DK168191B1 - Anvendelse af peroxydiphosphater til fremstilling af farmaceutiske tabletter eller farmaceutiske vandige opløsninger - Google Patents
Anvendelse af peroxydiphosphater til fremstilling af farmaceutiske tabletter eller farmaceutiske vandige opløsninger Download PDFInfo
- Publication number
- DK168191B1 DK168191B1 DK248085A DK248085A DK168191B1 DK 168191 B1 DK168191 B1 DK 168191B1 DK 248085 A DK248085 A DK 248085A DK 248085 A DK248085 A DK 248085A DK 168191 B1 DK168191 B1 DK 168191B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- parts
- weight
- solution
- pdp
- acid
- Prior art date
Links
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N peroxydiphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OOP(O)(O)=O NUGJFLYPGQISPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 7
- YVDPOVXIRVBNAL-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonatooxy phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OOP([O-])([O-])=O YVDPOVXIRVBNAL-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 7
- 125000001572 5'-adenylyl group Chemical group C=12N=C([H])N=C(N([H])[H])C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 claims description 6
- 125000001417 5'-guanylyl group Chemical group C=12N=C(N([H])[H])N([H])C(=O)C=1N=C([H])N2[C@@]1([H])[C@@](O[H])([H])[C@@](O[H])([H])[C@](C(OP(=O)(O[H])[*])([H])[H])([H])O1 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 6
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 4
- 239000012480 LAL reagent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 claims description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 3
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 claims description 2
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011135 tin Substances 0.000 claims description 2
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 12
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 7
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 6
- 102100039167 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 6
- 101710106699 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 2, mitochondrial Proteins 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J tetrapotassium;phosphonato phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O RYCLIXPGLDDLTM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002927 oxygen compounds Chemical class 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 description 3
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 101100191768 Caenorhabditis elegans pbs-4 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100028791 Caenorhabditis elegans pbs-5 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150108210 IX gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 102100039169 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 1, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 101710126534 [Pyruvate dehydrogenase [acetyl-transferring]]-phosphatase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000551 dentifrice Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910001411 inorganic cation Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 168191 B1
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af et ikke-toksisk, vandopløseligt, farmaceutisk egnet derivat af peroxydi-phosphorsyre som virksomt stof til fremstilling af farmaceutiske tabletter eller farmaceutiske vandige opløsninger.
5 Sygdommen kræft skyldes udvikling af maligne tumorer. Megen medicinsk forskning har været rettet imod at reducere og overvinde kræftens svøbe. Til dato er der ikke fundet nogen helbredelse for kræft. Der er imidlertid lært meget om den mekanisme, hvorved varmblodede dyr undgår at blive hjemsøgt af 10 kræft. Den foreliggende opfindelse bygger på denne viden til tilvejebringelse af en fremgangsmåde til fremstilling af et lægemiddel, som hæmmer tumorudvikling.
Blandt cellerne indeholdt i pattedyrs legemsvæsker er lympho-cytter, monocytter, macrophager og polymorphonuclarceller.
15 Disse celler virker som et naturligt overvågningssystem mod tumorudvikling i lavere pattedyr såsom gnavere op til mennesker. I de senere år er det blevet iagttaget, at en særlig underpopulation af lymphocytter eller lymphoide celler kaldet "natural killer" eller "NK"-celler ødelægger tumorceller og 20 derved forhindrer udvikling af kræft. Bevismaterialet antyder, at "NK"-celler har cytolytisk aktivitet, der vedrører udvikling af en aktiv oxygenforbindelse såsom hydrogenperoxid (H202) eller oxygenholdige radikaler f.eks. hydroxylanionen (*0H) og superoxidanionen (02‘). NK-cellerne og aktivt oxygen-25 fænomener er beskrevet af Herberman m.fl., Science, bind 214, 2. oktober 1981, side 24 til 30, Roder m.fl., Nature, bind 298, 5. august 1982, side 569-572, Nathan m.fl., Journal of Immunologi, bind 129, nr. 5, november 1982, side 2164-2171 og Mavier m.fl., Journal of Immunologi, bind 132, nr. 4, April 30 1984, side 1980-1986.
