CH650497A5 - 4-hydroxy-3-methoxy-n-(2-(2-(1-methyl-2-piperidinyl)-aethyl)-phenyl)-benzamid und saeureadditionssalze davon. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 4-Hydroxy-3-methoxy-N-{2-[2-(l-methyl-2-piperidinyl)-äthyl]-phenyl}-benzamid, das eine heterocyclische Kohlenstoffverbindung der Piperidinreihe mit einem zusätzlichen Ring und indirekt durch nichtionische Bindung an den Piperidinring gebundenem Stickstoff ist.

Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch 1 definierte Verbindung der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemässe Verbindung der Formel I ist ein im Menschen vorkommender Metabolit von Encainid und hinsichtlich seiner ausgedehnten Wirkungsdauer in Beziehung auf Encainid ein verbessertes antiarrhythmisches Mittel.

Encainid-hydrochlorid ist eine antiarrhythmische Verbindung, die in der Literatur auch als «MJ 9067» bezeichnet wird («USAN And The USP Dictionary of Drug Names 1980, S. 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12 601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20 852, Library of Congress Catalog Card No. 72-88571»).

89

(O-Demetylencainid

bzw. ODE

ho-

h-

107

(Encainid bzw. E)

ch3o-

h-

so 108

h-

ch3o-

109

ch3o-

ch3o-

139

(N-Demethylencainid

bzw. NDE)

ch3o-

h-

A

(3-Methoxy-O-deme-

55

thylencainid bzw.

3-Methoxy-ODE)

ho-

ch3o-

ch3-

ch3-

H-

Die Verbindungen Nrn 89 und 139 wurden durch Mayol 60 und Gammans (op. cit.) als Metabolite von Encainid (Verbindung Nr. 107) identifiziert, wobei das erstere mit «ODE» und das letztere als «NDE» bezeichnet wurde. Das erstere (ODE) wurde als hauptsächlicher Metabolit identifiziert, der manchmal in Plasma in Mengenanteilen vorhanden ist, die 65 der mehrfachen Konzentration von Encainid nach Behandlung mit dem letzteren entspricht. Als Resultat einer Verbesserung der in der Veröffentlichung von Mayol und Gammans beschriebenen Hochdruck-Flüssigchromatographie-

3

650 497

Bestimmungsmethode wurde gefunden, dass die Verbindung A nach oraler Verabreichung von Encainid auch ein hauptsächlicher Metabolit von im Menschen vorkommendem Encainid ist und zwei oder mehr Stunden nach oraler Verabreichung einer Dosierung von 50 mg Encainid-hydrochlorid im Blutplasma in wesentlich höherer Konzentration vorhanden ist als die Verbindung Nr. 89. Es wurde auch gefunden, dass es die in der Veröffentlichung von Mayol und Gammans beschriebene Hochdruck-Flüssigchromatographie (HPLC)-Bestimmungsmethode nicht ermöglicht, zwischen der Verbindung Nr. 89 und der Verbindung A zu unterscheiden. Es wird angenommen, dass die Verbindung A im Körper aus der Verbindung Nr. 89 durch einen biologischen Umwand-lungsprozess gebildet wird.

Für Vergleichszwecke sind die biologischen Aktivitäten der Verbindungen der in der vorstehenden Tabelle dargestellten Strukturen in der nachfolgenden Tabelle dargestellt, in welcher vergleichsweise die antiarrhythmische Aktivität, bestimmt durch den in der vorstehend genannten Veröffentlichung von Dykstra et al angegebenen Labor-Ausscheidungstest, angeführt und in der Tabelle als Test I bezeichnet ist. Test II ist eine Annäherung der oralen Toxizität dieser Verbindungen in Mäusen, und Tests III und IV beziehen sich auf die nach oraler Verabreichung einer antiarrhythmischen Gesamtdosis von 75 mg Encainid-hydrochlorid an Patienten beobachteten Resultate des menschlichen Metabolismus.

Biologische Aktivität

I. Antiarrhythmische Aktivität auf in Mäusen durch Inhalierung von Chloroform erzeugte ventrikuläre Arrhyth-mia; ED50 in mg/kg Lebendgewicht, intraperitoneale Verabreichung, J.W. Lawson in «J. Pharmacol. Expt. Ther.», 160, S. 22 (1968).

