CH652027A5

CH652027A5 - Dermatologische zubereitung zur behandlung von hautlaesionen.

Info

Publication number: CH652027A5
Application number: CH7530/82A
Authority: CH
Inventors: Abdul Gaffar; Calvin B Davis
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 1981-12-23
Filing date: 1982-12-23
Publication date: 1985-10-31
Also published as: US4430325A; GB2116035B; CA1222463A; AU9176982A; AU555100B2; ZA829347B; DE3246946A1; GB2116035A

Description

Die Erfindung betrifft eine dermatologische Zubereitung zur Behandlung von Hautläsionen.

Für die örtliche therapeutische Behandlung zur Schmerzlinderung oder zur Heilung von Hautläsionen wie Verbrennungen, varikösen Ulzera, Bartflechte wie Sykosis vulgaris, von Seborrhoe und Akne sind zahlreiche Produkte bekannt, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure gemäss US-PS 4 216 681 oder verschiedene Zinksalze alleine oder in Kombination mit Antibiotika wie Tetracyclin, Erythromycin, Lindomycin und Clindamycin gemäss US-PS 4 261 982.

Der bekannteste Wirkstoff für dermatologische Zubereitungen zur Behandlung von Hautläsionen ist Benzoylperoxid, dessen Einsatzbereich und Wirkung in der US-PS 4 163 800 beschrieben sind, wobei auch die unerwünschten Nebenwirkungen erwähnt werden, wie übermässiges Austrocknen der Haut, starke Schuppenbildung, Ödeme, Hautrötungen, Ablösungen der Haut, übermässiges Erythem, allergische Kontaktdermatitis und Überempfindlichkeitsreaktionen. Zur Vermeidung dieser Nebenwirkungen wird das Benzoylperoxid mit bestimmten Guanidinverbindungen eingesetzt. Diese Zusätze führen jedoch zu Schwierigkeiten, weil weitere kostspielige Komponenten eingebaut, zahlreiche weitere Versuche und Kontrollbestimmungen zur Auswahl der betreffenden Guanidinverbindungen und der optimalen Mengenverhältnisse von Benzoylperoxid und Guanidin-Verbindung notwendig sind, wobei ferner noch die Auswahl der Extrakte, der Trägersubstanzen und/oder Lösungsmittel hinsichtlich der Verträglichkeit gegenüber den beiden Komponenten zu Schwierigkeiten führt, weil diese wasserunlöslich sind und in Wasser dispergiert werden müssen.

Ein weiterer erheblicher Nachteil bei der Herstellung, Lagerung und Vertrieb von Benzoylperoxid enthaltenden Zubereitungen beruht auf der Empfindlichkeit des Benzoylperoxids gegenüber den üblichen Bestandteilen oder Extrakten derartiger Zubereitungen, wodurch eine erhebliche Zersetzung und damit ein Verlust der oxydierenden Aktivität des Benzoylperoxids beim Lagern, insbesondere bei höheren Temperaturen auftritt. Dieses wird von Bollinger et al in «Benzoyl Peroxid Stability in Pharmaceutical Gel Préparations», J. Pharm. Sciences 66 Nr. 5, Mai 1977, 718-722 bestätigt, in dem die schlechte Stabilität von Benzoylperoxid in pharmazeutischen Gelzubereitungen aufgrund der chemischen Zusammensetzung der Formulierung und durch eine erhöhte Reaktivität bei Lagertemperatur erläutert wird. Das Benzoylperoxid wirkt zumindest teilweise durch Reaktion mit bzw. Zersetzung des Cysteins der Haut unter Freisetzung von Sauerstoff. Dadurch werden bakterielle Proteine oxydiert, so dass die Oxydation sowohl eine antibakterielle als auch comedolytische oder Mitesser auflösende Wirkung zeigt, was insbesondere bei der Behandlung von Akne und akneartigen Hautverunreinigungen wesentlich ist. Die Zersetzung des Benzoylperoxids bei der Lagerung und die dadurch gegebene verhältnismässig kurze Lagerbeständigkeit und die herabgesetzte Fähigkeit aktiven Sauerstoff abzugeben, beeinträchtigen den therapeutischen Wert derartiger Zubereitungen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine dermatologische Zubereitung zur örtlichen Behandlung von Hautläsionen vorzuschlagen, die nicht die oben erwähnten Nachteile aufweisen.