Der er naturligvis mange forbindelser, som frigør aktive oxygenforbindelser. Den faktor alene har imidlertid ikke betydet, at en sådan forbindelse kunne indføres i et legeme til at supplere funktionen af NK-celler, eller hvor tumordannelse ikke DK 168191 B1 2 forekommer tilstrækkeligt til at give funktionerne af NK-celler og hæmme tumorudvikling. Forbindelser, der frigør aktive oxygentyper, gør det i almindelighed hurtigt, medens effektivitet over for tumorudvikling i varmblodede dyr såsom menne-5 sker kunne synes at kræve i det mindste en langsommere og mere vedligeholdt frigørelseshastighed. Indtil den foreliggende opfindelse var dette ikke opnået effektivt. Når oxygenfrigørelse er for hurtig, kan både tumorøse og normale celler blive angrebet .
10 I amerikansk patent nr. 4.041.149, udstedt den 9. august 1977 til de foreliggende opfindere, blev beskrevet et middel i forskellige former, herunder som en dental tablet, som hæmmede dannelse af mundlugt, og hvori den aktive bestanddel var et peroxydiphosphat. Peroxydiphosphat adskiller sig fra de fleste 15 oxygengivende forbindelser ved, at det ikke giver et indledende udbrud af hydrogenperoxid. I stedet frigør det hydrogen-peroxidet langsomt, således at når ækvivalente koncentrationer sammenlignes med hydrogenperoxid, er mængden af oxygen frigjort af peroxydiphosphatet en tiendedel af den mængde af 20 tilgængeligt oxygen, der frigøres af hydrogenperoxid. Endvidere frigøres kun ca. 50% af det aktive oxygen på 20 timer ved 25°C i nærværelse af alkalisk phosphatase eller sur phosphata- • se, der hver især findes i legemerne hos varmblodede dyr, herunder mus, rotter, mennesker osv.
25 Fra GB-PS 2.116.035 er det endvidere kendt at fremstille puf-rede, vandige præparater med et indhold af peroxydiphosphorsy-rederivater til topisk behandling af hudlæsioner.
Formålet med opfindelsen er at tilvejebringe lægemidler, der hæmmer tumorudvikling af tumorceller in vitro og den faktiske 30 maligne tumorudvikling in vivo i varmblodede dyr, fra gnavere og op til mennesker.
Formålet opnås ved anvendelse af et derivat af peroxydiphos-phorsyre, nærmere bestemt et alkalimetal-, jordalkalimetal-, DK 168191 B1 3 zink-, tin- eller kvaternært ammoniumsalt eller en alkyl-, adenylyl-, guanylyl-, cytosylyl- eller thymylylester, i en koncentration fra ca. 0,1 til ca. 10 vægt% til fremstilling af farmaceutiske præparater med hæmmende virkning på tu-5 mordannelse, nærmere bestemt tabletter, der belægges med et materiale, som modstår nedbrydning af mavesyre, men opløses af tarmvæske ved en pH-værdi fra 5,5 til 10, eller en ikke-puf-ret, ikke-pyrogen, vandig opløsning til systemisk anvendelse, fortrinsvis med en pH-værdi fra 7,0 til 7,4.
10 Hæmningen af tumordannelsen fra maligne tumorceller foregår ved, at man oralt administrerer en ikke-toksisk dosismængde fra 0,1 til 6 g pr. kg legemsvægt af et varmblodet dyr pr. da'g af det ikke-toksiske, vandopløselige, farmaceutisk egnede derivat af peroxydiphosphorsyre opløst eller dispergeret i en 15 farmaceutisk bærer i form af en tablet, til et varmblodet dyr.
Hæmningen af tumordannelsen opnås også ved, at man systemisk administrerer en ikke-toksisk dosismængde fra 0,1 til 2 g pr. kg legemsvægt af et varmblodet dyr pr. dag af det ikke-toksiske, vandopløselige, farmaceutisk egnede derivat af peroxydi-20 phosphorsyre opløst eller dispergeret i en farmaceutisk bærer i form af en vandig opløsning til et varmblodet dyr.
Peroxydiphosphatforbindelsen (PDP) foreligger i form af en ugiftig, farmaceutisk egnet forbindelse, som ikke er omfattet af et salt som vist i det tidligere nævnte US patent nr.
