DK152121B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-methoxy-n-(2-(-2-(1-methyl-2-piperidinyl)-ethyl)-phenyl)benzamid og farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Description

DK 152121B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-3-methoxy-N-[2-[2-(1 -methyl-2-piperidinyl)-ethyl]-phenyl]benzamid og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's kéndeteg- 05 nende del anførte.

4-hydroxy-3-methoxy- N-[2- [2-(l-methyl-2-piperidinyl)ethyl]-phenyl jbenzamid er en heterocyklisk carbonforbindelse i piperidinserien med en yderligere ring og med nitrogen bundet indirekte til piperi-dinringen ved hjælp af en non-ionisk binding.

10 Den omhandlede forbindelse er den 4-hydroxy-3-methoxy-benza- nilid-analoge til encainid, og den har strukturformlen 15 20 CH30

Denne forbindelse er i mennesket en metabolit af encainid og et forbedret antiarrhytmisk middel pi grund af dens forlængede virk- 25 ningsvarighed i forhold til encainid.

Encainidhydrochlorid er en antiarrhytmisk forbindelse, der også i litteraturen omtales som MJ 9067 (USAN og USP Dictionary of Drug Names 1980, side 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852, Library of Congress 30 Catalog Card No. 72-88571). Encainid har følgende strukturformel

w-iO

35 /Ρλ _/k “3 H3CO ff J)—CONH (( 2

DK 152121B

De følgende publikationer beskriver den kemiske syntese af en-cainid, et antal analoge deraf og de antiarrhytmiske egenskaber af disse forbindelser i dyr.

Dykstra, et al., J. Med. Chem., 16, 1015-1020 (1973).

05 Dykstra og Minielli, US patent nr. 3.931.195.

Byrne, et al., J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147-154 (1977).

Prøvemetoder for encainid og dets metaboliter er anført i de følgende referencer.

10 Mayol and Gammans, Therap. Drug Monitoring, 1, 507-524 (1979).

Mayol, US patent nr. 4.318.899.

Strukturene af encainid og et antal analoge deraf, som er beskrevet i det fornævnte trykskrift og patentskrift af Dykstra, et al. er vist i følgende tabel sammen med den ifølge den foreliggende 15 opfindelse fremstillede forbindelse. Forbindelsernes numre i tabellen er de samme som de i patentskriftet ifølge Dykstra, et al. anvendte eksempelnumre. Forbindelse nr. A er den ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede forbindelse.

20 Strukturer *ι-ρ-Η3> R? 30 Forbindelse nr. r£ 89 (Odemethylencainid, eller ODE) HO- H- CH^- 107 (encainid eller E) CH3°“ H- CH^- 108 H- CH3O- C H3- 109 CH3°- CHgO- CH3- 35 139 (N-dimethylencainid eller NDE) CH^O- H- H- A (3-methoxy-O-dimethylencainid HO- CH_0- CH„-

J O

(eller 3-methoxy ODE) 3

DK 152121B

Forbindelserne nr. 89 og 139 er blevet identificeret af Mayol og Gammans (op. cit.) som metaboliter for encainid (forbindelse nr.

107), i hvilken publikation den første omtales som ODE og den sidste som NDE. Den første (ODE) er blevet identificeret som en principal 05 metabolit, der somme tider er til stede i plasma i mængder, som er adskillige gange koncentrationen af encainid efter behandling med sidstnævnte. Som følge af en forbedring af den i Mayol og Gammans publikation beskrevne højtryks-væskechromatografering-prøvemetode, har det vist sig, at forbindelse A også er en principal metabolit af 10 encainid i mennesker efter oral administrering af sidstnævnte, og den er til stede i koncentrationer i blodplasmaet, som er væsentligt større end for forbindelse nr. 89 to eller flere timer efter oral administrering af 50 mg dosis af encainid, hydrochlorid. Den i Mayol og Gammans publikationen beskrevne HPLC-prøvemetode har nu vist 15 sig at være ude af stand til at skelne mellem forbindelse nr. 89 og forbindelse A. Det antages, at forbindelse A produceres i legemet ud fra forbindelse nr. 89 ved en biologisk transformationsproces.