Zur Lösung dieser Aufgabe wird daher eine dermatologische Zubereitung zur Behandlung von Hautläsionen vorge-5 schlagen, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein Peroxydiphosphatsalz in therapeutisch wirksamer Menge enthält. Als Peroxydiphosphatsalz (PDP) wird insbesondere das Tetrakaliumsalz (KPDP) eingesetzt, und zwar vorzugsweise in einer Menge von mindestens 8 Gew.% der Zubereitung, io Gegenüber Benzoylperoxid-Zubereitungen sind die PDP-Zubereitungen gemäss Erfindung erheblich stabiler bei der Lagerung, insbesondere bei erhöhten Temperaturen; sie werden ferner durch das Cystein leicht zur Abgabe von aktivem Sauerstoff in situ im Bereich der Läsionsstellen der Haut ak-15 tiviert. Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemässen Zubereitungen keine allergischen Hautreaktionen oder Hautreizungen. Die aktiven PDP-Wirkstoffe in den vorliegenden Zubereitungen sind wesentlich stabiler bei der Lagerung als Benzoylperoxid. Das bevorzugt eingesetzte KPDP ist eine 20 stabile, geruchlose, feinverteilte, freifliessende, weisse, nicht hygroskopische kristalline Verbindung mit einem Molekulargewicht von 346,35 und einem aktiven Sauerstoffgehalt von 4,6%; es hat in einem Temperaturbereich von 0 bis 61 °C eine Wasserlöslichkeit von 47 bis 51 %, ist aber in übli-25 chen Ketonen und in Dimethylformamid und Dimethylsulf-oxid unlöslich. Eine 2%ige wässrige Lösung von KPDP hat einen pH-Wert von etwa 9,6, während eine gesättigte Lösung einen pH-Wert von etwa 10,9 besitzt. Bei einer 10%igen Lösung von KPDP in Wasser von 25 °C zeigte sich 30 nach 4 Minuten kein Verlust an aktivem Sauerstoff, während bei 50 °C nach 6 Monaten nur ein Verlust an aktivem Sauerstoff von 3% bestimmt werden konnte.

Die erhebliche Wasserlöslichkeit der PDP-Verbindungen ergibt den weiteren Vorteil, insbesondere gegenüber Ben-35 zoylperoxid-Wirkstoffen, dass sie hinsichtlich Verarbeitung und Trägerstoffe wirtschaftlicher sind, kaum Hautreizungen ergeben und eine sehr viel bessere Verträglichkeit mit den weiteren üblichen Komponenten derartiger Zubereitungen haben. Aufgrund der Wasserlöslichkeit kann man derartige 40 Zubereitungen so aufbauen, dass Wasser als einziger oder hauptsächlicher Träger eingesetzt wird.

Als Peroxydiphosphatsalze können alle A1ka.1isa.lza, Erdalkalisalze, Metallsalze oder Ammoniumsalze oder die entsprechenden sauren Salze verwendet werden, die soweit was-45 serlöslich sind, dass diese Salze in einer Menge von etwa 0,001 Gew.% in den Zubereitungen verwendet werden können. Beispiele für derartige Salze sind T etrakaliumperoxydiphosphat (K4P2Os), Tetralithiumperoxydiphosphat (Li4P208), so Tetranatriumperoxydiphosphat (Na4P208), Trikaliummononatriumperoxydiphosphat (K3NaP2Os), Dikaliumdinatriumperoxydiphosphat (K2Na2P208), Monokaliumtrinatriumperoxydiphosphat(KNa3P208), Monokaliummononatriumdihydrogenperoxydiphosphat

55 (KNaH2P208),

T rilithiummonokaliumperoxydiphosphat (Li3KP208), Dilithiumdikaliumperoxydiphosphat (Li2K2P208), Monolithiumtrikaliumperoxydiphosphat (LiK3P2Og), Trilithiummononatriumperoxydiphosphat (Li3NaP208), 60 Dilithiumdinatriumperoxydiphosphat (Li2Na2P208), Monolithiumtrinatriumperoxydiphosphat (LiNa3P208), Monolithiummononatriumdihydrogenperoxydiphosphat

