CH650502A5 - 1-phenaethylimidazol-derivate. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue 1-Phenäthylimidazol-derivate der Formel 4, ihre Säureadditionssalze, sie enthaltende antimi-krobielle Mittel und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen. Sie sind nützlich als Wirkstoffe Mittel zur Wachstumshemmung von Pilzen und Bakterien.

Es ist eine grosse Zahl von antifungalen und antibakteriellen Wirkstoffen beschrieben worden, welche als Struktureinheit das 1 -(ß-Aryl)äthyl-1 H-imidazol der folgenden Formel 1 aufweisen:

a -x-(ch2)n-y-(ch2)

15 worin X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten, m den Wert Null oder 1 aufweist, n den Wert 1, 2 oder 3 besitzt mit der Massgabe, dass bei dem Wert von n = 1 X und Y nicht beide Sauerstoffatome darstellen können, und der CH-gebundene Phenylring ebenso gegebenen-2o falls kernsubstituiert ist. Zu dieser neuen Verbindungsklasse gehören auch die antimikrobiell wirksamen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

Die Verbindungen werden als 1-(Äthyl)-lH-imidazole bezeichnet und haben Substituenten Ri und R2 in 2-Stellung der 25 Äthyl-Seitenkette, wie in der folgenden allgemeinen Formel 2 dargestellt ist:

(2)

■xcch,)-

i n

Alternativ dazu können die Verbindungen als 45 l-(Phenäthyl)-lH-imidazol-Derivate bezeichnet werden, wobei der Substituent Ri in /3-Stellung zum Imidazolring gebunden ist, wie in der folgenden allgemeinen Formel 3 dargestellt ist:

50

wobei X für O oder NH steht.

Aus der US-PS 3 991 201 und aus der Veröffentlichung von J. Heeres et al, J. Med. Chem. 20, 1511 (1977) sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen Ra für -(CH2)n-Ar steht.

Aus der Veröffentlichung von J. Heeres et al, J. Med. Chem. 20, 1516 (1977) sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen Ra für -(CH2)nO-Ar steht.

Aus den US-PSen 4 055 652 und 4 039 677 sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen Ra für -SR2 steht, wobei R2 ein Wasserstoffatom, einen Benzylrest, Phenylrest, usw. bedeutet.

Aus den US-PSen 4 039 677 und 4 038 409 sind derartige Vërdindungen bekannt, in welchen Ra für -XC-R3 steht, wobei

X und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellen und R3 für H, Alkyl, Cycloalkyl, Phenalkyl, Phenalkenyl oder -XR4 steht, wobei R4 Alkyl, Halophenyl, usw. bedeutet.

60

ch2ch-r1

(3)

5

650 502

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindun gen der Formel 4:

ch,cu-x(ch,) -y-(cti

5

R

worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, n und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und ihre Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 4 weisen eine an-tifungale und antibakterielle Wirksamkeit auf gegenüber Krankheitserregern bei Tieren und Menschen, sowie auch eine antifungaie Wirksamkeit gegenüber Pilzen in vorwiegend landwirtschaftlichem Bereich. Somit handelt es sich bei den erfin-dungsgemässen Verbindungen um wertvolle antimikrobielle Wirkstoffe, die nicht nur pharmazeutische Bedeutung haben, sondern auch im landwirtschaftlichen und industriellen Bereich Anwendung finden. Ferner betrifft die Erfindung ein nichttherapeutisches Verfahren zur Wachstumshemmung von Pilzen und Bakterien durch Zusammenbringen einer fungizid oder bakterizid wirksamen Menge der erfindungsgemässen Verbindung mit einem Material, welches bereits Pilze oder Bakterien aufweist oder von diesen angegriffen wird. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die Mittel zur Wachstumshemmung von Pilzen und Bakterien gemäss Anspruch 43. Sie sind nützlich zur pharmazeutischen, landwirtschaftlichen und industriellen Anwendung.

Ferner werden erfindungsgemäss Verfahren zur Herstellung der Verbindungen zur Verfügung gestellt, wie sie in den Ansprüchen 47 und 48 beschrieben sind. Die Verbindungen der nachstehend angeführten Formel sind Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 48:

ch-ch-x(ch0)-—w worin W3 für YM, Halogen, COO-Alkyl, Methansulfonat und

-OSO2—v V-— CH3 steht, M ein Wasserstoff- oder Alkali-

metallatom bedeutet und X, Y, R4, R5 und R6 und n die vorstehend genannte Bedeutung haben.

Die in der Beschreibung und in den Patentansprüchen genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylreste enthalten gesättigte, verzweigte oder unverzweigte acyclische Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexylreste, sowie deren isomere Formen. Die Alkenylreste enthalten verzweigte oder unverzweigte acyclische Kohlenwasserstoffreste mit Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen und 2 bis 12 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Allyl-, Äthenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Octenyl-, 2-Octenyl-, 2-Decenyl- und 1-Dodecenylreste. Die Alkinylreste entsprechen den Alkenylresten mit der Ausnahme, dass sie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen anstelle der Doppelbindungen aufweisen. Die Cycloalkylreste enthalten gesättigte monocyclische Kohlenwasserstoffreste mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopentyl-, Cyclo-hexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylreste. Die Halogenreste bedeuten Jod, Fluor-, Brom- und insbesondere Chloratome. Die Bezeichnung «Säureadditionssalze» betrifft insbesondere die kristallinen Salze der erfindungsgemässen Verbindungen, welche die gewünschte antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen und welche weder in biologischer noch in anderer Hinsicht nachteilige Eigenschaften besitzen. Diese Salze werden durch Umsetzung der erfindungsgemässen Verbindungen mit anorganischen Säuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und organischen Säuren, wie beispielsweise Fumarsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Brenztraubensäure, Citronensäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Hydroxyäthansulfon-säure, Sulfamidsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäu-re, Levulinsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, p-Aminosalicylsäure, 2-Phenoxybenzoesäure, 2-Acetoxybenzoesäure und 1,4-Naph-thalindisulfonsäure hergestellt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 4 sind organische Basen, die in der Mehrzahl als viskose Öle in Form der freien Base vorkommen. Die freien Basen werden üblicherweise durch Säulenchromatographie über Kieselsäure oder Aluminiumoxid gereinigt und können nachfolgend in ihre festen Säureadditionssalze überführt werden durch Umsetzung mit einer der vorstehend genannten salzbildenden Säuren. Diese Umsetzung wird üblicherweise durchgeführt in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Äthanol, 1-Propanol, Äthylacetat, Ace-tonitril oder Diäthyläther. Nach Abkühlung oder Verdünnung mit einem weniger polaren Lösungsmittel kristallisieren üblicherweise die Säureadditionssalze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 4 enthalten ein chirales oder asymmetrisches Zentrum in Form des Kohlen-stoffatomes in der dargestellten CH-Bindung. Deshalb können Enantiomere vorkommen, welche gegebenenfalls in an sich bekannter Weise beispielsweise durch herkömmliche Mittel zur Wiederauflösung abgetrennt werden können. Dazu können optisch aktive Säuren eingesetzt werden, wie beispielsweise die optisch aktiven Formen von Campher-10-sulfonsäure, a-Brom-campher-T-sulfonsäure, Camphersäure, Methoxyessigsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Diacetylweinsäure und Pyrrolidon--5-carboxylsäure. Die Erfindung umfasst auch diese optischen Isomeren und ihre racemischen Gemische.

Verfahren zur Herstellung der antimikrobiellen Verbindungen

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 4 werden hergestellt unter Verwendung von Variationen der Williamson-Äther-Synthese [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, VI (Teil 3) 1975],

Wie in Schema I dargestellt ist, wird das Tosylat 5 umgesetzt mit Phenoxiden (6,m = 0, Y = 0), Thiophenoxiden (6, m = 0, Y = S) oder den Natrium- oder Lithiumsalzen von Ben-zylalkoholen (6, m = 1, Y = O) oder Benzylmercaptanen (6, m = 1, Y = S) zur Herstellung der Äther 7 (Y = O oder S, m = 0 oder 1).

In ähnlicher Weise wurde des Tosylat 8 umgesetzt mit Thiophenoxiden (9) und ergab die Dithioäther 10.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

650 502

6

Schema I

3

R

1,2,3

ch2cftsch2ch2 s-

m

Schema i kann folgendermassen kombiniert werden:

,1,2,3

2CVSOi\/rCVÊ *

Die Bildung der Äther 12 wird vervollständigt durch inniges Vermischen einer Lösung des Tosylats 11 in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Tetrahy-drofuran/N,N-Dimethylformamid mit einem Alkalimetallsalz 6 (Natrium oder Lithium) des entsprechenden Alkohols oder Mercaptans, üblicherweise in dem gleichen Lösungsmittel, wobei auch ein zusätzliches zweites Lösungsmittel zugegen sein kann bei Temperaturen von etwa 25 bis 100°C und über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis zu einigen Tagen. Die optimalen Temperaturen und Reaktionszeiten hängen natürlich von der Nucleophilität des Alkohol- oder Mercaptansalzes 6 ab.

Die Darstellung der Alkalimetallsalze 6 wird durchgeführt durch Umsetzung des Alkohols oder Mercaptans mit einer Base, wie beispielsweise Natriumhydrid oder n-Butyllithium in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, wie beispielsweise Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid. Die Reaktionstemperaturen beginnen bei —78°C, wenn n-Butyllithium verwendet wird und liegen bei etwa 0 bis 100°C, wenn Natriumhydrid eingesetzt wird. Die Reaktionszeit liegt bei etwa 15 Minuten bis zu einigen Stunden.

Weitere geeignete Lösungsmittel für die Bildung der Alkalimetallsalze 6, wie auch zur Durchführung der Reaktion 11 —

12 sind Benzol, Diglym, Hexamethylphosphoramid, Dimeth-oxyäthan und Toluol.

Weitere abspaltbare Gruppen als Alternativen zu dem p-To-

luolsulfonat-anion (13, Z = -OSO2

CH3) sind beispielsweise die herkömmlichen abspaltbaren Gruppen, wie Z = Chlor, Brom, Jod und Methansulfonat.

55

N'

ch2ch-x-ch2ch2z

4,5,6

13

7

650 502

Der Alkohol 14, aus welchen das Tosylat 5 erhalten wird, wurde mit Benzylhalogeniden 15 alkyliert, wie in Schema II dargestellt ist, zu den Äthern 16, wodurch bestätigt wurde, dass die Rollen von Alkohol und Alkylierungsmitteln in der Wil-liamson-Synthese ausgetauscht werden können.

Der Alkohol 17, aus welchem das Tosylat 8 gewonnen wird, kann mit den Benzylhalogeniden 15 alkyliert werden und liefert die Äther 18.

Schema II

u

G

r

CH2CH0CH2CH20(CH2)

*,2,3

NaH

2chsch2CH2OH

15

45,6

17

ft1 ' 2 ' 3

2chsch2ch2cch2

4,5,6

18

Die Alkylierungsmittel 15 werden entweder in reiner Form oder in Lösung einem vorher gebildeten Alkalimetallsalz (vorzugsweise des Natriums, es kann jedoch auch Lithium oder Kalium eingesetzt werden) eines Alkohols 14 in einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 0°C zugesetzt werden. Das erhaltene Gemisch wird anschliessend auf 25 bis 100°C erhitzt, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Die Reaktion läuft innerhalb von 30 Minuten bis 24 Stunden ab. Im Falle der reaktiven Benzylhalogenide wird die Reaktion bei etwa 60°C in etwa 1 bis 2 Stunden abgeschlossen. Geeignete Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische sind beispielsweise Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Hexamethylphos-phoramid, Benzol, Toluol, Diglyme und Dimethoxyäthan. Die Alkalimetallsalze der allgemeinen Formel 14 werden erhalten durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 14 mit einer starken Base, z.B. Natriumhydrid bei Temperaturen von 0 bis 100°C in einem der vorstehend genannten Lösungsmittel für einen Zeitraum von 15 Minuten bis zu einigen Stunden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen gemäss Formel 22 können nach dem folgend aufgeführten Schema III dargestellt werden.

650 502

Schema III

NaOH

ch oh

CH -CHSCOC "ri_ 3

2 ' 25 oder c H OH

V4'5'6

o

1 © ©

CH CH-S »aw

19

1,2,3

20 + 2-(CH2)n-Y-(t;H2)m-<7/

21

ch üh oder c h oh

4 5

9^9

c.h chs-(ch ) -y-(ch?)

1 2 TL c

22

V<5'6

Aus den US-Patentschriften 4 038 409 und 4 039 677 ist ein allgemeines Verfahren für die Herstellung der benötigten Xan-thate der allgemeinen Formel 19 und für deren Hydrolyse zu Thiosalzen der allgemeinen Formel 20 bekannt. Die letzteren werden in der Synthese sofort weiterverwendet.

