CH652727A5 - Bestatin-kristall der gamma-form und verfahren zu dessen herstellung. - Google Patents
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Description
Diese Erfindung wurde aufgrund dieser Resultate aufgebaut. In den beiliegenden Zeichnungen stellt:
Fig. 1 ein Röntgenstrahlen-Diffraktionsmuster des erfin-dungsgemässen y-Form-Kristalles,
Fig. 2 ein Differential-Thermogramm des erfmdungsge-mässen y-Form-Kristalles dar.
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Der y-Form-Kristall der vorliegenden Erfindung weist die folgenden physikochemischen Eigenschaften auf:
1. Röntgenstrahlen-Diffraktionsmuster:
Die Tabelle und Fig. 1 zeigen Röntgenstrahlenpulver-Diff-raktionsmuster, welche durch Messungen erhalten wurden, die unter Verwendung einer Rikagakudenki-Röntgen-strahlen-Diffraktionsinstrument erhalten wurden, das mit einer Kupferbestrahlungsvorrichtung, ausgerüstet mit einem Nickelfolienfilter und einem Scintillationszähler ausgestattet war.
Tabelle d(10-|0m)
I/Ii
27,59
0,23
13,80
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(elektrische Quelle: Cu: Ni, 30 KV, 20 mA X = 1,5405).
2. Thermoanalyse:
In einer Differential-Thermoanalyse in einem Thermoana-lyseninstrument Shimadzu DT-Modell 30 wurde keine exotherme oder endotherme Reaktion beobachtet bis etwa 233°C, bei welcher Temperatur Bestatin schmilzt und sich zersetzt. Ferner wurde in einer thermogravimetrischen Analyse keine Gewichtsveränderung bis zur Zersetzung festgestellt. In einer thermogravimetrischen Analyse beobachtet man, dass der a-Form-Kristall sein Gewicht bei etwa 48°C zu verlieren beginnt und der Verlust etwa 9 bis 10% des Gewichtes beträgt.
3. Wahres spezifisches Gewicht:
Das wahre spezifische Gewicht betrug 1,173 g/ml, gemessen nach einer Pycnometer-Methode unter Verwendung von Kerosen als Dispersionsmedium.
4. Hygroskopizität:
Der y-Kristall, dessen Trocknungsverlust unter 0,5% liegt, wurde unter folgenden Bedingungen stehen gelassen: Temperatur 25°C und 37°C und 31 % und 83% relative Feuchtigkeit (R.H.). In beiden Fällen wurde keine Gewichtsveränderung festgestellt. Dery-Form-Kristall ist somit nicht hygroskopisch. Andererseits wies der ß-Form-Kristall eine Gewichtszunahme von 8,2% und 9,7% auf, wenn der Kristall während 6 Stunden 31% bzw. 82% relativer Feuchtigkeit stehen gelassen wurde.
Der y-Form-Kristall der vorliegenden Erfindung kann nach einer der folgenden Methoden (a) und (b) hergestellt werden.
Die Methode (a) umfasst das Erhitzen des a-Form- oder ß-Form-Kristalles auf einer Temperatur im Bereich zwischen 148°C und dem Schmelzpunkt von Bestatin oder vorzugsweise zwischen 150und200°C. Diese Temperatur, 148°C, ist eine, bei welcher der ß-Form-Kristall in den y-Form-Kristall übergeht. Bei niedrigeren Temperaturen als diese geht der y-Form-Kristall lediglich in den ß-Kristall über und der y-Form-Kristall kann nicht erhalten werden. Ferner zersetzt sich Bestatin ungünstigerweise bei Temperaturen, welche höher sind als sein eigener Schmelzpunkt.
Die Erhitzungszeit ist vorzugsweise nicht kürzer als 1 Stunde. Wenn sie kürzer ist, ist die Umwandlung in die y-Form nicht vollständig.
Die Methode (b) umfasst das Suspendieren des a-Form-oder ß-Form-Kristalles in einem spezifischen organischen Lösungsmittel oder das Kneten des a-Form- oder ß-Form-Kristalles mit diesem Lösungsmittel.
