LU82755A1 - Nouveaux derives de 1-phenethylimidazole,composition pharmaceutique les contenant et compose intermediaire pour leur preparation - Google Patents

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Description

* %
La présente invention concerne certains nouveaux L' dérivés de 1-phénéthylimidazole et leurs sels antimicrobiens d’addition d’acides, des compositions antimicrobiennes les contenant et des procédés d’utilisation de ces dérivés, de 5 leurs sels et des compositions les contenant pour inhiber le développement de champignons et de bactéries.
On connaît de très nombreux agents antifongiques et antimicrobiens qui renferment un groupement 1-(8-aryl)-éthyl-lH-imidazole de formule : 10 ΛΤ
, r- '·· ‘N
O
1 CEL-CH-R
£ 2 a 15 | o 20 Par exemple, le brevet des Etats-Unis d’Amérique N° 3 717 655 et E. F. Godefroi et collaborateurs, J. Med. Chem., 12.* 784 (1969) décrivent des composés de formule 1 dans laquelle R est un groupe de formule : -XtCH2>—! - où X représente un atome d’oxygène ou un groupe NH.
30 Le brevet des Etats-Unis d’Amérique N° 3 991 201 et J. Heeres et collaborateurs, J. Med. Chem. 20^, 1511 (1977) - décrivent des composés de cette classe dans lesquels R est un groupe - (CH2)n~Ar.
J. Heeres et collaborateurs décrivent dans 35 J. Med. Chem. 2(), 1516 (1977) des composés de cette classe dans lesquels R est un groupe -(CH0) O-Ar.
Les brevets des Etats-Unis d’Amérique N° 4 055 652 et N° 4 039 677 décrivent des composés de cette 2
s» V
classe dans lesquels R& est un groupe -SR2 où R2 est un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, un groupe phényle, etc.
Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 4 039 677 et N° 4 038 409 décrivent des composés dans 5 lesquels Ra est un groupe -XC-R^ où X et Y représentent de
Y
l'oxygène ou du soufre et R^ est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, phénalkyle, phénalcényle ou un groupe de formule -XR4 dans laquelle R^ est un radical 10 alkyle, halogénophényle, etc.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 006 243 décrit des composés dans lesquels R= est un atome d'hydrogène
Cl ou un groupe alkyle ou phényle.
On vient de découvrir une classe entièrement
V
15 nouvelle de composés de formule 2 qui sont doués d'une très bonne activité antifongique et antibactérienne, à savoir des composés dans lesquels R, est un groupe éventuellement a subtitué sur le noyau, de formule : 20 /.....
A -x-<CH2)n-Y-!CH2)_<^J> ;
dans laquelle X et Y représentent, indépendamment, du soufre 25 ou de l'oxygène, m est égal à 0 ou à 1 et n est égal à 1, 2 ou 3, à condition que lorsque n est égal à 1, X et Y ne puissent f pas être ensemble de l'oxygène et le noyau phényle lié à CH
est également substitué, le cas échéant, cette classe renfer-* mant les sels d'addition d'acides antimicrobiens de ces 30 composés.
Les produits de la présente invention sont considérés comme des dérivés de 1-(éthyl)-iH-imidazole dans lesquels les substituants R1 et R2 se trouvent en position 2 de la chaîne latérale éthylique, comme le fait apparaître la 35 formule 2 suivante : 3
!--N
i O
i12 5 CH-CH-R, 2I 1 r2 A titre de variante, les produits peuvent être considérés comme des dérivés de 1-(phénéthyl)-iH-imidazole 10 dans lesquels le substituant est attaché en ß par rapport au noyau d'imidazole, comme cela apparaît dans la formule 3 suivante :
: „ O
I ß 3 ΟΗ2ΟΗ-Κι \ 2° ^
Comme indiqué ci-dessus, l'une des particula-25 rités principales de la présente invention réside dans des composés nouveaux de formule _1 ci-dessus dans laquelle Ra - répond à la formule A donnée plus haut et le noyau phényle lié au groupe CH est éventuellement substitué, ces composés - se présentent également sous la forme de leurs sels 30 d'addition d'acides antimicrobiens, c'est-à-dire antifongiques et antibactériens, notamment des composés de formule : â „ 4 ο R1 R2 4 CH CH-XCCH,) -ï-(CH.,) -Γ ÎJ) 5 - 2 2 n 2 m \__/\^R3
s r4 A
10 y compris leurs sels antimicrobiens d'addition d'acides, formule dans laquelle : X et Y sont, indépendamment, le soufre ou l'oxygène ; m est égal à zéro ou 1 ; n est égal à 1, 2 ou 3, à *** 15 condition que lorsque n est égal à 1, X et Y ne puissent pas représenter tous deux de l'oxygène ; R et R représentent, indépendamment, de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle, ou forment ensemble les atomes nécessaires pour compléter un noyau de naphtalène ; R est un groupe CF3, 20 SCF3, alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, alkoxy, alkylthio, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, alcanoylpipérazinyle, morpholinyle, alkylamino, dialkyl- amino, alcanoylamino, amino, nitro, carboxy, carbalkoxy ou un radical alkyle choisi entre des radicaux phényle, benzyle, 25 benzoyle, phénylthio, phénylsulfonyle, phénylamino et benzoylamino, ce radical aryle étant éventuellement . substitué sur le noyau par un ou plusieurs halogènes ou 4 5 6 radicaux CF3, alkyle ou alkoxy ; et R , R et R - représentent, indépendamment, de l'hydrogène, un halogène ou 30 un groupe CF3, alkyle, alkoxy ou phényle éventuellement substitué sur le noyau par un ou plusieurs halogènes ou radicaux CF^, alkyle ou alkoxy ; les radicaux alkyle, alkoxy et alcanoyle mentionnés ci-dessus contenant 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux alcényle et alcynyle mentionnés ci-35 dessus contenant 2 à 12 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyle mentionnés ci-dessus contenant 5 à 8 atomes de carbone.
5 -> *
Les composés de l'invention de formule A donnée ' ci-dessus déploient une activité antifongique et anti bactérienne contre des agents pathogènes pour les animaux et les êtres humains de même qu'une activité antifongique contre 5 des champignons qui revêt une grande importance pour l'agriculture. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme agents antimicrobiens, et ils ont des applications non seulement pharmaceutiques, mais aussi agricoles et industrielles. Ainsi, une autre particularité de 10 la présente invention a trait à des procédés d'inhibition du développement de champignons et de bactéries par application à un hôte porteur ou susceptible de porter des champignons ou ' des bactéries, d'une quantité à effet fongicide ou bactéricide d'un composé de la présente invention. Une autre 15 caractéristique de l'invention réside dans des compositions à usage pharmaceutique, agricole et industriel, qui renferment des composés de formule 4^ de l'invention en association avec un support ou véhicule convenable.
Une autre particularité de l’invention réside 20 dans des composés utiles comme composés intermédiaires pour la production des composés de formule 4 ci-dessus, ces composés intermédiaires répondant à la formule :
j-N
O.
CËLCH-X (CEL )-Z
2 2 n
B
R* 30 dans laquelle Z est .un radical YM, halogéno, COO-alkyle, 35 méthanesulfonate ou : -OSOj-^—ch3 ♦ 6 M représente un atome d'hydrogène ou de métal alcalin et X, * Y, R , R , R et n ont les définitions données ci-dessus.
Au sens du présent mémoire, des groupes "alkyle", "alkoxy" et "alcanoyle" renferment chacun un groupe hydro-5 carboné acyclique saturé, ramifié ou non ramifié ayant 1 à environ 6 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle et hexyle et leurs formes isomères. Des groupes "alcényle" renferment un groupe hydrocarboné acyclique ramifié ou non ramifié présentant une insaturation 10 formée d'une double liaison carbone-à-carbone et ayant environ 2 à environ 12 atomes de carbone, par exemple allyle, éthényle, 2-hexényle, 3-octényle, 2-octényle, 2-décényle, 1-dodécényle, etc. Des groupes "alcynyle" sont semblables à des , groupes "alcényle", mais présentent des triples liaisons •3 15 carbone-à-carbone au lieu de liaisons doubles. Des groupes "cycloalkyle" comprennent un groupe hydrocarboné monocyclique saturé ayant environ 5 à environ 8 atomes de carbone, par exemple cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. Le terme "halogène" ou "halogéno" fait 20 allusion à un radical iodo, fluoro, bromo et notamment chloro. L'expression "sels d'addition d'acides antimicrobiens" désigne des sels cristallins des composés de l'invention qui possèdent l'activité antimicrobienne désirée et qui ne sont indésirables ni du point de vue biologique, ni 25 d'une autre façon. Ces sels sont formés par mise en contact des composés de l'invention avec des acides inorganiques tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique et phosphorique et des acides organiques tels que les acides fumarique, oxalique, maléique, acétique, 30 pyruvique, citrique, tartrique, méthanesulfonique, éthane- sulfonique, p-toluènesulfonique, hydroxyéthanesulfonique, sulfamique, malique, succinique, ascorbique, lévulinique, propionique, glycolique, benzoïque, mandélique, salicylique, lactique, p-aminosalicylique, 2-phénoxy-35 benzoïque, 2-acétoxybenzoïque, 1,4-naphtalène-disulfonique, etc.
Les composés de formule 4 de l'invention sont des bases organiques dont la plupart sont des huiles visqueuses 7 sous la forme libre. Les bases libres sont habituellement e purifiées par chromatographie sur colonne d’acide silicique ou d'alumine et peuvent être converties en leurs sels solides d'addition d’acides par mise en contact avec l’un des acides 5 ci-dessus formant un sel, habituellement dans un solvant tel que l'eau, l'éthanol, le 1-propanol, l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile ou l'éther de diéthyle. Par refroidissement ou dilution avec un solvant moins polaire, on obtient habituellement des cristaux des sels d’addition d'acides.
10 Les composés de formule 4 présentent un centre chiral ou asymétrique, c’est-à-dire l'atome de carbone du chaînon CH qui a été représenté, et ils peuvent donc exister sous la forme d’énantiomères qui peuvent, le cas échéant, être séparés par des opérations connues, par exemple par des
'J
15 moyens classiques de résolution, en utilisant des acides optiquement actifs tels que les formes optiquement actives des acides campho-10-sulfonique, a-bromocampho-rir-sulfonique, camphorique, menthoxyacétique, tartrique, malique, diacétyl-tartrique, pyrrolidone-5-carboxylique, etc. Il y a lieu de 20 remarquer que l'invention couvre ces isomères optiques et leurs mélanges racémiques.
Les composés de formule 4^ sont préparés selon les variantes de la synthèse des éthers de Williamson (voir Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, VI (partie 3) 25 1975).
Comme le représente le schéma I, on fait réagir . un tosylate 5 avec des phénylates (6, m=0, Y=0), des thio- phénylates (6, m=0, Y=S) ou les sels de sodium ou de lithium * d'alcools benzyliques ((>, m=1, Y=0) ou des benzylmercaptans 30 (6,; m=1, Y=S) pour obtenir les éthers 7 (Y=0 ou S, m=0 ou 1).
De même, on a fait réagir le tosylate (3 avec des thiophénylates (9J pour obtenir les dithio-éthers Kl· » 8
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Le schéma I peut être simplifié comme suit : 5 Q _ ^ f'2'3 L™-X-Cil2CU20S02-<Ç^CH3+6-> CR2OT-X-C^-ï-(c^>n-^^ | ii | 12 10 ^i\R4,5,6 ^\R3,5,6
Les éthers de formule 12. sont formés par mise en contact intime d'une solution du tosylate _1_1_ dans un solvant 15 inerte tel que le tétrahydrofuranne ou un mélange de tétra-hydrofuranne et de Ν,Ν-diméthylformamide, avec un sel de métal alcalin (5 (sel de sodium ou de lithium) de l'alcool ou du mercaptan désiré, habituellement dans le même solvant, ou dans un solvant additionné d'un cosolvant à des températures 20 d'environ 25 à 100°C et pendant des périodes allant d'environ 1 heure à plusieurs jours. Naturellement, les températures et les durées optimales varient conformément au caractère nucléophile du sel d'alcool ou de mercaptan 6.