Die Thiosalze der allgemeinen Formel 20 werden vorteilhaft gelagert in Form der festen Xanthase der allgemeinen Formel 19 und in situ nach Bedarf erzeugt, wobei zur Minimierung der Oxidation Stickstoff als Schutzgas verwendet wird. Nachfolgend werden die Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel 21 eingeführt und das erhaltene Produkt wird 0,5 bis 24 Stunden bei 25 bis 80°C gerührt. Es wird das erwünschte Produkt der allgemeinen Formel 22 erhalten.

Die Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel 20 mit Verbindungen der allgemeinen Formel 21 (n = 2, Z = C1, Y = S) führt weitgehend unter Abspaltung von HCl aus 21 zu Verbindungen der allgemeinen Formel 23:

50

sch=ch,

R

1/2,3

23

Die Verbindungen gemäss der allgemeinen Formel 22, wobei «o n = 2, Y = S und m = 0 bedeutet, werden am besten gemäss dem in Schema I dargestellten Verfahren synthetisiert.

Wie in Schema IV dargestellt, liefert die Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel 24 mit Chlormethylphe-nylsulfiden (21, Z = Cl, n = 1, Y = S, m=0) oder mit Benzyl- 65 chlormethylsulfiden (21, Z = C1, n= 1, Y = S, m= 1) die entsprechenden Äther der allgemeinen Formel 25 (n= 1, Y = S, m = 0 oder 1).

9

650 502

Schema IV

24

Äther der allgemeinen Formel 25, worin n = 2, Y = O und m=0 bedeutet, werden vorzugsweise nach dem Verfahren gemäss Schema I dargestellt. 20

Darstellung der Zwischenprodukte Alkohole und Tosylate

Ausgehend von den bekannten Alkoholen der allgemeinen 2s Formel 26 werden die neuen Ester der allgemeinen Formel 28, die Alkohole der allgemeinen Formel 14 und die entsprechenden Tosylate der allgemeinen Formel 5 nach dem in Schema V dargestellten Verfahren hergestellt.

^ CH0CHO-(CH ) -Y-(CHJ z ■ 2 n

V<5'6

25

r1,2,3

1. NaH, THF-DMF >>

2. BrCH2C02C2H5

27

?,5,6

Schema V

d

LiAlH,

-V

ch2choch2co2c7k5

r4,5,6

—N

ck choch ch -oh t Zi o

4,5,6

TEA, CH2C12

CH2CMOCH2CH2OSO,-^ /~CH3

\R 4,5,6

Die Behandlung der Anionen gemäss Formel 26 (vgl. US-PS 65 können isoliert und gereinigt werden in Form der festen Ni-3 717 655 und Godefroi et al, wie vorstehend zitiert, für diese träte oder können in ungereinigter Form reduziert werden mit und andere wirksame Alkohole) mit Äthylbromacetat 27 ver- Lithiumaluminiumhydrid, wodurch der Ausgangsalkohol der läuft glatt zu den Estern der allgemeinen Formel 28. Die Ester allgemeinen Formel 14 erhalten wird. Es können ebenso andere

650 502

10

Wasserstoff reduzierende Mittel verwendet werden, wie beispielsweise Aluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid und Natrium-bis(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Diglyme und Benzol.

Der Alkohol der allgemeinen Formel 14 liegt als viskoser Gummi vor und kann isoliert, gereinigt und gelagert werden in Form seines festen Nitrats. Das Nitrat kann auch in der Williamson-Synthese eingesetzt werden, mit der Massgabe, dass ein zusätzliches Äquivalent der Base, beispielsweise NaH, verwendet wird.

Die Behandlung einer Lösung eines Alkohols der allgemeinen Formel 14 oder eines Nitratsalzes in Triäthylamin enthaltendem Methylenchlorid mit p-Toluolsulfonylchlorid führt in guter Ausbeute zu dem Tosylat der allgemeinen Formel 5. Das

Tosylat ist ein viskoses Öl und wird üblicherweise kurz nach seiner Herstellung eingesetzt. Gegebenenfalls kann das Tosylat durch Filtrieren über Aluminiumoxid mit Methylenchlorid gereinigt werden, aber auch die rohe Verbindung ist hinreichend. 5 Das Tosylat soll in einem Kühlschrank gelagert werden.

Der Alkohol der allgemeinen Formel 14 kann mit anderen Reaktanten aktiviert werden. So kann er beispielsweise mesy-liert werden mit Methansulfonylchlorid oder mit Thionylchlorid chloriert werden, wodurch zusätzliche Derivate des Alkohols io der allgemeinen Formel 14 zur Williamson-Synthese erhalten werden.

Natriumthiolat der allgemeinen Formel 20 (vgl. Schema III) wird mit Chlor- oder Bromäthanol alkyliert (29, Z = Cl oder Br) und ergibt einen Alkohol der allgemeinen Formel 17. Der Alko-15 hol der allgemeinen Formel 17 wird anschliessend in das entsprechende Tosylat der allgemeinen Formel 8 umgewandelt, wie in Schema VI dargestellt ist.

Schema VI

I 0©

CH^CHSKa + ZCH2CH2OH

29

4/5,6

20

Das Tosylat der allgemeinen Formel 8 ist ebenfalls ein viskoses Öl und wird ohne strenge Reinigung eingesetzt. Der Alkohol der allgemeinen Formel 17 kann durch Chromatographie 60 über Kieselsäure gereinigt werden oder kann isoliert und gereinigt werden in Form des Hydrofumarates.

Eine grosse Zahl der im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Phenole, Thiophenole, Benzylalkohole, Benzylmer-captane und Benzylhalogenide sind im Handel erhältlich oder 65 aus Literaturschriften bekannt und leicht herzustellen.

Beispielsweise können p-Trifluormethylthiobenzylchlorid der Formel 31 und der Benzylalkohol der Formel 30 nach folgendem Schema hergestellt werden:

11

650 502

bh • thf // soci

■ lo > cr s-y y—ch oh ^ ->

\zzz/ dmf,ch2ci2 29 à 30

CF3S~X\ />~CH2C1

31

Sowohl der Alkohol der Formel 30, als auch das Chlorid der Formel 31 sind geeignete Substrate für die Williamson-Synthese. Für diese Reaktionen sind eine grosse Anzahl von Benzoesäuren oder Benzoatestern zugänglich.

Geeignete Alkylierungsmittel können, wie nachfolgend dargestellt, synthetisiert werden. Diese Mittel werden zur Alkylie-rung von Verbindungen der allgemeinen Formel 20 (vgl. Schema III) eingesetzt.

X. NaH, Diglyro=

TsOCH CH2C1

110°

1. NaH, DHF

0Cil2CH2Cl

33

2. tsoch2CK2CI C1—A —OCH2CH2CI

34 J[5

1. NaOEt, EtOH ^

— 2. Br(CH2)3Cl C1 —OCCHJ-Cl

Rückfluß

2 3

36

37

1. NaOEt, EtOK //

~2. BrCH2CH2CH2Cl " c* \ / SCCH^Cl Rückfluß 3Q

Thiophenole werden ebenfalls einfach synthetisiert, wie bei der Darstellung der folgenden bekannten Verbindungen der 6s Formeln 40 und 42 gezeigt wird, welche bei der Herstellung von erfindungsgemässen antimikrobiell wirksamen Verbindungen eingesetzt werden.

650 502

12

1. NaK02, KCl

Cl (v ,V-im_ £ 5»

\\ // 2 2. kscoc2k5 39

s

3. NaOH 40

Aus den vorstehenden Ausführungen geht hervor, dass all- 25 gemein die Verbindungen der allgemeinen Formel 4 beispielsweise auf folgende erfindungsgemässe Arten hergestellt werden können:

Schema VII, Umsatz einer Verbindung der allgemeinen For- 30 mei 43:

Schema VIII, Umsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel 45:

43

45

N

I 3

CH-CHX(CH„) W 2 j 2 n

4/5,6

mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 44:

>4/5,6

mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel 46:

,1/2,3

50

44 w (CH2) Y (CH2)

m

1/2,3

46 W (CH„) 2. m

-/ ^

worin W1 entweder

(a) XM bedeutet, wobei M ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom, wie beispielsweise Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet oder 65

(b) eine abspaltbare Gruppe, wie beispielsweise Cl, Br, 0S02P-t0lyl oder OSO2CH3, und W2 jeweils die andere Möglichkeit von (a) oder (b) darstellt.

worin W3

(c) YM bedeutet und M die in Schema VII bezeichnete Bedeutung hat oder

(d) eine in Schema VII charakterisierte Abspaltgruppe bezeichnet,

und W4 jeweils die andere Bedeutung von (c) oder (d) besitzt, und

X, Y, m, n und R1"6 die in Formel 4 angegebene Bedeutung aufweisen.

In der nachfolgenden Tabelle I sind einige der Verbindungen gemäss Formel 4 aufgeführt.

13

TABELLE I Allgemeine Formel

650 502

h \

"N

u

7 8

R R

„ CH-—A

2 j »

\_/ / ^ 9

1 'n x 10 R- 11 R

Cl

Verbindung Nr.

Säureadditionssalz*

A

R7

R8

R9

R10

R11

1

1.5 C4H4O4

- SCH2S -

H

H

Cl

H

H

2

C4H4O4

- SCH2CH2S -

H

H

Cl

H

H

3

HNO3

- SCH2CH2S -

Cl

H

Cl

H

H

4

C4H4O4

- SCH2CH2S -

h

H

-c6h5

H

h

5

C4H4O4

- SCH2CH2CH2S -

H

H

Cl

H

H

6

HNO3

- 0CH2CH20 -

H

cf3

H

H

H

7

HNO3

- 0CH2CH20 -

Cl

H

Cl

H

H

8

hno3

- 0CH2CH20 -

CI

H

H

H

Cl

9

hno3

- OCH2CH2C) -

Cl

H

Cl

Cl

H

10

C2H204

- 0CH2CH20 -

h

H

tert-butyl

H

h

11

C2H204

- 0CH2CH20 -

H

H

- qhj h

H

12

c2h2o4

- och2ch2o -

Cl h

-c6h5

H

h

13

C2H204

- och2ch2o -

-c6h5

H

H

H

H

14

C2H204

- och2ch2o -

-c6h5

H

Cl

H

H

15

1.5 C2H2O4

- OCH2CH2C) -

H

H

- ch2c6h5

H

H

16

C2H2O4

- 0CH2CH20 -

h h

- S02C6H5

H

h o

17

C2H2O4

- OCH2CH2O -

h h

- cc6h5

h h

18

C4H4O4

- SCH2CH2O -

h h

h h

h

19

C4H4O4

- sch2ch2o -

Cl h

h h

Cl

20

C4H4O4

- sch2ch2ch2o -

Cl h

Cl h

h

21

C2H2O4

- och2ch2s -

h h

f h

h

22

HNO3

- och2ch2s -

h h

Cl h

h

23

HNO3

- och2ch2s -

Cl h

Cl h

h

24

c2h2o4

- och2ch2s -

Cl h

Cl

Cl h

25

c2h2o4

- och2ch2s -

h h

-c6h5

h h

26

c2h2o4

- och2ch2sch2 -

h h

Cl h

h

27

C2H2O4

- och2ch2sch2 -

Cl h

Cl h

h

28

hno3

- och2ch2sch2 -

h h

ch3

h h

29

c2h2o4

- och2ch2och2 -

h h

Cl h

h

30

c2h2o4

- och2ch2och2 -

Cl h

Cl h

h

31

freie Base

- och2ch2och2 -

h h

scf3

h h

32

c2h2o4

- 0CH2CH20CH2 -

h h

OCH3

h h

33

QH4O4

- sch2s -

Cl h

Cl h

h

34

C2H2O4

- 0CH2CH20 -

h h

- nhc6h5

h h

35

36

37

freie Base hno3 hno3

- 0ch2ch20 - h

- OCH2CH2SCH2 - h

- OCH2CH2OCH2 - h

O

/—\ Il h NwN-CCH3 h h h OCH3 h h h c6h5 h h

650 502

14

TABELLE I (Fortsetzung)

Verbindung Nr.

Säureadditionssalz*

A

R7

R8

R9

RIO

R11

38

HNO3

- OCH2CH2O -

H

H

Cl

**/

\

y

V

39

C4H4O4

- SCHzS -

Cl

H

H

H

Cl

40

C4H4O4

- OCH2S -

H

H

Cl

H

H

41

1.5 C4H4O4

- SCH2O -

H

H

Cl

H

H

42

C4H4O4

- SCH2SCH2 -

H

H

Cl

H

H

43

C2H2O4

- OCH2SCH2 -

H

H

Cl

H

H

* C4H4O = Fumarsäure, C2H2O4 = Oxalsäure

** R10 und R11 bilden zusammen mit dem Benzolrest einen Naphthalinring.

Die antifungaie Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel 4 wurde nach der Technik der Kulturbrühen-Verdünnung ermittelt gegenüber einigen Pilzstämmen, die gegenüber Menschen und Tieren pathogen sind: Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes und Microsporum canis.