25 4.041.149. Forbindelserne er alkalimetal-, (f.eks. lithium-', natrium- og kalium-}, jordalkalimetal-, (f.eks. magnesium-, calcium- og strontium-), zink- og tinsalte samt organiske per-oxydiphosphatestere, såsom C1_12 alkyl-, adenylyl-, guanylyl-, cytosylyl-, og thymylylestere og også kvatemære ammoniumsal-30 te. Alkalimetal-, især kaliumsalt, foretrækkes blandt de uorganiske kationer. Tetrakaliumperoxydiphosphat er et stabilt, farveløst, findelt, fritstrømmende, hvidt ikke-hygroskopisk, krystallinsk stof med en molekylvægt på 346,35 og et indhold af aktivt oxygen på 4,6%. Tetrakaliumperoxydiphosphat er 47- DK 168191 B1 4 51% vandopløseligt ved 0-6l°C, men uopløseligt i almindelige opløsningsmidler som acetonitril, alkoholer, ethere, ketoner, dimethyl formamid, dimethyl sul f oxid og lignende. En 2% vandig opløsning har en pH-værdi på ca. 9,6 og en mættet opløsning 5 deraf en pH-værdi på ca. 10,9. En 10% opløsning i vand ved 25°C viste intet tab af aktivt oxygen efter 4 måneder, og ved 50°C viste en 10% opløsning et tab af aktivt oxygen på 3% på 6 måneder.
De organiske salte kan være særligt egnede til administration 10 mod maligne tumorer. Blandt de organiske estere foretrækkes de, der giver hydrofobe egenskaber, såsom Ci_i2_alkylraåikal, og de der letter den hurtige optagelse af peroxydiphosphatmo-lekylet i cellerne, såsom adenylyl-, guanylyl-, cytosylyl- og thymylylesterne.
15 Farmaceutiske bærere, der er egnet til oral indtagelse, er belagte tabletter sammensat af materiale, som modstår nedbrydning af mavesyrer i mavens pH-værdi (ca. 1-3), da peroxydi-phosphat ville blive inaktiveret af sådanne mavesyrer. I stedet opløses bærerne med tabletterede korn af det faste peroxy-20 diphosphorsyresalt deri af tarmvæskerne, som har en højere pH-værdi (ca. 5-10) og ikke inaktiverer peroxydiphosphatet, men overlader det til enzymatisk virkning af phosphatase, der findes i mennesker og varmblodede dyr. En ønskelig tabletbelægningsopløsning er sammensat af en fedtsyreester, såsom N-bu-25 tylstearat (typisk ca. 40-50, fortrinsvis ca. 45 vægtdele), voks såsom carnaubavoks (typisk ca. 15-25, fortrinsvis ca. 20 vægtdele), fedtsyre, såsom stearinsyre (typisk ca. 20-30 dele, fortrinsvis 25 vægtdele) og celluloseester, såsom cellulose-acetatphthalat (typisk ca. 5-15, fortrinsvis ca. 10 vægtdele) 30 og organisk opløsningsmiddel (typisk ca. 400-900 dele). Andre ønskelige belægningsmaterialer indbefatter shellak og copoly-merer af maleinsyreanhydrid og ethyleniske forbindelser, såsom polyvinylmethylether. Sådanne belægninger adskiller sig fra tabletter, der nedbrydes i mundhulen, hvori tabletmaterialet DK 168191 B1 5 typisk indeholder ca. 80-90 vægtdele mannitol og ca. 30-40 dele magnesiumstearat.
Tabletterede korn af peroxydiphosphatsalte dannes ved at blande ca. 30-50 vægtdele af peroxydiphosphatsaltet med ca. 45-65 5 vægtdele af en fast polyhydroxysukkerart, såsom mannit og be-fugtet med ca. 20-35 vægtdele af en polyhydroxysukkerartopløs-ning, såsom sorbit, sigtet til den ønskede størrelse, blande.t med ca. 20-35 vægtdele af et bindemiddel, såsom magnesiumstea-rat, og sammentrykker kornene til tabletter med en tabletma-10 skine. De tabletterede korn overtrækkes ved at sprøjte et skum af en opløsning af belægningsmaterialet derpå og tørre for at fjerne opløsningsmidlet. Sådanne tabletter adskiller sig fra dentaltabletter, der typisk er sammentrykte korn uden en speciel beskyttelsesbelægning.
15 En effektiv administrationsdosis af peroxydiphosphat med en foreskreven terapi, når administrationen sker ved oral indtagelse, er ca. 0,1 til 6 g/kg legemsvægt om dagen. Når administrationen er systemisk, såsom ved intramuskulær, intraperito-neal eller intravenøs injektion, er doseringen ca. 0,1-2 g/kg 20 legemsvægt om dagen.
