CH650675A5 - Composition pharmaceutique notamment a action anti-ischemique. - Google Patents

Description

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REVENDICATIONS

1. Composition pharmaceutique, notamment à action anti-isché-mique, caractérisée en ce qu'elle comprend, d'une part, un sel de la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-l pipérazine et, d'autre part, un délitant capable de libérer quasi instantanément dans l'organisme le sel de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-l pipérazine.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme de 20 à 80 mg de sel de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-l pipérazine.

3. Composition selon l'une des revendications I ou 2, caractérisée en ce qu'elle est enfermée dans une pellicule d'enrobage mince.

4. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est liée par un liant capable d'être désagrégé in situ dans l'organisme.

5. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le sel est un dichlorhydrate.

6. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le délitant est le mannitol.

7. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le délitant est le carboxyméthyiamidon sodique.

8. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle renferme 20 à 60 mg de dichlorhydrate de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-l pipérazine.

On a décrit dans le BSM (brevet spécial de médicament) N° 805 M une nouvelle substance vasodilatatrice constituée par le dichlorhydrate de la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-l pipérazine de formule

• H „CO .OCH.

NH,2HC1

appelé dichlorhydrate de trimétazidine.

Le médicament correspondant est le Vastarel (marque déposée) inscrit au dictionnaire Vidal.

Le BSM précité et le dictionnaire Vidal prévoient l'utilisation du dichlorhydrate de trimétazidine aux doses suivantes a) le BSM:

— 0,25 à 0,5 mg/kg en produisant une augmentation du débit sanguin fémoral, sans variation de la pression artérielle générale (chez le chien),

— 1 à 2 mg/kg en produisant une chute de la pression artérielle générale (chez le chien et le chat);

b) le Vidal:

— 2 à 4 comprimés (à 3 mg)/d, soit 6 à 12 mg/d.

Or, la titulaire vient de constater qu'une composition contenant en combinaison un sel, par exemple 20 à 60 mg de dichlorhydrate ou d'un autre sel minéral ou organique, de la (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-1 pipérazine et un délitant, tel que le mannitol ou le carboxyméthyiamidon sodique, ayant pour effet de libérer quasi instantanément dans l'organisme le sel de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-! pipérazine (cette combinaison étant en outre avantageusement enfermée dans une pellicule d'enrobage mince ou liée par un liant lui-même facilement désagrégé in situ dans l'organisme de manière à permettre une action flash, c'est-à-dire quasi instantanée, dudit sel in situ), constitue une composition pharmaceutique à action anti-ischémique.

Parmi les sels d'addition, on pourra citer plus particulièrement les sels avec un acide minéral comme le chlorhydrate ou le phosphate ou avec un acide organique comme l'acétate, le lactate, le py-ruvate, le tartrate, le citrate, le maléate, le fumarate, le benzoate, le 2,4-dichlorobenzoate, le nicotinate, l'isonicotinate, le benzène-sulfonate, le naphtalènesulfonate, le p-toluènesulfonate, le thiazole

5-carboxylate, le méthanesulfonate, l'éthanesulfonate, l'iséthionate, le glucose 1-phosphate ou le glucose 1,6-diphosphate.

La (triméthoxy benzyl)-1 pipérazine étant un composé dibasique, le sel d'addition se forme en général avec deux équivalents d'acide monovalent. 11 est néanmoins possible de former un sel avec un seul équivalent d'un acide monovalent.

Parmi tous les sels envisageables, on retient plus particulièrement le dichlorhydrate comme principe actif des compositions pharmaceutiques selon l'invention.

Selon le BSM précité et le dictionnaire Vidal (article Vastarel), on indiquait que le chlorhydrate de trimétazidine, à des doses de 6 à 12 mg/d, produisait une action vasodilatatrice due à des effets adré-nolytiques et noradrénolytiques. Il en résultait une action d'origine périphérique sur les vaisseaux de la circulation générale et en particulier sur les coronaires. Ces compositions s'adressaient donc à des malades atteints d'artérite, de coronarite, de maladie de Raynaud, d'acroparesthésie nocturne ou de troubles fonctionnels des varices. Les compositions utilisées étaient des comprimés dragéifiés à dissolution lente comportant 1 % de principe actif associé à des excipients peu solubles.

Il a été trouvé maintenant qu'à des doses sensiblement plus élevées et en association avec un délitant assurant une action très rapide, l'effet vasodilatateur périphérique n'apparaît plus, que les débits sanguins ou les effets tensionnels constatés avec des doses faibles se trouvent stabilisés ou pratiquement annulés. Au contraire, à des doses de principe actif s'échelonnant de 20 à 80 mg/d, c'est-à-dire jusqu'à dix fois plus fortes que celles décrites antérieurement, il apparaît des effets nouveaux convenant pour îe traitement de maladies différentes. La composition selon l'invention constitue donc un médicament nouveau s'adressant au traitement des effets métaboliques de l'ischémie.

Parmi les excipients qui conviennent pour accélérer Faction en réalisant l'effet flash précité, on peut citer les amidons, les amidons modifiés chimiquement et fe mannitol.

Comme excipients ou véhicules inertes pour l'usage par voie buccale, parentérale ou rectale, on peut citer le carbonate de calcium, fe phosphate tricalcique, le phosphate de magnésium, les silicates mixtes de magnésium, la silice, le silicate de titane, le talc, le stéarate de magnésium pour les formes orales solides; l'eau, les solutions sucrées, les solutions gommeuses, les solutions salines pour les formes liquides destinées à être bues ou injectées; le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol pour les suppositoires.

Il a également été trouvé que des compositions galéniques à dissolution accélérée renforçaient l'efficacité de cet effet protecteur contre les troubles métaboliques engendrés par l'hypoxie: cet effet est inattendu, car les troubles métaboliques évoluent sur plusieurs heures ou même plusieurs jours et la composition s'est révélée plus active avec une dissolution commençant 1 à 2 min après l'ingestion.

Il ressort de la littérature que l'ischémie est une réduction du flux sanguin au niveau d'un tissu et constitue un phénomène grave par ses conséquences métaboliques locales :

utilisation massive des substrats glucidiques qui s'engouffrent dans l'impasse métabolique des lactates d'où acidose,

effondrement de l'activité énergétique de la cellule se traduisant par une chute du taux intracellulaire d'acide adénosine triphosphori-que même lorsqu'il existe encore un apport d'oxygène,

paralysie des fonctions cellulaires consommatrices d'énergie et ralentissement puis arrêt des pompes ioniques membranaires avec les conséquences suivantes:

— .perte du potassium intracellulaire,

— entrée massive du sodium et de l'eau provoquant l'œdème de la cellule,

— diminution de la polarité électrique de la membrane.

La conséquence à terme est la mort de la cellule.

Les compositions selon l'invention restaurent l'activité énergétique de la cellule exposée à l'ischémie, maintiennent un taux intracellulaire en acide adénosinetriphosphorique comparable à celui de la cellule en fonctionnement normal, permettent le bon fonctionne5

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ment de la pompe ionique membranaire et préservent les gradients transmembranaires de sodium et de potassium. Ce maintien de l'ho-méostasie cellulaire se traduit au niveau hémodynamique par une réduction du travail du myocarde ischémique.

Les compositions selon l'invention trouvent donc un emploi:

— en cardiologie dans le traitement de l'angine de poitrine chronique,

— en ophtalmologie dans le traitement des affections chorioréti-niennes d'origine ischémique (angiosclérose, ischémie rétinienne, dégénérescence maculaire),

— en otologie dans le traitement des affections cochléovestibu-laires (vertiges, maladie de Ménière, acouphène).

D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment 20 ou 40 mg de sel d'addition de la (tri-méthoxy-2,3,4 benzyl)-l pipérazine avec un excipient ou un véhicule inerte.

En particulier, on utilise de préférence des comprimés renfermant 20 mg de principe actif ou des gouttes buvables renfermant 20 mg de principe actif par millilitre.

La composition se fera avantageusement sous forme de comprimés pelliculés avec un enrobage hydrosoluble d'une épaisseur voisine de 1/10 mm, le principe actif étant concentré à 20%. Parmi les excipients rapidement solubles, on peut citer le mannitol.

La posologie journalière s'échelonne entre 20 et 80 mg de principe actif répartis en 1 à 3 administrations égales.

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1 :

Trimétazidine dichlorhydrate 0,020 g

Amidon de maïs 0,026 g

Mannitol 0,034 g

Polyvidone excipient 0,004 g

Stéarate de magnésium 0,001 g

Talc 0,005 g

Pellicule d'enrobage 0,005 g

La pellicule d'enrobage est très fine et l'ensemble constitue un comprimé de petite taille.

La présence de mannitol, la mise en œuvre d'une pellicule d'enrobage très fine et la réalisation d'un comprimé de petite taille assurent à la composition suivant l'exemple 1 une action immédiate avec effet métabolique.

Le temps de dissolution du principe actif est de 2 à 7 min pour une dissolution à 50%, et de 15 min pour un taux de dissolution supérieur à 95%.

Exemple 2:

Trimétazidine dichlorhydrate 0,020 g

Silice colloïdale (effet de tassement) 0,011 g

Acide stéarique (antiadhérent) 0,0036 g

Carboxyméthylamidon (délitant rapide) 0,012 g

Cellulose microcristalline (liant) 0,1335 g

Lactose (facilite remplissage) 0,148 g

Stéarate de magnésium (lubrifiant) 0,018 g

Le carboxyméthylamide sodique ajouté au trimétazidinedichlor-hydrate permet un délitement rapide de ce dernier constituant de la composition de l'exemple 2: le temps de délitement est de 1 min; il y a explosion physique du composé.

Les autres produits servent à faciliter la mise en comprimés dans la presse réalisant la compression directe.

On va maintenant exposer les études pharmacologiques effectuées avec les nouvelles compositions selon l'invention, notamment avec les compositions selon les exemples 1 et 2 précités et les résultats des expérimentations cliniques avec ces compositions.

A) Etudes pharmacologiques effectuées avec les compositions selon l'invention

Les compositions selon l'invention sont douées d'un certain nombre de propriétés pharmacologiques qui convergent toutes vers la correction des effets tissulaires de l'ischémie:

I. Au niveau cardiaque a) Les compositions selon l'invention augmentent considérablement et significativement le temps de survie du myocarde en retardant l'apparition de lésions ischémiques irréversibles.

La technique utilisée est celle préconisée par Thomasset. Elle consiste à mesurer le temps de survie d'un organe par la mesure de son impédance qui est le reflet des échanges ioniques membranaires. Selon la technique utilisée, l'impédance du cœur de chien isolé placé dans un liquide de survie a été déterminée. Lorsque le cœur provient d'animaux non traités, le temps de survie moyen est de 32 min. Lorsque les animaux ont été traités au préalable par une dose de 2,5 mg/kg par voie intraveineuse, avant le prélèvement de l'organe, le temps de survie passe à 49 min.

Cette augmentation des temps de survie est due à un ralentissement des échanges ioniques transmembranaires du sodium et du potassium, responsables de l'apparition d'un œdème intracellulaire, signe avertisseur de la mort de l'organe.

b) Les compositions selon l'invention corrigent les perturbations du métabolisme énergétique cellulaire.

Chez l'animal, lorsqu'un territoire est ischémié, une dette énergétique apparaît transitoirement de manière à satisfaire les besoins accrus de l'organe pour lutter contre l'ischémie. Ainsi l'ischémie induite par injection de Vasopressine chez le rat entraîne au niveau du cœur une augmentation du métabolisme énergétique. Si les animaux ont été traités au préalable par une dose correspondant à 2,5 mg/kg IV de dichlorhydrate de (triméthoxy-2,3,4-benzyl-l)-pipérazine pendant 5 d consécutifs, ce déficit énergétique myocardi-que est partiellement aboli.

c) Les compositions selon l'invention restaurent le potentiel énergétique de la cellule myocardique.

Chez le rat, l'injection de Vasopressine induit un effondrement des teneurs en acide adénosine triphosphorique — forme de stockage de l'énergie. Au contraire, en traitant au préalable les rats pendant 4 d par voie orale avec une dose de 2,5 mg/kg puis le 5e d par une dose de 2,5 mg/kg par voie intraveineuse, on annule les effets de la Vasopressine. Les concentrations en acide adénosine triphosphorique retrouvent un niveau identique à celui trouvé chez les témoins.

II. Au niveau cérébral

Les compositions selon l'invention s'opposent aux perturbations du tracé électro-encéphalographique liées à l'ischémie cérébrale.

Une ischémie cérébrale peut être réalisée chez le lapin par clam-, page des troncs artériels à leur origine aortique. Elle entraîne la survenue d'un silence électrique.

Pour vérifier les effets anti-ischémiques des compositions selon l'invention, on injecte à des lots de lapins, immédiatement avant le clampage, des solutions de (triméthoxy-2,3,4-benzyl-l)pipérazine à des doses correspondant à 0,625 et 1,25 mg/kg par voie intraveineuse.

Les compositions selon l'invention:

— accroissent la résistance du cerveau à l'anoxie: les troubles du tracé encéphalographique apparaissent après un temps de latence de 45 à 56 s, alors que, chez les animaux témoins, ces perturbations apparaissent déjà après 36 s;

— accélèrent le temps de récupération postischémique. Après levée des pinces de clampage, on observe chez les animaux traités un retour plus précoce d'une activité électrique globale (13 à 16 s chez les traités contre 30 s pour les animaux témoins) et un retour très rapide d'une réactivité corticale (5 à 6 s pour les animaux traités contre 33 s pour les animaux témoins);

— restaurent le potentiel énergétique de la cellule cérébrale effondré au cours d'une insuffisance d'irrigation par injection lente de Vasopressine.

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III. Au niveau rétinien

Les compositions selon l'invention s'opposent à toute souffrance ischémique des cellules chorio-rétiniennes.

B) Résultats des expérimentations cliniques avec les compositions selon l'invention dans le traitement des déficits énergétiques liés à l'ischémie

I. Détermination de la relation dose/activité dans l'angine de poitrine chronique

Les expertises pharmacologique et clinique de la (triméthoxy-2,3,4-benzyl-l)pipérazine ont montré que ce produit protège l'homé-ostasie en restaurant l'activité énergétique de la cellule exposée à l'hypoxie et en contrôlant les flux ioniques transmembranaires de sodium et de potassium. Son emploi dans le traitement de l'angine de poitrine est donc justifié par ses propriétés métaboliques anti-anoxiques.

Ce travail avait pour but d'étudier, par rapport à une période placebo, les effets de plusieurs doses de la triméthoxybenzylpipéra-zine chez les malades angineux.

L'efficacité thérapeutique a été contrôlée, en simple insu, par l'analyse statistique:

— du nombre des crises d'angor,

— de la consommation de trinitrine,

— des paramètres des épreuves d'effort.

Protocole

1. Choix des patients Malades des deux sexes

— souffrant d'une angine de poitrine chronique évoluant depuis au moins 6 mois,

— dont l'épreuve d'effort est positive, ce caractère positif étant attesté par:

— une douleur angineuse

— associée à un sous-décalage lésionnel de ST^ 1,5 mm.

2. Modalités expérimentales a) Les séquences thérapeutiques sont précédées d'une période de sevrage suffisante pour les patients prenant une thérapeutique an-tiangoreuse et comportant:

— une période placebo de 8 d, puis

— quatre périodes thérapeutiques de 15 d chacune avec:

triméthoxybenzylpipérazine: 10 mg/d x 15 d

20 mg/d x 15 d 40 mg/d x 15 d 60 mg/d x 15 d Le malade étant son propre témoin.

Le placebo et les différentes posologies de la triméthoxybenzylpipérazine sont administrés de façon identique, à raison de trois prises quotidiennes.

Les comprimés de triméthoxybenzylpipérazine et les comprimés de placebo sont identiques et ne peuvent être distingués par le patient.

b) Les critères d'appréciation de l'activité thérapeutique sont:

— le nombre de douleurs angineuses spontanées ou provoquées, notées par le malade, et rapporté à une semaine, apprécié

— avant l'essai

— à la fin de la période placebo

— à la fin de chaque séquence thérapeutique par la triméthoxy-benzylpipérâzine

— les paramètres de l'épreuve de l'effort maximal réalisé (produit du nombre de watts du palier maximal par le temps d'effort de ce palier);

— l'intensité de la douleur déclenchée par l'effort, cotée comme suit;

0 pas de douleur

0,5 douleur angineuse à minimale

1 douleur angineuse nette

2 douleur angineuse intense

3 douleur angineuse très intense

5 — l'importance du sous-décalage lésionnel du segment ST, coté en millivolts.

Ces paramètres ont toujours été notés à l'effort maximal de chaque épreuve, réalisée sur un cyclo-ergomètre à frein électromagnétique par un clinicien ne connaissant pas le stade de la thérapeu-îo tique, aux temps suivants;

— fin de la période placebo,

— fin de chaque séquence thérapeutique.

c) Les critères d'appréciation de l'acceptabilité des séquences thérapeutiques sont la surveillance des appareils:

15 — digestif

— neuro-sensoriel

— cutanéo-muqueux

— l'appréciation des variations de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle de repos,

20 — les paramètres de l'épreuve d'effort:

— la mesure de la fréquence cardiaque, de la tension artérielle systolique à l'effort maximal,

— le calcul du produit fréquence cardiaque par tension artérielle systolique, ou temps de tension systolique, reflet de la consomma-

25 tion d'oxygène du myocarde.

3. Méthode d'analyse statistique des résultats

Les critères d'appréciation de l'activité et les critères chiffrés 30 d'appréciation de l'acceptabilité ont tous été analysés par la même méthode, après vérification de leur distribution:

analyse de variance à un ou deux facteurs avec décomposition orthogonale.

Résultats

35 1. Population étudiée

Elle comportait 27 malades, âgés de 43 à 79 ans avec un âge moyen de 60 ans, dont 25 hommes, âgés de 43 à 79 ans avec un âge moyen de 60 ans, et 2 femmes de 56 à 65 ans.

40 2. Activité thérapeutique

Dès le début de l'étude, on s'est heurté à une difficulté majeure, l'inefficacité clinique de la séquence thérapeutique 10 mg/d. Précédée de la période placebo de 8 d, cette séquence 10 mg/d pendant 15 d aboutissait à 3 semaines de traitement sans résultat. Il n'a pas été 45 possible de maintenir cette séquence chez tous les malades et elle n'a pu être respectée que dans 14 cas.

L'analyse statistique (analyse de variance à un facteur avec décomposition orthogonale) confirme l'inefficacité de 10 mg/24 h sur les paramètres étudiés.

50 Cette analyse confirme la non-efficacité clinique de cette posologie:

— discordance entre les paramètres,

— faible significativité des paramètres qui varient,

— pas d'action significative sur les variations du ST, donc sur la 55 réserve coronaire.

L'analyse des résultats a pu être faite de façon beaucoup plus rigoureuse sur les séquences :

— avant traitement placebo, et

— triméthoxybenzylpipérazine 20 mg/24 h 60 40 mg/24 h

60 mg/24 h a) Nombre de crises d'angor par semaine

Avant traitement

Placebo

20 mg/d

40 mg/d

60 mg/d

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2,18

2,69

1,83

0,77

0,77

La décomposition orthogonale, avec I et 84 de DDL, nous montre que:

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— il existe, sous placebo, une discrète augmentation du nombre de crises d'angor par semaine (F=4,6429, P<0,05);

— la triméthoxybenzylpipérazine, dès 20 mg/24 h, réduit de façon hautement significative (P< 0,001) le nombre de douleurs par semaine;

— cette action est maximale à la posologie de 40 mg/24 h

(P < 0,001 ) de façon hautement significative, sans qu'apparaisse de différence significative entre 40 et 60 mg/24 h.

b) Consommation de trinitrine par semaine

Avant traitement

Placebo

20 mg/d

40 mg/d

60 mg/d

1,36

1,91

0,97

0,47

0,48

La décomposition orthogonale montre des résultats parfaitement homogènes avec le nombre de crises d'angor:

— activité hautement significative de la triméthoxybenzylpipérazine dès 20 mg/24 h (P < 0,001),

— activité maximale à 40 mg/24 h, de façon significative (P <0,001 ) sans qu'il y ait de différence significative entre 40 et 60 mg/24 h.

c) Paramètres de l'épreuve d'effort

1. Capacité d'effort maximal (produit du nombre de watts par le temps au palier maximal de l'effort):

Placebo

20 mg/d

40 mg/d

60 mg/d

177,83

223,91

210,43

216,96

La décomposition orthogonale montre que l'activité de la triméthoxybenzylpipérazine, quelle que soit la séquence thérapeutique considérée, est significative. La variation de ce paramètre, au cours de séquences thérapeutiques de courte durée, est très démonstrative de l'activité du produit.

2. Intensité de la douleur angineuse à l'effort maximal:

Placebo

20 mg/d

40 mg/d

60 mg/d

1,48

0,80

0,43

0,28

La décomposition orthogonale montre que:

— l'activité de la triméthoxybenzylpipérazine, dès 20 mg/d, est hautement significative (P<0,001),

— cette activité est maximale à 40 mg/d, de façon hautement significative (P<0,001) sans qu'il y ait de différence significative entre 40 et 60 mg/d.

3. Sous-décalage lésionnel du segment ST à l'effort maximal

Placebo

20 mg/d

40 mg/d

60 mg/d

2,37

2

1,67

1,48

La décomposition orthogonale fournit des résultats identiques à ceux obtenus sur les paramètres précédents :

— activité hautement significative P<0,001 dès 20 mg/d,

— maximum d'activité, hautement significative entre 40 et 60 mg/24 h.

Conclusion sur les paramètres d'activité de la triméthoxybenzylpipérazine

Cette étude démontre que dans l'insuffisance coronarienne chronique évoluant depuis au moins 6 mois et dont le caractère évolutif est attesté par une épreuve d'effort positive (douleur angineuse et sous-décalage lésionnel de ST supérieur ou égal à 1,5 mV), les compositions selon l'invention, par rapport au placebo

— ne sont pas efficaces à 10 mg/24 h, et

— montrent sur

— le nombre de douleurs angineuses par semaine,

— la consommation de trinitrine par semaine,

— les paramètres des épreuves d'effort, en particulier le sous-décalage lésionnel de ST, témoin de la réserve coronaire,

une efficacité thérapeutique hautement significative (P< 0,001) dès 20 mg/d, efficacité qui devient maximale à la posologie de 40 mg/d.

Il existe donc un seuil à partir duquel l'activité anti-ischémique apparaît.

3. Acceptabilité

Elle n'a posé aucun problème; on n'a constaté:

— ni troubles digestifs,

— ni modifications de l'appétit,

— ni modifications du sommeil ou de la vigilance,

— ni troubles cutanéo-muqueux.

Conclusion générale Cette étude, chez 27 malades souffrant d'une angine de poitrine chronique, avec épreuve d'effort positive (douleur angineuse et sous-décalage lésionnel de ST 1,5 mV), en simple insu contre placebo, montre que dans les conditions expérimentales de l'essai:

— la dose de 10 mg de triméthoxybenzylpipérazine par jour a une activité thérapeutique insuffisante (qui n'a pas atteint le degré de significativité statistique),

— dès la posologie de 20 mg de triméthoxybenzylpipérazine par jour, l'activité thérapeutique devient hautement significative

(P< 0,001),

— à la dose de 40 mg de triméthoxybenzylpipérazine par jour, l'activité thérapeutique est maximale de façon hautement significative (P< 0,001),

avec une acceptabilité satisfaisante.

II. Au niveau rétinien

L'étude ci-après avait pour but de mettre en évidence l'activité de la triméthoxybenzylpipérazine sous forme de comprimés à 20 mg sur des structures particulièrement sensibles à l'ischémie, la rétine et la papille.

1. Les malades

Douze malades (trois femmes et neuf hommes) sont entrés dans l'étude. Il s'agissait de sujets hospitalisés en urgence pour ischémie aiguë rétinienne papillaire ou choroïdienne de nature postcontusive ou secondaire à une atteinte vasculaire. L'âge moyen de cette population était de 39,8 ans + 14,4.

On dénombrait sept contusions unilatérales du globe et cinq atteintes ischémiques de la rétine ou du nerf optique: occlusion de l'artère centrale de la rétine, de la veine centrale de la rétine, pseudo-papillite vasculaire, oblitération d'une artère cilio-rétinienne.

2. Modalités du traitement

Le délai d'installation du traitement par la composition selon l'invention s'étalait du jour même du diagnostic à 2 semaines après celui-ci. Il s'agissait de triméthoxybenzylpipérazine sous forme injectable, dosée à 20 mg par ampoule, à la posologie de une ou deux ampoules par jour, soit 20 à 40 mg, pendant 7 à 10 d, prescrite en monothérapie par perfusion continue ou injection intraveineuse directe. La durée moyenne de traitement était de 9 d.

3. Critères d'activité

Pour tous les malades, le protocole d'examen a été identique et comprenait:

a) Une enquête anamnestique précisant:

— les signes subjectifs visuels (baisse d'acuité, scotomes, méta-morphopsies, myodésopsies);

— les antécédents oculaires et généraux, personnels et familiaux.

b) Un examen oculaire comprenant:

— le bilan fonctionnel visuel;

— acuité de près et de loin,

— champ visuel central (en statique) avec analyseur de Friedman,

— champ visuel périphérique (en cinétique) avec l'appareil de Goldman;

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— l'examen à la lampe à fente permettant d'apprécier la transparence des milieux oculaires;

— la mesure du tonus oculaire;

— le fond de l'œil et la biomicroscopie qui précise l'état de la macula, de l'épithélium pigmentaire et des vaisseaux rétiniens;

— la rétinographie en lumière blanche et anérythre (sans radiations rouges);

— l'angiographie à la fluorescéine, qui analyse les temps circulatoires rétiniens, les anomalies morphologiques, les troubles de perméabilité vasculaire, les occlusions capillaires et les extravasations plasmatiques.

c) Un examen général recherchant une cause extra-oculaire aux troubles ophtalmiques (HTA, sténoses des vaisseaux du cou ...).

4. Critères d'acceptabilité

On a surveillé l'acceptabilité de la triméthoxybenzylpipérazine 20 mg sur trois plans:

— sur le plan local par une recherche soigneuse de tout signe d'irritation ou d'inflammation au point de l'injection,

— sur le plan clinique par une enquête quotidienne recherchant tout signe cardio-vasculaire, neurologique, rénal, digestif et cutané,

—sur le plan oculaire, par l'examen détaillé précédemment exposé.

Résultats

1. Résultats globaux

Les résultats globaux ont été répartis en quatre catégories:

— les très bons résultats: récupération ad integrum;

— les bons résultats: amélioration très nette de plus de quatre paramètres;

— les résultats moyens: amélioration de plus de deux paramètres;

— les résultats nuls: absence d'amélioration.

Résultats

Nombre

%

Très bons Bons Moyens Nuls

1 7 3 1

âî } 66-6

25 8,3

Au total, chez douze malades, la triméthoxybenzylpipérazine à la dose de 20 mg a permis d'obtenir 8 très bons résultats, soit dans 66,6% des cas.

2. Résultats en fonction de la pathologie a) Les contusions du globe oculaire, chez 7 malades: 5 bons résultats sont obtenus, et 2 résultats moyens. L'acuité visuelle a été la plus sensible à la thérapeutique, puisque très nettement améliorée

5 fois avec, pour deux malades, progression de l'acuité de 4 et 5 dixièmes à respectivement 10 à 12 dixièmes. L'aspect de la rétine corrobore parfaitement cette amélioration, la rapidité de la récupération est remarquable, moins de 6 d dans 6 Cas sur 7.

b) Les affections ischémiques de la rétine et de la papille présentes chez 5 malades; 3 bons résultats sont notés dont une récupération complète, 1 résultat moyen, 1 échec.

Le fond de l'œil s'améliore ou complètement ou nettement chez 4 des 5 malades. L'échec unique est observé dans une pathologie extrêmement sévère et peu accessible à la thérapeutique: pseudopapil-lite d'origine athêromateuse.

3. Résultats en fonction des examens fonctionnels et rétino-angiogra-phique a) L'acuité visuelle est très sensible au traitement: chez 10 des 12

malades, elle s'améliore très nettement, amélioration apparaissant dès le 3e jour de traitement chez 7 de ces 12 malades. L'acuité se normalise en fin de traitement dans 5 observations sur 12, soit chez 41,6% des malades.

b) Le champ visuel central était altéré chez 11 malades. Neuf d'entre eux voient une amélioration apparaissant elle aussi dès le 3e jour de traitement chez 6 malades.

c) Le champ visuel périphérique altéré chez 5 malades s'améliore chez 4 d'entre eux.

d) La rétinographie montre une amélioration des lésions du pôle postérieur de l'œil dans 11 cas sur 12, soit chez 92% des malades, sous forme de:

— disparition ou régression de l'œdème ischémique et des hémorragies rétiniennes,

— disparition de l'œdème papillaire chez 1 des 2 malades qui en étaient atteints.

Ces résultats apparaissent aussi très précocément, entre le 2e et le 4e jour de traitement, chez 7 des 11 malades, soit pour 64% d'entre eux.

e) L'angiofluorographie montre un aspect morphologique quasiment normalisé 8 fois sur 9; d'autre part, le temps circulatoire rétinien s'améliore 3 fois sur 5.

4. Acceptabilité

Tant sur le plan local que général ou oculaire, la triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg n'a pas provoqué le moindre incident. Cette parfaite tolérance est un argument favorable supplémentaire pour des malades souvent polymédiqués.

Conclusion

La triméthoxybenzylpipérazine sous forme de solution injectable à 20 mg est une nouvelle thérapeutique anti-ischémique de mode d'action original. Elle vise en effet à protéger directement la cellule des conséquences de l'ischémie, en contrôlant les flux ioniques transmembranaires cellulaires perturbés au cours de l'ischémie.

L'étude pharmacoclinique entreprise chez 12 malades atteints d'ischémie rétinienne ou papillaire aiguë ou de contusion oculaire a permis de mettre en évidence les bienfaits que l'on peut attendre. L'acuité visuelle, le fond de l'œil, le champ visuel, l'angiofluorographie démontrent en effet largement l'efficacité thérapeutique de la triméthoxybenzylpipérazine à la dose moyenne de 20 à 40 mg/d: 67% des malades ont ainsi bénéficié d'une restauration plus précoce des fonctions visuelles associée à une évolution anatomique favorable.

III. En otologie

Une étude a été réalisée selon la méthode du double insu pour contrôler les résultats obtenus au cours d'une étude préalable dans deux indications; vertiges de Mênière et vertiges vasculaires en comparant l'efficacité de la triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg à celle d'un produit majeur de référence, dont l'activité sur la Symptomatologie vertigineuse est reconnue. La posologie est de deux comprimés par jour pendant 3 mois.

1. Matériel et méthode

Ce travail porte sur 40 observations concernant 17 hommes et

23 femmes âgés de 18 à 72 ans (âge moyen: 46 ans). Les 20 sujets présentant une maladie de Ménière sont nettement plus jeunes (33 ans d'âge moyen) que les 20 autres sujets souffrant de vertiges vasculaires (59,5 ans d'âge moyen).

Le traitement considéré comme un traitement de fond a consisté à prescrire, sans autre thérapeutique associée, la triméthoxybenzylpipérazine à raison de 40 mg/d ou le produit de référence à raison de

24 mg/d en deux prises quotidiennes pendant une durée de 3 mois.

La répartition des deux produits a fait l'objet d'un tirage au sort pour chacune des deux indications retenues. Les unités de traitement ont été attribuées à chaque malade selon son ordre d'entrée dans l'étude.

Des critères cliniques et paracliniques reposant sur la Symptomatologie présentée ont permis dans un premier temps d'apprécier l'état des malades antérieurement au traitement et, par la même, de s

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comparer l'état pathologique des deux groupes thérapeutiques en vue de vérifier l'activité intrinsèque de la triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg, produit de référence, puis de comparer les résultats obtenus avec l'un et l'autre produit.

Ces critères sont les suivants :

— les vertiges: la durée et la fréquence des crises vertigineuses et leur intensité ont été cotées par un score de gravité allant de 3 : trouble très intense, à 0: absence ou disparition du trouble;

— les examens vestibuläres: épreuve calorique de Barany et épreuves pendulaires avec enregistrement électronystagmographi-que;

— les acouphènes: l'intensité, la fréquence et la durée sont cotées par un score de gravité allant de 3 : trouble très intense, à 0 : absence ou disparition du trouble;

— Y atteinte auditive: appréciée subjectivement;

— Vaudiometrie: contrôle de la perte en décibels au niveau des deux oreilles.

Avant d'apprécier les résultats, le contrôle de l'homogénéité des deux populations a été recherché.

Les deux groupes thérapeutiques se sont révélés comparables quant à la population (nombre de malades, âge, sexe), au diagnostic porté (nombre égal de vertiges de Ménière et de vertiges vasculaires dans chaque groupe), à l'ancienneté des troubles (de 6 mois à 5 ans), à la Symptomatologie présentée.

L'application de différents tests statistiques aux paramètres précédemment décrits peermet de conclure qu'il n'y a aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes.

Enfin, l'homogénéité existe également dans les deux sous-grou-pes de diagnostics; l'état pathologique présenté est comparable chez les malades souffrant d'une maladie de Ménière ou de vertiges vasculaires dans le groupe triméthoxybenzylpipérazine 20 mg et dans le groupe de référence.

2. Résultats

2.1. Activité thérapeutiques de deux produits étudiés

Les résultats qui ont été obtenus sur la Symptomatologie présentée sont les suivants;

Avec les comprimés de triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg, les vertiges disparaissent ou diminuent très nettement d'intensité et de fréquence dans 79% des cas; le score passe de 3 à 1,05 (P< 0,001).

Les bourdonnements d'oreille disparaissent ou s'améliorent très nettement, de permanents devenant intermittents ou d'intensité moindre dans 55,5% des cas, entraînant un meilleur confort auditif dans les mêmes proportions; le score passe de 2 à 0,722 (P< 0,001).

Les épreuves vestibulaires montrent un retour à la normale ou donnent une meilleure réponse ou un meilleur tracé dans 69% des cas à l'épreuve calorique et dans 74% des cas à l'épreuve pendulaire avec électronystagmographie.

La courbe audiométrique s'améliore de 5 à 10 dB dans 37% des cas.

2.2. Comparaison interproduit

La comparaison statistique des gains obtenus après traitement entre les deux groupes thérapeutiques s'est exercée à plusieurs niveaux:

— Comparaison sur les symptômes

Activité comparable des deux produits:

— sur les vertiges — test de Mann et Whitney (NS),

— sur les épreuves vestibulaires — test de Chi-Deux (NS).

Activité supérieure de la triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg:

— sur les bourdonnements d'oreille — test de Mann et Whitney (P<0,02).

— Comparaison avec les traitements antérieurs

La comparaison des résultats obtenus avec la triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg et avec le produit de référence par rapport aux différents traitements antérieurs administrés fait ressortir une différence en faveur de la triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg:

— celle-ci s'est révélée supérieure dans 70% des cas,

— le produit de référence s'est révélé supérieur dans 45% des cas.

— Comparaison de la qualité de l'amélioration

Des résultats excellents et bons ont été obtenus dans 75% des cas avec la triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg et dans 40% avec le produit de référence.

La différence constatée entre le nombre de résultats excellents et bons est significative et est en faveur de la triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg, test de Chi-Deux = 5,02 (P<0,02).

— Comparaison en fonction du diagnostic nosologique

La différence d'activité se situe principalement au niveau des vertiges vasculaires où les résultats excellents et bons atteignent 80% avec la triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg contre 20% avec le produit de référence (P<0,01), alors que les résultats obtenus dans les vertiges de Ménière sont comparables: 70% sous triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg et 60% avec le produit de référence.

L'acceptabilité clinique de la triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg et du produit de référence a été en tous points excellente.

Dans les conditions normales d'emploi, on n'a relevé chez les malades aucun effet nocif dû au traitement; l'absence d'effets secondaires sur l'appareil cardio-vasculaire, sur le système nerveux central, sur le système digestif, mérite d'être soulignée.

Aucune réaction allergique n'a non plus été notée.

IV. Au niveau coronarien

Le but de l'étude contrôlée en double insu en traitement croisé a été d'évaluer l'intérêt thérapeutique des compositions selon l'invention comparé à un antiangoreux majeur de référence, le maléate de perhexilline.

1. Les malades

L'étude a porté au départ sur 36 malades coronariens, d'âge moyen (45,7 + 2,7 ans) hospitalisés dans un centre de réadaptation cardiaque. Ces malades ont été randomisés en deux groupes, comparables tant en ce qui concerne la localisation de l'infarctus que les complications précoces de celui-ci.

2. La méthodologie

Dans chaque groupe, le traitement a duré un mois, de la fin du premier à la fin du second mois après l'infarctus, et a été administré à raison de 40 mg/d de triméthoxybenzylpipérazine en comprimés à 20 mg, et de 400 mg/d de maléate de perhexilline en deux prises quotidiennes au moment des repas.

Les patients ont été soumis à trois épreuves d'effort sur bicyclette ergométrique:

— La première épreuve d'effort (Tl), réalisée juste avant le début du traitement (soit 30 d en moyenne après l'infarctus), est poursuivie jusqu'à l'obtention d'une fréquence maximale théorique (FMT). Définition de la FMT: 220-âge.

— La deuxième et la troisième épreuve d'effort (T2 et T3), réalisées respectivement au milieu et à l'issue du traitement (au 45e et au 60e jour après l'infarctus), sont poursuivies jusqu'à l'obtention d'une fréquence cardiaque égale à la fréquence maximale théorique, sauf arrêt précoce pour épuisement, troubles ischémiques et inadaptation à l'effort.

Les enregistrements électrocardiographiques et les mesures de la pression artérielle effectués au cours du traitement ont fait l'objet d'une analyse statistique (test de Student pour séries appariées).

3. Critères d'activité

Lors de ces tests ergométriques, l'activité de la triméthoxybenzylpipérazine et du produit de référence a été appréciée sur deux critères:

— D'une part, étude de l'évolution de la réserve coronaire à l'effort, c'est-à-dire étude de l'adaptation du réseau coronaire lors d'une demande accrue d'oxygène au cours de l'effort. La réserve coronaire peut être définie comme étant le seuil d'apparition d'un sous-

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décalage du segment ST lors d'un effort, et s'exprime soit en pourcentage de la fréquence maximale théorique (FMT), soit en fonction du «systolic tension time» ou STT (produit de la pression artérielle systolique par la fréquence cardiaque), lui-même parallèle à la consommation d'oxygène.

Les sujets retenus sont ceux dont le tracé électrique se modifie à Tl, autrement dit ceux dont la réserve coronaire était ^70% de la FMT avant le traitement. L'échantillon est donc restreint aux malades les plus gravement atteints.

— D'autre part, étude de l'évolution de l'adaptation cardiocirculatoire systématique au cours de l'effort, c'est-à-dire étude de la diminution du STT, donc du travail cardiaque pour un même niveau d'effort exprimé en watts. N'ont été retenus pour ce test que les sujets capables de fournir un niveau de travail suffisant pour être significatif, soit 80 W à Tl.

Ces critères étant étudiés aux temps (Tl, T2, T3) de l'expérience, il est procédé à deux comparaisons:

— avant/pendant le traitement (AT2/T1),

— avant/fin du traitement (ÀT3/T1).

4. Résultats

Après traitement par la triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg

— En ce qui concerne la réserve coronaire, on a éliminé de l'étude les malades ne présentant aucune modification électrique significative au premier test d'effort sous-maximal (Tl), soit 10 malades des 17 du groupe triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg. Les observations ont ainsi porté sur 6 malades entre le deuxième et le premier test, et sur 7 malades entre le troisième et le premier test, l'un de ces

7 malades n'ayant pas subi le test à T2.

L'analyse des données enregistrées lors de ces tests a mis en évidence une augmentation significative de 18% de la réserve coronaire exprimée en pourcentage de la fréquence maximale théorique. Cette amélioration remarquée dès T2, en moyenne 18 d après le début du traitement, se maintient à T3, en moyenne 32 d après le début du traitement.

Si l'on exprime les résultats en fonction de STT, l'amélioration de la réserve coronaire est de 19% au deuxième test (T2) et de 22% au troisième test (T3). Compte tenu des incertitudes liées à la détermination du STT, l'augmentation de ce dernier n'est pas significa-5 tive, mais elle est concordante avec l'amélioration significative de la réserve coronaire exprimée en pourcentage de la fréquence maximale théorique.

— Pour l'adaptation à l'effort, le nombre d'observations retenues après avoir écarté les malades ayant pu fournir un effort de io 80 W au premier test a été de 12 entre T2 et TI, et de 11 entre T3 et Tl.

Nous avons noté une diminution significative de la tension artérielle systolique moyenne à l'effort, d'où une diminution de la consommation d'oxygène pour un même palier d'effort. 15 II apparaît donc qu'au cours d'un effort, la triméthoxybenzylpipérazine permet une économie de la consommation d'oxygène, sans modifier le débit cardiaque d'effort, la contractilité myocardi-que et le retour veineux.

On peut donc penser que la triméthoxybenzylpipérazine est dé-20 pourvue de risque chez l'insuffisant cardiaque,

Comparaison triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg/maléate de perhexilline

25 — Sur les observations retenues et aux deux temps d'essai, l'amélioration de la réserve coronaire obtenue avec la triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg est significativement plus importante que celle que l'on obtient avec l'antiangoreux majeur de référence.

— En ce qui concerne l'adaptation circulatoire à l'effort, l'ana-30 lyse des données ne retrouve pas de différence significative entre les résultats obtenus aux deux temps de l'essai avec les deux médicaments dont l'activité sur ce critère est donc comparable.

Il apparaît cependant que, contrairement au produit de référence, la triméthoxybenzylpipérazine à 20 mg a permis une baisse si-35 gnificative de la pression artérielle systolique à l'effort, alors qu'elle n'a pas modifié la pression artérielle de repos.

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