Es wurden zweifache Serienverdünnungen hergestellt mit dem flüssigen Medium nach Sabouraud aus Stammlösungen der Testverbindungen, üblicherweise in Dimethylsulfoxyd, N,N-Dimethylformamid oder Wasser. Die minimalen inhibitorischen Konzentrationen (MIC), welche als Minimalkonzentrationen der Testverbindungen in Mikrogramm pro Milliliter angesehen werden, welche das grob messbare Wachstum der Testorganis-men verhindern, werden dann bestimmt nach Impfung der heilkräftigen Brühe mit dem Testorganismus und Inkubation bei geeigneter Temperatur und für einen geeigneten Zeitraum.

Die Candida-Species wurden 24 Stunden bei 37 °C inkubiert, 35 die Dermatophyten Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes und Microsporum canis für 5 Tage bei 28°C.

Die verfügbaren antifungalen MIC-Werte der Verbindungen 1 bis 32 gemäss Tabelle I wurden in Tabelle II zusammenge-fasst. 40

20

25

30

TABELLE II

MIC (ßg/ml)

Candida Trichophyton

Verbin

albicans

tropicalis krusei rubrum menta

Microsporum canis dung

grophytes

Nr.

9540*

15049*

15050*

15051*

22493*

15052*

22492*

T-233*

9870*

9872*

22494*

1

0.5

0.5

0.5

8

1

0.032

0.063

0.13

0.25

2

2

2

0.5

16

0.5

0.25

0.25

0.25

3

A

1

2

2

16

2

0.25

0.5

1

4

5

< 0.25

16

2

2

4

6

4

32

16

2

7

2

4

2

0.25

0.25

1

1

8

1.

8

4

2

4

0.5

0.25

0.063

9

1

0.5

0.5

16

1

8

16

8

10

1

2

1

8

2

0.25

1

1

1

11

0.5

2

0.5

1

0.5

0.13

0.13

12

1

2

1

4

0.25

0.5

0.25

13

2

4

2

16

2

0.25

0.25

0.063

0.25

14

1

1

1

16

0.5

0.5

1

1

15

0.25

1

0.5

4

0.25

1

1

2

4

16

0.25

0.5

0.5

2

0.5

8

16

16

17

16

0.5

4

4

0.5

1

2

0.5

1

15

TABELLE II (Fortsetzung) MIC (ng/ml)

650 502

Verbin- albicans dung

Nr. 9540* 15049* 15050*

Candida tropicalis krusei

15051* 22493* 15052* 22492*

Trichophyton rubrum menta- Microsporum canis grophytes T-233* 9870* 9872* 22494*

18

4

16

4

4

4

0.25

0.5

0.5

19

1

32

8

8

0.5

20

1

16

2

2

2

21

4

8

4

1

22

0.25

0.25

0.5

4

1

0.13

0.063

23

2

8

2

16

1

1

0.5

24

4

4

16

32

8

25

1

1

0.5

8

1

0.25

1

1

0.5

26

4

4

0.5

0.25

0.25

27

0.5

2

0.5

16

2

0.13

0.25

0.5

28

0.5

1

1

8

1

0.25

0.5

0.5

29

1

8

1

0.25

0.25

30

0.5

4

0.5

0.25

0.25

31

4

2

4

16

4

16

16

16

32

16

16

4

63

8

32

32

8

* Stamm-Nr.

Die antibakterielle Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel 4 wurde ebenfalls festgesetzt. In Tabelle III ist die antibakterielle Wirksamkeit einiger der in Tabelle I aufgeführten Verbindungen in MIC-Werten gegenüber grampositiven Organismen aufgetragen.

TABELLE III

MIC (ji.g/ml)a Streptococcus Staphylococcus aureus

Verb. pneu- pyo- faeca-Nr. moniae genes Iis

A9585* A9604* A20688* A9537* A9606* A15097*

7

63

63

2

2

2

2

8

63

63

4

2

2

2

9

63

63

2

1

1

1

11

125

125

8

8

8

8

18

125

125

32

16

16

16

20

125

125

2

1

1

2

21

63

63

2

2

2

2

22

125

125

2

2

2

1

24

125

125

4

1

2

2

26

>

125

>

125

2

2

2

2

29

>

125

>

125

4

2

2

2

30

63

63

1

1

1

1

31

>

125

>

125

8

4

4

4

* Stamm-Nr.

a. S. pneumoniae und S. pyogenes wurden in einer Lösung 5j untersucht aus 50% Müller-Hinton-Brühe + 45% antibiotischer Prüfbrühe + 5% menschliches Serum, während S. faecalis und S. aureus mittels eines Tests unter Verdünnung einer Agar-Lösung in einem Müller-Hinton-Medium untersucht wurden.

60

Die folgenden Beispiele beschreiben nur gewisse bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemässen Verbindungen. Die dort offenbarten Strukturen dieser Verbindungen werden durch Infrarot- und NMR-Spektren unterstützt. Alle dort und 65 in den Patentansprüchen verwendeten Mengen und Verhältnisse sind Gewichtsangaben, wenn nicht anders angegeben. Temperaturen sind in °C angegeben und Schmelz- und Siedepunkte sind unkorrigiert.

650 502

16

Beispiel 1

A. Äthyl-2-[l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l-imidazolyl)-äthoxyjacetat (Schema V, 28, R4,5 = 2,4-Dichlor).

Eine Lösung von l-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(lH-l-imidazolyl) äthanol [US 3 717 655 und Godefroi et al, wie vorstehend] (3,0 g, 0,0118 Mol) in N,N-Dimethylformamid (DMF, 7 ml) wird zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Mineralölsuspension von 57% Natriumhydrid (0,55 g, 0,013 Mol) in Tetrahydrofuran (THF, 15 ml) gegeben. Die Mischung wird zur Vervollständigung der Salzbildung 1,25 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Kühlbad wird ersetzt und eine Lösung von Äthylbromacetat (1,5 ml, 0,014 Mol) in THF (5 ml) wird innerhalb von 10 Minuten hinzugetropft. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluss gekocht, gekühlt und mit Diäthyläther verdünnt. Die ätherische Lösung wird dreimal mit Wasser, anschliessend mit einer Salzlösung gewaschen und getrocknet (NajSO^. Nach Abziehen des Äthers wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und das Mineralöl durch zweimaliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Nach Abziehen des Acetonitrils werden 2,55 g des gewünschten Esters als klares Öl erhalten, das zur Reduktion geeignet ist.

Hinzugabe von 0,5 ml einer 70%igen Salpetersäure (d = 1,42) zu einer Lösung des Esters (2,55 g) in Diäthyläther (50 ml), die Äthanol (10 ml) enthält, ergibt farblose Kristalle (2,1 g) des Nitratsalzes, Schmp. 82 bis 87°C. Umkristallisation aus Äthylace-tat ergibt eine reine Probe, Schmp. 102 bis 104°C.

Analyse für C15H16CI2N2O3 • HNO3:

berechnet: C 44,35 H 4,22 Cl 17,45 N 10,34 % gefunden: C 44,38 H 4,15 Cl 17,12 N 10,72 %

B. 1 -[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazoInitrat(Schema V, 14, R4,5 = 2,4-Dichlor)

Eine Lösung von Äthyl-2-[l-(2,4-dichlorphenyl)-2-(lH-l--imidazolyl)äthoxy]acetat (6,4 g, 0,019 Mol) in Diäthyläther (100 ml) wird schnell zu einer gekühlten (Eiswasser) gerührten Mischung von Lithiumaluminiumhydrid (0,76 g, 0,02 Mol) in Diäthyläther (150 ml) hinzugetropft. Die Mischung wird 16 Stunden am Rückfluss gekocht, gekühlt (Eiswasser) und der Überschuss an Hydrid und Aluminium-komplexen wird durch nacheinanderfolgende, tropfenweise Zugabe von Wasser (5 ml) in THF (50 ml), 15%igem wässrigem Natriumhydroxid (10 ml) und Wasser (5 ml) zersetzt. Die Mischung wird für weitere 30 Minuten gerührt und in einen Scheidetrichter filtriert. Die wäss-rige Schicht wird dreimal mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten ätherischen Schichten werden mit Wasser und anschliessend mit einer Salzlauge (2x) gewaschen. Nach Trocknen (Na2SO,j) und Abziehen des Äthers bleiben 5,12 g des gewünschten Alkohols als viskoses Öl zurück.

Behandlung einer ätherischen Lösung der freien Base mit 70%iger Salpetersäure ergibt das Nitratsalz, das bei 97,5 bis 98,5° nach Umkristallisation aus Acetonitril/Äther schmilzt. Analyse für C13H14CI2N2O2 • HN03:

berechnet: C 42,87 H 4,15 Cl 19,47 N 11,54 % gefunden: C 43,02 H 4,13 Cl 19,29 N 11,57 %

C. Tosylat des l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)-äthylJ-lH-imidazols (Schemata I und V, 5, R4-5 = 2,4-Dichlor)

Das Nitratsalz von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxy-äthoxy)äthyl]-lH-imidazol (6,0 g) wird zwischen Methylenchlorid (CH2CI2) und 0,5 N NaOH (40 ml) verteilt. Die CH2CI2-Schicht wird gewaschen (Salzlösung) und getrocknet (Na2S04). Nach Abziehen des CH2CI2 bleibt die freie Base (5,02 g) des Alkohols zurück. p-ToluoIsulfonylchlorid (3,50 g, 0,0184 Mol) wird zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Lösung des Alkohols (5,02 g, 0,0167 Mol) in CH2CI2 (60 ml), die Triäthyl-amin (2,56 ml, 0,0167 Mol) enthält, gegeben. Es wird weiter bei der Temperatur des Eisbades (1 Stunde) und dann bei 25°

(1 Stunde) gerührt. Die Mischung wird nacheinander mit kaltem Wasser, kaltem wässrigen Na2C03 (2 X ), Wasser und einer Salzlösung gewaschen. Die CH2Cl2-Lösung wird getrocknet (Na2SÖ4) und zur Trockne eingeengt, was 7,15 g des Tosylats 5 als viskoses Öl ergibt. Gewünschtenfalls kann eine Lösung des Tosylats in CH2CI2 zur Entfernung von Spuren des Ausgangsalkohols über Aluminiumoxid gefiltert werden. Letztere Reaktion ist jedoch für die folgenden Reaktionen nicht notwendig.

Das Nitratsalz des l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxy-10 äthoxy)äthyI]-lH-imidazols kann direkt zur Bildung des Tosylats verwendet werden, unter der Voraussetzung, dass ein zusätzliches Äquivalent Triäthylamin hinzugefügt wird.

Beispiel 2

l-[2-(4-Biphenylyloxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-lH--imidazol-Hydrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. 11)

20 Eine Lösung von 4-Hydroxybiphenyl (2,42 g, 0,0142 Mol) in DMF (15 ml) wird zu einer gekühlten (Eiswasser) und gerührten Petroleumsuspension von 57% NaH (0,658 g, 0,0156 Mol) in DMF (25 ml) hinzugetropft. Es wird weitere 20 Minuten bei 70° und dann 10 Minuten bei 100° zur Vervollständigung der Salz-25 bildung gerührt. Das Kühlbad wird ersetzt und eine Lösung des Tosylats von i-[2,4-dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]--lH-imidazol (6,47 g, 0,0142 Mol) in THF (15 ml) wird hinzugefügt. Die Mischung wird 18 Stunden auf einem Ölbad mit einer Temperatur von 75° unter Stickstoff gerührt und zur 30 Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird zweimal mit Wasser und anschliessend mit einer Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2S04). Nach Abziehen des Äthers wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und das Petroleum wird durch zwei-35 maliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Nach Entfernen des Acetonitrils bleibt die rohe freie Base (5,2 g) als viskoses Öl zurück, die nach Chromatographieren auf Kieselsäure (150 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) 4,2 g der reinen Base ergibt.

Eine Lösung der freien Base (4,0 g, 0,00882 Mol) in Äthyl-40 acetat (100 ml) wird mit einer Lösung von Oxalsäure (0,794 g, 0,00882 Mol) in Äthylacetat (50 ml) behandelt, so dass nach Kühlen 4,28 g des Hydrogenoxalatsalzes, Schmp. 122 bis 124° (Zers.), erhalten wird.

