CH652388A5 - Verfahren zur herstellung von propafenon. - Google Patents

Description

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PATENTANSPRUCH

Verfahren zur Herstellung von Propafenon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) 2'-Hydroxyacetophenon mit Epichlorhydrin umsetzt,

b) das so erhaltene 2-(2',3'-Epoxypropoxy)-acetophenon mit Propylamin reagieren lässt,

c) das so erhaltene 2-(2'-Hydroxy-3'-propylaminoprop-oxy)-acetophenon unter Wasserabspaltung mit Benzaldehyd umsetzt und d) das so erhaltene 2-(2'-Hydroxy-3'-propylaminoprop-oxy)-benzalacetophenon hydriert.

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Propafenon.

Propafenon (2'-(2-Hydroxy-3-propylaminopropoxy)-3--phenylpropiophenon-hydrochlorid, DE-PS 2 001 431) ist eine Substanz mit antiarrhythmischer Wirkung. Nach der angegebenen DE-PS wird sie durch Umsetzen von 2-Hy-droxy-omega-phenylpropiophenon (als Natriumsalz) mit l-Chlor-2,3-epoxypropan und anschliessende Reaktion des so erhaltenen 2-(2',3'-Epoxypropyl)-omega-phenylpropio-phenons mit n-Propylamin und Überführen in das Hydro-chlorid erhalten. Dieses Verfahren liefert eine Ausbeute von nur etwa 66%. Hinzu kommt, dass das für die Umsetzung benötigte Ausgangsmaterial (2-Hydroxy-omega-phenylpro-piophenon) nur schwer aus 2-Hydroxyacetophenon durch Kondensation mit Benzaldehyd und anschliessende Hydrierung des Reaktionsproduktes erhältlich ist.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Propafenon, welches darin besteht, das man a) 2'-Hydroxyacetophenon mit Epichlorhydrin umsetzt,

b) das so erhaltene 2-(2',3'-Epoxypropoxy)-acetophenon mit Propylamin reagieren lässt,

c) das so erhaltene 2-(2'-Hydroxy-3'-propylaminoprop-oxy)-acetophenon unter Wasserabspaltung mit Benzaldehyd umsetzt und d) das so erhaltene 2-(2'-Hydroxy-3'-propylaminoprop-oxy)-benzalacetophenon hydriert.

Der erste Reaktionsschritt (a) wird in der Regel in Epichlorhydrin als Lösungsmittel durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Epichlorhydrin in einem anderen Lösungsmittel wie Toluol oder Aceton zu lösen und in geringem Überschuss {Molverhältnis 1:1 bis 2:1) einzusetzen. Die Reaktion erfolgt zweckmässig bei 50-150°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat. Das Produkt des ersten Reaktionsschrittes braucht für die nächste Stufe nicht besonders gereinigt zu werden. Es ist nicht notwendig, das Natriumsalz des 2'-Hy-droxy-acetophenons zu isolieren.

Die zweite Stufe (b) erfolgt zweckmässigerweise durch Zugabe der genannten Substanzen und mehrstündiges Erhitzen auf die Rückflusstemperatur. Als Lösungsmittel wird zweckmässigerweise Propylamin verwendet, es kommen aber auch Alkohole (Isopropanol, Ethanol) in Betracht. Zur Weiterverarbeitung wird das so erhaltene Reaktionsprodukt vorteilhafterweise in ein Salz, z.B. das Hydrochlorid oder Oxalat umgewandelt. As besonders günstig hat sich das Oxalat erwiesen. Diese Umwandlung erfolgt zweckmässig in alkoholischer Lösung.

Die Wasserabspaltung und Umsetzung mit Benzaldehyd in der Stufe (c) erfolgt in der Regel in einem Lösungsmittel, wie wässrige niedrige Alkohole, in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid bei 50-150°C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.

Das gemäss (c) erhaltene Produkt wird direkt in der

Stufe (d) hydriert. Hierzu wird weiteres Lösungsmittel und ein Katalysator, wie Palladium/Kohle oder Raney/Nickel zugegeben und die berechnete Menge bzw. ein geringer Überschuss Wasserstoff eingeleitet. Die Hydrierung erfolgt 5 in der Regel bei Raumtemperatur.