(LiNaH2P208) sowie Monolithiummonokaliumdihydrogenperoxydiphosphat 65 (LiKH2P2Os). Ferner können Dizinkperoxydiphosphat (Zn2P208), Tetraammoniumperoxydiphosphatdihydrat

((NH4)4P2082H20)

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und saure Salze von Metallen der Gruppe 2 wie Bariumdihydrogenperoxydiphosphat (BaH2P208), Calciumdihydrogenperoxydiphosphat (CaH2P208) verwendet werden.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen werden so formuliert, dass sie eine therapeutisch wirksame und sichere Menge des Wirkstoffes PDP bzw. vorzugsweise KPDP in ausreichender Menge enthalten, um Hautläsionen zu lindern, wobei zu geringe Konzentration wegen der unzureichenden therapeutischen Wirkung und übermässig hohe Anteile wegen eventueller Hautreizungen vermieden werden sollen. Im allgemeinen enthalten die Zubereitungen 8 bis 30 Gew.% und vorzugsweise 9 bis 15 Gew.% aktives PDP, zusätzlich zu üblichen dermatologisch, toxikologisch und/oder pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen, Lösungsmitteln, Verdickungsmitteln, Feuchthaltemitteln, Penetrierungs-mitteln, Tensiden, Chelatiermitteln, Weichmachungsmitteln, Aromastoffen, Farben, Konservierungsmitteln, Treibmitteln und anderen Zusätzen, die alle ohne Schwierigkeiten mit dem Gewebe von Menschen und Tieren in Kontakt gebracht werden können, ohne toxisch zu wirken oder Hautreizungen oder allergische Reaktionen zu verursachen. Ferner können die erfindungsgemässen Zubereitungen noch andere Wirkstoffe gleicher oder anderer Wirkungsbreite zugesetzt werden, wie antibakterielle oder antimikrobielle Wirkstoffe, Fungizide oder anästhetisch wirkende Verbindungen, um das Wirkungsspektrum der Zubereitungen zu verbessern, in denen das PDP antibakterielle, keratolytische, pharmakologische und andere therapeutische Funktionen ausübt.

Es mag sein, dass einige bestimmte Trägerstoffe vielleicht weniger geeignet sind, jedoch kann PDP neben vielen anderen Trägerstoffen am besten mit den folgenden Substanzen verarbeitet werden: Verdickungsmittel oder Mischungen von Verdickungsmitteln, vorzugsweise in Mengen von 0,5 bis etwa 10 und insbesondere von 1 bis 7 Gew.%. Als Verdik-kungsmittel wird Hectorit bevorzugt, nämlich ein synthetischer, kolloidaler, komplexer Ton auf Basis von Magnesiumalkalisilikat, wie beispielsweise Laponit, z. B. der Typen CP, SP, 2002, D. Ein Laponit D besteht etwa aus 58,00 Gew.% Si02, 25,40 Gew.% MgO, 3,05 Gew.% Na20, 0,98 Gew.% Li20 sowie etwas Wasser und Spuren von Metallen ; es hat eine spezifische Dichte von 2,53 und eine Schüttdichte bei 8% Feuchtigkeit von 1,0 g/ml.

Weitere bevorzugte Verdickungsmittel sind Hydroxybu-tylmethylcellulose, insbesondere Hydroxypropylmethylcellu-lose und ganz besonders Hydroxyethylcellulose. Als weiterhin bevorzugte Verdickungsmittel können Poly(methylvinyl-ether/Maleinsäureanhydrid) und kolloidale Kieselsäurever-dickungsmittel verwendet werden. Ein weiteres bevorzugtes Verdickungsmittel ist ein Carboxyvinylpolymer wie es beispielsweise in den US-PSen 2 798 053,2 923 692 und 2 980 655 beschrieben ist; dieses besteht aus im wesentlichen kolloidalen, wasserlöslichen sauren Carbonsäurepolymeren der Acrylsäure, die mit etwa 0,75 bis 2% Polyallylsucrose oder Polyallylpentaerythrit als Vernetzungsmittel vernetzt sind.