Analyse für C25 H22CI2O2N2 • C2 H2O4:

45 berechnet: C 59,67 H 4,45 Cl 13,04 N 5,16 % gefunden: C 59,39 H 4,51 CI 13,24 N 5,16 % Wenn man das 4-Hydroxybiphenyl in dem obigen Verfahren durch 4-Chlor-2-phenylphenol, 2-Chlor-4-phenylphenol, 2-Pba-nylphenol, 4-Benzylphenol, 2,6-Dichlorphenol, 4-Fluorthio-50 phénol, 4-Mercaptobiphenyl, 4-Chlorbenzylmercaptan und 4-Methylbenzylmercaptan ersetzt und zur Salzbildung geeignete Säuren verwendet, erhält man die folgenden kristallinen Säureadditionssalze:

l-[2-(4-Chlor-2-phenylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphe-55 nyl)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 88 bis 91° (Tabelle I, Verbindung Nr. 14).

Analyse für C25H21CI3N2O2 • C2H2O4:

berechnet: C 56,12 H 4,01 N 4,85 %

gefunden: C 56,24 H 4,19 N 5,01 % «0 l~[2-(2-Chlor-4-phenylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphe-nyl)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 93 bis 95° (Tabelle I, Verbindung Nr. 12).

Analyse für C2sH2iCl3N202 • C2H2O4:

berechnet: C 56,12 H 4,01 N 4,85 % 65 gefunden: C 56,00 H 4,15 N 5,16 %

l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-phenylphenoxyäthoxy7äthyl]--lH-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 140 bis 141° (Tabelle I, Verbindung Nr. 13).

17

650 502

Analyse für C25H22CI2N2O2 • C2H2O4:

berechnet: C 59,68 H 4,45 Cl 13,05 N 5,16 % gefunden: C 59,28 H 4,55 Cl 12,86 N 5,27 % l-[2-(4-Benzylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]--lH-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 117 bis 118° (Tabelle I, Verbindung Nr. 15).

Analyse für C26H24CI2N2O2 • 1,5(C2 H204):

berechnet: C 57,82 H 4,52 Cl 11,77 N 4,65 % gefunden: C 57,58 H 4,62 Cl 11,43 N 4,56 % l-[2-(2,6-Dichlorphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-lH-imidazol-nitrat, Schmp. 106 bis 108° (Tabelle I, Verbindung Nr. 8).

Analyse für Ci9Hi6CLtN202 • HNO3:

berechnet: C 44,82 H 3,37 Cl 27,85 N 8,25 % gefunden: C 44,84 H 3,38 Cl 27,47 N 8,28 % l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-fluorthiophenoxyäthoxy)-äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 107 bis 108° (Tabelle I, Verbindung 21).

Analyse für Q9H17CI2FN2OS • C2H204:

ber.: C 50,31 H 3,82 Cl 14,14 N 5,59 S 6,40 ¥0 gef.: C 50,38 H 3,93 Cl 14,01 N 5,78 S 6,88 % l-(2-[2,4-Dichlorphenyl]-2-[(4-biphenylthio)äthoxy]äthyl)--IH-imidazol-Hydrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. 25). Analyse für C25 H20CI2N2OS • C2H204:

berechnet: C 57,96 H 4,32 N 5,01 S 5,73 % gefunden: C 57,68 H 4,35 N 5,15 S 5,25 % l-(2-[(4-Chlorbenzylthio)äthoxy]-2-[2,4-dichlorphenyl]-äthyl)-lH-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 98 bis 100° (Tabelle I, Verbindung Nr. 26).

Analyse für C2oHi9Cl3 N2OS • C2H204:

ber.: C 49,68 H 3,98 Cl 20,00 N 5,27 S 6,03 % gef.: C 49,94 H 3,95 Cl 19,81 N 5,38 S 6,37 % l-(2-[2,4-Dichlorphenyl]-2-[(4-methylbenzylthio)äthoxy]-äthyl)-lH-imidazol- nitrat, Schmp. 107 bis 108° (Tabelle I, Verbindung Nr. 28).

Analyse für C21H22C12N20S • HNO3:

ber.: C 52,07 H 4,79 Cl 14,64 N 8,67 S 6,62 % gef.: C 51,85 H 4,68 Cl 14,71 N 8,64 S 6,49 <%

Beispiel 3

1 -[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2,4,5-trichlorphenoxyäthoxy]-lH--imidazol-tiitrat (Tabelle I, Verbindung Nr. 9)

Eine Lösung von 2,4,5-Trichlorphenol (3,41 g, 0,0173 Mol) in DMF (10 ml) wird innerhalb von 5 Minuten zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Mischung von 57% Natriumhydrid in Petroleum (0,727 g, 0,0173 Mol) in DMF (25 ml) hinzuge-tropft. Zur Vervollständigung der Salzbildung wird 0,5 Stunden bei 50 bis 120° weitergerührt. Das Eisbad wird ersetzt und eine Lösung des Tosylats von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxy-äthoxy)äthyl]-lH-imidazol (7,15 g, 0,0157 Mol) in THF (25 ml) wird innerhalb von 5 Minuten hinzugetropft. Die Mischung wird 18 Stunden schonend am Rückfluss gekocht und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird gewaschen (Wasser, Salzlösung) und getrocknet (Na2S04). Nach Abziehen des Äthers wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und die Lösung wird zweimal zur Entfernung des Petroleums mit n-Pentan gewaschen. Abziehen des Acetonitrils ergab einen Gummi (6,23 g), der in einer Mischung von Diäthyläther (100 ml) und Äthyl-acetat (25 ml) gelöst wird. Nach Zugabe 70%iger Salpetersäure (d = 1,42) trennte sich das Nitratsalz der Titelverbindung ab, Schmp. 100 bis 110°. Zweimalige Umkristallisation aus Äthyl-acetat, wobei beim zweiten Mal zur Entfärbung Aktivkohle hinzugefügt wird, ergibt beige Kristalle einer reinen Probe, Schmp. 143 bis 144,5°.

Analyse für C19H15CI5N2O2 • HN03:

berechnet: C 41,98 H 2,97 N 7,73 %

gefunden: C 42,27 H 3,06 N 7,64 %

Indem man in ähnlicher Weise verfährt und das 2,4,5-Tri-chlorphenol durch 4-tert.-Butylphenol, 4-PhenylsuIfonylphenol [Szmant und Suld, J. Amer. Chem. Soc., 78, 3400 (1956)], 4-Hydroxybenzophenon, 2,4,5-Trichlorthiophenol und 4-Meth- ' oxybenzylalkohol ersetzt, erhält man die folgenden Verbindungen, die als Hydrogenoxalatsalze charakterisiert werden:

l-[2-(4-tert.-Butylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 141 bis 143° (Zers.) (Tabelle I, Verbindung Nr. 10).

Analyse für C23H26C12N202 * C2H204:

berechnet: C 57,37 H 5,39 Cl 13,55 N 5,35 % gefunden: C 56,71 H 5,06 Cl 13,47 N 5,06 %

l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-phenylsulfonylphenoxyäth-oxy)äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 169 bis 171° (Zers.) (Tabelle I, Verbindung Nr. 16).

Analyse für C25H22C12N204S • C2H204:

ber.: C 53,39 H 3,98 Cl 11,67 N 4,61 S 5,28 <% gef.: C 53,39 H 3,98 Cl 11,70 N 4,83 S 5,42 % l-[2-(4-Benzoylphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]--lH-imidazol, Schmp. 118 bis 124° (Tabelle I, Verbindung Nr. 17).

Analyse für C26H22Cl2N203 ■ C2H204:

berechnet: C 57,72 H 4,37 Cl 12,19 N 4,89 % gefunden: C 58,09 H 4,46 Cl 12,41 N 4,85 % l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2,4,5-trichlorthiophenoxyäth-oxy)äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 108,5 bis 109,5° (Tabelle I, Verbindung Nr. 24).

Analyse für C19 H15CI5N2OS • C2H204:

ber.: C 42,99 H 2,92 Cl 30,31 N 4,77 S 5,47 % gef.: C 42,90 H 2,78 Cl 30,08 N 5,10 S 5,30 % 1 - [2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-methoxybenzyloxyathoxy)-äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 155,5 bis 157,5° (Tabelle I, Verbindung Nr. 32).

Analyse für C -1H 2 2 C1 ?. N2 O 3 • C2H204:

berechnet: C 54,02 H 4,73 Cl 13,87 N 5,48 Vo gefunden: C 53,90 H 4,78 Cl 13,82 N 5,77 <%

Beispiel 4

l-[2-(4-Chlorthiophenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]--lH-imidazol-nitrat (Tabelle I, Verbindung Nr. 22).

Eine 50%ige Natriumhydrid-dispersion in Petroleum (0,21 g, 4,4 mMol) wird zu einer gerührten Lösung von 4-Chlorthio-phenol (0,64 g, 4,4 mMol) in DMF (25 ml) bei 20° gegeben. Es wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und dann 0,5 Stunden bei 50 bis 60° gerührt. Die Lösung wird auf 20° gekühlt und eine Lösung des Tosylats von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hy-droxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol 2,0 g, 4,4 mMol) in DMF (10 ml) wird hinzugefügt. Die Mischung wird in einem Ölbad mit einer Temperatur von 75° 3 Stunden erhitzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen CH2CI2 und Wasser verteilt und die wässrige Schicht wird mit ÇH2CI2 extrahiert. Die vereinigten CH2C12-Schichten werden zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird in Acetonitril gelöst. Das Petroleum wird durch Waschen mit n-Pentan entfernt. Das Abziehen des Acetonitrils hinterliess 2 g eines viskoses Öls, das nach Chromatographieren auf neutralem Aluminiumoxid (50 g) mit CH2CI2 0,87 g der reinen Base ergibt. Eine Lösung der freien Base (0,87 g) in Diäthyläther (100 ml) wird in das Nitratsalz umgewandelt, indem 70%ige Salpetersäure (d= 1,42) bis zur vollständigen Ausfällung hinzugegeben wird. Umkristallisation aus Acetonitriläther ergab eine reine Probe der Titelverbindung, Schmp. 98 bis 99°.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

650 502

18

Analyse für Q9H17CI3N2OS ■ HNO3:

ber.: C 46,49 H 3,70 Cl 21,67 N 8,56 S 6,53 % gef.: C 46,76 H 3,65 Cl 21,58 N 8,42 S 6,56 % Indem man in ähnlicher Weise verfährt und das 4-Chlor-thiophenol durch 2,4-Dichlorthiophenol, 2,4-Dichlorphenol und 3-Trifluormethylphenol ersetzt, erhält man die folgenden Verbindungen, die als Nitratsalze charakterisiert werden:

l-[2-(2,4-DichIorphenyl)-2-(2,4-Dichlorthiophenoxyäthoxy)-äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 172 bis 173° (Tabelle I, Verbindung Nr. 23).

Analyse für C19 H16CI4N2OS • HNO3:

berechnet: C 43,44 H 3,26 N 8,00 S 6,10 % gefunden: C 43,75 H 3,24 N 8,14 S 6,00 % l-[2-(2,4-Dichlorphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichIorphenyl)-äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 173,5 bis 174,5 (Tabelle I, Verbindung Nr. 7).

Analyse für C19H16CI4N2O2 • HNO3:

berechnet: C 44,81 H 3,17 N 8,25 %

gefunden: . C 44,86 H 3,36 N 8,47 % l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(3-trifluormethylphenoxyäthoxy)-äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 105,5 bis 107,5° (Tabelle I, Verbindung Nr. 6).

Analyse für C2oHnCl2F3N2C)2 • HNO3:

berechnet: C 47,26 H 3,57 N 8,27 %

gefunden: C 46,98 H 3,48 N 8,53 %

Beispiel 5

l-(2-[(2,4-Dichlorbenzylthio)äthoxy]-2-[2,4-dichlorphenylJ-äthylJ-lH-imidazol-Hydrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. 27).

Eine 1,6 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (6,3 ml, 0,01 Mol) wird zu einer gerührten Lösung von 2,4-Dichlor-benzylmercaptan (1,93 g, 0,01 Mol) in THF (65 ml) bei —78° hinzugetropft. Es wird weitere 0,5 Stunden bei —78° gerührt und eine Lösung des Tosylats von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2--(2-hydroxyäthoxy)äthyl]-lH-imidazol (4,55 g, 0,01 Mol) in THF (35 ml) hinzugetropft. Die Mischung wird weitere 0,5 Stunden bei —78° und dann 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden in Vakuum abgezogen und eine Mischung des Rückstandes in Wasser wird mit CH2CI2 (3 x) extrahiert. Die vereinigten CH2C12-Extrakte werden mit einer Salzlösung (3 X ), dann mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2S04). Entfernung des Lösungsmittels ergab nach Behandlung mit entfärbender Aktivkohle 4,8 g eines Öls, das nach Chromatographieren auf Kieselsäure (100 g) mit CH2C12/ Aceton (20:1) 2,99 g der reinen freien Base ergibt. Durch Hinzugabe von Oxalsäure zu einer Lösung der freien Base in Äthyl-acetat erhält man die Titelverbindung (2,77 g), Schmp. 85 bis 88°.