Aus der so erhaltenen Reaktionslösung lässt sich das Propafenon nach Überführen in ein Salz isolieren. Zur Salzbildung eignen sich folgende Säuren: Halogenwasserstoffsäuren, Oxalsäure, Weinsäure, vorzugsweise Salzsäure. 10 Das neue Verfahren besitzt folgende Vorteile:

1. Es liefert das Propafenon in sehr guter Reinheit.

2. Es ist einfach durchführbar. Die Zwischenstufen brauchen in der Regel nicht in reiner Form isoliert zu werden wie das bei den bekannten Verfahren erforderlich ist.

15 3- Zur Umsetzung des 2'-Hydroxyacetophenons mit dem Epichlorhydrin braucht nicht das Natriumsalz eingesetzt zu werden. Es kann direkt das 2'-Hydroxyacetophenon zur Umsetzung eingesetzt werden.

4. Bezogen auf das eingesetzte 2'-Hydroxyacetophenon 20 liefert es das Propafenon in einer wesentlich besseren Ausbeute. Nach dem bekannten Verfahren beträgt diese ca. 45%, während sie bei dem neuen Verfahren bei insgesamt 55% liegt.

25 Beispiel

Stufe a)

Herstellung von 2-(2',3'-Epoxy-propoxy)-acetophenon

27,2 g 2'-Hydroxyacetophenon und 8 g Natriumhydroxid wurden in 200 ml Epichlorhydrin suspendiert. Die weiss-30 gelbliche Suspension wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt.

Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand, 38,8 g = 180,9 mmol (90,5%, bezogen auf das 2'-Hydroxyacetophenon), wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe einge-35 setzt.

Stufe b)

34,8 g 2-(2',3'-Epoxy-propoxy)-acetophenon und 150 ml Propylamin wurden unter Rückfluss und Rühren 4 h er-40 hitzt. Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Propylamin abdestilliert. Anschliessend wurde der Rückstand (57,9 g) in 100 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 30 g Oxalsäure, die in 250 ml Methanol gelöst waren, zugegeben. Die Lösung wurde erhitzt. Nach dem Abkühlen 45 wurden die entstandenen Kristalle abgesaugt (23 g). Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 350 ml heissem Methanol/Aceton 20/80 gelöst. Über Nacht fielen Kristalle aus, die abgesaugt werden. Die Gesamtausbeute betrug 52,2g (84,6%,bezogen auf daseingesetzte «Epoxid»), 50 Fp = 159°C.

Stufen c) + d)

Herstellung von Propafenon-hydrochlorid

55 20 g 2-(2'-Hydroxy-3'-propylaminopropoxy)-acetophe-non-oxalat wurden in 450 ml Methanol heiss gelöst. Zu dieser Lösung wurden 16 g Natriumhydroxid, das in 30 ml - dest. Wasser gelöst war, und 10,6 g Benzaldehyd zugegeben.

Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem 60 Abkühlen wurden 2 g 10% Pd/C und 500 ml Methanol zugesetzt. Unter Normaldruck wurde das Reaktionsprodukt hydriert (Wasserstoffaufnahme: 1 350 ml). Der Katalysator wurde abgesaugt und gut mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit 500 ml 65 1 N HCl heiss in Lösung gebracht. Nach dem Abkühlen fielen Kristalle aus, die abgesaugt wurden (Kristalle I). Das Filtrat wurde alkalisch gemacht und 3 X mit je 70 ml Chloroform extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt

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und eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1 N HCl auf pH 2 eingestellt und wieder eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde aus ca. 250 ml Aceton/Methanol = 80/20 umkristallisiert. Die entstandenen Kristalle (II) wurden abgesaugt und getrocknet.

Die Ausbeute betrug 14,9 g = 39,4 mMol (12,1 g Kristalle I, 2,8 g Kristalle II), das sind 67,2% der Theorie, bezogen auf das eingesetzte 2-(2'-Hydroxy-3'-propyIamino-propoxy)-acetophenon-oxalat. Das Hydrochlorid schmilzt 5 bei 172°C.

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