Ferner können ein oder mehrere Feuchthaltemittel, vorzugsweise in Mengen von 5 bis 45, insbesondere in Mengen von 8 bis etwa 25 Gew.% eingesetzt werden, wobei Propy-lenglykol und insbesondere Polyethylenglykol wie beispielsweise PEG 400, 600 verwendet werden, die ein Austrocknen der Zubereitung verhindern und entweder allein oder in Kombination mit Wasser als flüssiger Trägersubstanz dienen.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen können einen in 20%iger wässriger Aufschlämmung gemessenen pH-Wert von etwa 4,5 bis 10,5 haben, wobei jedoch ein Bereich von 7,5 bis 10,5 und insbesondere ein Bereich von 8,5 bis 10,5 bevorzugt wird, da PDP und insbesondere KPDP in den etwas alkalischeren Bereichen stabiler erscheint und damit eine bessere Retention des aktiven Sauerstoffs zeigt. Der pH-Wert kann durch Zusatz entsprechender Mengen saurer Substanzen wie Zitronensäure oder Benzoesäure bzw. durch Zugabe basischer Substanzen wie Natriumhydroxid oder Puffersalzen wie Natriumeitrat, -benzoat, -bicarbonat oder -carbonat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumdihydro-genphosphat oder deren Mischungen eingestellt werden.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen können ein nichtseifiges anionisches, nicht-ionisches oder kationisches Tensid in Mengen von etwa 0,05 bis 10 und vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.% enthalten, um die Emulgier- und Netzeigenschaften der Zubereitung zu verbessern. Geeignete anionische Tenside sind beispielsweise in US-PS 4 041 149 in Spalte 4, Zeilen 31 bis 68 und entsprechende nichtionische Tenside in Spalte 8, Zeilen 30 bis 68 und Spalte 9, Zeilen 1 bis 12 offenbart. Nicht-ionische Tenside des Pluronic-Typs wie Poly-oxyethylenpolyoxypropylen-Blockpolymere sind ebenfalls geeignet. Ferner können kationische Tenside wie Stearyldi-methylammoniumchlorid oder andere quaternäre Ammo-nium-, Pyridinium- und Morpholiniumhalogenide und -sulfate einschliesslich antibakterieller Stoffe wie Benzethonium-chlorid und Cetylpyridiniumchlorid eingesetzt werden.

Als Chelatiermittel können Dinatriumethylendiaminte-traacetat (EDTA) und Nitrilotriacetat vorzugsweise in Mengen von etwa 0,01 bis 1 Gew.% den Zubereitungen zugesetzt werden, um eine Zersetzung des PDP durch Metallionen zu verhindern.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen können in jeder beliebigen vorzugsweise flüssigen Form, als Pasten, Cremes, Gele, Aerosole sowie als Lösungen oder Dispersionen aufgebaut werden und werden gewöhnlich örtlich auf die befallenen Hautbereiche, d.h. auf die Hautläsion und deren unmittelbare Umgebung auf geeignete Weise aufgebracht, beispielsweise durch Verteilen und Einreiben mit der Hand, mittels geeigneter Geräte wie Rollstifte oder mit Pinseln, ferner als Aerosolsprühlösung oder in Form eines Sprühnebels.

Die Dosis, die Rate und die Dauer der Behandlung hängt von der Art und Schwere der Hautschädigung, dem befallenen Körperbereich und der Ansprechbarkeit des Patienten ab. Im allgemeinen werden etwa je cm2 Hautfläche 0,001 bis 0,1 g PDP ein oder mehrmals täglich im Laufe einer Woche oder länger angewandt, um die Heilung von Dermatosen zu fördern oder diese zu beseitigen.

Die erfindungsgemässen Zubereitungen können im einzelnen für Maculae, Hautflecken, Bläschen, Knötchen oder Pusteln, für Plaque, Knötchen, Komedonen, Brandstellen, Varicose und andere Hautulzera, gegen Seborrhoe, Sycosis vulgaris, Cysten oder ähnliche Hautläsionen eingesetzt werden, die bakteriellen Ursprungs sind oder aus anderen Ursachen entstehen, wie Impetigo contagiosa, Ecthyma, bullöse oder blasige Impetigo gegen verschiedenste Hautentzündungen, wie Dermatitis exfoliativa, Erysipelas, Folliculitis, Hi-dratenitis suppurativa, gegen paronychiale Infektionen, Ery-thrasma, Seborrhöe und insbesondere gegen übliche Akne und Akne vulgaris in allen Formen.