Analyse für C20H18CI4N2OS • C2H2O4:

berechnet: C 46,66 H 3,56 N 4,95 %

gefunden: C 46,49 H 3,55 N 5,17 %

Beispiel 6

l-[2-(4-Chlorbenzyloxyäthoxy)-2(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-lH--imidazol-Hydrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. 29).

Eine Lösung von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxy-äthoxy)äthyl]-lH-imidazol-nitrat (2,5 g, 6,87 mMol) in DMF (15 ml) wird innerhalb von 15 Minuten zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Petroleumsuspension von 57% Natriumhy-. drid (0,61 g, 14,4 mMol) in einer Mischung von DMF (10 ml) und THF (10 ml) unter Stickstoff hinzugetropft. Es wird weitere 0,5 Stunden bei 25° und 0,25 Stunden bei 50° gerührt. Das Kühlbad wird ersetzt und das 4-Chlorbenzylchlorid (1,22 g, 7,56 mMol) schnell hinzugefügt. Die Mischung wird 35 Minuten bei Raumtemperatur und dann 1,5 Stunden auf einem Ölbad von 65° gerührt. Die Mischung wird zur Trockene eingeengt und der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (Na2S04) und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und das Petroleum wird durch Waschen mit n-Pentan (3 x) entfernt. Der Rückstand (2,35 g) wird auf Aluminiumdioxid (130 g) mit CH2CI2-Äthanol (25:1) chromatographiert, so dass die reine freie Base (1,26 g) als gelbes Öl erhalten wird. Behandlung einer Lösung der freien Base (1,2 g) in Äthylacetat mit Oxalsäure (0,254 g) ergibt die Titelverbindung, Schmp. 103 bis 105°.

Analyse für C20H19CI3N2O2 • C2H404:

berechnet: C 51,23 H 4,10 Cl 20,62 N 5,43 % gefunden: C 51,35 H 4,02 Cl 20,60 N 5,68 %

In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des 4-Chlorben-zylchlorids durch 2,4-Dichlorbenzylchlorid und 4-Trifluorme-thylthiobenzylchlorid erhält man jeweils: l-[2-(2,4-Dichlorben-zyloxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]-lH-imidazol-Hydro-genoxalat, Schmp. 100 bis 103° (Tabelle I, Verbindung Nr. 30).

Analyse für C20H18CI4N2O2 • C2H2O4:

berechnet: C 48,02 H 3,66 Cl 25,77 N 5,09 % gefunden: C 48,10 H 3,65 Cl 25,66 N 5,34 %

l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-trifluormethylthiobenzyloxy-äthoxy)äthyl]-lH-imidazol, Schmp. 51 bis 52° (Tabelle I, Verbindung Nr. 31).

Analyse für C21H19CI2F3N2O2S:

berechnet: C 51,33 H 3,90 Cl 14,43 N 5,70 % gefunden: C 51,60 H 3,75 Cl 14,38 N 5,80 %

Herstellung von Zwischenprodukten

4-Trifluormethylthiobenzylalkohol (30)

Eine 1,02 M-Lösung von Boran in THF (56,9 ml, 0,058 Mol) wird innerhalb von 0,25 Stunden zu einer gerührten Lösung von 4-Carboxyphenyltrifluormethylsulfid (10,0 g, 0,045 Mol) in THF (25 ml) bei —5° hinzugetropft. Das Kühlbad wird entfernt und es wird weitere 3 Stunden bei 25° gerührt. Das Kühlbad wird ersetzt und 30 ml Wasser-THF (1:1) vorsichtig hinzugegeben. Die wässrige Phase wird mit Kaliumcarbonat gesättigt und die Schichten werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit Diäthyläther (4 x 25 ml) extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit der THF-Phase vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Na2S04). Abziehen der Lösungsmittel ergibt ein Öl, das beim Verreiben mit 6 N HCl kristallisiert. Umkristallisation aus Skellysolve-B ergibt den Alkohol (6,5 g), Schmp. 52 bis 53°.

Analyse für C8H7F3OS:

berechnet: C 46,15 H 3,39 %

gefunden: C 46,44 H 3,51 %

4-Trifluormethylthiobenzylchlorid (31)

Thionylchlorid (2,48 g, 0,0208 Mol) wird zu einer gerührten Lösung von 4-Trifluormethylthiobenzylalkohol (4,0 g, 0,0192 Mol) in CH2CI2 (40 ml) bei 5° hinzugetropft. Ein Tropfen DMF wird dann hinzugefügt und die Lösung wird 18 Stunden bei 25° gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Rückstand wird mit Eiswasser verrieben und mit CH2CI2 extrahiert. Die CHîCh-Lôsung wird gewaschen (Wasser und getrocknet (Na2S04). Abziehen des Lösungsmittels ergibt 4,0 g der Titelverbindung als dünnflüssiges Öl.

Analyse für C8H6CIF3S:

berechnet: C 42,39 H 2,67 Cl 15,65 <Vo gefunden: C 42,31 H 2,76 Cl 15,26 %

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l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthylthio)äthyl]-lH--imidazol-Hydrogenfumarat (Schemata II und VI, 17,R4-5 =2,3-Dichlor).

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (5,8 g, 0,145 Mol) in Äthanol (650 ml) bei 25° wird unter einer Stickstoffschicht l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(äthoxythiocarbonyl-thio)äthyl]-lH-imidazol-hydrogenoxalat [US 4 038 409 und 4 039 677] (13,1 g, 0,29 Mol) hinzugefügt. Es wird weitere 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann eine Lösung 2-Bromäthanol (3,87 g, 0,031 Mol) in Äthanol (10 ml) hinzugefügt. Es wird eine weitere Stunde gerührt und das Äthanol abgezogen. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird mehrmals mit Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Schichten werden mit Wasser, anschliessend mit einer Salzlösung gewaschen. Abziehen des Äthers ergibt nach Trocknen mit Na2SC>4 9,3 g der freien Base als viskoses Öl. Die Zugabe von Fumarsäure (3,40 g) zu einer Lösung der freien Base (9,3 g) in 1-Propanol (30 ml) ergibt nach Abziehen des 1-Propanols und zweimaliger Umkristallisation aus Acetonitril farblose Kristalle (8,8 g) der Titelverbindung,

Schmp. 124 bis 125° (Schaumbildung).

Analyse für C13H14CI2N2OS • C4H404:

ber.: C 47,12 H 4,19 Cl 16,37 N 6,47 S 7,40 <% gef.: C 47,07 H 4,00 Cl 16,31 N 6,80 S 7,40 %

Verwendet man anstelle von 2-Chloräthanol das 2-Bromäthanol, so erhält man nach Chromatographieren auf Kieselsäure mit Chloroform-Aceton (1:1) die freie Base als viskoses Öl.

Beispiel 7

1 -[2-(4-Chlorthiophenoxyäthylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthylJ-IH-imidazol-Hydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 2).

p-Toluolsulfonylchlorid (930 mg, 4,9 mMol) wird zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Lösung von l-[2-(2,4-Dichlor-phenyl)-2-(2-hydroxyäthylthio)äthyl]-lH-imidazol (1,4 g, 4,41 mMol) in CH2CI2 (20 ml), die Triäthylamin enthält (0,61 ml, 4,41 mMol), hinzugegeben. Es wird weitere 0,75 Stunden bei der Temperatur des Eisbades und dann 0,75 Stunden bei 25° gerührt. Die Mischung wird dann nacheinander mit den folgenden kalten, wässrigen Lösungen gewaschen: Wasser (2 X ), 2% K2CÖ3-Wasser (2 X ), Wasser (2 x ) und Salzlösung. Abziehen des Lösungsmittels ergibt nach Trocknen mit Na2SÖ4 2,03 g des Tosylats von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthylthio)-äthyl]-lH-imidazol als viskoses Öl.

Eine Lösung von 4-Chlorthiophenol (0,67 g, 4,66 mMol) in DMF (3 ml) wird in innerhalb von 5 Minuten zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Suspension von 57%igem Natriumhydrid in Petroleum (196 mg, 4,66 mMol) in DMF (8 ml) hinzugegeben. Die Mischung wird dann auf einem Ölbad von 110° 0,5 Stunden erhitzt. Das Kühlbad wird ersetzt und eine Lösung des zuvor genannten Tosylats (2,03 g, 4,31 mMol) in THF (8 ml) wird innerhalb von 5 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird schonend 6 Stunden am Rückfluss erhitzt und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Öl wird mit Wasser verdünnt und die Mischung wird mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (Na2SÖ4) und eingeengt, was ein Öl ergibt, das in Acetonitril (CH3CN) aufgelöst wird. Die CH3CN-Lösung wird mit n-Pentan (2 x ) gewaschen. Abziehen des CH3CN ergibt die freie Base (1,29 g) der Titelverbindung. Eine Lösung der freien Base (1,29 g) in CH3CN wird mit Fumarsäure (0,31) behandelt und ergibt die Titelverbindung (0,85 g), Schmp. 95 bis 98° (Schaumbildung). Umkristallisation aus CH3CN ergibt farblose Kristalle einer reinen Probe, Schmp. 96 bis 98°.

Analyse für Ci9Hi7Cl3N2S2 • C4H4O4:

ber.: C 49,33 H 3,78 Cl 19,00 N 5,40 S 11,45 % gef.: C 49,47 H 3,86 Cl 18,72 N 5,08 S 11,48 % In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des 4-Chlor-thiophenols durch 2,4-Dichlorthiophenol und 4-Mercaptobi-phenyl und unter Verwendung von geeigneten salzbildenden Säuren jeweils:

l-[2-(2,4-Dichlorthiophenoxyäthylthio)-2-(2,4-dichlorphe-nyl)-äthyl]-lH-imidazol-nitrat, Schmp. 104 bis 105° (Tabelle I, Verbindung Nr. 3).

Analyse für Q9 H16CI4N2S2 • HNO3:

berechnet: C 42,15 H 3,17 Cl 26,20 N 7,76 % gefunden: C 42,34 H 2,78 Cl 25,97 N 8,12 % l-[2-(4-Biphenylylthioäthylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]--lH-imidazol-Hydrogenfumarat, Schmp. 116 bis 119° (Tabelle I, Verbindung Nr. 4).

Analyse für C25H22CI2N2S2 • C4H4Ö4:

berechnet: Cl 11,79 N 4,66 S 10,66 %

gefunden: Cl 12,20 N 5,00 S 10,38 %

Beispiel 8

l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(4-chlorphenylthiopropylthio)äthyl]--lH-imidazol-Hydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 5).

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhxdroxid (1,55 g, 0,0388 Mol) in Äthanol (176 ml) von 25° gibt mau unter einer Stickstoffschicht 1 -[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(äthoxythiocarbo-nylthio)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat [Wie in Beispiel 11] (3,5 g, 7,7 mMol). Es wird 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann 4-ChIorphenyl-3-chlorpropyIsulfid (1,8 g, 8,1 mMol) innerhalb von 5 Minuten hinzugetropft. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluss gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die Mischung wird mehrmals mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Schichten werden gewaschen (Wasser) und getrocknet (Na2SC>4). Abziehen des Äthers ergibt ein viskoses Öl (3,8 g). Fumarsäure (0,96 g) wird zu einer heissen Lösung des Öls in CH3CN (10 ml) gegeben. Beim Kühlen trennen sich farblose Kristalle (3,3 g) der Titel Verbindung ab, Schmp. 116 bis 117°. Analyse für C20H19CI3N2S2 • C4H4O4:

berechnet: C 50,22 H 4,04 Cl 18,53 N 4,88 <% gefunden: C 50,19 H 4,06 Cl 18,66 N 5,05 % In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des 4-Chlorphe-nyl-3-chlorpropylsulfids durch Chlormethyl-4-chlorphenylsulfid bzw. 2,4-Dichlorphenyl-3-chlorpropyläther:

l-[2-(4-Chlorthiophenoxymethylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-lH-imidazol-Sesquifumarat, Schmp. 125 bis 126° (Schaumbildung) (Tabelle I, Verbindung Nr. 1).

Analyse für C18H15CI3N2S2 • 1,5 C4H4O4:

ber.: C 47,73 H 3,51 CI 17,61 N 4,64 S 10,62 % gef.: C 47,64 H 3,59 Cl 17,41 N 4,92 S 10,29 % l-[2-(2,4-Dichlorphenoxypropylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenfumarat, Schmp. 138 bis 139,5° (Tabelle I, Verbindung Nr. 20).