Als spezifische organische Lösungsmittel können wässeriges Methanol, vorzugsweise Methanol mit 6 bis 86% (Vol./ Vol.), vorzugsweise 10 bis 80% (Vol./Vol.) Wassergehalt, Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dioxan oder Osopropylalkohol verwendet werden. Diese Lösungsmittel können auch in einem Gemisch von zwei oder mehr verwendet werden. Alle oben genannten Lösungsmittel ausser wässerigem Methanol sind vorzugsweise wasserfrei, obwohl sie eine solche Wassermenge enthalten können, dass sie die Kristallform nicht wesentlich beeinträchtigen. Beispielsweise kann Aceton bis zu 20% (Vol./ Vol.), vorzugsweise bis zu 15% (Vol./Vol.) Wasser enthalten.
Unter den oben genannten Lösungsmitteln wird ein Lösungsmittel, welches aus der Gruppe bestehend aus Lösungsmitteln mit niederem Siedepunkt, wie Methanol mit niederem Wassergehalt [z.B. 50 bis 10% (Vol./Vol.)], Aceton und Tetrahydrofuran bevorzugt vom Standpunkt der Lösungsmittelentfernung aus gesehen, und Aceton ist das Geeigneteste.
Obwohl die Dauer der Suspendierung oder des Knetens mit Bedingungen wie Temperatur variiert, beträgt sie im allgemeinen länger als 10 Minuten und praktischerweise etwa 20 Minuten bis 3 Stunden. Die Temperatur des Suspendierens oder Knetens ist nicht kritisch, doch ist gewöhnliche Zimmertemperatur zweckmässig. Das Mengenverhältnis des oben genannten Lösungsmittels zum a-Form- oder ß-Form-Kristall ist ebenfalls nicht kritisch, sofern die Lösungsmittelmenge genügt, um den Kristall vollständig zu netzen, und ein Gewichtsverhältnis von z.B. 0,3 Gewichtsteilen Lösungsmittel auf 1 Gewichtsteil Kristall ist genügend.
Der in der vorliegenden Erfindung verwendete a-Form-Kristall kann nach der im oben genannten US-Patent No. 4.281.180 beschriebenen Verfahren hergestellt und durch eine Ausfällungsmethode beim isoelektrischen Punkt erhalten werden, welche eine Trennung des Kristalles von der wässerigen Lösung bei einem pH von 5 bis 6 umfasst. Der ß-Form-Kristall kann erhalten werden durch Trocknen des a-Form-Kristalles bei einer Temperatur unterhalb 148°C.
Das Verfahren zur Herstellung des y-Form-Kristalles der vorliegenden Erfindung wird in den folgenden Beispielen eingehender beschrieben.
Beispiel 1
100 g eines Bestatins (a-Form-Kristall), welches durch Ausfällung am isoelektrischen Punkt erhalten worden war, wurde in einem Trockner bei 150°C während 3 Stunden stehen gelassen, um den y-Form-Kristall zu erhalten. Die Bestätigung der Kristallform erfolgte nach der Röntgenstrah-lenpulver-Diffraktionsmethode.
Beispiel 2
10 g des durch Trocknens des in Beispiel 1 verwendeten ß-Form-Kristalles bei 60°C erhaltenen a-Form-Kristalles wurden in 100 ml Aceton suspendiert. Die Suspension wurde während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wurde unter vermindertem Druck bei 30°C während 3 Stunden getrocknet. 9,3 g des y-Form-Kristalles wurden erhalten.
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Beispiel 3
10 g eines Bestatin-ß-Form-Kristalles wurden in 100 ml Methyläthylketon suspendiert. Die Suspension wurde während 30 Minuten gerührt und dann filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wurde in einem Luftstrom bei 60°C während 5 Stunden getrocknet. 7,6 g des y-Form-Kristalles wurden erhalten.
Beispiel 4
100 g des a-Form-Kristalles wurden in 600 g Diäthylketon suspendiert. Der Suspension wurde bei Zimmertemperatur während 20 Minuten gerührt und anschliessend zentrifugiert. Der erhaltene Kuchen wurde getrocknet unter vermindertem Druck bei 30°C während 6 Stunden. 91g des y-Form-Kristalles wurden erhalten.