II. ALD50/ATD50 von oral behandelten Mäusen; ALD50 ist die approximative lethale Dosierung für die Hälfte der Prüftiere; ATD50 ist die approximativ niedrigste Dosierung in mg/kg Lebendgewicht, bei welcher bei der Hälfte der Prüftiere Anzeichen physiologischer oder neurologischer Mängel auftreten.

III. Zeitdauer in h bis zur Freisetzung aus dem Blutplasma nach oraler Verabreichung von 75 mg Encainid-hydrochlorid an Menschen (Plasmakonzentration < 20 ng/ ml).

IV. Approximative Halbzeit in h in menschlichem Blutplasma nach oraler Verabreichung von Encainid-hydrochlorid.

Verbindung

I

II

III

IV

89

1,7-2,8*

25-50/5-10

>16

4-6

107 (Encainid)

5,3-15*

50-100/5-10

6

2,5-3

108

10

100/10-25

**

**

109

10

100/25

**

**

139

28

147/15,7

+

+

A

9,5

250/31,3-62,5

>16

4-6

* Bereich verschiedener Bestimmungen

** Diese Verbindungen wurden weder an Menschen verabreicht noch als Metabolite von Encainid in Menschen oder Tieren beobachtet

+ Das Auftreten im Plasma nach oraler Verabreichung von Encainid an Menschen war selten, und es waren keine Werte feststellbar.

Die vorstehenden Resultate zeigen in etwa äquivalente antiarrhythmische Wirksamkeit jeder der geprüften Substanzen mit Ausnahme der Verbindung Nr. 89, die etwas potenter jedoch in Mäusen auch etwas toxischer ist. Die Verbindung A unterscheidet sich von und zeigt gegenüber jeder der Verbindungen Nrn 89 und 107 Vorteile verminderter Toxizität und einer länger dauernden Anwesenheit im Blut.

Die vorstehend bereits erwähnte, verbesserte HPLC-Methode zur quantitativen Bestimmung von Encainid und den O-Demethyl- und 3-Methoxy-O-demethyl-Metaboliten davon in einer biologischen Flüssigkeit kann folgendermas-sen ausgeführt werden:

In einem Reagensglas mit Schraubverschluss werden zu 1 ml Plasma oder Urin 0,2 ml 0,5 M tris-HCl-Puffer (2-Ami-no-2-hydroxy-methyl-l,3-propandiol), pH-Wert 8,5, und 10 ml 5 Vol% Isopropanol enthaltendes n-Butylchlorid gegeben. Dann wird das Muster in einem Schüttelmischer geschüttelt und anschliessend zur Trennung der Phasen zentri-fugiert. Ein aliquoter Teil von 9 ml der organischen Schicht wird entnommen und unter Stickstoffstrom zur Trockene verdampft und der Rückstand erneut in 100 (xl Äthanol gelöst. Ein aliquoter Teil von 50 jxl der erhaltenen Lösung wird in die Säule für Hochdruck-Flüssigchromatographie eingespritzt.

Es wird eine mit einem auf 254 nm Wellenlänge eingestellten UV-Detektor variabler Wellenlänge ausgerüstete Normalphasen-Kieselsäuresäule von 3,9 mm Durchmesser und 30 cm Länge verwendet. Die eingesetzte mobile Phase besteht aus 500 ml Äthanol, 30 ml Wasser und 0,1 ml Me-thansulfonsäure, und deren Durchflussrate beträgt 1 ml/ min. Eine Reihe von Standardmustern, enthaltend 0, 25,100 bzw. 500 ng/ml jeder der zu prüfenden Verbindungen in gesammeltem menschlichem Plasma, wird hergestellt. Diese Standardmuster wurden behandelt, wie vorstehend beschrieben. Die Quantifizierung der Detektorausschläge wurde durch digitale Integration oder Messung von Peakhöhen erreicht. Die Standardkurve für jede Komponente wurde durch lineare Regression des Detektorausschlags gegen Konzentration der Plasma-Standardmuster konstruiert. Von diesen Kurven wurde dann die Konzentration der Verbindung im jeweiligen Muster interpoliert.