Fysiologisk acceptable pyrogenfrie opløsningsmidler er egnede bærere til brug på velkendt måde til systemisk administration. Saltopløsninger pufret med phosphat til en fysiologisk pH-vær-di på ca. 7-7,4 er den foretrukne bærer til systemisk admini-25 stration. Sådanne opløsningsmidler adskiller sig fra bærere af vand og fugtbindende middel, der typisk anvendes i tandplejemidler. En sådan opløsning fremstilles typisk ved at sterilisere afioniseret destilleret vand, kontrollere for at sikre at der ikke er pyrogenitet under anvendelse af Limulus amebocyt-30 lysat (LAL) prøven, beskrevet af Tsuji m.fl. "Pharmaceutical Manufacturing", oktober 1984, side 35-41 og derefter tilsætte en phosphatpuffer (pH f.eks. 8,5-10) fremstillet i pyrogenfrit sterilt vand og ca, 1-100 mg peroxydiphosphat forbindelsesderivat og natriumchlorid til en koncentration på ca. 0,5-1,5 DK 168191 B1 6 vægt%. Opløsningen kan pakkes i flasker til brug efter at være gensteriliseret ved passage gennem et mikroporefilter.
Som alternativer kan anvendes andre opløsninger såsom Ringers opløsning indeholdende 0,86 vægt% natriumchlorid, 0,03 vægt% 5 kaliumchlorid og 0,33 vægt% calciumchlorid.
Peroxydiphosphatforbindelsen (PDP) frigør hydrogenperoxid langsomt i nærværelse af phosphataseenzymer i overensstemmelse med følgende ligning: 0 0 - 0 10 X4-0-P-0-0-P-0 phosphatase ^ -0-0-P-0-H2°2+P04~3' 0 0 0" X er en ugiftig farmaceutisk acceptabel kation eller fuldender en organisk estermolekyldel. Phosphatase til nedbrydning af peroxydiphosphatet findes både i spyt og plasma, tarmvæsker og 15 hvide blodceller. Den langsomme oxygenfrigørelse er særlig effektiv til supplering af effektiviteten af NK-celler mod maligne tumorceller, som reagerer på peroxydiphosphatterapien. Når varmblodede dyr behandles med PDP i overensstemmelse med den foreliggende opfindelse, er det ønskeligt at give en tera-20 pi hvorved behandling fortsættes, i det mindste indtil tumorer går tilbage.
De følgende sammenligningseksempler illustrerer opfindelsen. Alle mængder er efter vægt, med mindre andet er anført.
Eksempel 1: In vitro-undersøgelse af PDP tumorcytotoksisiteti 25 Ved denne undersøgelse undersøges virkningerne af PDP ved forskellige koncentrationer på væksten af murine myeloma (SP2li-nie)-celler (Tabel 1). Humane gingivale fibroblaster anvendes som normale cellekontroller (Tabel 2). Cellerne dyrkes i Dul-becco's modificerede Eagles's medium, suppleret med 10% kalve-30 fosterserum IX MEM vitaminer, IXL-glutamin, IX NEAA^, IX gen-tamycin. De inkuberes ved 37°C i en fugtet C02 atmosfære. Ca.
DK 168191 B1 7 1 til 3 x 105 celler anbringes i hver fordybning i en mikroti-terplade med 24 fordybninger indeholdende 2 ml af mediet. PDP (kaliumsalt) tilsættes i varierende koncentrationer.
•
Efter inkubation bestemmes cellernes levedygtighed ved at 5 udtage portioner fra fordybningerne efter de tider, der er anført i Tabel 1. Levedygtigheden bedømmes ved trypanblåtude-lukkelsesprøven. Frisk medium sættes til hver fordybning hver dag for at opretholde de nødvendige vækstbetingelser. Hæmningen blev beregnet ved at sammenligne % levende celler i salt-10 vand med phosphatpuffer (PBS) med PDP. Dataene er opsummeret i Tabel 1.
Tabel 1
VIRKNINGER AF PDP PÅ MURINE MYELOMA (SP2-LINIE) CELLER BEHANDLING N ANTAL CELLER x 105 % LEVEDYGTIGE CELLER
15 (EFTER 72 TIMER)
Kontrol (PBS) 4 8,98 +/- 0,14 100% PDP pH 7,0 100 mcg/ml 4 1,33 +/- 0,14 47 500 mcg/ml 4 1,33 +/- 0,03 33 20 1000 mcg/ml 4 1,07 +/- 0,17 29 2500 mcg/ml 4 0,48+/-0,15 12
Disse· resultater viser, at sammenlignet med pufferkontrollen er kaliumsaltet af PDP meget cytotoksisk og hæmmende for de murine myeloma (kræft)-celler.