Analyse für C20H18CI4N2OS • C4H4Ö4:

ber.: C 48,66 H 3,74 Cl 23,95 N 4,73 S 5,41 % gef.: C 49,04 H 3,75 Cl 23,41 N 4,90 S 5,60 %

Beispiel 9

l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(phenoxyäthylthio)äthyl]-lH--imidazol-Hydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 18)

l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(äthoxythiocarbonylthio)äthyl]--lH-imidazol-Hydrogenoxalat (1,1 g, 2,45 mMol) wird zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Lösung von Natriumhydroxid (0,49 g, 0,0123 Mol) in Methanol (60 ml) unter Stickstoff gegeben. Das Eisbad wird nach Rühren für 0,25 Stunden entfernt. Es wird weitere 0,5 Stunden bei 25° gerührt und eine Lösung

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von jS-Bromphenetol (0,49 g, 2,42 mMol) im Methanol (10 ml) hinzugegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Methanol wird entfernt und eine Mischung des Rückstandes in Wasser wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden mit 5%iger wässriger K2CO3 (3 x) und anschliessend mit Wasser gewaschen. Die Ätherschicht wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure extrahiert und die wässrige Schicht wird mehrmals mit Äther gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit wässrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und die freie Base in den Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird getrocknet (Na2SC>4) und eingeengt, so dass 700 mg eines viskosen Öls erhalten werden. Ein Teil davon (520 mg) ergibt nach Chromatographieren auf Kieselsäure (20 g) mit CH2Cl2-Aceton (100:15) 260 mg der reinen freien Base. Behandlung einer Lösung der freien Base in Acetonitril mit Fumarsäure ergibt farblose Kristalle der Titelverbindung, Schmp. 116 bis 117°.

Analyse für C19 His CI2N2OS • C4H4O4:

berechnet: C 54,23 H 4,35 N 5,50 %

gefunden: C 53,48 H 4,36 N 5,51 % In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des 0-Brom-phenetols durch 2-Chloräthyl-2,6-dichlorphenyläther das l-[2--(2,6-Dichlorphenoxyäthylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]--lH-imidazol-Hydrogenfumarat, Schmp. 107 bis 108° (Tabelle I, Verbindung Nr. 19).

Analyse für Q9H16CI4N2OS • C4H4O4:

berechnet: C 47,76 H 3,49 N 4,84 %

gefunden: C 47,87 H 3,50 N 4,81 %

Herstellung von Zwischenprodukten

3-Chlorpropyl-2,4-dichlorphenyläther [Holländisches Patent 94 934 (I960)] (36)

1-Brom-3-chlorpropan (60 g, 0,38 Mol) wird zu einer Lösung von 2,4-Dichlorphenol (40,8 g, 0,25 Mol) in 0,5 M äthanolisches Natriumäthoxid (500 ml) gegeben. Die Mischung wird 2 Stunden am Rückfluss gekocht, gekühlt und mit Wasser (500 ml) verdünnt. Die Mischung wird mit CH2CI2 extrahiert. Die CH2Cl2-Schicht wird gewaschen (wässriges NaHC03), eingeengt und das erhaltene Öl destilliert, was 40,5 g der Titelverbindung ergibt, Siedepunkt 114 bis 115° (0,2 mm).

In ähnlicher Weise ergibt die Behandlung von l-Brom-3-chlorpropan mit 4-Chlorthiophenol das 3-Chlorpropyl-4-chlor-phenylsulfid [Bird und Stirling, J. Chem. Soc. (B), 111 (1968)] (Schema VI, 41), Siedepunkt 107 bis 108° (0,2 mm).

2-Chloräthyl-2,6-dichlorphenyläther (33)

Eine Lösung von 2,6-Dichlorphenol (32,6 g, 0,20 Mol) in Diglyme (65 ml) wird zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Petroleumsuspension von 57%igem Natriumhydrid (9,3 g, 0,22 Mol) in Diglyme (90 ml), das DMF (5 ml) enthält, gegeben. Die Mischung wird 5 Minuten bei 40° gerührt und das Kühlbad ersetzt. Eine Lösung des 2-Chloräthyl-p-toluolsulfonats (47 g, 0,020 Mol) in Diglyme (20 ml) wird dann innerhalb von 20 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wird 19 Stunden auf einem Ölbad von 110° erhitzt und teilweise eingeengt. Die Mischung wird mit kaltem Wässer verdünnt und mit Diäthyläther extrahiert (2 x 125 ml).

Die vereinigten ätherischen Extrakte werden nacheinander mit eiskalter 1 N NaOH, Wasser und Salzlösung gewaschen. Die ätherische Lösung wird getrocknet (Na2S04), eingeengt und der Rückstand wird destilliert, was 35,5 g der Titelverbindung ergibt, Siedepunkt 79 bis 81° (0,1 mm).

2-Chloräthyl-2,4-dichlorphenyläther [Foldeak et al, Acta Phys. Chem. 9, 134 (1963)] (35), Siedepunkt 107 bis 111° (0,75 mm) wurde ähnlich erhalten.

I-[2-(4-Chlornaphthoxyäthoxy)-2-(2,4-Dichlorphenyl)äthyl]--lH-imidazol-nitrat (Tabelle I, Verbindung Nr. 38).

Eine Lösung von 4-Chlor-l-naphthol (1,68 g, 9,4 mMol) in DMF (5 ml) wurde schnell zu einer gekühlten (Eiswasser), gerührten Petroleumsuspension von 57%igem NaH (435 mg, 10,3 Mol) in DMF (15 ml) gegeben. Das Kühlbad wurde entfernt und es wurde zur Vervollständigung der Salzbildung 5 Minuten bei 5-35° gerührt. Das Kühlbad wurde ersetzt und eine Lösung des Tosylats von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)-äthyl]-lH-imidazol (4,28 g, 9,4 mMol) in THF (15 ml) hinzugefügt. Die Mischung wird schonend am Rückfluss 18 Stunden gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird nacheinander mit 1 N NaOH, Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2S04). Nach Abziehen des Äthers wird der Rückstand in Acetonitril gelöst und das Petroleum wird durch zweimaliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Abziehen des Acetonitrils ergab die rohe freie Base (3,30 g) als ein viskoses, braunes Öl, das nach Chromatographieren auf Kieselsäure (120 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) 2,18 g der freien Base ergibt.

Durch Hinzufügen von 0,3 ml 70%iger Salpetersäure (d= 1,42) zu einer Lösung der gereinigten freien Base (2,18 g) in Äthylacetat erhält man das Nitratsalz, Schmp. 88 bis 95°. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt pfirsich-farbene Kristalle der Analysenprobe, Schmp. 154 bis 156°.

Analyse für C23H19CI3N2O2 • HNO3:

berechnet: C 52,64 H 3,84 Cl 20,27 N 8,01 % gefunden: C 52,45 H 3,92 Cl 20,30 N 7,79 % In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des 4-Chlor-l--naphthols in dem obigen Experiment durch p-Hydroxydiphe-nylamin, 4-(4-AcetyI-l-piperazinyl)phenol [DE-OS 2 804 096] und p-Methoxybenzylme/captan und bei Verwendung der geeigneten, salzbildenden Säure jeweils die folgenden Produkte: l-[2-(4-Anilinphenoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)äthyl]--IH-imidazol-Hydrogenoxalat, Schmp. 131 bis 135° (Tabelle I, Verbindung Nr. 34).

Analyse für C25H23CI2N3O2 ■ C2H2O4:

berechnet: C 58,07 H 4,51 Cl 12,70 N 7,52 % gefunden: C 57,71 H 4,53 Cl 12,45 N 7,57 % l-(2-[4-(4-Acetyl-l-piperazinyl)phenoxyäthoxy]-2-[2,4-di-chlorphenyl]äthyl)-lH-imidazol, Schmp. 128 bis 130° (Tabelle I, Verbindung Nr. 35).

Analyse für C25H2sCl2N403:

berechnet: C 59,65 H 5,61 Cl 14,08 N 11,13 % gefunden: C 59,90 H 5,64 Cl 13,88 N 10,92 % l-(2-[2,4-Dichlorphenyl]-2-[(4-methoxybenzylthio)äthoxy]-äthyl)-lH-imidazol-nitrat, Schmp. 86 bis 88° (Tabelle I, Verbindung Nr. 36).

Analyse für C21H22CI2N2O2S • HNO3:

ber.: C 50,40 H 4,63 Cl 14,17 N 8,40 S 6,41 <% gef.: C 50,23 H 4,63 Cl 14,27 N 8,34 S 6,46 %

Beispiel 10

l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2,4-dichlorthiophenoxymethylthio)~ äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 33)

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (2,02 g, 0,50 Mol) in Äthanol (180 ml) bei 25° wird unter Stickstoffatmosphäre l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(äthoxythiocarbonyl-thio)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat (4,51 g, 0,01 Mol) hinzugefügt. Es wird 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann Chlormethyl-2,4-dichlorphenylsulfid (2,5 g, 0,011 Mol) hinzugefügt. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluss gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die Mischung wird zweimal mit Diäthyläther ex5

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trahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden nacheinander mit verdünnter NaOH, H20, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2S04). Entfernen des Äthers ergibt ein trübes Öl (4,2 g), das nach Chromatographieren auf Kieselsäure (100 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) 3,8 g der reinen freien Base ergibt.

Die ölige freie Base (3,8 g) wird mit Fumarsäure (950 mg) behandelt und gibt nach Verdünnen mit Acetonitril das Fuma-ratsalz, das bei 117 bis 120° nach zweimaliger Umkristallisation aus Acetonitril schmilzt.

Analyse für C18H14CI4N2S2 • C4H4O4:

ber.: C 45,53 H 3,13 Cl 24,44 N 4,83 S 11,05 % gef.: C 45,35 H 3,09 Cl 24,10 N 4,68 S 11,04 %

Beispiel 11

l-[2-(4-Biophenylylmethoxyäthoxy)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-lH-imidazol-nitrat (Tabelle I, Verbindung Nr. 37).

Eine Lösung von l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxy-äthoxy)äthyl]-lH-imidazolnitrat (3,64 g, 0,01 Mol) in DMF (22 ml) wird innerhalb von 10 Minuten zu einer gerührten, gekühlten (Eiswasser) Petroleumsuspension von 57(r/oigem Natriumhydrid (926 mg, 0,022 Mol) in DMF (15 ml) unter Stickstoff hinzugetropft. Es wird zur Vervollständigung der Salzbildung dann 20 Minuten bei 40 bis 45° gerührt. Das Kühlbad wird ersetzt und eine Lösung von 4-Chlormethylbiphenyl (2,03 g, 0,01 Mol) in THF (10 ml) wird hinzugefügt. Die Mischung wird dann auf einem Ölbad von 65° 3 Stunden erhitzt und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird gewaschen (Salzlösung), getrocknet (Na2S04) und der Äther entfernt. Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und das Petroleum durch zweimaliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Acetonitril wird entfernt und der Rückstand auf Kieselsäure (120 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) chromatographiert, so dass die freie Base als ein gelbes Öl (1,56 g) erhalten wird. Eine Lösung der freien Base (1,56 g) in Äthylacetat wird mit Oxalsäure (300 g) behandelt, so dass das Hydrogenoxalatsalz erhalten wird, das bei 113 bis 121°

nach Umkristallisation aus Äthylacetat mit anschliessender Umkristallisation aus Nitromethan schmilzt.

Das Hydrogenoxalatsalz wird zwischen Diäthyläther und verdünntem wässrigem Natriumhxdroxid verteilt. Die ätherische Schicht wird gewaschen (Wasser, Salzlösung), getrocknet (Na2S04) und eingeengt. Behandlung der Lösung der erhaltenen freie Base in Äthylacetat mit 70°/oiger Salpetersäure (d= 1,42) ergibt das Nitratsalz der Titelverbindung, Schmp. 114 bis 116,5°. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt farblose Kristalle der analytischen Probe, Schmp. 115 bis 118,5°.

Analyse für C26H24C12N202 • HN03:

berechnet: C 58,88 H 4,75 Cl 13,37 N 7,92 % gefunden: C 58,67 H 4,98 Cl 12,89 N 7,73 %

Herstellung eines Zwischenproduktes

Chlormethyl-2,6-dichlorphenylsulfid (Schema III, 21, Z = C1, n=l, Y = S, m = 0, R''2 = 2,6-Dichlor).

Unter Anwendung der allgemeinen Methode von Goralski und Burk [J. Org. Chem., 42, 3094 (1977)] wird Benzyltriäthyl-ammoniumbromid (0,6 g, 2,2 mMol) zu einer gerührten Mischung von 2,6-Dichlorthiophenol (12,0 g, 0,067 Mol) und gepulvertem 85%igem Kaliumhydroxid (4,42 g, 0,067 Mol) in Bromchlormethan (300 ml) bei 22° hinzugegeben. Es tritt eine augenblickliche exotherme Reaktion ein, wobei die Temperatur auf 38° steigt. Es wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird filtriert und überschüssiges Bromchlormethan in einem Rotationsverdampfer entfernt, was ein bernsteinfarbenes Öl ergibt. Eine Lösung des Öls in Diäthyläther wird getrocknet (Na2S04) und eingeengt. Es wird das Rohprodukt als kristalliner Feststoff erhalten. Umkristallisation aus Skellysolve-B, klumpenartige Kristalle (11,9 g) der Titelverbindung, Schmp. 52,5 bis 55,5°.