On effectue la préparation du sel 6 de métal 25 alcalin par mise en contact de l'alcool ou du mercaptan avec une base telle que l'hydrure de sodium ou une base similaire . ou le n-butyl-lithium en présence de solvants organiques tels que le tétrahydrofuranne et le Ν,Ν-diméthylformamide à des * températures de -78°C, lorsqu'on utilise le n-butyl-lithium, 30 et d'environ 0 à 100°C lorsqu'on utilise l'hydrure de sodium, et pendant des périodes d'environ 15 minutes à plusieurs heures.
D'autres solvants convenables pour la formation des sels 6 de métaux alcalins de même que pour la conduite de 35 la réaction JH-»12 comprennent le benzène, le diglyme, l'hexaméthylphosphoramide, le diméthoxyéthane et le toluène. D'autres groupes partants à titre de variantes relatives à l'anion p-toluènesulfonate (13, « 10 Z = -°S0f(^/ÿ-cn3) ; 5 comprennent des groupes partants Z classiques tels que chloro, bromo, iodo, méthanesulfonate, etc.
O
10 I
CH2CH-X-CIl2CH2Z
'·> 4 5 fi 15 V-/b'b L'alcool 14_, à partir duquel le tosylate f> est obtenu a été alkylé avec des halogénures de benzyle 21 comme 20 illustré sur le schéma II, en éthers ce qui confirme donc le fait que les rôles de l'alcool et du composé alkylant peuvent être interchangés dans la synthèse de Williamson.
L'alcool 22 duquel le tosylate 8_ dérive peut être alkylé avec les halogénures de benzyle 21 Pour former les 25 éthers 18.
Schéi3& IX
O 0 ‘ Γ k2ç.,oc!i2cii2oy. 2. /=\ z c^raoon^occHj) J' \\ i 2'm i \=/ ri] *0 ni - ^V<5·6 1= 2^Bt ^^4,5,6 IA m=^- -35 — 11
Schéma II (suite) h Γ(t ?} '213
Xf x- NaH ^ V !—v 5 h^CHSCI^CI^OH 2. 15. Cî^CIlSCl^CI^OCI^-^ y
Il | A5,6 4,5,6 R R ’ 10 II li
Les agents alkylants JJ5 sont ajoutés sans diluant ou en solution dans un sel de métal alcalin préalablement formé (de préférence un sel de sodium, mais ce peut être un 15 sel de lithium ou de potassium) de l'alcool dans un solvant convenable, à environ 0°C. Le mélange résultant est ensuite chauffé à 25-100° pour accélérer la vitesse de réaction pendant des périodes allant de 30 minutes à 24 heures. En présence des halogénures de benzyle réactifs, 20 la réaction est achevée en une période d'environ 1 à 2 heures à une température d'environ 60°. Des solvants ou des mélanges de solvants convenables comprennent le tétrahydrofuranne, le Ν,Ν-diméthylformamide, 1'hexaméthylphosphoramide, le benzène, le toluène, le diglyme, le diméthoxyéthane, etc. Les 25 sels de métaux alcalins du composé _14 sont formés par mise en contact dudit composé avec une base forte telle que l'hydrure ♦ de sodium, etc., dans les solvants mentionnés ci-dessus à 0-100° pendant des périodes allant de 15 minutes à plusieurs * heures.
30 La synthèse des produits 22 de l'invention peut être effectuée d'après le schéma III suivant.
Vr
SCHEMA III
12 * 5 (Tù . (CO H) Γ/Τ\\ I n ---> N;/
H Cl! OI> I
Γ.Μ -msroc H 3U‘· I _©,.© δ2 5 q% c2h.oh c“2<rli"J> *·2 j ô io 'r-*'*·6 , ; ii „12 3 P*V'‘ · ! a ^ fl . „1,2,3 21 -----> ---- 15 Wâ C^ÇHS-ÎCBJ^-ï-iCH;)^ \) 0“ R4'5'6 20 Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 4 038 409 et N° 4 039 677 décrivent la méthodologie générale relative à la synthèse du xanthate _19 désiré et à son hydrolyse pour former le sel de thiol 20 qui est ensuite utilisé dans les synthèses de l'invention.
25 Le sel de thiol 20 est avantageusement maintenu sous la forme du xanthate solide _19 et engendré in situ à * mesure des besoins, sous atmosphère d'azote pour minimiser l'oxydation. Le composé alkylant est ensuite introduit et le mélange est agité à 25-80° pendant des périodes de 0,5 à 30 24 heures pour former les produits 22_ désirés.
La réaction du composé 20 avec le composé 2/\_ (n=2, Z=C1, Y=S) a pour résultat d'éliminer en grande partie HCl de 2_1 en donnant 23.
SCH=CH
35 R1'2'3_I
23 13 •
Les composés du type 22 dans lesquels n est égal à 2, Y est un k atome de soufre et m est égal à 0 sont donc obtenus par synthèse de la meilleure façon d'après le mode opératoire illustré dans le schéma I.
5 Comme le fait apparaître le schéma IV, l'alkylation du composé 24 avec des sulfures de chlorométhyle et de phényle (2_1_, Z=C1, n=1, Y=S, m=0) ou des sulfures de benzyle et de chlorométhyle (22, Z=C1, n=1, Y=S et m=1) donne les éthers 2J5 correspondants (n=1, Y=S, m=0 ou 1).
10 SCHEMA IV
O O i’2,3 15 L^u-<n;a® * a · > C>·"5'6 . Ö li .
TL \4'5'6 20
Des éthers de formule générale 25, dans laquelle n est égal à 2, Y est l'oxygène et m est égal à 0, sont de préférence préparés par synthèse conformément au mode 25 opératoire illustré par le schéma I.
On décrit ci-après la préparation de composés . intermédiaires.
Alcools et tosylates
En partant de l'alcool 26 connu, on prépare 30 l'ester nouveau 28^, l'alcool et son tosylate 5 correspondant comme indiqué sur le schéma V suivant : « 14
SCHEMA V
5 Ç Ö ÜÎÎÜU. CJ
I 1. Hall, THF-n;·'? I > · jf
CU2^0H T BrCII^C^ CH2Ci:0CH2C02C2H5 CI^CHOCH^H
^ 1 Q. ‘ Q.
10 V/5,6 \>Λ5'6 / V4,5,6 26 ü y^Yjr /T~V\ ; ΪΕΛ· cu2012 Xîï/ 15 l /~Λ CH2CHOCîI2C*[2OSO,-V /~CH3 ril ^Λι4'5'5 20
Le traitement de l'anion du composé 2(3 (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 717 655 et Godefroi et collaborateurs, en ce qui concerne cet alcool ainsi que 25 d'autres alcools convenables) avec le bromacétate d'éthyle 27 s'effectue sans difficulté en donnant l'ester 28. Cet ester peut être isolé et purifié sous la forme du nitrate solide, ou bien il peut être réduit, à l'état brut, avec l'hydrure de i lithium et d'aluminium en donnant l'alcool 14 de départ.
30 D'autres hydrures réducteurs tels que l'hydrure d'aluminium, l'hydrure de diisobutylaluminium et l'hydrure de sodium et de bis-(2-méthoxyéthoxy)-aluminium, etc., peuvent être utilisés. L'éther de diéthyle, le tétrahydrofuranne, le diglyme et le benzène constituent des solvants convenables.
35 L'alcool JA est une gomme visqueuse et il est isolé, purifié et conservé sous la forme de son nitrate solide. Le nitrate peut aussi être utilisé dans la synthèse de Williamson, à condition d'utiliser un équivalent additionnel de base, par exemple NaH.
9 15
Le traitement d’une solution de l’alcool H. ou de son nitrate dans du chlorure de méthylène contenant de la triéthylamine avec le chlorure de p-toluènesulfonyle donne le tosylate 5 en un bon rendement. Le tosylate J5 est une huile 5 visqueuse et on l'utilise habituellement peu après sa préparation. Le cas échéant, le tosylate peut être purifié par filtration sur de l'alumine avec du chlorure de méthylène, mais la matière brute donne satisfaction. Le tosylate doit être conservé dans un réfrigérateur.
10 L'alcool _14 peut être activé par d'autres corps réactionnels. Par exemple, il peut être mésylé au chlorure de méthanesulfonyle ou peut-être même chloré avec du chlorure de thionyle pour former des dérivés additionnels de l'alcool _14_ pour la synthèse de Williamson.
15 Le thiolate de sodium 20^ (voir schéma III) a été alkylé avec le chloréthanol ou le brométhanol (29, Z=C1 ou Br) de manière à obtenir l'alcool 17.· Ce dernier est ensuite converti en son tosylate 8 correspondant comme illustré par le schéma VI.
20 SCHEMA VI
ο o c"3O50*cicj | 6® . Y ch2ci2,tea Y '
25 CH^IISfîa + ZCh2CI!20H ^ CI^CHSCt^C^OH --—> CH^HSCI^Cl^OSO^ VcH
Q 11 Ô G
20 . 17 30
Le tosylate £ est également une huile visqueuse et on l'utilise sans purification rigoureuse. L'alcool _1_7 peut être purifié par chromatographie sur acide silicique ou 35 bien on peut l'isoler et le purifier sous la forme de son fumarate acide.
Un grand nombre de phénols, thiophénols, alcools benzyliques, benzylmercaptans et halogénures de benzyle avec < 16 lesquels l'invention peut être mise en oeuvre sont disponibles dans le commerce ou sont connus dans la littérature et faciles à préparer par voie de synthèse.
Par exemple, le chlorure de p-trifluorométhyl-5 thiobenzyle 31_ et l'alcool benzylique 3J) peuvent être préparés d'après le schéma suivant : /=\ Bit -THF /T“\\ S0C12 /^\ 29a 22. 3Ί- .
L'alcool 3£ et son chlorure 21 sont des substrats convenables pour la synthèse de Williamson. De nombreux acides ou esters 15 benzoïques sont disponibles pour de telles réactions.
Des agents alkylants que l'on peut utiliser peuvent être préparés comme indiqué ci-dessous. Ces agents sont utilisés pour alkyler le composé 2J0 (voir schéma III) .
Cl ' Cl 20 /~\ 1* Wall, diglyr.a /=\ <\ /)“011 -u A-0CH?CHC1.
y // 2. TsOGH2CH2C1 V V Z
V uo° \ 1
Cl Cl 32/ · rl 33
Ci / 25 _/ 1. lfeH, DMF _/
Ci-A-OH 1 2· Ts0CII2CK2C1 ^ Cl—0CH2CH2C1
34 JJ
30
Cl ïîaOEt, E fcOK __/ 34-----> 2
Br(CH2)3Cl C1-/ A-OCCïl2)3Cl
reflux v—U
35 ^
f/ ^ 1. HaOSt, EtOH
C1 SU 2. BrCH2CH2CH2Cl> Cl / S (CH^ 3C1 reflux 3T 38 « 17
De même, on prépare facilement des thiophénols, ” comme illustré par la synthèse des composés connus 40 et 42 suivants que l'on utilise pour préparer les agents antimicrobiens de l'invention.
5 Cl cl /^Λ 1. MO,, KC1 /=\ 2 2· KS|<j0C2H5 s 10 -3. KaOH ü 3 ("yry* /=\ /=v 41 il D'après les indications données ci-dessus, on peut constater que, d'une manière générale, les composés de 20 formule £ peuvent être préparés, par exemple, par l'une des variantes suivantes :
Schéma VII, réaction d'un composé de formule : o N N ' 43 , χ
CH2CHW
^ -4,5,6 3° i[^r avec une quantité équimolaire d'un composé de formule : R1'2'3 35 2
44 W (CH2)n Y (CH2)m -</ J
« 18
A
formules dans lesquelles W représente r (a) un groupe XM, M étant un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin tel que Na, K ou Li, ou (b) un groupe partant réagissant avec M, par 5 exemple Cl, Br, OSC^p-tolyle ou OSC^CH.^, et représente l'autre des deux options (a) et (b) , ou
Schéma VIII, par réaction d'un composé de formule : 10 r-N·
O
N
- 15 45 CH2ÇHX(CH2)nW1 —r4,5,6 20 avec une quantité équimolaire d'un composé de formule : pli2,3 î formules dans lesquelles W représente : 30 (c) un groupe YM dans lequel M a la définition donnée pour le Schéma VII ou (d) un groupe partant comme défini dans le Schéma VII, et représente l'autre des deux options (c) et (d) , 1 6 35 X, Y, m, n et R - R ayant les définitions données pour la formule
Le tableau I ci-dessous ne fait qu'illustrer certains des composés de formule £ qui ont été préparés.