25 Tabel 2 beskriver virkningerne på normale celler (human gingival fibroblast).
DK 168191 B1 8
Tabel 2
VIRKNINGER AF PDP PÅ HOMAN GINGIVAL FIBROBLAST
BEHANDLING N ANTAL LEVEDYGTIGE CELLER x 1Q5 % LEVEDYGTIGE
(EFTER 72 TIMER) CELLER
5 Kontrol (PBS) 4 2,67 +/- 0,17 100 PDP pH 7,0 100 mcg/ml 4 2,61 +/- 0,16 98 250 mcg/ml 4 2,58 +/- 0,13 97 1000 mcg/ml 4 2,12 +/- 0,15 79 10 2500 mcg/ml 4 1,97+/-0,11 74
Dataene i Tabel 2 viser ingen signifikant virkning på cellevækst ved 100-500 mcg/ml PDP, men at selv på normale celler reduceres levedygtigheden ved 1000 og 2500 mcg/ml. Det er bemærkelsesværdigt, at virkningen på myelomatumorcellerne (Tabel 15 1) selv i høje koncentrationer er mere udtalt end virkningen på normale celler (Tabel 2).
Lignende resultater fås med lithium-, natrium-, magnesium-, calcium-, strontium-, zink- og stannosalte af PDP, organisk peroxydiphosphat samt C1_12 -alkyl-, adenylyl-, guanylyl-, 20 cytosylyl-, thymylylestere og tetramethylammoniumsalt af PDP·.
Eksempel 2: Virkninger af PDP. kaliumpvrophosphat (KPP) og PBS (saltvand med phosohatpuffer) på tumorudvik-lincr in vivo.
75 identiske Balb/C mus med en gennemsnitsvægt på 20 gram +/-25 3 gram i grupper på 25 dyr hver: (a) kontrol behandlet med saltvand med phosphatpuffer (PBS) ; (b) behandlet med kalium-peroxydiphosphat (PDP) og PBS, pH 7,0,- og (c) kaliumpyrophos-phat (KPP) og PBS som phosphatkontrol. Hvert dyr modtager 0,2 ml Pristan intraperitonealt (I.P) for at præparere dyrene til 30 malign SP2 celleimplantation (murine myeloma-car c inom-tumor-celler). Efter tre uger underkastes dyrene følgende orale DK 168191 B1 9 behandlings skema: Gruppe (a) modtager via I. P. 0,2 ml PBS; gruppe (b) modtager 2,0 mg PDP suspenderet i 0,2 ml PBS, og gruppe (c) modtager 2,0 mg KPP i 0,2 ml PBS i tre på hinanden følgende dage. 48 timer efter den tredje injektion podes hvert 5 dyr (I.P.) med 2 til 3 x 106 celler SP2 (musetumorceller, mu-rin myeloma). Derefter får dyrene deres respektive materialer en gang om dagen i 5 dage/uge. Dvs. (a) PBS, (b) PDP, eller (c) KPP. Dyrene bedømmes for tumorudvikling og død hver uge. Dataene analyseres under anvendelse af Mantel-Haenszel-frem-10 gangsmåden (Statistical Aspects of the Analysis of Data from Retrospective Studies of Disease, J. National Cancer Institute, bind 3, 719-748, 1959). Dataene i Tabel 3, 4 og 5 viser, at PDP er signifikant effektiv til bekæmpelse af tumorudvikling i mus sammenlignet med PBS eller KPP og viser derved, at 15 virkningerne til hæmning af tumorudvikling skyldes tilvejebringelse af aktive oxygenforbindelser og ikke phosphat.
Tabel 3 PBS* VS. KPP**
UNDERSØGELSE AF TUMOR UDVIKLING I 10 UGER 20 USE BEHANDLING TUMOR OG DØD INGEN TUMOR MUS UDSAT FOR RISIKO
1-4 PBS 11 14 25 KPP 10 15 25 5 PBS 4 10 14 KPP 4 11 15 25 6 PBS 5 5 10 KPP 2 9 11 7 PBS 2 3 5 KPP 4 59 8 PBS 0 33 30 KPP 1 4 5 DK 168191 B1 10 9 PBS 2 1 3 KPP 3 14 10 PBS 1 0 1 0 11 5 Mantel-Haenszel chi-kvadrat = 0,36 med 1, d.f., P = 0,55 Odds forhold =1,34
Disse resultater er ikke signifikante og viser ingen signifikant forskel mellem PBS og KPP til reduktion af tumorudvikling i dyrene.