Beispiel 12

l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2,6-dichlorphenylthiomethylthio)-äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 39).

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (2,02 g, 0,050 Mol) in Äthanol (180 ml) bei 25° gibt man unter einer Stickstoffschicht l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(äthoxythiocarbo-nylthio)äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenoxalat (4,51 g, 0,01 Mol) hinzu. Es wird 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann Chlor-methyl-2,6-dichlorphenylsulfid (2,5 g, 0,011 Mol) hinzugegeben. Die Mischung wird 18 Stunden am Rückfluss gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und die Mischung wird zweimal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden nacheinander mit verdünnter NaOH, H2O, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2S04). Nach Abziehen des Äthers blieb ein trübes Öl zurück (4,4 g), das nach Chromatographieren auf Kieselsäure (150 g) mit Methylenchlorid-Aceton (10:1) die reine freie Base (2,56 g) ergibt.

Eine Lösung der freien Base (2,56 g) in Acetonitril wird mit Fumarsäure (632 mg) behandelt und ergibt farblose Kristalle (2,22 g) des Hydrogenfumaratsalzes, Schmp. 134 bis 136°. Umkristallisation aus Acetonitril gibt die Analyseprobe, Schmp. 133 bis 136°.

Analyse für CisHmCUNîSiz • QH4O4:

ber.: C 45,53 H 3,13 Cl 24,44 N 4,83 S 11,05 % gef.: C 45,36 H 3,02 Cl 24,29 N 5,00 S 11,03 %

Beispiel 13

l-[2-(4-Chlorphenoxymethylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl-lH-imidazol-Sesquihydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 41).

In ähnlicher Weise wie im Beispiel 21 beschrieben führt der Ersatz von Chlormethyl-2,6-dichlorphenylsulfid durch Chlor-methyl-4-chlorphenyläther zu der Titelverbindung, Schmp. 158 bis 160°.

Analyse für Ci8Hi5Cl3N2OS • 1,5(C4H404):

ber.: C 49,04 H 3,60 Cl 18,09 N 4,77 S 5,45 % gef.: C 49,28 H 3,74 Cl 17,74 N 4,85 S 5,51 %

Beispiel 14

l-{2-[(4-Chlorphenylthio)methoxy]-2-[2,4-dichlorphenyl]-äthyl\-lH-imidazol-Hydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 40)

1 -(2,4-Dichlorphenyl)-2-( 1 H-1 -imidazolyl)äthanol [US 3717 655 und Godefroi et al, wie vorstehend erwähnt] (2,57 g, 0,01 Mol) wird zu einer gerührten Mischung einer Petroleumsuspension von 57°7oigem Natriumhydrid (463 mg, 0,011 Mol) in DMF (15 ml) und THF (10 ml) unter Stickstoff gegeben. Die Mischung wird zur Vervollständigung der Salzbildung 0,75 Stunden schonend am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird in einem Eiswasserbad gekühlt und eine Lösung von Chlormethyl--4-chlorphenyIsuIfid (1,93 g, 0,01 Mol) in THF (3 ml) hinzugefügt. Die Mischung wird 18 Stunden schonend am Rückfluss erhitzt und eingeengt. Eine Lösung des Rückstandes in Diäthyläther wird nacheinander mit Wasser, Na2C03-Wasser, Salzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SÛ4) und eingeengt.

Der Rückstand wird in Acetonitril gelöst und das Petroleum wird durch zweimaliges Waschen mit n-Pentan entfernt. Abziehen des Acetonitrils führt zu einem dunklen Öl, das auf Kieselsäure (120 g) mit Methylenchlorid-Aceton (20:1) chromatogra-

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phiert wird und ein braunes Öl (1,79 g) ergibt, das kristallisierte. Umkristallisation aus Cyclohexan ergibt 1,5 g der freien Base, Schmp. 95 bis 97°.

Behandlung einer Acetonitrillösung der freien Base mit Fumarsäure ergibt das Hydrogenfumaratsalz, Schmp. 128 bis 130°. Zweimalige Umkristallisation aus Äthylacetat-Skellysolve-B ergibt die analytische Probe, Schmp. 129 bis 133°.

Analyse für C18H15CI3N2OS • C4H4O4:

ber.: C 49,87 H 3,61 Cl 20,07 N 5,29 S 6,05 % gef.: C 49,80 H 3,60 Cl 19,99 N 5,17 S 6,20 %

Beispiel 15

l-[2-(4-Chlorbenzylthiomethylthio)-2-(2,4-dichlorphenyl)-äthyl]-lH-imidazol-Hydrogenfumarat (Tabelle I, Verbindung Nr. 42)

Zu einer gerührten Lösung von Natriumhydroxid (2,02- g, 0,05 Mol) in Äthanol (180 ml) bei 25° wird unter Stickstoff l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(äthoxythiocarbonylthio)äthyl]-lH--imidazol-Hydrogenoxalat (4,51 g, 0,01 Mol) hinzugefügt. Es wird 0,75 Stunden bei 25° gerührt und dann eine Lösung von 4-Chlorbenzylchlormethylsulfid (2,07 g, 0,01 Mol) in Äthanol (2 ml) hinzugefügt. Die Mischung wird 20 Stunden am Rückfluss gekocht und zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird nacheinander mit H20, Na2CC>3-H20, H20, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Na2SC>4). Abziehen des Äthers führt zur freien Base (3,3 g) in Form eines viskosen, braunen Öls. Behandlung einer Lösung der freien Base (3,3 g) in Acetonitril mit Fumarsäure (0,78 g) ergibt 2,5 g der Titelverbindung, Schmp. 120 bis 125°. Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt farblose Kristalle, Schmp. 121 bis 123° der analytischen Probe.

Analyse für C19H17CI3N2S2 • C4H4O4:

ber.: C 49,34 H 3,78 Cl 19,00 N 5,00 S 11,45 % gef.: C 49,70 H 3,90 Cl 18,94 N 5,24 S 11,39 %

Beispiel 16

l-(2-[(4-Chlorbenzylthio)methoxy]-2-[2,5-dichlorphenyl]-äthyl)-lH-imidazol-Hydrogenoxalat (Tabelle I, Verbindung Nr. 43)

l-[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(2-hydroxyäthoxy)äthyl]-lH-imi-dazol (2,57 g, 0,01 Mol) wird zu einer gerührten Petroleumsuspension von 57%igem Natriumhydrid (463 mg, 0,011 Mol) in einer Mischung von DMF (15 ml) und THF (10 ml) gegeben. Die Mischung wird zur Vervollständigung der Salzbildung 0,5 Stunden schonend am Rückfluss gekocht. Eine Lösung von 4-Chlorbenzylchlormethylsulfid (2,07 g, 0,01 Mol) wird hinzugefügt und die Mischung wird 20 Stunden schonend am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird zwischen Diäthyläther und Wasser verteilt. Die ätherische Schicht wird zur Entfernung des Ausgangsalkohols (1,3 g) filtriert. Das ätherische Filtrat wird eingeengt. Eine Lösung des Rückstandes in Acetonitril wird zur Entfernung des Petroleums mit n-Pentan (2x) gewaschen. Das Acetonitril wird entfernt und der Rückstand auf Kieselsäure (30 g) mit Methylenchlorid-Aceton (25:3) chromatographiert und ergibt die freie Base (190 mg) als ein viskoses, braunes Öl. Behandlung einer Lösung der freien Base (190 mg) in Äthylacetat mit Oxalsäure (40 mg) ergibt farblose Kristalle der Titelverbindung, Schmp. 148 bis 150°. Das Produkt schmilzt bei 153,5 bis 154° nach Umkristallisation aus Acetonitril.

Analyse für C19H17CI3N2OS • C2H2O4:

ber.: C 48,71 H 3,70 Cl 20,54 N 5,41 S 6,19 % gef.: C 49,21 H 3,71 Cl 19,95 N 5,30 S 6,73 %

Die erfindungsgemässen antimikrobiellen Verbindungen weisen eine starke antifungaie und antibakterielle Wirksamkeit auf gegen eine grosse Vielzahl von menschlichen und tierischen Krankheitserregern, welche die in den Tabellen ii und III auf-5 geführte, übertrifft. Sie sind deswegen nicht nur im pharmazeutischen Bereich von Nutzen, sondern darüber hinaus in der Landwirtschaft, im industriellen Bereich, im Haushalt und bei anderen Anwendungsmöglichkeiten, bei denen eine derartige Wirksamkeit erforderlich ist. Im allgemeinen können die anti-10 mikrobiellen Mittel derartige Verbindungen in beliebigen Konzentrationen enthalten, d.h. von etwa 0,1% bis zu etwa 99,9% zusammen mit einem geeigneten oder herkömmlichen Träger, welcher der beabsichtigten Verwendung entspricht. Beispielsweise können Konzentrationen von etwa 10% bis 90% bereitge-15 stellt werden für die Verdünnung durch den Benutzer auf Konzentrationen, die im allgemeinen in der Grösse von 0,1% bis 10% liegen.

In den pharmazeutischen Applikationsformen können die erfindungsgemässen Verbindungen fest, halbfest oder flüssig 20 sein und werden beispielsweise angewendet in Form von Tabletten, Kapseln, Pudern, Suppositorien, flüssigen Lösungen, Suspensionen, Cremes, Lotionen, Gelen und Salben. Pharmazeutisch verträglich nicht-toxische Träger oder Exzipienten, die üblicherweise eingesetzt werden bei festen Applikationsformen 25 sind beispielsweise Tricalciumphosphat, Calciumcarbonat, Kaolin, Bentonit, Talcum, Gelatine, Lactose und Stärke. Für halbfeste Formulierungen werden beispielsweise eingesetzt Polyalky-lenglykol, Vaseline, Petrolatum und andere Creme-Grundstoffe. Für flüssige Formulierungen werden beispielsweise ein-30 gesetzt Wasser, Öle pflanzlichen Ursprungs und niedrigsiedende Lösungsmittel, wie beispielsweise Isopropanol und hydrierte Naphthaline. Die pharmazeutischen Mittel unter Ein-schluss der erfindungsgemässen Verbindungen können einer Behandlung mit pharmazeutischen Hilfsmitteln unterworfen wer-3s den, wie beispielsweise einer Sterilisierung und können übliche pharmazeutische Exzipienten aufweisen, wie beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Emulgierungsmit-tel, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und Puffer. Die Mittel können ausserdem weitere therapeutisch wirksame 40 Stoffe enthalten.

Die erfindungsgemässen pharmateutischen Mittel enthalten üblicherweise einen pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Träger in Kombination mit einer oder mehreren Ver-4J bindungen der allgemeinen Formel IV in einer Menge, die wirksam ist zur Bekämpfung oder Verhinderung der spezifischen Zustände, die behandelt werden. Da die erfindungsgemäss wirksamen Verbindungen eine anti-fungale und anti-bakterielle Wirksamkeit über einen weiten Konzentrationsbereich aufwei-J0 sen, kann die effektive Menge variieren. Beispielsweise kann die Menge in Mitteln zur lokalen Anwendung etwa 0,1% bis etwa 10% der gesamten pharmazeutischen Formulierung betragen, während in anderen Formulierungen die Menge bei etwa 5 bis etwa 95% liegen kann. Vorzugsweise werden die erfindungsge-SJ mässen pharmazeutischen Mittel in Einheitsdosen formuliert, um die Verabfolgung zu erleichtern (eine Einheitsdosis ist die Menge an aktiven Bestandteilen, die bei einer Verabfolgung gegeben wird).

Bei der pharmazeutischen Anwendung können die erfin-60 dungsgemässen Verbindungen und Mittel Menschen und Tieren nach herkömmlichen Methoden verabfolgt werden, d.h. beispielsweise örtlich, oral oder parenteral. Die örtliche Verabfolgung umfasst die intravaginale Verwendung, während die parenterale Verabfolgung die intramuskuläre, als auch die subku-65 tane und intravenöse Injektion umfasst. Die intravenöse Injektion von Imidazol-derivaten für bestimmte Körperbedingungen hat sich als wirksam erwiesen (vgl. beispielsweise Drugs 9, 419-420 (1975), wo die intravenöse Verabfolgung von Micon-

23

650 502

azol.beschrieben ist, d.h. von l-[2,4-Dichlor-/3-(2',4'-dichlor-benzyloxy)phenäthyl]imidazoInitrat bei Patienten mit Körper-Candidiasis). Die örtliche Verabfolgung ist die bevorzugte Methode bei der Verwendung im pharmazeutischen Anwendungsbereich. Zu einer derartigen Behandlung wird eine Fläche mit bereits vorhandenem Pilz- oder Bakterienwachstum oder eine gegen Pilz- oder Bakterienbefall zu schützende Fläche mit Verbindungen der allgemeinen Formel 4 behandelt oder mit Mitteln, welche die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten. Sie werden beispielsweise aufgetragen durch Pudern, Besprengen, Aufsprühen, Spülen, Bürsten, Eintauchen, Schmieren, Beschichten und Imprägnieren.