19 TABLEAU I Formule générale f\\ i * \_/ . Ih^CH—A—fl \—R9
Rr 11 \io
V
C1 - ÎABLBàU I 1 H'0 3'®1 d'addition. '* ~] du 7 s q T n i Ί comp. d'acide * A R RR Rlü R11
1 1.5 c4h4o4 -sch2s- H H """ci H H
2 C4H4°4 -SCH2CH2S- H H Cl HH
3 HN03 -SCH2CH2S- Cl H Cl HH
4 C4H4°4 ~SCE2CE2S~ H H ~C6H5 H H
5 C4H4°4 -30¾°¾°¾3- H H Cl HH
6 HNG3 -0CH2CH20- H CF3 H HH
7 HN03 -CCH2CH20- Cl H Cl HH
8 hno3 -och2ch2o- Cl H H H Cl
9 HN03 -0CH2CH20- Cl H Cl Cl H
1° C2H204 -0CH2CH20- h h tertio- H H
butyle
11 c2h2o4 -och2ch2o- h h -c6h5 H H
12 C2H204 -0CH2CH20- Cl H -CgH5 H H
13 C2H2°4 -0CH2CH20- ~c6h5 H H HH
L4 C2H204 -0CH2CH20- ~c6H5 H Cl HH
15 1.5 C2H204 -0CH2CH20- H H -CH^gHg H H
L6 C2H204 -0CH2CH20- H H -SO^^ H H
---—J -—------------- 20 TABLE All I (suite) , . - Sel l'addition. .
A R7 R8 R9 -plO 11 ! comp. à* acide·* R K R R R :
O
17 C2H2°4 “0CH2CH2°" H H “COgH5 H H
18 C4H4°4 -SCH2CH20- H H H HH
19 C4H4°4 -SCH2CH20- Cl H H H Cl
20 C4H4°4 -SCH2CH2CH20- Cl H Cl HH
21 C2H204 -OCH2CH2S- H H P HH
22 HN03 -OCH2CH2S- H H Cl HH
23 HN03 -OCH2CH2S- Cl H Cl HH
24 C2H204 -OCH2CH2S- Cl H Cl Cl H
25 C2H2°4 -OCH2CH2S- H H -CgHg H H
26 C2H204 -OCH2CH2SCH2- H H Cl HH!
27 C2H204 -OCH2CH2SCH2- Cl H Cl HH
28 HN03 -OCH2CH2SCH2- H H CH3 H H
29 C2H204 -OCH2CH2OCH2- H H Cl HH
30 C2H204 -OCH2CH2OCH2- Cl H Cl H H
31 free base -OCH2CH2OCH2- H H SCF3 H H
32 C2H204 -OCH2CH2OCH2- H H OCH3 H H
33 C4H404 -SCH2S- Cl H Cl HH
34 C2H2°4 -0CH2CH20~ H H -NHCgHj. H H j
O
/—\ Il
35 bas® libre -0CH2CH20- H H _^,N-CCH3 H H
36 HN03 -OCH2CH2SCH2- H H OCH3 H H
37 HNO- -OCH„CH0OCH„- H H C.H- H H
£ À À 6 D y .
38 HN03 -0CH2CH20- H H Cl **/ \
\J
39 C4H404 -SCH2S- Cl H H H Cl
40 C4H4°4 -OCH2S- H H Cl HH
41 1.5 C4H404 -SCH20- H H Cl HH
42 C4H4°4 -SCH2SCH2- H H Cl HH
43 C2H2°4 "OCH2SCH2" H H Cl j H H
* C4H40 = acide fumarique, C2H204 = acide oxalique 10 11 ** R et R forment ensemble et avec le groupe benzénique un noyau de naphtalène 9 21 L'activité antifongique de composés de formule générale 4^ a été déterminée selon une technique utilisant la dilution d'un bouillon, vis-à-vis des diverses souches suivantes de champignons pathogènes pour l'homme et les 5 animaux î Candida albicans, Candida tropicalis, Candida krusei, Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes et Microsporum canis.
On a effectué des dilutions doubles en série avec le milieu liquide de Sabouraud en partant de solutions-mères 10 des composés d'essai, habituellement dans le diméthyl-sulfoxyde, le Ν,Ν-diméthylformamide ou l'eau. Les concentrations inhibitrices minimales, qui sont considérées comme étant les concentrations minimales des composés d'essai en . microgrammes par millilitre qui empêchent un développement 15 appréciable des organismes d'essai, sont déterminées ensuite après l'inoculation des bouillons additionnés de substance active avec les organismes d'essai, et incubation à la température convenable et pendant l'intervalle de temps qui convient.
20 On a fait incuber les espèces appartenant au genre Candida pendant 24 heures à 37°C, tandis que l'incubation a été conduite pendant 5 jours à 28° pour les dermatophytes, à savoir Tr ichophyton rubrum, Tr ichophyton mentagrophytes et Microsporum canis.
25 Les concentrations inhibitrices minimales antifongiques déterminées des composés 1 à 32 du tableau I * sont indiquées sur le tableau II suivant.
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O c'jc\icj<\ic\i<\ic\jmmm o ü 3 24 L'activité antibactérienne de composés de - formule générale 4 a aussi été établie. Le tableau III fait apparaître l'activité antibactérienne exprimée par la concentration' inhibitrice minimale de certains des composés 5 illustrés sur le tableau I vis-à-vis d'organismes Gram-positifs.
TABLEAU III
10 ^°du Concentration inhibitrice sinisaie ^g/ ml)a contp. Steop tococcus - Staphylococcus : aureus pneumoniae pyogenes faecalis A9585*__A9604 * A206SS* . Λ9537* Λ9606* 41509^ : 7 63 63 2 2 2 2 15 8 | 63 63 4 2 2 ; . 2 9 ; 63 63 2 1 1 1 11 125 125 8 .8 8 8 18 125 125 32 16 16 16 2q 20 125 125 2 1 1 ' 2 l 21 63-63 2 2 2 2 22 125 125 2 2 2 1 24 125 125 4 1 2 2 j 26 >125 >125 2 · 2 2 2 25 29 >125 ">125 4 2 2 2 30 63 63 1 1 1 .1 31 >125 >125 8 4 4 4 ——--l· ’ ---------- 1 — - — — -* 1 30 i H° de souche a. pneumoniae et S_;_ pyogenes ont été soumis à l'essai dans un mélange contenant 50 % de bouillon de Mueller-Hinton, 45 % de bouillon d'épreuve antibiotique et 5 35 % de sérum humain, tandis que S_^ faecalis et S^_ aureus ont été soumis à l'essai de dilution à la gélose dans le milieu de Mueller-Hinton.
x 25
Les exemples suivants ne font qu'illustrer * certaines formes appréciées de réalisation des composés intermédiaires et des composés antimicrobiens de l'invention, dont les structures révélées dans le présent mémoire 5 s'appuient sur des données spectrales satisfaisantes (spectre infrarouge et spectre de résonance magnétique des protons). Toutes les quantités et toutes les proportions indiquées dans le présent mémoire sont exprimées en poids, sauf spécification contraire, les températures sont exprimées en degrés 10 Celsius et les points de fusion et d'ébullition ne sont pas corrigés.
Exemple 1 2-[1- (2,4-dichlorophényl)-2-(1H-1-imidazolyl)éthoxyjacétate d'éthyle (Schéma V, 28^, R^'5 = 2,4-dichloro) 15 -
On ajoute une solution de 3,0 g (0,0118 mole) de 1-(2,4-dichlorophényl)-2-(lH-1-imidazolyl)éthanol* dans 7 ml de Ν,Ν-diméthylformamide (DMF) à une suspension sous agitation dans l'huile minérale, refroidie à l'eau glacée, de 20 0,55 g (0,013 mole) d'hydrure de sodium à 57 % dans 15 ml de tétrahydrofuranne (THF). On fait refluer le mélange pendant 1,25 heure jusqu'à formation complète du sel. On retire le bain de refroidissement et on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,5 ml (0,014 mole) de bromacétate 25 d'éthyle dans 5 ml de THF. On fait refluer le mélange pendant 18 heures, on le refroidit et on le dilue à l'éther de diéthyle. La solution dans l'éther est lavée avec de l'eau « (3 fois), puis de la saumure et déshydratée sur du sulfate de sodium. Après élimination de l'éther, on dissout le résidu 30 dans de l'acétonitrile et on chasse l'huile minérale en effectuant deux lavages au n-pentane. L'élimination de l'acétonitrile laisse 2,55 g de l'ester désiré sous la forme d'une huile claire qui se prête à la réduction. L'addition de 0,5 ml d'acide nitrique à 70 % (d=1,42) à une solution de 35 2,55 g de l'ester dans 50 ml d'éther de diéthyle contenant 10 ml d'éthanol donne 2,1 g de cristaux incolores du nitrate fondant à 82-87°. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient l'échantillon analytique fondant à 102-104°C.
26
Analyse :
- C % HS Cl S NS
Calculé pour C15H16C12N203.HN03 : 44,35 4,22 17,45 10,34 5 Trouvé : 44,38 4,15 17,12 10,72 * brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 717 655 et Godefrei et collaborateurs, voir ci-dessus.
Exemple 2
Nitrate de 1-(2- (2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)-10 éthyl]-1H-imidazole (Schéma V, composé 14' R4'5 = 2,4- dichloro)
On ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 6,4 g (0,019 mole) de 2-(1- (2,4-dichlorophényl)-2-(1H-1-i, 15 imidazolyl) éthoxy Jacétate d'éthyle dans 100 ml d'éther de diéthyle à un mélange sous agitation, refroidie à l'eau glacée, de 0,76 g (0,02 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml d'éther de diéthyle. On fait refluer le mélange pendant 16 heures, on le refroidit à l'eau glacée 20 et on décompose l'excès d'hydrure d'aluminium complexe par des additions successives, goutte à goutte, de 5 ml d'eau dans 50 ml de THF, 10 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15 % et 5 ml d'eau. On agite le mélange pendant encore 30 minutes et on l'introduit en le filtrant dans une ampoule à brome. La 25 phase aqueuse est extraite à l'éther de diéthyle (3 fois) et les phases d’éther rassemblées sont lavées à l'eau, puis à la saumure (2 fois). Après déshydratation sur du sulfate de • sodium et élimination de l’éther, il reste 5,12 g de l'alcool désiré, sous la forme d'une huile visqueuse.
30 Le traitement d'une solution de la base libre dans l'éther avec de l'acide nitrique à 70 % donne le nitrate qui fond à 97,5-98,5° après recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'éther.
Analyse : 35 C% H% Cl% N%
Calculé pour C13H14C12N202.HN03 : 42,87 4,15 19,47 11,54
Trouvé : 43,02 4,13 19,29 11,57 27
Exemple 3 r Tosylate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)- éthylJ-IH-imidazole (Schémas I et V, 5, R^'5 = 2,4-dichloro) 5 Le sel d'acide nitrique de 1-(2-(2,4-dichloro- phényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthylJ-iH-imidazole (6,0 g) est réparti entre du chlorure de méthylène (CH2ci2) et 40 ml d'hydroxyde de sodium 0,5 N. La phase chlorométhylénique est lavée (saumure) et déshydratée (Na2S0^). L'élimination de 10 CH2Cl2 laisse la base libre (5,02 g) de l'alcool. On ajoute 3,50 g (0,0184 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle à une solution refroidie (eau glacée), sous agitation, de 5,02 g • (0,0167 mole) de l'alcool dans 60 ml de chlorure de méthylène contenant 2,56 ml (0,0167 mole) de triéthylamine. On ' 15 continue d'agiter à la température du bain de glace (1 heure), puis à 25° (1 heure). On lave le mélange successivement avec de l'eau froide, une solution aqueuse froide de Na2C03 (2 fois) , de l'eau et de la saumure. La solution chlorométhylénique est déshydratée sur du sulfate de sodium 20 et concentrée à sec en donnant 7,15 g du tosylate sous la forme d'une huile visqueuse. Le cas échéant, une solution du tosylate dans CH2C12 peut être filtrée sur de l'alumine pour éliminer des traces d'alcool de départ. Cette dernière opération n'est toutefois pas nécessaire en vue des réactions 25 subséquentes.