Die relative Grössenordnung der Eluierung von Encainid und dessen O-Demethyl- und 3-Methoxy-O-demethyl-Meta-boliten aus der Säule und deren Retentionsdauer waren die folgenden: Verbindung Nr. 89 8,3 min; Verbindung A 9,7 min; Verbindung Nr. 107 11,4 min. Die letzte, aus der Säule eluierte, endogene Plasmakomponente hat eine Retentionsdauer von 3,6 min und die Basislinie war im Bereich, in welchem die Metaboliten eluieren, sehr stabil. Es erscheint somit keine Interferenz der endogenen Plasmakomponenten. Aufgrund unterschiedlicher Extraktionswirksamkeit, spezifischer molarer Absorptivität und Retentionsdauer für die einzelnen Komponenten ist die Empfindlichkeit der Prüfung für jede dieser Komponenten folgendermassen: Verbindung Nr. 89 10 ng/ml; Verbindung A 20 ng/ml; Verbindung Nr. 107 15 ng/ml.

Beispiel 1 Synthese von 4-Hydroxy-3-methoxy-N-{2-[2-(l-methyl-2-piperidinyl)-

äthyl]phenyl}benzamid (Verbindung A, 3-Methoxy-ODE) (1) Salzbildung mit Mucinsäure Eine Lösung von 7,3 g (0,033 mol) 2-(2-Aminophenäthyl)-l-methylpiperidin in 65 ml Pyridin wird bei Eisbadtemperatur mit 9,3 g (0,034 mol) 4-Benzyloxy-3-methoxybenzoylchlorid in 30 ml Tetrahydrofuran behandelt. Das Reaktionsgemisch wird während 1 h bei Zimmertemperatur gerührt, und dann werden flüchtige Bestandteile durch Konzentration im Vakuum entfernt, wobei ein Öl erhalten wird. Das erhaltene Öl wird in Chloroform gelöst, mit verdünnter wässriger Natronlau5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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4

ge, Wasser und Sole gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum konzentriert, wobei 10,23 g eines Öls erhalten werden, das, ermittelt durch Dünnschichtchromatographie, nur eine einzige Komponente enthält. Das erhaltene Material wird dann in 100 ml Äthanol absol. gelöst und in einer Niederdruck-Hydrierungs-Einrichtung in Gegenwart von 2 g 10 Gew.% Palladium-auf-Kohle als Katalysator bei einem Überdruck von 414 kPa katalytisch so lange reduziert, bis ein molarer Anteil Wasserstoff absorbiert ist. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, wobei ein Produkt als freie Base in Form eines schaumartigen Festkörpers anfällt. Umsetzung dieses Produkts zum Mucatsalz wird erreicht durch Verreiben des Rückstandes mit heissem Hexan, wobei 5,3 g eines körnigen Festkörpers erhalten werden. Der erhaltene Festkörper wird in warmem Äthanol abs. gelöst und mit 0,45 Moläquivalent Mucinsäure behandelt, wobei das Hemimucat-Salz erhalten wird, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthanol abs. und Äthylacetat F. 110-165 °C und die nachstehenden Analysenresultate aufweist:

Gew.% C 62,58; H 6,89; N 5,75; H20 2,18. Die Zusammensetzung entspricht dem Monohydrat des Hemimucat-Salzes. IR: 760,1290,1450,1505, 1605,1635,1770, 2940 und 3400 cm-1.

HNMR (DMSOd6:1,55 (10, m), 2,35 (3, s), 2,65 (3, m), 3,84 (3, s), 4,12 (2, m), 6,88 (1, d, 8,0 Hz), 7,25 (5, m), 7,54 (1, m), 9,80 (1, bs).

(2) Freie Base Der wie vorstehend beschrieben erhaltene schaumähnliche Festkörper wird in Aceton gelöst und von unlöslichem Material dekantiert. Das Filtrat wird mit Hexan verdünnt und durch Abdampfen des Lösungsmittels konzentriert, bis ein hellbraun gefärbter Festkörper gebildet ist, der gesammelt wird. Reinigung eines Teils des erhaltenen, hellbraun gefärbten Festkörpers durch Säulenchromatographie auf Aluminiumoxid unter Verwendung von 5 Vol% Methanol enthaltendem Chloroform für die Entwicklung ergab ein Material, das durch Analyse nicht vom Original zu unterscheiden war und F. 135-136 °C und die nachstehenden Analysendaten aufwies:

Gew.% C 71,78; H 7,68; N 7,48

IR: 760,1215,1290,1450,1505,1585,1640 und 2940 cm-1

NMR (CDC13:1,20 (6, m), 1,90 (4, m), 2,22 (3, s), 2,70 (3, m), 3,90 (3, s), 6,00 (1, bs), 6,89 (1, d, 8,2 Hz), 7,22 (4, m), 7,52 (1, d, 1,8 Hz), 8,08 (1, m), 1,48 (1, bs).

Das HNMR-Spektrum dieses Materials war identisch mit demjenigen des aus den Plasma- und Urin-Mustern nach der vorstehend beschriebenen HPLC-Bestimmungsmethode isolierten Metaboliten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze sind geeignet für die Verwendung für therapeutische Zwecke und insbesondere für die Behandlung von kardialen Arrhythmien in vielfach gleicher Art und ähnlicher Dosierung wie Encainid. Verabreichung mit längeren Zeitabständen als mit Encainid notwendig ist möglich, wie aus den relativen Plasma-Halbzeiten der beiden Verbindungen hervorgeht. Die Verabreichung kann oral oder parenteral, einschliesslich intramuskulärer, intraperitonealer, subkutaner und intravenöser Injektion, wovon letztere für parenterale Verabreichung bevorzugt ist, erfolgen. Für normale therapeutische Zwecke zur Verhütung oder Behandlung von Arrhythmien wird orale Verabreichung bevorzugt. Im allgemeinen wird die Behandlung mit einer geringeren Dosierungseinheit begonnen als für optimale Kontrolle von Arrhythmia vorauszusetzen ist. Danach wird die Dosierung in kleinen Stufen erhöht, bis die optimale Wirkung erreicht ist. Für intravenöse Behandlung werden im allgemeinen kleinere Dosierungseinheiten benötigt als für orale Behandlung. Vorzugsweise wird die Verabreichung in wirksamem Ausmass jedoch sol-5 cherart dosiert, dass beim Patienten keine schädigenden oder störenden Nebenwirkungen auftreten.

Gewöhnlich werden die Verbindungen als Wirksubstanz in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger verabreicht. Art und Mengenanteil des Trägers erge-lo ben sich aus der gewählten Art der Verabreichung und der normalen Praxis pharmazeutischer Behandlungen. Orale Verabreichung kann in Form von Tabletten, Dragées oder Kapseln erfolgen, die Hilfsmittel, wie Stärke, Lactose, Zuk-ker, verschiedene pharmazeutische Tone, Gelatine, Stearin-is säure oder Salze davon, pflanzliche Fette oder Öle, Gummis, Glykole und andere bekannte Hilfsmittel enthalten können. Für parenterale Verabreichung werden sterile Lösungen bevorzugt.

Der normale Dosierungsbereich beträgt 0,01-20 mg/kg 20 Lebendgewicht des behandelten Menschen oder Säugetiers. Bevorzugt werden feste Dosiseinheiten, enthaltend 1-500 mg, vorzugsweise 5-100 mg, der Wirksubstanz.

Beispiel 2

25 Pharmazeutische Zubereitungen

Erfindungsgemässe Verbindungen der Formel I oder deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden als Wirksubstanz mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zu nützlichen pharmazeutischen Zubereitungen for-30 muliert.

Typische pharmazeutische Zubereitungen enthalten beispielsweise:

A. Tabletten

Komponente

Mengenanteil, g

Verbindung A, wie in Beispiel 1, in Form der freien Base 40 Magnesiumstearat Maisstärke vorgelatinierte Maisstärke Lactose

50,0 1,3 12,4 1,3 185,0

Die vorstehend angeführten Komponenten werden in den angegebenen Mengenanteilen in einem Doppelschalenmischer gemischt und dann granuliert und zu Tabletten von je 250 mg gepresst. Jede Tablette enthält dann 50 mg Wirksubstanz. Solche Tabletten können zur Teilung in Viertel ge-50 kerbt sein, so dass auf einfache Art eine Dosierung von 12,5 mg Wirksubstanz erhältlich ist.

B. Kapseln

55 .

Komponente

Mengenanteil, mg

Verbindung A, wie in Beispiel 1, 60 in Form der freien Base Lactose

Magnesiumstearat

125,0 146,0 4,0

65 Die vorstehend angeführten Komponenten werden in den angegebenen Mengenanteilen in einem Doppelschalenmischer gemischt und dann in Kapseln Nr. 1 aus Hartgelatine gefüllt. Jede Kapsel enthält dann 125 mg Wirksubstanz.

5

650 497

C. Lösung für intravenöse Verabreichung Eine für intravenöse Injektion geeignete sterile Lösung wird hergestellt durch Lösen von 10,0 g der Verbindung A in Form der freien Base wie in Beispiel 1 in einem minimalen Mengenanteil von 0,5 N Salzsäure. Diese Lösung wird mit 0,1 N Natronlauge auf den pH-Wert 4,3 gestellt und auf

1000 ml Gesamtvolumen mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. Die erhaltene Lösung wird durch Durchgang durch ein bakeriologisches Filter sterilisiert und unter aseptischen Bedingungen in sterile 10 ml Ampullen gefüllt. Diese Lösung enthält 10 mg/ml Wirksubstanz.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Claims (8)

1. 650 497

   2

   PATENTANSPRÜCHE 1.4-Hydroxy-3-methoxy-N-{2-[2-(l -methyl-2-piperidi-nyl)äthyl]phenyl}benzamid der Formel

   Encainid entspricht der Strukturformel

   ÇH2CH;

   :-0

   Çh2ch
2. CH.

   H3C0

   CONH ■©

   -0

   I
3. CH.

   io

   H „CO

   und dessen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
4. 2. Verbindung nach Anspruch 1 in Form des Hemimu-cats.
5. 3. Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon als antiarrhythmische Wirksubstanz.
6. 4. Pharmazeutische Zubereitung mit antiarrhythmischer Wirkung in Form einer Dosiseinheit für systemische Verabreichung an Menschen und Säugetiere, enthaltend neben einem pharmazeutisch annehmbaren Träger 1-500 mg der Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes davon als Wirksubstanz.
7. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 oder von deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-(2-Amino-phenäthyl)-l-methylpiperidin mit 4-Benzyloxy-3-methoxy-benzoylchlorid in Berührung bringt und das erhaltene Produkt katalytisch debenzyliert und danach gegebenenfalls zu einem Säureadditionssalz umwandelt.
8. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das debenzylierte Produkt durch Umsetzung mit Mucinsäure zum Hemimucat umsetzt.

   (I) In den nachstehenden Veröffentlichungen sind die chemische Synthese von Encainid, einer Anzahl von Analogen davon und die antiarrhythmischen Eigenschaften dieser Verbindungen in Tieren beschrieben:

   15 Dykstra, et al., «J. Med. Chem.», 16, S. 1015-1020 (1973).

   Dykstra and Minielli, US-PS 3 931 195 Byrne, et al., «J. Pharmacology and Expérimental Thera-peutics», 200, S. 147-154 (1977). 20 Bestimmungsmethoden für Encainid und dessen Metaboliten sind in den nachstehenden Veröffentlichungen offenbart:

   Mayol and Gammans, «Therap. Drug Monitoring», 1, S. 507-524 (1979) und in der US-Patentanmeldung 25 Nr. 155 338.

   Die Strukturen von Encainid und einer Anzahl Analogen davon, die in der vorstehend genannten Veröffentlichung und Patentschrift von Dykstra et al. beschrieben sind, sind in der nachstehenden Tabelle im Vergleich zur Struktur der er-30 findungsgemässen Verbindung der Formel I dargestellt. Die Numerierung der Verbindungen in der Tabelle entspricht der Numerierung der Beispiele in der genannten Patentschrift von Dykstra. Die mit A bezeichnete Verbindung ist die erfin-dungsgemässe Verbindung der Formel I.

   35

   CH2CH2

   CONH

   R2

   Û

   ■N-

   i3

   45 Verbindung

   R1

   R2

   R3