Die exakte Weise der pharmazeutischen Verabfolgung der erfindungsgemässen Verbindungen und Mittel hängt notwendigerweise von den Bedüfnissen des zu behandelnden Subjekts ab, der Art der Behandlung, also beispielsweise vorbeugender oder heilender Behandlung, der Art des betroffenen Organismus und natürlich vom Urteil des beaufsichtigenden Praktikers. Grundsätzlich ist bei der körperlichen Verabfolgung (beispielsweise oral oder parenteral) zweckdienlich, die wirksamen Bestandteile zu verabfolgen in Mengen zwischen etwa 1 und 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag (vorzugsweise zwischen etwa 5 und 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag), die vorzugsweise über mehrere Verabfolgungsschritte verteilt sind (beispielsweise in drei individuellen Dosen), um eine gute Wirksamkeit zu erreichen. Zur begrenzten (lokalen) Verabfolgung ist jedoch proportional weniger an aktiven Bestandteilen erforderlich.

Im landwirtschaftlichen Anwendungsbereich können die erfindungsgemässen Verbindungen direkt auf die Pflanzen (z.B. Samen, Blätterwerk) gebracht werden oder in die Erde eingegeben werden. Beispielsweise können die erfindungsgemässen Verbindungen dem Samen allein zugesetzt werden oder zusammen mit einem pulverförmigen festen Träger. Typische pulver-förmige Träger sind die verschiedenen Mineralsilikate, beispielsweise Glimmer, Talkum, Pyrophyllit und Ton. Den erfindungsgemässen Verbindungen können Samen ebenfalls zugesetzt werden in einem Gemisch mit einem herkömmlichen oberflächenaktiven Netzmittel mit oder ohne einen zusätzlichen festen Träger. Oberflächenaktive Netzmittel, die eingesetzt wer-5 den können, sind die herkömmlichen anionischen, nicht-ioni-schen, amphoteren oder kationischen Netzmittel. Zur Bekämpfung von Pilzen in der Erde und in ähnlichen Anwendungsgebieten können die erfindungsgemässen Verbindungen in Pulverform zusammen mit Sand, Erde oder pulverförmigen festen io Trägerstoffen, wie beispielsweise Mineralsilikaten mit oder ohne zusätzlichen oberflächenaktiven Mitteln, eingetragen werden oder die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form wässriger Sprays gegebenenfalls zusammen mit einem oberflächenaktiven Dispersionsmittel und einem pulverförmi-i5 gen festen Träger verwendet werden. Zur Behandlung von Blättern können die erfindungsgemässen Verbindungen auf wachsende Pflanzen in Form eines wässrigen Sprays, welcher ein oberflächenaktives Dispersionsmittel enthält, mit oder ohne einen pulverförmigen festen Träger und Kohlenwasserstoffen als 2o Lösungsmittel aufgebracht werden.

Im industriellen Anwendungsbereich können die erfindungsgemässen Verbindungen zur Bekämpfung von Bakterien und Pilzen eingesetzt werden, wobei die Krankheitserreger mit den erfindungsgemässen Verbindungen nach einer beliebigen be-25 kannten Methode zusammengebracht werden. Materialien, die sich als Träger für Bakterien und Pilze eignen, können geschützt werden durch Zusammenbringen, Vermischen oder Imprägnieren dieser Materialien mit den erfindungsgemässen Verbindungen. Um ihre Wirksamkeit zu erhöhen, können die er-30 findungsgemässen Verbindungen kombiniert werden mit anderen Pestiziden, wie beispielsweise Fungiziden, Bakteriziden, Insektiziden und Miticiden. Als besonders wichtiges industrielles und landwirtschaftliches Anwendungsgebiet sei die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen zum Schutz von Nah-35 rungsmitteln gegenüber Bakterien und Pilzen genannt, welche Abbau und Verderb der Nahrungsmittel bewirken.

Claims (4)

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1 _2

r

W4(cH2)m r

r~

(46)

worin W4 die von W3 verschiedene der obigen Bedeutungen a) und b) aufweist und R1, R2, R3 und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird. 45 49. Verfahren nach Anspruch 47 oder 48, dadurch gekennzeichnet, dass M Natrium, Kalium oder Lithium bedeutet und die abspaltbare Gruppe CI, Br, -OSCh-^ ^-CHì oder

5o -OSO2CH3 bedeutet.

50. I-Phenäthylimidazol-Derivate der Formel

I

ch_ch-x(ch_) w~

^ ! <£ n ..

.4

(45)

worin W1 entweder a) XM bedeutet, wobei M ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom bedeutet, oder 65

b) Eine abspaltbare Gruppe bedeutet und R4, R5, R6 und X die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel

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2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y jeweils ein Sauerstoffatom darstellen und n den Wert 2 oder 3 aufweist.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. 1-Phenäthylimidazol-Derivate der allgemeinen Formel 4:

ch2ch-x cch2) n-v- (ch2)

5

R

in der X und Y unabhängig voneinander Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten,

m den Wert 0 oder 1 aufweist,

n den Wert 1, 2 oder 3 besitzt mit der Massgabe, dass bei dem Wert von n = 1 X und Y nicht beide Sauerstoffatome darstellen können,

R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkylrest oder zusammen einen Naphthalinring bedeuten,

R3 einen Rest -CF3, -SCF3, einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Alkanoylpiperazinyl-, Morpholinyl-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Alkanoylamino-, Amino-, Nitro-, Carboxy-, Carbalkoxy- oder einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Halogenatome, Trifluorkohlenstoffreste, Alkyl- oder Alk-oxyreste kernsubstituierten Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl-, Phenyl-thio-, Phenylsulfonyl-, Phenylamino- oder Benzoylaminorest darstellt,

R4, R5 und R6 unabhängig voneinander ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen Trifluorkohlenstoffrest, einen Alkyl-oder Alkoxyrest oder einen gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Trifluorkohlenstoffreste, Alkyl- oder Alko-xyreste kernsubstituierten Phenylrest bedeuten und die genannten Alkyl-, Alkoxy- und Alkanoylreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die Alkenyl- und Alkinylreste 2 bis 12 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylreste 5 bis 8 Kohlenstoffatome enthalten und ihre Säureadditionssalze.

' 3

ch„chx(ch_) w Z n

43. Mittel zur Wachstumshemmung von Pilzen und Bakterien, gekennzeichnet durch den Gehalt einer antimikrobiell wirksamen Menge einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-41 im Gemisch mit Träger und/oder Verdünnungsmaterial.

44. Mittel gemäss Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, dass es als pharmazeutisches Präparat vorliegt und der Träger ein pharmazeutisch verträgliches nicht-toxisches Material darstellt.

45. Mittel gemäss Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass es als topisch anwendbares pharmazeutisches Präparat vorliegt und einen Gehalt einer Verbindung gemäss Anspruch 1-41 von 0,1-10 Gew.-% aufweist.

46. Nicht-therapeutisches Verfahren zur Hinderung des Wachstums von Pilzen und Bakterien, dadurch gekennzeichnet, dass Materialien, welche von Pilzen oder Bakterien befallen sind oder solche, die sich als Träger für Bakterien und Pilze eignen, und eine antimikrobiell wirksame Menge einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1-41 zusammengebracht werden.

47. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

(45)

worin W3 entweder 30 a) YM bedeutet, wobei M ein Wasserstoff- oder Alkalimetallatom bedeutet, oder b) eine abspaltbare Gruppe bedeutet und R4, R5, R6, X, Y und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen mit einer äquimolaren Menge einer Verbindung der Formel

35

3

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37. Verbindungen gemäss Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils ein Chloratom darstellen.

38. Verbindungen gemäss Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 3 und m den Wert Null besitzt.

39. Verbindungen gemäss Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils Chloratome darstellen.

40. Verbindungen gemäss Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass n Wert 1 und m den Wert Null besitzt.

41. Verbindungen gemäss Anspruch 40, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Chloratom bedeutet.

42. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der Formel n

o ch2ch-s-ch2-s-ch2-^~"^— cl

(43)

W2(CH2)nY(CH2)m-^J^

r3

(44)

worin W2 die von W1 verschiedene der obigen Bedeutungen a) und b) aufweist und R1, R2, R3, Y, n und m die im Anspruch 1 io angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt wird.

48. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

O

n'

3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y jeweils ein Schwefelatom darstellen.

4. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Sauerstoffatom und Y ein Schwefelatom bedeutet.

5. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Schwefelatom und Y ein Sauerstoffatom bedeutet.

6. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass R4 einen 2-Chlor-Rest, R5 einen 4-Chlor-Rest und R6 ein Wasserstoffatom darstellt.

7. Verbindungen gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y jeweils ein Sauerstoffatom darstellen und n den Wert 2 oder 3 hat.

8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 2 und m den Wert Null aufweist.

9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 einen Trifluorkohlenstoff-, Alkyl-, Phenyl-, Phenylsulfonyl-, Benzyl-, Benzoyl-, Phenyl-

amino- oder 4-Acetylpiperazinylrest bedeutet und R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen.

10. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Chloratom bedeutet.

11. Verbindungen gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R2 ein Chloratom oder einen Phenylrest darstellt.

12. Verbindungen gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R2 und R3 jeweils ein Chloratom bedeuten.

13. Verbindungen gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 in 2- und 3-Stellung untereinander verbunden sind und einen Naphthalinring bilden und R3 einen 4-Chlorrest darstellt.

14. Verbindungen gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 2 und m den Wert 1 aufweist.

15. Verbindungen gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Chloratom oder einen SCF3-, Alkoxy-oder Phenylrest darstellt.

16. Verbindungen gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils ein Chloratom bedeuten.

17. Verbindungen gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X und Y jeweils ein Schwefelatom darstellen.

18. Verbindungen gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 2 und m den Wert Null besitzt.

19. Verbindungen gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R' ein Chloratom oder einen Phenylrest bedeutet.

20. Verbindungen gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils ein Chloratom darstellen.

21. Verbindungen gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 3 und m den Wert Null besitzt und R1 ein Chloratom darstellt.

22. Verbindungen gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 1 und m den Wert Null aufweist.

23. Verbindungen gemäss Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Chloratom darstellt und R2 ein Chloroder Wasserstoffatom bedeutet.

24. Verbindungen gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 1 und m den Wert 1 aufweist.

25. Verbindungen gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Sauerstoffatom und Y ein Schwefelatom darstellt.

26. Verbindungen gemäss Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 2 und m den Wert Null aufweist.

27. Verbindungen gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Fluor- oder Chloratom oder einen Phenylrest darstellt.

28. Verbindungen gemäss Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils ein Chloratom darstellen und R3 ein Chlor- oder Wasserstoffatom bedeutet.

29. Verbindungen gemäss Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 2 und m den Wert 1 aufweist.

30. Verbindungen gemäss Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R3 ein Chloratom, eine Alkyl- oder Alkoxygrup-pe darstellt.

31. Verbindungen gemäss Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils ein Chloratom bedeuten.

32. Verbindungen gemäss Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 1 und m den Wert Null besitzt.

33. Verbindungen gemäss Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Chloratom bedeutet.

34. Verbindungen gemäss Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom darstellen und R3 einen 4-Chlorrest bedeutet.

35. Verbindungen gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass X ein Schwefelatom und Y ein Sauerstoffatom darstellt.

36. Verbindungen gemäss Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass n den Wert 2 und m den Wert Null aufweist.

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40

45

50

55

60

65

4

worin W3 für YM, Halogen, COO-alkyl, Methansulfonat oder 0S02^CH3 steht, M ein Wasserstoff oder Alkalimetallatom darstellt und X, Y, R4, R5, R6 und n die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, als Mittel zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 48.

ch0-ch-r

^ I cl

CO

Beispielsweise sind aus der US-PS 3 717 655 und aus der Veröffentlichung von E. F. Godefroi et al, J. Med. Chem. 12, 784 (1969) Verbindungen der vorstehend genannten Formel bekannt, in welchen Ra die folgende Bedeutung hat:

Aus der US-PS 4 006 243 sind derartige Verbindungen bekannt, in welchen Ra ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder Phenylrest darstellt.

Es wurde nun gefunden, dass eine neue Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 eine sehr gute antifungaie und antibakterielle Wirksamkeit aufweist. In dieser Verbindungsklasse bedeutet Ra einen gegebenenfalls kernsubstituierten Rest der allgemeinen Formel: