektiven Herstellung der Verbindung

50

CH,

worin R die tert. Butoxygruppe, Ri niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder

CH.

OH

-N<

„R3 -r3

55

im s

^0

IV

dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der - Formel und R3 niederes Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

- VEC-.

60

65

CHn

GH,

III

worin Ri obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der all- in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines gemeinen Formel Rhodiumkomplexes eines Phosphins der allgemeinen Formel
11. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phosphin [2S,4S]-4-{[(4,4'-dimethyldi-phenyI)phosphino]-2-{[(4,4'-dimethyldiphenyl)phosphino]-methyl}-1 -pyrrolidincarbonsäure-1,1 -dimethyläthylester verwendet.
12. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phosphin [2S,4S] -4-{[4,4'-(dimethyl-amino)diphenyl]phosphino}-2-{4,4'-(dimethylamino) diphenyl]-phosphino}methyl]pyrrolidin-1 -carbonsäure-1,1-dimethyläthylester verwendet.
13. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Phosphin [2S,4S] -4-[(4,4'-dimethoxy-diphenyl)phosphino]-2-{[(4,4'-dimethoxydiphenyl)phos-phino]-methyl}-1 -pyrrolidin-1 -carbonsäure-1,1 -dimethyl-äthyleter verwendet.
14. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Rhodiumkomplex in situ in dem verwendeten Lösungsmittel gebildet wird durch Zugabe einer rhodiumaktiven Verbindung und eines Phosphins der allgemeinen Formel worin R die tert. Butoxygruppe, Ri niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder

-nc

'Rj

-r3

und R3 niederes Alkyl bedeutet.