10 *PBS = Saltvand med phosphatpuffer.
**KPP = Kaliumpyrophosphat.
Tabel 4 TUMORUNDERSØGELSE I 10 UGER PBS* VS: PDP** 15 UGE BEHANDLING TUMOR OG DØD INGEN TUMOR UDSAT FOR RISIKO 1-4 PBS 11 14 25 PDP 2 23 25 5 PBS 4 10 14 PDP 4 19 23 20 6 PBS 5 5 10 PDP 5 14 19 7 PBS 22 5 PDP 2 13 14 8 PBS 03 3 25 PDP 2 10 12 9 PBS 21 1 PDP 3 7 10 10 PBS 10 1 DK 168191 B1 11 PDP 1 6 7
Mantel-Haenszel chi-kvadrat = 0,36 med 1, d.f., P = 0,55 Odds forhold =1,34
Disse data viser, at PBS-kontrolgruppen udvikler tumorer bety-5 deligt tidligere end PDP-behandlede dyr (P = 0,001).
*PBS = Saltvand med phosphatpuffer **PDP = Kaliumperoxydiphosphat.
Tabel 5 TUMQRUNDERSØGELSE I 10 UGER 10 KPP* VS. PDP***
UGE BEHANDLING TUMOR OG DØD INGEN TUMOR UDSAT FOR RISIKO
1-4 KPP 10 15 25 PDP 2 23 25 5 KPP 4 11 15 15 PDP 4 19 23 6 KPP 2 9 11 PDP 5 14 19 7 KPP 459 PDP 2 14 14 20 8 KPP 14 5 PDP 2 10 12 9 KPP 314 PDP 3 7 10 10 KPP 0 11 25 PDP 16 7 DK 168191 B1 12
Mantel-Haenszel chi-kvadrat =5,86 med 1, d.f., P = 0,02 Odds forhold = 2,60
Dataene viser, at KPP-gruppen udvikler tumorer betydeligt hurtigere end PDP-behandlede dyr (P = 0,001).
5 *KPP = Kaliumpyrophosphat ***PDP = Kaliumperoxydiphosphat.
Lignende resultater kan iagttages, når hvert af PBS, KPP og PDP administreres intramuskulært og intravenøst i samme koncentrationer i PBS eller oralt i en koncentration på 1 mg/ml 10 (:0,1%) i en stabil bærer af 45 dele N-butylstearat, 20 dele camaubavoks, 25 dele stearinsyre og 10 dele celluloseacetat-phthalat.
Lignende resultater opnås med andre uorganiske salte af PDP, især lithium-, natrium-, magnesium-, calcium-, strontium-, 15 zink- og stannosaltene. Organiske forbindelser af PDP, især Ci_i2-alkyl-, adenylyl-, guanylyl-, cytosylyl-, thymylylestere og tetramethylammoniumsalte er også effektive til at modvirke vækst af maligne murine myeloma tumorceller.
Eksempel 3 20 500 dele kaliumperoxydiphosphat og 641 dele mannit blandes og befugtes med 32,5 dele af en 10% opløsning af sorbit til dannelse af et vådt granulat, som tørres ved 49°C og sigtes gennem en 12 mesh US sigte (1,68 mm sigteåbninger) . 35 dele mag-nesiumstearat tilsættes så som bindemiddel, og tabletterede 25 korn dannes ved at sammentrykke blandingen på en tabletmaskine.
Tabletterne belægges med en enterisk belægningsopløsning af følgende sammensætning:
Celluloseacetatphthalat 120 dele 30 Carnaubavoks 30 dele
Claims (7)
1. Anvendelse af et ikke-toksisk, vandopløseligt, farmaceutisk egnet derivat af peroxydiphosphorsyre som virksomt stof, nærmere bestemt et alkalimetal-, jordalkalimetal-, zink-, tin-25 eller kvaternært ammoniumsalt eller en C1-12 alkyl-, adeny-lyl-, guanylyl-, cytosylyl- eller thymylylester, i en koncentration fra 0,1 til 10 vægt% til fremstilling af farmaceutiske præparater med hæmmende virkning på tumordannelse, nærmere bestemt tabletter, der belægges med et materiale, som modstår 30 nedbrydning af mavesyre, men nedbrydes af tarmvæske ved en pH- DK 168191 B1 værdi fra 5,5 til 10, eller en puf ret, ikke-pyrogen, vandig opløsning til systemisk anvendelse, fortrinsvis med en pH-værdi fra 7,0 til 7,4.
2. Anvendelse ifølge krav 1, ved hvilken man til fremstilling 5 af tabletter blander derivatet af peroxydiphosphorsyre med en fast polyhydroxy sukker, fugter blandingen med en opløsning af en polyhydroxy sukkerforbindelse, sigter efter størrelse, blander et bindemiddel dermed, presser den opnåede blanding til tableterede korn og belægger disse ved, at man påsprøjter en 10 film af en belægningsopløsning, som ikke inaktiveres af mave-syre og opløses af tamvæske med en pH-værdi fra 5,5 til 10.
3. Anvendelse ifølge krav 2, hvorved man opbygger belægningen af tabletterne ud fra 40 til 50 vægtdele af en fedtsyreester, 15 til 25 vægtdele af en voksart, 20 til 30 vægtdele af en 15 fedtsyre, og 5 til 15 vægtdele af en celluloseester.
4. Anvendelse ifølge krav 3, hvorved man som fedtsyreester anvender n-butylstearat, som voks anvender carnaubavoks, som fedtsyre anvender stearinsyre og som celluloseester anvender celluloseacetatphthalat.
5. Anvendelse af kaliumperoxydiphosphat ifølge et af kravene 2 til 4.
6. Anvendelse ifølge krav 1, hvorved man til fremstilling af en opløsning til systemisk anvendelse steriliserer deionise-ret, destilleret vand, således at det er ikke-pyrogent og der- 25 efter tilføjer en phosphatpuffer, derivatet af peroxydiphor-phorsyre og natriumchlorid.
7. Anvendelse af kaliumperoxydiphosphat ifølge krav 6. 30
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62506784A | 1984-06-27 | 1984-06-27 | |
| US62506784 | 1984-06-27 | ||
| US72654585A | 1985-04-24 | 1985-04-24 | |
| US72654585 | 1985-04-24 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK248085D0 DK248085D0 (da) | 1985-06-03 |
| DK248085A DK248085A (da) | 1985-12-28 |
| DK168191B1 true DK168191B1 (da) | 1994-02-28 |
Family
ID=27089811
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK248085A DK168191B1 (da) | 1984-06-27 | 1985-06-03 | Anvendelse af peroxydiphosphater til fremstilling af farmaceutiske tabletter eller farmaceutiske vandige opløsninger |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0623108B2 (da) |
| KR (1) | KR880002266B1 (da) |
| AT (1) | AT392002B (da) |
| AU (1) | AU578104B2 (da) |
| BE (1) | BE902732A (da) |
| CH (1) | CH668361A5 (da) |
| DE (1) | DE3523263A1 (da) |
| DK (1) | DK168191B1 (da) |
| ES (1) | ES8801122A1 (da) |
| FI (1) | FI84697C (da) |
| FR (1) | FR2566665B1 (da) |
| GB (1) | GB2161074B (da) |
| GR (1) | GR851575B (da) |
| IE (1) | IE58434B1 (da) |
| IL (1) | IL75518A0 (da) |
| IT (1) | IT1209961B (da) |
| LU (1) | LU85976A1 (da) |
| MA (1) | MA20467A1 (da) |
| MC (1) | MC1672A1 (da) |
| NL (1) | NL8501840A (da) |
| NZ (1) | NZ212301A (da) |
| PH (1) | PH25613A (da) |
| PT (1) | PT80707B (da) |
| SE (1) | SE468501B (da) |
| WO (1) | WO1986000225A1 (da) |
| ZW (1) | ZW9585A1 (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3528379A1 (de) * | 1985-08-07 | 1987-02-12 | Peter Berger | Mittel zur behandlung waessriger systeme sowie zur regenerierung von koerperzellen |
| FR2586350B1 (fr) * | 1985-08-22 | 1992-05-15 | Colgate Palmolive Co | Composition pharmaceutique a base de peroxodiphosphate pour l'inhibition de la secretion d'hormone parathyroidienne |
| DE3627759A1 (de) * | 1985-08-22 | 1987-03-19 | Colgate Palmolive Co | Pharmazeutische zusammensetzung zum inaktivieren bakterieller endotoxine |
| DE4201858A1 (de) * | 1992-01-24 | 1993-07-29 | Renschler Aloys Dr Med | Mittel zur behandlung maligner zellen |
| KR100426450B1 (ko) * | 2002-03-16 | 2004-04-13 | 박래옥 | 구연산, 알부민 및 아연을 함유한 항암 조성물 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4041149A (en) * | 1976-01-12 | 1977-08-09 | Colgate-Palmolive Company | Composition and method of controlling and preventing mouth odor |