Le sel d'acide nitrique du 1-(2-(2,4-dichloro-phényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)-lH-imidazole peut être 4 utilisé directement dans la formation du tosylate, à condition d'ajouter un équivalent additionnel de triéthyl-30 amine.
Exemple 4
Oxalate acide de 1-(2-(4-biphénylyloxyéthoxy)-2- (2,4-di-chlorophényl)éthyl]-1H-imidazole (tableau I, composé N° 11) 35 Une solution de 2,42 g (0,0142 mole) de 4- hydroxybiphényle dans 15 ml de DMF est ajoutée goutte à goutte à une suspension dans l'huile minérale de NaH à 57 % (0,658 g, 0,0156 mole) dans 25 ml de DMF, refroidie à l'eau glacée et sous agitation. On continue d'agiter, à 70° 28 (20 minutes), puis à 100° (10 minutes) pour achever la formation du sel. On dispose à nouveau le bain de refroidissement et on ajoute une solution du tosylate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthylJ-lH-imidazole 5 (6,47 g, 0,0142 mole) dans 15 ml de THF. On agite le mélange pendant 18 heures à une température du bain d'huile de 75° sous atmosphère d'azote et on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On lave la phase d'éther avec de l'eau (2 fois) , puis avec de la 10 saumure et on la déshydrate (Na2S04). Après élimination de l'éther, on dissout le résidu dans de l'acétonitrile et on élimine l'huile minérale par deux lavages au pentane normal. L'élimination de l'acétonitrile laisse 5,2 g de base libre brute sous la forme d'une huile visqueuse, ce qui donne 4,2 g 15 de base pure après chromatographie sur 150 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1.
On traite une solution de 4,0 g (0,00882 mole) de la base libre dans 100 ml d'acétate d'éthyle avec une 20 solution de 0,794 g (0,00882 mole) d'acide oxalique dans 50 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir, par refroidissement, 4,28 g de l'oxalate acide fondant à 122-124° (décomposition). Analyse : C % H % Cl% N % 25 Calculé pour C25H22C12°2N2,C2H2°4 : 59,67 4,45 13,04 5,16
Trouvé : 59,39 4,51 13,24 5,16
En remplaçant le 4-hydroxybiphényle dans le mode opératoire ci-dessus par le 4-chloro-2-phénylphénol, le 2-30 chloro-4-phénylphénol, le 2-phénylphénol, le 4-benzylphénol, le 2,6-dichlorophénol, le 4-fluorothiophénol, le 4-mercapto-biphényle, le 4-chlorobenzylmercaptan et le 4-méthylbenzyl-mercaptan et en utilisant l'acide convenable de formation du sel, on obtient, respectivement, les sels d'addition d'acides 35 cristallins suivants : oxalate acide de 1-(2-(4-chloro-2-phénylphénoxy-éthoxy)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-lH-imidazole fondant à 88-91° (tableau I, composé N° 14).
29
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C25H21C13N2°2'C2H2°4 : 56'12 4'01 4'85 5 Trouvé : 56,24 4,19 5,01
Oxalate acide de 1-(2-(2-chloro-4-phénylphénoxy-éthoxy)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-1H-imidazole, fondant à 93-95° (tableau I, composé N° 12).
Analyse : 10 C % H % N %
Calculé pour C25H21C13N2°2-C2H2°4 : 56'12 4'°1 4'85
Trouvé : 56,00 4,15 5,16
V
Oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-, 15 phénylphénoxéthoxy)éthylJ-1H-imidazole, fondant à 140-141° (tableau I, composé N° 13).
Analyse : C% H % Cl % N %
Calculé pour 20 C25H22C12N2°2-C2H2°4 ! 59'68 4'45 13’05 5'16
Trouvé : 59,28 4,55 12,86 5,27
Oxalate acide de 1-(2-(4-benzylphénoxyéthoxy)-2- (2,4-dichlorophényl)éthyl)-lH-imidazole, fondant à 117-118° (tableau I, composé N° 15).
25 Analyse : C% H % Cl% N %
Calculé pour C26H24C12N2°2·1,5{C2E20^ : 57'82 4'52 11^77 4,65
Trouvé : 57,58 4,62 11,43 4,56 30 Nitrate de 1-(2-(2,6-dichlorophénoxyéthoxy)-2- (2,4-dichlorophényl)éthyl]-lH-imidazole, fondant à 106-108° (tableau I, composé N° 8).
Analyse : C% H % Cl% N % 35 Calculé pour C19H16C14N202.HN03 : 44,82 3,37 27,85 8,25
Trouvé : 44,84 3,38 27,47 8,28
Oxalate acide de 1-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-fluorothiophénoxyéthoxy)éthyl]-lH-imidazole, fondant à 107— 108° (tableau I, composé N° 21).
30
Analyse : C% H% Cl% N% S%
Calculé pour C19H17C12FN20S.C2H204 : 50,31 3,82 14,14 5,59 6,40 5 Trouvé : 50,38 3,93 14,01 5,78 6,88
Oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophénylJ-2-( (4-biphénylthio)éthoxy Jéthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé N° 25).
Analyse : 10 C% H% N% S%
Calculé pour C25H20C12N2OS,C2H2°4 : 57,96 4,32 5,01 5,73
Trouvé : 57,68 4,35 5,15 5,25
Oxalate acide de 1- (2-( (4-chlorobenzylthio)-15 éthoxyJ-2-(2,4-dichlorophényljéthyl)-iH-imidazole, fondant à 98-100° (tableau I, composé N° 26).
Analyse : C% H % Cl% N % S%
Calculé pour 20 C20H19C13N2OS,C2H2°4 1 49,68 3,98 20,00 5,27 6,03
Trouvé : 49,94 3,95 19,81 5,38 6,37
Nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorophénylJ-2-((4- méthylbenzylthio)éthoxyJéthyl)-iH-imidazole, fondant à 107- 108° (tableau I, composé N° 28).
25 Analyse : C% H % Cl% N % S%
Calculé pour C21H22C12N20S*HN03 : 52,07 4,79 14,64 8,67 6,62
Trouvé : 51,85 4,68 14,71 8,64 6,49 30 Exemple 5
Nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2,4,5-trichloro-phénoxyéthoxy)éthylJ-lH-imidazole (tableau X), composé N° 9
On ajoute goutte à goutte en 5 minutes une 35 solution de 3,41 g (0,0173 mole) de 2,4,5-trichlorophénol dans 10 ml de DMF à un mélange refroidi (eau glacée) , sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % dans l'huile minérale (0,727 g, 0,0173 mole) dans 25 ml de DMF. On continue d'agiter à 50-120° pendant une demi-heure pour achever la formation du sel. On remet en place le bain de glace et on s 31 ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solution de 7,15 g (0,0157 mole) de tosylate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl)-1H-imidazole dans 25 ml de THF. On chauffe le mélange au reflux modéré pendant 18 heures et on 5 le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On lave la phase d'éther (eau, saumure) et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Après avoir chassé l'éther, on dissout le résidu dans de l'acétonitrile et on lave la solution deux fois au n-pentane pour éliminer 10 l'huile minérale. L'élimination de l'acétonitrile laisse 6,23 g d'une gomme que l'on dissout dans un mélange de 100 ml d'éther de diéthyle et de 25 ml d'acétate d'éthyle. L'addition d'acide nitrique à 70 % (d=1,42) entraîne la séparation du nitrate indiqué dans le titre, fondant à 100-15 110°. Deux recristallisations dans l'acétate d'éthyle, la seconde avec addition de charbon décolorant, donnent des cristaux beiges de l'échantillon analytique fondant à 143-144,5°.
Analyse : 20 C % H % N %
Calculé pour C19H15C15N202.HN03 : 41,98 2,97 7,73
Trouvé : 42,27 3,06 7,64
En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus et 25 en remplaçant le 2,4,5-trichlorophénol par le 4-tertio- butylphénol, le 4-phénylsulfonylphénol (Szmant et Suld, J. Amer. Chem. Soc., 7!8, 3400 (1956)), la 4-hydroxybenzophénone, le 2,4,5-trichlorothiophénol et l'alcool 4-méthoxy-benzylique, on prépare les composés suivants que l'on 30 caractérise respectivement sous la forme des oxalates acides.
1-[2- (4-tertio-butylphénoxyéthoxy)-2-(2,4-di-chlorophényl)éthylJ-lH-imidazole, fondant à 141-143° (décomposition) (tableau I, composé N° 10).
Analyse : 35 C% H% Cl% N%
Calculé pour C23H26C12N2°2*C2H2°4 : 57,37 5,39 13,55 5,35
Trouvé : 56,71 5,06 13,47 5,06 32 1-(2- (2,4-dichlorophényl)-2-(4-phénylsulfonyl-, phénoxyéthoxy)éthylJ-lH-imidazole, fondant à 169-171° (décomposition) (tableau I, composé N° 16).
Analyse : 5 C% H% Cl% N % S%
Calculé pour C25H22C12N2°4S'C2H2°4 : 53'39 3'98 11/67 4,61 5,28
Trouvé : 53,39 3,98 11,70 4,83 5,42 1-(2- (4-benzoylphénoxyéthoxy)-2-(2,4-dichloro-10 phényl)-éthyl]-1H-imidazole fondant à 118-124° (tableau I, composé N° 17) .
Analyse : C % H % Cl % N %
Calculé pour 15 C26H22C12N2°3*C2H2°4 : 57'72 4'37 12,19 4'89
Trouvé î 58,09 4,46 12,41 4,85 1-(2- (2,4-dichlorophényl)-2-(2,4,5-trichlorothio- phénoxyéthoxy)éthylJ-1H-imidazole, fondant à 108,5-109,5° (tableau I, composé N° 24) 20 Analyse : C % H % Cl % N % S %
Calculé pour C19H15C15N20S.C2H204 : 42,99 2,92 30,31 4,77 5,47
Trouvé : 42,90 2,78 30,08 5,10 5,30 25 1-(2- (2,4-dichlorophényl)-2-(4-méthoxybenzyloxy- éthoxy)éthylJ-lH-imidazole, fondant à 155,5-157,5° (tableau I, composé N° 32).
Analyse :
C % HS Cl % NS
. 30 Calculé pour C91H„Cl,N,0o.C9H,04 : 54,02 4,73 13,87 5,48
Trouvé : 53,90 4,78 13,82 5,77
Exemple 6
Nitrate de 1-(2- (4-chlorothiophénoxyéthoxy)-2- (2,4-dichloro-35 phényl)éthyl]-lH-imidazole (tableau I, composé N° 22)
On ajoute une dispersion à 50 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale (0,21 g, 4,4 mmoles) à une solution sous agitation de 0,64 g (4,4 mmoles) de 4-chloro-thiophénol dans 25 ml de DMF à 20°. On continue d'agiter à la 33 * température ambiante pendant 1 heure et demie, puis à 50-60° pendant une demi-heure. On refroidit la solution à 20° et on ajoute une solution du tosylate de 1-(2-(2,4-dichloro-phényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl]-lH-imidazole (2,0 g, 5 4,4 mmoles) dans 10 ml de DMF. On chauffe le mélange à une température du bain d'huile de 75° pendant 3 heures et on le concentre à sec. On partage le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques 10 rassemblées sont évaporées à sec et le résidu est dissous dans de l'acétonitrile. L'huile minérale est éliminée par deux lavages au n-pentane. L'élimination de l'acétonitrile laisse 2 g d'une huile visqueuse qui donne 0,87 g de la base pure après chromatographie sur 50 g d'alumine neutre avec du 15 chlorure de méthylène. Une solution de 0,87 g de la base libre dans 100 ml d'éther de diéthyle est convertie en le nitrate par addition d'acide nitrique à 70 % (d=1,42) jusqu'à ce que la précipitation soit totale. Par recristallisation dans un mélange d'acétonitrile et d'éther, on obtient un 20 échantillon analytique du composé indiqué dans le titre, fondant à 98-99°.
Analyse : C % H % Cl % N % S%
Calculé pour 25 C19H17C13N20S.HN03 : 46,49 3,70 21,67 8,56 6,53
Trouvé : 46,76 3,65 21,58 8,42 6,56
En suivant un mode opératoire similaire et en remplaçant le 4-chlorothiophénol par le 2,4-dichlorothio-phénol, le 2,4-dichlorophénol et le 3-trifluorométhylphénol, 30 on prépare les composés suivants que l'on caractérise sous la forme des nitrates : 1-(2- (2,4-dichlorophényl)-2-(2,4-dichlorothio-phénoxyéthoxy)éthylJ-lH-imidazole, fondant à 172-173° (tableau I, composé N° 23).
35 Analyse : C % H % N % S%
Calculé pour C1gH16Cl4N20S.HN03 : 43,44 3,26 8,00 6,10
Trouvé : 43,75 3,24 8,14 6,00 34 î 1-(2-(2,4-dichlorophénoxyéthoxy)-2-(2,4-dichloro-, phényl)éthyl]-lH-imidazole, fondant à 173,5-174,5° (tableau If composé N° 7).
Analyse : 5 C % H % N %
Calculé pour C19H16C14N202.HN03 : 44,81 3,17 8,25
Trouvé : 44,86 3,36 8,47 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(3-trifluorométhyl-10 phénoxyéthoxy)éthyl]-lH-imidazole, fondant à 105,5-107,5° (tableau I, composé N° 6).
Analyse : > C % H % N %
Calculé pour 15 C20H17Cl2F3N2°2*HNO3 : 47,26 3,57 8,27
Trouvé : 46,98 3,48 8,53
Exemple 7
Oxalate acide de 1-(2-[(2,4-dichlorobenzylthio)éthoxy)-2-(2,4-dichlorophényl]éthyl)-1H-imidazole (tableau I, composé 20 N° 27)
On ajoute goutte à goutte une solution 1,6 M de n-butyl-lithium dans l'hexane (6,3 ml, 0,01 mole) à une solution sous agitation de 1,93 g (0,01 mole) de 2,4-di-25 chlorobenzylmercaptan dans 65 ml de THF à -78°. On continue d'agiter à -78° pendant une demi-heure et on ajoute goutte à goutte une solution du tosylate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl) -2- (2-hydroxyéthoxy)éthylJ-iH-imidazole (4,55 g, 0,01 mole) dans 35 ml de THF. On agite le mélange pendant i 30 encore une demi-heure à -78°, puis pendant 1 heure et demie à la température ambiante. On chasse les solvants sous vide et on extrait au chlorure de méthylène (3 fois) un mélange du résidu avec de l'eau. Les extraits chlorométhyléniques rassemblés sont lavés trois fois avec de la saumure, puis 35 avec de l'eau et ils sont déshydratés sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant, après traitement avec du charbon décolorant, donne 4,8 g d'une huile qui produit 2,99 g de base libre pure après chromatographie sur 100 g d'acide silicique, avec un mélange de chlorure de méthylène 35 » et d'acétone à 20:1. L'addition d'acide oxalique à une » solution de la base libre dans l'acétate d'éthyle donne 2,77 g du sel indiqué dans le titre, fondant à 85-88°. Analyse : 5 C % H % N %
Calculé pour C20H18C14N2OS*C2H2°4 : 46,66 3,56 4,95
Trouvé : 46,49 3,55 5,17
Exemple 8 10 Oxalate acide de 1-(2-(4-chlorobenzyloxyéthoxy)-2-(2,4-di-chlorophényl)éthylJ-1H-imidazole (tableau I, composé N° 29) 4 Une solution de 2,5 g (6,87 mmoles) de nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthyl ]-1H-. 15 imidazole dans 15 ml de DMF est ajoutée goutte à goutte en 15 minutes à une suspension dans l'huile minérale, agitée et refroidie à l'eau glacée, d'hydrure de sodium à 57 % (0,61 g, 14,4 mmoles) dans un mélange de 10 ml de DMP et de 10 ml de THF sous atmosphère d'azote. On continue d'agiter pendant une 20 demi-heure à 25° et pendant 0,25 heure à 50°. On remet en place le bain de refroidissement et on ajoute rapidement le chlorure de 4-chlorobenzyle (1,22 g, 7,56 mmoles). On agite le mélange à la température ambiante pendant 35 minutes, puis à une température du bain d'huile de 65° pendant une heure et 25 demie. On concentre le mélange à sec et on partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On lave la phase d'éther avec de l'eau et de la saumure, on la déshydrate sur * du sulfate de sodium et on la concentre à sec. On dissout le résidu dans de l'acétonitrile et on élimine l'huile minérale 30 par lavage avec du n-pentane (trois fois). On chromatographie le résidu (2,35 g) sur 130 g d'alumine avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol à 25:1 pour obtenir 1,26 g de la base libre pure, sous la forme d'une huile jaune. Par traitement d'une solution de 1,2 g de la base libre dans 35 l'acétate d'éthyle avec 0,254 g d'acide oxalique, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 103-105°.
36 a
Analyse : 7 C% H% Cl% N %
Calculé pour C20H19Cl3N2O2.C2H4O4 : 51,23 4,10 20,62 5,43 5 Trouvé : 51,35 4,02 20,60 5,68
En procédant de façon similaire et en remplaçant le chloruré de 4-chlorobenzyle par le chlorure de 2,4-dichloro-benzyle et le chlorure de 4-trifluorométhylthiobenzyle, on obtient, respectivement : 10 L'oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorobenzyloxy- éthoxy)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]-1H-imidazole, fondant à 100-103° (tableau I, composé N° 30).
5 Analyse : C% H % Cl% N % • 15 Calculé pour C20H18C14N2°2,C2H2°4 : 48,02 3,66 25,77 5,09
Trouvé : 48,10 3,65 25,66 5,34
Le 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-trifluoro-méthylthiobenzyloxyéthoxy)éthylJ-1H-imidazole, fondant à 51-20 52° (tableau I, composé N° 31).
Analyse : C% H % Cl% N %
Calculé pour C21H19C12F3N202S î 51,33 3,90 14,43 5,70 25 Trouvé : 51,60 3,75 14,38 5,80
Exemple 9
Alcool 4-trifluorométhylthiobenzylique (30)
On ajoute goutte à goutte une solution 1,02 M de 30 borane dans le tétrahydrofuranne (56,9 ml, 0,058 mole) en 0,25 heure à une solution sous agitation de 10,0 g (0,045 mole) de sulfure de 4-carboxyphényltrifluorométhyle dans 25 ml de THF à -5°. On retire le bain de refroidissement et on continue d'agiter pendant 3 heures à 25°. On remet le 35 bain de refroidissement en place et on ajoute avec précaution 30 ml de mélange d'eau et de THF à 1:1. La phase aqueuse est saturée de carbonate de potassium et les phases sont séparées. La phase aqueuse est extraite avec quatre fois 25 ml d'éther de diéthyle. Les phases d'extraction à l'éther 40 sont rassemblées avec la phase de THF et le mélange est lavé 37 * à l'eau et déshydraté sur du sulfate de sodium. L'élimination * des solvants donne une huile qui cristallise par trituration avec de l'acide chlorhydrique 6N. Par recristallisation dans le "Skellysolve-B", on obtient 6,5 g de l'alcool fondant à 5 52-53°.
Analyse : C % H %
Calculé pour C8H?F3OS : 46,15 3,39 10 Trouvé : 46,44 3,51
Exemple 10
Chlorure de 4-trifluorométhylthiobenzyle (31) a ---- ------ - - — . _ _. —11 .....-, -
On ajoute goutte à goutte 2,48 g (0,0208 mole) de . 15 chlorure de thionyle à une solution sous agitation de 4,0 g (0,0192 mole) d'alcool 4-trifluorométhylthiobenzylique dans 40 ml de chlorure de méthylène à 5°. On ajoute ensuite une goutte de DMF et on agite la solution pendant 18 heures à 25°. On la concentre et on triture le résidu avec de l'eau 20 glacée, puis on l'extrait au chlorure de méthylène. La solution chlorométhylénique est lavée à l'eau et déshydratée sur du sulfate de sodium. L'élimination du solvant laisse 4,0 g du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile mobile.
25 Analyse : C % H % Cl %
Calculé pour * CgHgClFgS : 42,39 2,67 15,65
Trouvé : 42,31 2,76 15,26 38
Exemple 11 = Fumarate acide de 1-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxy- éthylthio)éthylJ-éthylj-lH-imidazole (Schémas II et VI, 17., R4/5 = 2,3-dichloro) 5 -
On ajoute 13,1 g (0,029 mole) d'oxalate acide de 1- (2-(2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthylj-lH-imidazole (voir brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 4 038 409 et N° 4 039 677) à une solution sous agitation 10 de 5,8 g (0,145 mole) d'hydroxyde de sodium dans 650 ml d'éthanol à 25° sous une atmosphère d'azote. Après agitation pendant encore 0,75 heure à 25°, on ajoute une solution de 3,87 g (0,031 mole) de 2-brométhanol dans 10 ml d'éthanol. On continue d'agiter pendant 1 heure et on chasse l'éthanol. On 15 répartit le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau.
La phase aqueuse est extraite avec plusieurs portions d'éther et les phases d'éther rassemblées sont lavées à l'eau, puis à la saumure. L'élimination de l'éther, après déshydratation sur du sulfate de sodium, laisse 9,3 g de la base libre sous la 20 forme d'une huile visqueuse. L'addition de 3,40 g d'acide fumarique à une solution de 9,3 g de la base libre dans 30 ml de 1-propanol donne, après élimination du 1-propanol et après deux recristallisations dans l'acétonitrile, 8,8 g de cristaux incolores du sel indiqué dans le titre, fondant à 25 124-125° (formation d'une mousse).
Analyse î C% H % Cl% N % S %
Calculé pour C13H14Cl2N2OS*C4H4°4 : 47,12 4,19 16,37 6,47 7,40 30 Trouvé : 47,07 4,00 16,31 6,80 7,40
Une opération similaire conduite en utilisant le 2- chloréthanol à la place du 2-brométhanol donne la base libre sous la forme d'une huile visqueuse après chromatographie sur de l'acide silicique, avec un mélange de 35 chloroforme et d'acétone à 1:1.
39
Exemple 12 . Fumarate acide de 1-(2-(4-chlorothiophénoxyéthylthio)-2- (2,4-dichlorophényl)éthyl)-lH-imidazole (tableau I, composé N° 2) 5 On ajoute 930 mg (4,9 mmoles) de chlorure de p- toluènesulfonyle à une solution refroidie à l'eau glacée, sous agitation, de 1,4 g (4,41 mmoles) de 1-(2-(2,4-di-chlorophényl)-2-(2-hydroxyéthylthio)éthylJ-lH-imidazole dans 20 ml de chlorure de méthylène contenant 0,61 ml 10 (4,41 mmoles) de triéthylamine. On continue d'agiter à la température du bain de glace (0,75 heure) , puis à 25° (0,75 heure). Le mélange est ensuite lavé successivement avec les solutions aqueuses froides suivantes ; eau (2 fois), mélange d'eau et de K2C03 à 2 % (2 fois), eau (2 fois) et 15 saumure. L'élimination du solvant après déshydratation au sulfate de sodium laisse 2,03 g du tosylate de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthylthio)éthylJ-lH-imidazole sous la forme d'une huile visqueuse.
On ajoute en 5 minutes une solution de 0,67 g 20 (4,66 mmoles) de 4-chlorothiophénol dans 3 ml de DMF à une suspension refroidie à l'eau glacée, sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % dans l'huile minérale (196 mg, 4,66 mmoles) dans 8 ml de DMF. On chauffe ensuite le mélange à une température du bain d'huile de 110° pendant une demi-25 heure. On remet en place le bain de refroidissement et on ajoute en 5 minutes une solution du tosylate mentionné ci-, dessus (2,03 g, 4,31 mmoles) dans 8 ml de THF. On fait refluer modérément le mélange pendant 6 heures et on le , concentre à sec sous vide. On dilue l'huile résultante avec 30 de l'eau et on extrait le mélange avec plusieurs portions d'éther de diéthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave à l'eau et à la saumure, on les déshydrate sur du sulfate de sodium et on les concentre pour obtenir une huile que l'on dissout dans de 35 1'acétonitrile (CH^CN). La solution dans l'acétonitrile est lavée deux fois au n-pentane. L'élimination de l'acétonitrile laisse la base libre (1,29 g) du composé indiqué dans le titre. Une solution de la base libre (1,29 ) dans CH3CN est 40 traitée avec 0,31 g d’acide fumarique en donnant 0,85 g du » composé indiqué dans le titre, fondant à 95-98° (formation d’une mousse). Par recristallisation dans 1'acétonitrile, on obtient des cristaux incolores de l'échantillon analytique 5 fondant à 96-98°.
Analyse : C% H % Cl% N % S%
Calculé pour C19H17C13N2S2.C4H404 : 49,33 3,78 19,00 5,40 11,45 10 Trouvé : 49,47 3,86 18,72 5,08 11,48 D'une manière similaire, le remplacement du 4-chlorothiophénol par le 2,4-dichlorothiophénol et le 4- * mercaptobiphényle et l'utilisation de l'acide convenable formant un sel donnent, respectivement : * 15 Le nitrate de 1-[2- (2,4-dichlorothiophénoxy- éthylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthylJ-lH-imidazole fondant à 104-105° (tableau I, composé N° 3).
Analyse : C% H % Cl% N % 20 Calculé pour C19H16C14N2S2.HN03 : 42,15 3,17 26,20 7,76
Trouvé : 42,34 2,78 25,97 8,12
Le fumarate acide de 1-(2-(4-biphénylylthio-éthylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl)-iH-imidazole, 25 fondant à 116-119° (tableau I, composé N° 4).
Analyse :
Cl % N % S %
Calculé pour C25H22C12N2S2*C4H4°4 : 11,79 4,66 10,66 , 30 Trouvé : 12,20 5,00 10,38 41
Exemple 13 ' Fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(4-chloro- phénylthiopropylthio)éthylJ-lH-imidazole (tableau I, composé N° 5) 5 -
On ajoute 3,5 g (7,7 mmoles) d’oxalate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthylJ-lH-imidazole (comme dans l'exemple 11) à une solution sous agitation de 1,55 g (0,0388 mole) d'hydroxyde de sodium dans 10 176 ml d'éthanol à 25° sous une atmosphère d'azote. Après agitation à 25° pendant 45 minutes, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes 1,8 g (8,1 mmoles) de sulfure de 4-chlorophényle * et de 3-chloropropyle. On fait refluer le mélange pendant 18 heures et on le concentre à sec. On dilue le résidu avec 15 de l'eau et on extrait le mélange avec plusieurs portions d'éther de diéthyle. Les phases d'éther rassemblées sont lavées avec de l'eau et déshydratées sur du sulfate de sodium. L'élimination de l'éther laisse 3,8 g d'une huile visqueuse. On ajoute 0,96 g d'acide fumarique à une solution 20 chaude de l'huile dans 10 ml de CH3CN. Lors du refroidissement, des cristaux incolores (3,3 g) du composé indiqué dans le titre se séparent ; ces cristaux fondent à 116-117°.
Analyse : C% H % Cl% N % 25 Calculé pour C20H19C13N2S2,C4H4°4 : 50,22 4,04 18,53 4,88
Trouvé : 50,19 4,06 18,66 5,05 D'une manière similaire, le remplacement du sulfure de 4-chlorophényle et de 3-chloropropyle par le 30 sulfure de chlorométhyle et de 4-chlorophényle et l'éther de 2,4-dichlorophényle et de 3-chloropropyle, on obtient, respectivement :
Le sesquifumarate de 1-(2-(4-chlorothiophénoxy-méthylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthylJ-lH-imidazole 35 fondant à 125-126° (formation d'une mousse) (tableau I, composé N° 1).
42 't.
Analyse : * C % H % Cl % N % S %
Calculé pour C18H15C13N2S2.1,5C4H404 : 47,73 3,51 17,61 4,64 10,62 5 Trouvé : 47,64 3,59 17,41 4,92 10,29
Le fumarate acide de 1-[2- (2,4-dichlorophénoxy-propylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthyl)-lH-imidazole, fondant à 138-139,5° (tableau I, composé N° 20).
Analyse : 10 C % H % Cl % N % S %
Calculé pour C20H18Cl4N2OS.C4H4O4 : 48,66 3,74 23,95 4,73 5,41
Trouvé : 49,04 3,75 23,41 4,90 5,60
Exemple 14 . 15 Fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(phénoxyéthyl- thio)éthylJ-lH-imidazole (tableau I, composé N° 18)
On ajoute 1,1 g (2,45 mmoles) d'oxalate acide de 1-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthylJ-1H-20 imidazole à une solution sous agitation, refroidie à l’eau glacée, de 0,49 g (0,0123 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml de méthanol sous atmosphère d'azote. On retire le bain de glace après agitation pendant 0,25 heure. On continue d'agiter à 25° pendant une demi-heure et on ajoute une 25 solution de 0,49 g (2,42 mmoles) de β-bromophénétole dans 10 ml de méthanol. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure, puis on le fait refluer pendant 2 heures. On chasse le méthanol et on extrait avec deux portions d'éther de diéthyle un mélange du résidu dans l'eau.
30 Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave trois fois avec une solution aqueuse à 5 % de K2C03' puis avec de l'eau. On extrait ensuite la phase d'éther avec de l'acide chlorhydrique dilué et on lave la phase aqueuse avec plusieurs portions d'éther. La phase aqueuse est rendue 35 basique par addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et la base libre est extraite à l'éther. La phase d'éther est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée en donnant 700 mg d'une huile visqueuse dont une portion de 520 mg, chromatographiée sur 20 g d'acide 43 * silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et = d'acétone à 100:15, donne 260 mg de base libre purifiée. Par traitement d'une solution de la base libre dans l'acéto-nitrile avec l'acide fumarique, on obtient des cristaux 5 incolores du composé indiqué dans le titre, fondant à 116- 117°.
Analyse : C % H % N %
Calculé pour 10 C19H18Cl2N2OS,C4H4°4 s 54,23 4,35 5,50
Trouvé : 53,48 4,36 5,51 D'une manière similaire, en remplaçant le 8- * bromophénétole par l'éther de 2-chloréthyle et de 2,6-di- chlorophényle, on obtient le fumarate acide de 1-(2- (2,6-di- 15 chlorophénoxyéthylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthylJ-1H- imidazole fondant à 107-108° (tableau I, composé N° 19).
Analyse : C % H % N %
Calculé pour 20 C19H16C14N20S*C4H4°4 : 47,76 3,49 4,84
Trouvé : 47,87 3,50 4,81
Exemple 15
Ether de 3-chloropropyle et de 2,4-dichlorophényle (36) (brevet des Pays-Bas N° 94 934 (1960)) 25 -
On ajoute 60 g (0,38 mole) de 1-bromo-3-chloro-propane à une solution de 40,8 g (0,25 mole) de 2,4-dichloro-phénol dans 500 ml d'éthylate de sodium en solution éthanolique 0,5 M. On fait refluer le mélange pendant 30 2 heures, on le refroidit et on le dilue avec 500 ml d'eau.
On l'extrait ensuite au chlorure de méthylène. La phase chlorométhylénique est lavée (solution aqueuse de NaHCO^), concentrée, et l'huile résultante est distillée en donnant 40,5 g du composé indiqué dans le titre, bouillant à 114-115° 35 (0,2 mm) .
D'une manière similaire, le traitement du 1-bromo-3-chloropropane avec le 4-chlorothiophénol donne le sulfure de 3-chloropropyle et de 4-chlorophényle (voir Bird and Stirling, J. Chem. Soc. (B), 111 (1968)) (Schéma VI, 41) , 40 bouillant à 107-108° (0,2 mm).
44 h
Exemple 16 - Ether de 2-chloréthyle et de 2,6-dichlorophényle (33)
On ajoute une solution de 32,6 g (0,20 mole) de 5 2,6-dichlorophénol dans 65 ml de diglyme à une suspension dans l'huile minérale, refroidie à l'eau glacée et sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % (9,3 g, 0,22 mole) dans 90 ml de diglyme contenant 5 ml de DMP. On agite le mélange pendant 5 minutes à 40° et on remet en place le bain de 10 refroidissement. On ajoute ensuite en 20 minutes une solution de 47 g (0,020 mole) de p-toluènesulfonate de 2-chloréthyle dans 20 ml de diglyme. On chauffe le mélange à une température du bain d'huile de 110° pendant 19 heures et on le concentre partiellement. On dilue le mélange à l'eau froide 15 et on l'extrait avec deux fois 125 ml d'éther de diéthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave successivement avec de 1'hydroxyde de sodium 1 N refroidi à la glace, de l'eau et de la saumure. La solution dans l'éther est déshydratée sur du sulfate de sodium, 20 concentrée et le résidu est distillé en donnant 35,5 g du composé indiqué dans le titre, bouillant à 79-81° (13,3 Pa).
L'éther de 2-chloréthyle et de 2,4-dichloro-phényle (3J5) (voir Foldeak et collaborateurs, Acta Phys. Chem. 9, 134 (1963)) bouillant à 107-111° (100 Pa) est 25 préparé de la même façon.
Exemple 17
Nitrate de 1-(2-(4-chloronaphtoxyéthoxy)-2-(2,4-dichloro-phényl)éthylJ-lH-imidazole (tableau I, composé N° 38) 30 Une solution de 1,68 g (9,4 mmoles) de 4-chloro- 1-naphtol dans 5 ml de DMF est ajoutée rapidement à une suspension dans l'huile minérale, refroidie à l'eau glacée et sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % (435 mg, 10,3 moles) dans 15 ml de DMF. On retire le bain de refroi-35 dissement et on continue d'agiter pendant 5 minutes à 5-35° pour achever la formation du sel. On remet le bain de refroidissement en place et on ajoute une solution du tosylate de 1-[2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)-éthyl]-1H-imidazole (4,28 g, 9,4 mmoles) dans 15 ml de THF.
t 45
On agite le mélange sous reflux modéré pendant 18 heures et on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On lave successivement la phase d'éther avec de l'hydroxyde de sodium 1 N, de l'eau, de la 5 saumure et on la déshydrate sur du sulfate de sodium. Après élimination de l'éther, on dissout le résidu dans de 1'acétonitrile et on élimine l'huile minérale par deux lavages au n-pentane. L'élimination de 1'acétonitrile laisse 3,30 g de la base libre brute sous la forme d'une huile brune 10 visqueuse, ce qui donne 2,18 g de base pure après chromatographie sur 120 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1.
L'addition de 0,3 ml d'acide nitrique à 70 % (d=1,42) à une solution de 2,18 g de la base libre purifiée 15 dans l'acétate d'éthyle donne le nitrate fondant à 88-95°. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux de couleur pêche de l'échantillon analytique, fondant à 154-156°.
Analyse : 20 C % H % Cl % N %
Calculé pour C23H19C13N2°2*HN03 ! 52,64 3,84 20,27 8,01
Trouvé ; 52,45 3,92 20,30 7,79 D'une manière similaire, le remplacement du 4-25 chloro-1-naphtol dans l'essai ci-dessus par la p-hydroxydi-phénylamine, le 4-(4-acétyl-1-pipérazinyl)phénol (demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS N° 2 804 096) et le p-méthoxybenzylmercaptan et l'utilisation de l'acide convenable formant un sel donnent 9 30 les produits respectifs suivants :
Oxalate acide de 1-(2-(4-anilinophénoxyéthoxy)- 2- (2,4-dichlorophényl)éthyl]-1H-imidazole, fondant à 131 — 135° (tableau I, composé N° 34).
Analyse : 35 C% H % Cl % N %
Calculé pour C25H23C12N302.C2H204 : 58,07 4,51 12,70 7,52
Trouvé : 51,71 4,53 12,45 7,57 46 1- (2-(4- (4-acétyl-1-pipérazinyl)phénoxyéthoxyJ-» 2-(2,4-dichlorophénylJéthyl)-1H-imidazole, fondant à 128-130° (tableau I, composé N° 35).
Analyse : 5 C% H % Cl % N %
Calculé pour C25H28C12N4°3 : 59'65 5,61 14,08 11,13
Trouvé : 59,90 5,64 13,88 10,92
Nitrate de 1-(2-(2,4-dichlorophénylJ-2-( (4-10 méthoxybenzylthio)éthoxyjéthyl)-iH-imidazole, fondant à 86-88° (tableau I, composé N° 36).
Analyse : ; C % H % Cl% N % S%
Calculé pour α91Η99αΐ,Ν,0,3.ΗΝ0- : 50,40 4,63 14,17 8,40 6,41
Trouvé : 50,23 4,63 14,27 8,34 6,46
Exemple 18
Fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2,4-dichloro-thiophénoxyméthylthio)éthylJ-1H-imidazole (tableau I, 20 composé N° 33)
On ajoute 4,51 g (0,01 mole) d'oxalate acide de 1-(2- (2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthyl}-lH-imidazole à une solution sous agitation de 2,02 g 25 (0,050 mole) d'hydroxyde de sodium dans 180 ml d'éthanol à 25° sous atmosphère d'azote. Après agitation à 25° pendant 0,75 heure, on ajoute 2,5 g (0,011 mole) de sulfure de chlorométhyle et de 2,4-dichlorophényle. On fait refluer le mélange pendant 18 heures et on le concentre à sec. On dilue , 30 le résidu avec de l'eau et on extrait le mélange avec deux portions d'éther de diéthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave successivement avec de 1'hydroxyde de sodium dilué, de l'eau, de la saumure et on les déshydrate sur du sulfate de sodium. L'élimination 35 de l'éther laisse 4,2 g d'une huile trouble gui donne 3,8 g de base libre pure après chromatographie sur 100 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1.
47
La base libre huileuse (3,8 g) est traitée avec » 950 mg d'acide fumarique en donnant, après dilution à l'acéto- nitrile, le fumarate qui fond à 117-120° après deux recristallisations dans l'acétonitrile.
5 Analyse : C % H % Cl % N % S %
Calculé pour C18H14C14N2S2.C4H404 : 45,53 3,13 24,44 4,83 11,05
Trouvé : 45,35 3,09 24,10 4,68 11,04 10 Exemple 19
Nitrate de 1-(2-(4-biphénylylméthoxyéthoxy)-2-(2,4-dichloro-phényl)éthylJ-lH-imidazole (tableau I, composé N° 37)
On ajoute goutte à goutte en 10 minutes une 15 solution de 3,64 g (0,01 mole) de nitrate de 1—[2— (2,4—di— chlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthylJ-lH-imidazole dans 22 ml de diméthylformamide à une suspension dans l'huile minérale sous agitation, refroidie à l'eau glacée, d'hydrure de sodium à 57 % (926 mg, 0,022 mole) dans 15 ml de DMF sous 20 atmosphère d'azote. On continue d'agiter à 40-45° pendant 20 minutes pour achever la formation du sel. On remet en place le bain de refroidissement et on ajoute une solution de 2,03 g (0,01 mole) de 4-chlorométhylbiphényle dans 10 ml de THF. On chauffe ensuite le mélange à une température du bain 25 d'huile de 65° pendant 3 heures et on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. La phase d'éther est lavée à la saumure, déshydratée sur du sulfate de sodium et l'éther est chassé. Le résidu est dissous dans de l?acétonitrile et l'huile minérale est 30 éliminée par lavage au n-pentane (deux fois). L'acétonitrile est chassé et le résidu est Chromatographié sur 120 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1, et on obtient ainsi 1,56 g de la base libre sous la forme d'une huile jaune. Une solution de 1,56 g de la 35 base libre dans l'acétate d'éthyle est traitée avec 300 mg d'acide oxalique en donnant l'oxalate acide qui fond à 113— 121° après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, puis recristallisation dans le nitrométhane. L'oxalate acide est réparti entre de l'éther de diéthyle et une solution aqueuse 48 diluée d'hydroxyde de sodium. La phase d'éther est lavée à ~ l'eau et à la saumure, déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée. Par traitement d'une solution de la base libre résultante dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide nitrique à 5 70 % (d=1,42), on obtient le nitrate indiqué dans le titre, fondant à 114-116,5°. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux incolores de l'échantillon analytique, fondant à 115-118,5°.
Analyse : 10 C % H% Cl% N%
Calculé pour C9fiH94C19N9°9*HN0·} : 58,88 4,75 13,37 7,92
Trouvé : 58,67 4,98 12,89 7,73
Exemple 20 15 Sulfure de chlorométhyle et de 2,6-dichlorophényle (Schéma III, 21_, Z=C1, n=1, Y=S, m=0, R1,2=2,6-dichloro)
En suivant le mode opératoire général de Goralski et Burk (J. Or g. Chem., 42, 3094 (1977)), on ajoute 0,6 g 20 (2,2 mmoles) de bromure de benzyltriéthylammonium à un mélange sous agitation de 12,0 g (0,067 mole) de 2,6-di-chlorothiophénol et de 4,42 g (0,067 mole) d'hydroxyde de potassium en poudre à 85 % dans 300 ml de bromochlorométhane à 22°. Il s'ensuit une réaction exothermique immédiate, la 25 température montant à 38°. On continue d'agiter à la température ambiante pendant 2 heures. On filtre le mélange et on chasse le bromochlorométhane en excès dans un ' évaporateur rotatif pour obtenir une huile de couleur ambrée.
Une solution de l'huile dans l'éther diéthylique est 30 déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée en donnant le produit brut sous la forme d'une substance solide cristalline. Par recristallisation dans du "Skellysolve-B", on obtient 11,9 g de gros cristaux du composé indiqué dans le titre, fondant à 52,5-55,5°.
49 *
Exemple 21 * Fumarate acide de 1-(2-(2,4-dichlorophényl)-2-(2,6-dichloro- phénylthiométhylthio)éthyl]-1H-imidazole (tableau I, composé N° 39) 5 -
On ajoute 4,51 g (0,01 mole) d'oxalate acide de 1 — [2— (2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthyl )-lH- imidazole à une solution sous agitation de 2,02 g (0,050 mole) d'hydroxyde de sodium dans 180 ml d'éthanol à 10 25° sous une atmosphère d'azote. Après agitation à 25° pendant 0,75 heure, on ajoute 2,5 g (0,011 mole) de sulfure de chlorométhyle et de 2,6-dichlorophényle. On fait refluer le mélange pendant 18 heures et on le concentre à sec. On dilue le résidu avec de l'eau et on extrait le mélange avec 15 deux portions d'éther de diéthyle. Après avoir rassemblé les phases d'extraction à l'éther, on les lave successivement avec de 1'hydroxyde de sodium dilué, de l'eau, de la saumure et on les déshydrate sur du sulfate de sodium. L'élimination de l'éther laisse 4,4 g d'une huile trouble qui donne 2,56 g 20 de la base libre pure après chromatographie sur 150 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 10:1.
On traite une solution de 2,56 g de la base libre dans l'acétonitrile avec 632 mg d'acide fumarique pour 25 obtenir 2,22 g de cristaux incolores du fumarate acide fondant à 134-136°. Par recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient l'échantillon analytique fondant à 133— 136°.
Analyse : 30 C % H % Cl % N % S %
Calculé pour C18H14C14N2S2.C4H404 : 45,53 3,13 24,44 4,83 11,05
Trouvé : 45,36 3,02 24,29 5,00 11,03 50
Exemple 22 » Sesquifumarate acide de 1-(2-(4-chlorophénoxyméthylthio)-2- (2,4-dichlorophényl)éthylj-lH-imidazole (tableau I, composé N° 41) 5 ---
En suivant le mode opératoire de l'exemple 21r et en remplaçant le sulfure de chlorométhyle et de 2,6-dichloro-phényle par l'éther de chlorométhyle et de 4-chlorophényle, on obtient le composé indiqué dans le titre, fondant à 158-10 160°.
Analyse : C% H % Cl% N % S %
Calculé pour C18H15C13N20S.1,5(C4H404) : 49,04 3,60 18,09 4,77 5,45 15 Trouvé : 49,28 3,74 17,74 4,85 5,51
Exemple 23
Fumarate acide de 1- { -2-[(4-chlorophénylthio)méthoxy ]-2-(2,4-dichlorophénylJéthyl]-lH-imidazole (tableau I, composé N° 40) 20 -
On ajoute 2,57 g (0,01 mole) de 1-(2,4-dichloro- phényl)-2-(lH-1-imidazolyl)éthanol (brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 717 655 et Godefroi et collaborateurs, voir ci-dessus) à un mélange sous agitation d'une suspension dans 25 l'huile minérale d'hydrure de sodium à 57 % (463 mg, 0,011 mole) dans 15 ml de DMF et 10 ml de THF, sous atmosphère d'azote. On chauffe le mélange au reflux modéré „ pendant 0,75 heure pour achever la formation du sel. On refroidit le mélange dans un bain d'eau et de glace et on y 30 ajoute une solution de 1,93 g (0,01 mole) de sulfure de chlorométhyle et de 4-chlorophényle dans 3 ml de THF. On chauffe le mélange au reflux modéré pendant 18 heures et on le concentre. Une solution du résidu dans l'éther de diéthyle est lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse 35 de carbonate de sodium, de la saumure, puis elle est déshydratée sur du sulfate de sodium et concentrée. Le résidu est dissous dans de 1'acétonitrile et l'huile minérale est éliminée par lavage au n-pentane (2 fois). L'élimination de 1'acétonitrile laisse une huile de couleur foncée qu'on 51 t chromatographie sur 120 g d'acide silicique avec un mélange ’ de chlorure de méthylène et d'acétone à 20:1 pour obtenir 1,79 g d'une huile brune qui cristallise. Par recristallisation dans le cyclohexane, on obtient 1,5 g de la base libre 5 fondant à 95-97°.
Le traitement d'une solution de la base libre dans l'acétonitrile avec l'acide fumarique donne le fumarate acide fondant à 128-130°. Deux recristallisations dans un mélange d'acétate d'éthyle et de "Skellysolve-B" donnent 10 l'échantillon analytique fondant à 129-133°.
Analyse : C % H % Cl% N % S %
Calculé pour C18H15C13N20S.C4H404 : 49,87 3,61 20,07 5,29 6,05 15 Trouvé : 49,80 3,60 19,99 5,17 6,20
Exemple 24
Fumarate acide de 1-(2-(4-chlorobenzylthiométhylthio)-2-(2,4-dichlorophényl)éthylJ-lH-imidazole (tableau I, composé N° 42) 20 -
On ajoute 4,51 g (0,01 mole) d'oxalate acide de 1-[2- (2,4-dichlorophényl)-2-(éthoxythiocarbonylthio)éthylJ-lH- imidazole à une solution sous agitation de 2,02 g (0,05 mole) d'hydroxyde de sodium dans 180 ml d'éthanol à 25° sous 25 atmosphère d'azote. Après agitation à 25° pendant 0,75 heure, on ajoute une solution de 2,07 g (0,01 mole) de sulfure de 4- chlorobenzyle et de chlorométhyle dans 2 ml d'éthanol. On fait refluer le mélange pendant 20 heures et on le concentre à sec. On partage le résidu entre de l'éther de diéthyle et 30 de l'eau. La phase d'éther est lavée successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de carbonate de sodium, de l'eau et de la saumure, puis elle est déshydratée sur du sulfate de sodium. L'élimination de l'éther laisse 3,3 g de la base libre sous la forme d'une huile brune visqueuse. Par 35 traitement d'une solution de 3,3 g de la base libre dans l'acétonitrile avec 0,78 g d'acide fumarique, on obtient 2,5 g du composé indiqué dans le titre, fondant à 120-125°.
Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient des cristaux incolores de l'échantillon analytique, fondant à 40 121-123°.
52
Analyse : C% H % Cl% N % S%
Calculé pour C19H17C13N2S2.C4H404 î 49,34 3,78 19,00 5,00 11,45 5 Trouvé : 49,70 3,90 18,94 5,24 11,39
Exemple 25
Oxalate acide de 1-(2-( (4-chlorobenzylthio)méthoxy)-2-(2,4-dichlorophénylJéthyl)-iH-imidazole (tableau I, composé N° 43) io -:-
On ajoute 2,57 g (0,01 mole) de 1-(2-(2,4-di-chlorophényl)-2-(2-hydroxyéthoxy)éthylJ-lH-imidazole à une suspension dans l'huile minérale, sous agitation, d'hydrure de sodium à 57 % (463 mg, 0,011 mole) dans un mélange de 15 15 ml de DMF et de 10 ml de THF. On chauffe le mélange au reflux modéré pendant une demi-heure pour achever la formation du sel. On ajoute une solution de 2,07 g (0,01 mole) de sulfure de 4-chlorobenzyle et de chlorométhyle et on chauffe le mélange au reflux modéré pendant 20 heures.