Til sammenligningsformål er den biologiske aktivitet af de forbindelser, hvis strukturer er vist i den foregående tabel, vist i den 20 følgende tabel, hvor sammenlignende antiarrhytmisk aktivitet er givet som bestemt ved hjælp af den i ovennævnte artikel af Dykstra, et al. omtalte laboratoriescreeningstest. Denne er i tabellen omtalt som test I. Test II er en approximation af den orale toxicitet af disse forbindelser i mus, og tests III og IV refererer til de humane 25 metabolisme-resultater iagttaget efter oral administrering af en antiarrhytmisk oral dosis på totalt 75 mg encainid, hydrochlorid til patienter.

Biologisk aktivitet 30 i. Antiarrhytmisk aktivitet for ventrikulær arrhytmi i mus fremkaldt ved chloroforminhalation; ED5Q udtrykt som mg/kg legemsvægt, intraperitoneal administrering, J.W. Lawson, J. Pharmacol.

Expt. Ther. 160, 22 (1968).

II. ALD5q/ATD5q mus behandlet ora!t;ALD5Q er den omtrentlige letale0 dosis for halvdelen af dyrene; υ ATD5Q er den omtrent-35 lige laveste dosis, hvor tegn på fysiologisk eller neurologisk deficit forekommer i halvdelen af dyrene udtrykt som mg/kg legemsvægt.

DK 152121B

4 III. Tid efter oral dosering til mennesker med 75 mg encainid, hy-drochlorid til clearing (plasmakoncentration <20 ng/ml) fra blodplasma; timer.

IV. Omtrentlig halveringstid i humant blodplasma efter oral dosering med encainid, hydrochlorid; timer.

05

Forbindelse

nr _I_ II III IV

89 1,7-2,8* 25-50/5-10 >16 4-6 107 (encainid) 5,3-15* 50-100/5-10 6 2,5-3 10 108 10 100/10-25 ** ** 109 10 100/25 ** ** 139 28 147/15,7 t t A 9,5 250/31,3-62,5 >16 4-6 15 * Interval for forskellige bestemmelser.

** Forbindelserne er ikke blevet administreret til mennesker og heller ikke iagttaget som metaboliter af encainid i men-sker eller dyr.

f Forekomst i plasma efter oral administrering af encainid til mennesker har været sjælden, og en værdi har ikke kunnet 20 bestemmes.

De foregående resultater afspejler den omtrentligt ækvivalente antiarrhytmiske aktivitet for hver af disse forbindelser med undtagelse af forbindelse nr. 89, der er noget mere kraftig, men også noget mere toxisk i mus. Forbindelse A afviger fra og frembyder fordele i forhold til hver af forbindelserne nr. 89 og 107 ved reduceret toxi-citet og en mere forlænget tilstedeværelse i blodet.

Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.

EKSEMPEL 1 30 -—

Syntese af 4-hydroxy-3-methoxy-N-[2-[2-(1-methyl-2-piperidi-nyl)ethyl]phenyl]benzamid (forbindelse A, 3-methoxy ODE) (I) Salt med slimsyre.

En opløsning af 7,3 g (0,033 mol) 2-(2-aminophenethyl)-1-methylpi-peridin i 65 ml pyridin behandles ved isbadstemperatur med 9,3 g 35

DK 152121B

5 (0,034 mol) 4-benzyloxy-3-methoxybenzoylchlorrd i 30 ml tetrahydro-furan. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur, hvorefter flygtige materialer fjernes ved koncentrering i vakuum til dannelse af en olie. Sidstnævnte opløses i chloroform, vaskes med 05 fortyndet vandig natriumhydroxid, vand og saltvand og tørres dernæst over magnesiumsulfat. Den tørrede opløsning behandles med aktiveret carbon og koncentreres i vakuum til en olie, der vejer 10,23 g, og som påvises kun at indeholde en komponent ved tyndt-lagschromatografi. Dette materiale opløses dernæst i 100 ml absolut 10 ethanol og reduceres katalytisk i et lavtryks-hydrogeneringsapparat over 2 g I0% palladium-på-carbon katalysator ved 4,2 kp/cm , indtil 1' molekylær forholdsmængde hydrogen er blevet absorberet. Katalysatoren fjernes ved filtrering, og opløsningsmidlet destilleres i vakuum til dannelse af produktet på fri baseform som et skurrilitgnende 15 fast stof. Omdannelse til mukatsaltet opnås ved triturering af remanensen med varm hexan til dannelse af 5,3 g af et granulært fast stof. Sidstnævnt opløses i varm absolut ethanol og behandles med 0,45 mol ækvivalenter slimsyre til dannelse af hemimukatsaltet, der omkrystalliseres fra en blanding af absolut ethanol og ethylacetat,, smp.

20 110-165°.

Analyse: C, 62,58; H, 6,89; N, 5,75; H^O, 2,18. Sammensætningen svarer til monohydratet af hemimu katsaltet.

IR: 760, 1290, 1450, 1505, 1605, 1635, 1770, 2940 og 3400 -1 cm .

25 HNMR: (DMSO-dg): 1,55 (10, m), 2,35 (3, s), 2,65((3, m) 3,84 (3,s), 4,12 (2, m), 6,88 (1, d, 8,0 Hz), 7,25 (5, m)., 7,54 (1, m), 9,80 (1, bs).

(2) Fri-base.

30 Den skumlignende faste frie base fra før opløses i acetone og dekanteres fra uopløseligt materiale. Filtratet fortyndes med hexan og koncentreres ved afkogning af opløsningsmidlet, indtil der dannes et lyst tanfarvet fast stof, som opsamles. Rensning af en del af det tanfarvede faste stof ved kolonnechromatografi på aluminiumoxid un-35 der anvendelse af chloroform indeholdende 5 volumenprocent methanol til udvikling gav materiale med smp. 135-136°, som ikke kunne skelnes fra det oprindelige ved analyse.

DK 152121 B

6

Analyse: C, 71,78; H, 7,68; N, 7,48.

IR: 760, 1215, 1290, 1450, 1505, I585, 1640 og 2940 cm"1.

NMR (CDClg): 1,20 (6, m), 1,90 (4, m), 2,22 (3, s), 2,70 (3, m), 3,90 (3, s), 6,00 (1, bs), 6,89 (1, d, 8,2 Hz), 7, 22 (4, 05 m), 7,52 (1, d, 1,8 Hz), 8,08 (1, m), 1,48 (1, bs).

HNMR-spektret for dette materiale var identisk med spektret for metaboliten, som blev isoleret fra plasma- og urinprøver ved den før beskrevne HPLC-prøvemetode.

Den ved fremgangsmaden ifølge den foreliggende opfindelse frem-10 stillede forbindelse og de farmaceutisk acceptable salte deraf kan anvendes til terapeutiske formål, især til behandling af cardialarrhyt-mi på stort set samme måde og i lignende dosismængder som encainid.

Dosering ved længere intervaller end nødvendige ved encainid er egnet som indiceret af de relative plasma-halveringstider for de 15 to forbindelser. Dosering kan ske ad de orale eller parenterale veje, herunder intramuskulært, intraperitonealt, subkutant og intravenøst, hvoraf sidstnævnte er den foretrukne blandt de parenterale veje.

Til normale terapeutiske formål ved forebyggelse eller behandling af arrhytmi foretrækkes oral administrering. I almindelighed påbegyndes 20 behandling med en enhedsdosis, som er mindre end den forventede til optimal kontrol af arrhytmien. Derefter forøges doseringen med små voksende portioner, indtil den optimale effekt nås. Mindre dosisenheder kræves i almindelighed til intravenøs behandling i forhold til det til oral behandling krævede. Den administrerede dosismængde 25 er fortrinsvis på et effektivt niveau, som er uden skadelige eller uheldige bivirkninger på patienten.

30 35

Claims (2)

1. Analogifremgangsmide til fremstilling af 4-hydroxy-3-methoxy-N-[2-[2-(l-methyl-2-piperidinyl)ethyl]-phenyl]benzamid med formlen H0 VyNH “C^ tHs 10 H3C0 eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter 2-(2-amino-phenetyl)-1-methylpiperidin 15 med 4-benzyloxy-3-methoxybenzoylchlorid og katalytisk dében- zylerer det resulterende produkt, hvorefter man om ønsket omdanner en fremstillet fri base til et farmaceutisk acceptabelt syreadditions-salt deraf.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, AT 20 den resulterende fri base omdannes til hemimukatsaltet. 25 30 35