| US4430325A (en) * | 1981-12-23 | 1984-02-07 | Colgate-Palmolive Company | Topical treatment of skin lesions |
-
1985
- 1985-06-03 DK DK248085A patent/DK168191B1/da active
- 1985-06-04 ZW ZW95/85A patent/ZW9585A1/xx unknown
- 1985-06-04 NZ NZ212301A patent/NZ212301A/en unknown
- 1985-06-11 SE SE8502876A patent/SE468501B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-06-13 FR FR8508957A patent/FR2566665B1/fr not_active Expired
- 1985-06-14 MC MC851774A patent/MC1672A1/fr unknown
- 1985-06-14 IL IL75518A patent/IL75518A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-06-14 GB GB08515105A patent/GB2161074B/en not_active Expired
- 1985-06-17 IT IT8548226A patent/IT1209961B/it active
- 1985-06-21 WO PCT/US1985/001168 patent/WO1986000225A1/en not_active Ceased
- 1985-06-24 BE BE0/215249A patent/BE902732A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 AT AT0188385A patent/AT392002B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 FI FI852504A patent/FI84697C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-06-25 PT PT80707A patent/PT80707B/pt unknown
- 1985-06-26 LU LU85976A patent/LU85976A1/fr unknown
- 1985-06-26 KR KR1019850004549A patent/KR880002266B1/ko not_active Expired
- 1985-06-26 MA MA20694A patent/MA20467A1/fr unknown
- 1985-06-26 AU AU44187/85A patent/AU578104B2/en not_active Ceased
- 1985-06-26 JP JP60140118A patent/JPH0623108B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1985-06-26 ES ES544565A patent/ES8801122A1/es not_active Expired
- 1985-06-26 NL NL8501840A patent/NL8501840A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-06-26 IE IE159785A patent/IE58434B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-06-26 DE DE19853523263 patent/DE3523263A1/de not_active Ceased
- 1985-06-27 CH CH2758/85A patent/CH668361A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-06-27 GR GR851575A patent/GR851575B/el unknown
-
1987
- 1987-03-11 PH PH35012A patent/PH25613A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4700808B2 (ja) | フルボ酸、および種々の状態の処置におけるその使用 | |
| US4975423A (en) | Inhibition of tumor development | |
| CN108992456B (zh) | 含有香叶木苷硫酸酯衍生物的药物组合物及其应用 | |
| MXPA06002489A (es) | Formulaciones anti-tumorales que contienen defibrotido solo o en combinacion con otros agentes anti-tumorales. | |
| FI84697C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en farmakologisk komposition med derivat av peroxidifosforsyra. | |
| US3432602A (en) | Oral alkyl glycerol ether improvement in radiation,radiomimetic,or cytostatic tumor therapies | |
| DK168513B1 (da) | Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et lægemiddel til inhibering af hypotensivt chok og lokal knogleresorption | |
| CZ179997A3 (en) | Use of aminopurine antiviral agents for treating and prophylaxis of herpes virus latent infections | |
| RU2123348C1 (ru) | Противолучевое средство | |
| US3111457A (en) | Anthelmintic composition and method of using same | |
| US5034383A (en) | Inactivation of bacterial endotoxins using peroxy-diphosphate compoounds | |
| JPH10509729A (ja) | 骨粗鬆症治療サイクル用キット | |
| CS271461B2 (en) | Method of pellet granules production with coating | |
| JP2001518093A (ja) | 細胞壁の生合成を阻害するウンデカプレノール・キナーゼ阻害剤の使用 | |
| DK164443B (da) | Anvendelse af en peroxydiphosphatforbindelse til fremstilling af et laegemiddel til haemning af parathyreoideahormoninduceret knogleresorption | |
| JPH10503202A (ja) | アザスピラン類を用いる日和見感染の治療方法 | |
| JP2001199891A5 (da) | ||
| DE102011085695A1 (de) | Einmalig dosierte Oxazaphosphorine zur Therapie von Krankheiten |