Bei Herstellung der erfindungsgemässen Zubereitungen können die Komponenten in beliebiger Reihenfolge gründlich miteinander vermischt werden. Bei den bevorzugten wässrigen Zubereitungen, die beispielsweise mindestens 10 und vorzugsweise mindestens 30 und insbesondere mindestens 50 Gew.% Wasser enthalten, wird man das PDP zweckmässig in einem Teil oder in der Gesamtmenge des Wassers, das vorzugsweise mit Chelatiermitteln versetzt ist, auflösen und die erhaltene Lösung mit einer Mischung der übrigen Bestandteile verarbeiten. Das Lösen von PDP in Wasser ist auch vorzuziehen, wenn die Zubereitung weniger

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als 5 Gew.% Wasser enthalten soll, da die Lösung dann schneller und homogener mit den anderen Bestandteilen verarbeitet werden kann.

In der folgenden Tabelle I sind einige Beispiele aufgeführt, wobei die Mengenangaben sich auf das Gewicht beziehen. Die in der Tabelle angegebenen Stabilitätswerte des KPDP sind auf den aktiven Sauerstoffgehalt (A. O.) bezogen. Dieser wurde wie folgt bestimmt: Das KPDP hydroli-siert in saurem Medium nach der folgenden Gleichung

P208_4+2H20->2HP04_2+H202. Ein Überschuss an Eisen (Il)ammoniumsulfat wird zur Reduzierung des Peroxids nach folgender Gleichung zugegeben:

2Fe(NH4)2(S04)2 + H202 + H2S04 -* 5 Fe2(S04)3+2(NH4)2S04+2H20.

Der Überschuss an Eisen (Il)ion wird mit Cersulfat zurücktitriert nach folgender Gleichung:

io 2Fe(NH4)2(S04)2 +2Ce(S04)2

Ce2(S04)3 -I- Fe2(S04)3+2(NH4)2S04)

wonach der A.O.-Wert durch die Differenz berechnet wird.

Tabelle 1

Bestandteile Beispiele

1 2

Verdickungsmittel (Poly(methylvinyl)-

ether/Maleinsäureanhydrid)

2,2

-

Verdickungsmittel

(Laponit 2002)

-

5,0

Polyethylenglykol 600

10,2

Tensid (Pluronic F108)

3,0

KPDP

10,0

EDTA

10,0

Wasser auf 100

Aktiver Sauerstoff

Theoretisch

Anfangswert bei Raumtemperatur nach 3 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur nach 7 Wochen Lagerung bei Raumtemperatur nach 3 Wochen Lagerung bei 38 °C

nach 7 Wochen Lagerung bei 38 °C

nach 3 Wochen Lagerung bei 50 °C

nach 7 Wochen Lagerung bei 50 °C

Berücksichtigt man die Fehlergrenze bei der aktiven Sauerstoffbestimmung, nach welcher der A.O.-Wert um bis zu 10% unterschätzt wird, zeigen die obigen Zusammensetzungen eine gute A.O.-Stabilität bei 38 °C und 3 Wochen, was einer normalen Lagerung von 1 Jahr entspricht und von 7 Wochen, was einer Lagerung unter Normalbedingungen von mindestens 2 Jahren entspricht. Die Zubereitung gemäss Beispiel 2 zeigt sogar eine sehr gute A.O.-Stabilität bei 50 °C

0,442

0,439

0,435

0,425

0,438

0,425

0,407

0,427

0,431

0,427

0,429

0,357

0,419

0,357

0,415

und 7 Wochen, was einer normalen Lagerung über 2 Jahre entspricht. Diese Zubereitung in Form von Cremen wurden 45 hergestellt, indem man KPDP in Wasser löste und die Lösung mit einer Mischung der anderen Bestandteile vermischte. Die Creme wurde auf die Akneläsionen örtlich aufgebracht, und zwar zweimal täglich mit einer Menge von 0,05 g/cm2 Haut bei einer 2-wöchigen Behandlung.

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Claims

652027 PATENTANSPRÜCHE

1.Dermatologische Zubereitung zur Behandlung von Hautläsionen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Peroxydiphosphatsalz in therapeutisch wirksamer Menge.

2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz Tetrakaliumperoxydiphosphat ist.

3. Zubereitung nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens 8 Gew.% an dem Salz enthält.