20 On le répartit entre de l'éther de diéthyle et de l'eau. On filtre la phase d'éther pour enlever l'alcool de départ (1,3 g). Le filtrat d'éther est concentré. Une solution du résidu dans l'acétonitrile est lavée deux fois au n-pentane pour éliminer l'huile minérale. L'acétonitrile est éliminé et 25 le résidu est chromatographié sur 30 g d'acide silicique avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone à 25:3 pour donner 190 mg de base libre sous la forme d'une huile brune ’ visqueuse. Par traitement d'une solution de 190 mg de la base libre dans l'acétate d'éthyle avec 40 mg d'acide oxalique, on 30 obtient des cristaux incolores du composé indiqué dans le titre, fondant à 148-150°. Le produit fond à 153,5-154° après recristallisation dans l'acétonitrile.
Analyse : C% H % Cl% N % S% 35 Calculé pour C19H17C13N20S.C2H204 : 48,71 3,70 20,54 5,41 6,19
Trouvé : 49,21 3,71 19,95 5,30 6,73
Les composés antimicrobiens de l'invention déploient une activité antifongique et antibactérienne 53 contre une grande variété d'agents pathogènes pour l'homme et - les animaux, en plus de ceux qui ont été indiqués sur les tableaux II et III ci-dessus, et ils sont donc utiles non seulement dans des applications pharmaceutiques, mais aussi 5 dans des applications agricoles, industrielles, ménagères et dans d'autres applications qui nécessitent une telle activité. Généralement, les compositions antimicrobiennes peuvent contenir ces composés à des concentrations quelconques, c'est-à-dire d'environ 0,1 à environ 99,9 % dans 10 un support ou véhicule convenable classique adapté au but recherché. Par exemple, des concentrés d'environ 10 à 90 % peuvent être préparés en vue d'une dilution par l'utilisateur à des concentrations généralement comprises entre environ 0,1 et 10 %.
15 Dans le cas de formulations pharmaceutiques, les compositions peuvent être sous la forme solide, semi-solide ou liquide, par exemple comprimés, capsules, poudres, suppositoires, solutions liquides, suspensions, crèmes, lotions, gels, pommades, etc. Des supports ou excipients non 20 toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique normalement utilisés pour des formulations solides comprennent le phosphate tricalcique, le carbonate de calcium, le kaolin, la bentonite, le talc, la gélatine, le lactose, l'amidon, etc. ; pour des formulations semi-25 solides, on peut mentionner par exemple des polyalkylène- glycols, diverses formes de vaseline et d'autres bases pour crèmes ; pour des formulations liquides, on peut mentionner . par exemple l'eau, des huiles d'origine végétale et des solvants de bas point d'ébullition tels que 1'isopropanol, 30 des naphtalènes hydrogénés, etc. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de la présente invention peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles qu'une stérilisation et peuvent renfermer des excipients pharmaceutiques classiques tels que des 35 préservateurs, des agents stabilisants, des agents émulsionnants, des sels destinés au réglage de la pression osmotique et des tampons. Les compositions peuvent aussi contenir d'autres substances douées d'activité thérapeutique.
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Les compositions pharmaceutiques de l'invention * renferment normalement un support non toxique acceptable du point de vue pharmaceutique en association avec un ou plusieurs composés représentés par la formule 4 en une 5 quantité efficace pour combattre ou prévenir l'état particulier qui est traité. Etant donné que les composés actifs de l'invention déploient une activité antifongique et antibactérienne dans une large plage de concentrations, on peut faire varier la quantité efficace. Par exemple, dans des 10 formulations topiques, la quantité peut aller d'environ 0,1 à environ 10 % de la formulation pharmaceutique totale, tandis que dans d'autres formulations, la quantité peut aller de 5 à « 95 % ou plus. De préférence, les compositions pharmaceutiques , de l'invention sont formulées en doses unitaires pour 15 faciliter l'administration (une dose unitaire représentant la quantité d'ingrédients actifs administrée en une prise).
Dans des applications pharmaceutiques, les composés et les compositions de l'invention peuvent être administrés à des êtres humains et à des animaux par des 20 méthodes classiques, par exemple topiquement, par voie orale, par voie parentérale, etc. L'administration "topique" comprend une application intravaginale, tandis qu'une administration parentérale implique une injection intramusculaire de même qu'une injection sous-cutanée et 25 intraveineuse. Il a été démontré qu'une injection intraveineuse de dérivés imidazoliques était efficace dans le - cas de certaines affections systémiques (voir, par exemple
Drugs 9_, 419-420 (1975) qui décrit l'administration intraveineuse du Miconazole, c'est-à-dire du nitrate de Ι- ΒΟ (2,4-dichloro-ß-(2',4'-dichlorobenzyloxy)phénéthyl]imidazole à des patients atteints de candidiases systémiques). Une application topique est le mode d'administration qu,e l'on préfère dans des applications pharmaceutiques. Pour un tel traitement, une étendue qui est le siège d'un développement 35 fongique ou bactérien ou que l'on doit protéger d'une attaque par des champignons ou par des bactéries peut être traitée avec les composés de formule 4^ de l'invention ou avec des compositions qui en contiennent, par exemple par poudrage, 55 ; aspersion, pulvérisation, rinçage, badigeonnage, immersion, * enduction, revêtement, imprégnation, etc.
Le régime exact d’administration pharmaceutique des composés et des compositions décrits dans le présent 5 mémoire dépend nécessairement des nécessités de l'individu en traitement, du type de traitement, par exemple selon qu'il s'agit d'un traitement préventif ou curatif, du type d'organismes impliqués et naturellement de l'appréciation du médecin traitant. En général, pour une administration 10 systémique (par exemple par voie orale ou parentérale), il convient d'administrer l'ingrédient actif en quantités comprises entre environ 1 et 100 mg/kg de poids corporel par « jour (de préférence entre environ 5 et 50 mg/kg de poids corporel par jour), que l'on répartit en plusieurs »j 15 applications (par exemple 3 doses individuelles) en vue d'obtenir des résultats efficaces. Pour une administration localisée (par exemple topique), on doit toutefois utiliser proportionnellement moins de l'ingrédient actif.
Dans des applications à l'agriculture, les 20 composés de l'invention peuvent être appliqués directement aux plantes (par exemple graines, feuillage) ou au sol. Des composés de la présente invention peuvent, par exemple, être appliqués à des graines, seuls ou en mélange avec un support solide en poudre. Des exemples représentatifs de supports en 25 poudre comprennent les divers silicates minéraux tels que mica, talc, pyrophyllite et argiles. Les composés de , l'invention peuvent aussi être appliqués aux graines en * mélange avec un agent mouillant tensio-actif classique, avec • ou sans support solide additionnel. Des agents mouillants 30 tensio-actifs que l'on peut utiliser comprennent tous les agents des types anionique, non ionique, amphotere ou cationique classiques. Pour le traitement d'un sol renfermant des champignons, etc., les composés de l'invention peuvent être appliqués sous la forme d'une poudre en mélange avec du 35 sable, de la terre ou un support solide en poudre tel qu'un silicate minéral, avec ou sans addition d'agent tensio-actif, ou bien les composés de l'invention peuvent être appliqués sous la forme d'une solution aqueuse pulvérisable contenant 56 tî i éventuellement un agent dispersant tensio-actif et un support =, solide en poudre. Pour le traitement du feuillage, les composés de l'invention peuvent être appliqués à des plantes en cours de croissance sous la forme d'une composition 5 aqueuse pulvérisable qui renferme un agent dispersant tensio-actif avec ou sans addition de support solide en poudre et de solvants hydrocarbonés.
Dans des applications industrielles, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour combattre 10 des bactéries et des champignons par contact des agents pathogènes avec les composés de toute manière connue. Des matières capables de servir de support à des bactéries et à des champignons peuvent être protégées par contact, mélange ou
M
imprégnation de ces matières avec les composés de ·> 15 l'invention. En vue d'accroître leur effet, on peut associer les composés de l'invention avec d'autres pesticides tels que des fongicides, des bactéricides, des insecticides, des acaricides, etc. Une application particulièrement importante des composés de l'invention dans le domaine industriel et 20 agricole réside dans leur utilisation comme préservateurs alimentaires contre des bactéries et des champignons qui altèrent et souillent les aliments.
Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitatif, et 25 que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre.
« *

Claims (12)

  1. 57 & ? REVENDICATIONS > 1. Un composé de formule :
  2. 5 O R1 r2 CH2CH-X CCH2) n-ï- CCH2)m—r3 r4V.
  3. 10 R5—fS ' Λ m (ainsi que ses sels d'addition d'acides antimicrobiens), 15 formule dans laquelle X et Y sont, indépendamment, le soufre ou l'oxygène ; m est égal à zéro ou 1 ; n est égal à 1, 2 ou 3, à condition que lorsque n est égal à 1, X et Y ne puissent pas représenter tous deux de l'oxygène ; R et R représentent, indépendamment, de l'hydrogène, un halogène ou 20 un groupe alkyle, ou forment ensemble les atomes nécessaires pour compléter un noyau de naphtalène ; R est un groupe CF^, SCFg, alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, alkoxy, alkylthio, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, alcanoylpipérazinyle, morpholinyle, alkylamino, dialkyl-25 amino, alcanoylamino, amino, nitro, carboxy, carbalkoxy ou un radical alkyle choisi entre des radicaux phényle, benzyle, „ benzoyle, phénylthio, phénylsulfonyle, phénylamino et * benzoylamino, ce radical aryle étant éventuellement * substitué sur le noyau par un ou plusieurs halogènes ou 4 jr c 30 radicaux CF^, alkyle ou alkoxy ; et R , R et R représen tent, indépendamment, de l'hydrogène, un halogène ou un groupe CFgr alkyle, alkoxy ou phényle éventuellement substitué sur le noyau par un ou plusieurs halogènes ou radicaux CF^, alkyle ou alkoxy ; les radicaux alkyle, alkoxy 35 et alcanoyle mentionnés ci-dessus contenant 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux alcényle et alcynyle mentionnés ci-dessus contenant 2 à 12 atomes de carbone et les radicaux cycloalkyle mentionnés ci-dessus contenant 5 à 8 atomes de carbone. 58 k î 2. Composé suivant la revendication 1, , , 4 5 - caractérisé en ce que R est un radical 2-chloro, R est un radical 4-chloro et R6 est un atome d'hydrogène.
  4. 3. Composé suivant la revendication 1, -j 5 caractérisé en ce que R est un groupe trifluorométhyle, alkyle, phényle, phénylsulfonyle, benzyle, benzoyle, f 2 3 phénylamino ou 4-acétylpipérazinyle et R et R sont des atomes d'hydrogène.
  5. 4. Composé suivant la revendication 1, 10 caractérisé en ce que R est un radical chloro.
  6. 5. Composé suivant la revendication 1, O caractérisé en ce que R est un radical chloro ou phényle. . 6. Composé suivant la revendication 1, 4 caractérisé en ce que R et R sont des radicaux chloro.
  7. 7. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R et R occupent les positions 2 et 3 3 et s'associent pour compléter un noyau de naphtalène et R est un radical 4-chloro.
  8. 8. Composition utile pour inhiber le développe-20 ment de champignons ou de bactéries, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité à effet antimicrobien d'un composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, en mélange avec un support convenable.
  9. 9. Composition à usage pharmaceutique suivant la 25 revendication 8, caractérisé en ce que le support est un support non toxique acceptable du point de vue pharraaceu-. tique. * 10. Composition suivant la revendication 9, * destinée à l'administration topique, caractérisée en ce que 30 le composé est présent en quantité d'environ 0,1 à environ 10 % en poids.
  10. 11. Composé utile comme composé intermédiaire pour la production du composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule : 59 ’· /-N O
  11. 5 I CH0CH-X(CH0)-Z 2. n R\ R-£g6 10 i^e6 dans laquelle Z est un radical YM, halogéno, COO-alkyle, méthanesulfonate ou : J. i * 15 oso 2"@~ CH3 4 M est un atome d‘hydrogène ou de métal alcalin et X, Y, R , e /r R , R et n ont les définitions données dans la revendication 1.
  12. 12. Composé suivant l'une quelconque des reven dications 1 ou 2, caractérisé en ce que X et Y sont tous deux du soufre, de préférence en ce que n, et ni sont tous deux égaux à 1 et plus particulièrement encore en ce que 12, 3 R et R représentent tous deux de l'hydrogène et R est 25 un radical 4-chloro. «
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