Beispiel 5
10 g eines Bestatins (ß-Form-Kristall) wurden in 100 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wurde während 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wurde in einem Luftstrom bei 60°C während 4 Stunden getrocknet. 9,2 g des y-Form-Kristalles wurden erhalten.
Beispiel 6
10 g eines Bestatins (ß-Form-Kristall) wurden mit 30 ml Dioxan in einem Mörser während 30 Minuten vermischt und geknetet, um eine Paste zu bilden. Diese Paste wurde unter vermindertem Druck bei 60°C während 10 Minuten getrocknet. 8,6 g des y-Form-Kristalles wurden erhalten.
Beispiel 7
10 g eines Bestatins (ß-Form-Kristall) wurden in 100 ml Isopropylalkohol suspendiert. Die Suspension wurde bei Zimmertemperatur während 20 Minuten gerührt und dann 5 filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wurde unter vermindertem Druck bei 60°C während 5 Stunden getrocknet. 9,0 g des y-Form-Kristalles wurden erhalten.
Beispiel 8
io 10g eines Bestatins (ß-Form-Kristall) wurden in 100 ml Methanol, welches 10% Wasser enthielt, suspendiert. Die Suspension wurde bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wurde in einem Luftstrom bei 50°C während 10 Stunden getrocknet. 15 8,1 g des y-Form-Kristalles wurden erhalten.
Beispiel 9
Zu 100 g eines Bestatins (ß-Form-Kristall) wurden 70 ml Methanol, welche 50% Wasser enthielten, zugesetzt. Das 20 Gemisch wurde in einem kleinen Kneter während 20 Minuten gekühlt. Das geknetete Produkt wurde in einem Luftstrom bei 50°C während 10 Stunden getrocknet. 94 g des y-Form-Kristalles wurden erhalten.
25 Beispiel 10
10 g eines Bestatins (ß-Form-Kristall) wurden in 100 ml Methanol, welches 80% Wasser enthielt, suspendiert. Die Suspension wurde bei Zimmertemperatur während 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Der erhaltene Filterkuchen wurde 30 unter vermindertem Druck bei 50°C während 5 Stunden getrocknet. 8,9 g des y-Form-Kristalles wurden erhalten.
B
1 Blatt Zeichnungen
Claims (4)
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5,57
0,03
5,47
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4,55
0,28
4,41
0,03
3,78
0,03
3,43
0,04
2. Verfahren zur Herstellung eines Bestatin-Kristalles der y-Form, dadurch gekennzeichnet, dass man einen hygroskopischen Bestatin-Kristall und/oder ein Hydrat davon auf eine Temperatur im Bereich von 148°C bis zum Schmelzpunkt des Bestatins erhitzt.
3. Verfahren nach Patentanspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Erhitzung auf eine Temperatur im Bereich von 148 bis 200°C erfolgt.
4. Verfahren zur Herstellung eines Bestatin-Kristalles der y-Form, dadurch gekennzeichnet, dass man einen hygroskopischen Kristall von Bestatin und/oder ein Hydrat davon in einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methyläthyl-keton, Diäthylketon, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dioxan, Isopropylalkohol und wässerigem Methanol suspendiert oder diesen Kristall und/oder das Hydrat mit diesen organischen Lösungsmitteln knetet.
5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel aus einem oder mehreren Lösungsmitteln ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Tetrahydrofuran und wässerigem Methanol besteht.
6. Verfahren nach Patentanspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man einen hygroskopischen Kristall von Bestatin und/oder ein Hydrat davon in Aceton suspendiert.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Beschaffung eines stabilen Bestatin-Kristalles der y-Form, und der erfmdungsgemässe Kristall der y-Form weist ein Röntgen-Diffraktionsmuster entsprechend der folgenden Tabelle auf:
d(10-'°m)
I/Ii
27,59
0,23
13,80
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Bestatin-Kristall der y-Form, gekennzeichnet durch ein Röntgenstrahlen-Diffraktionsmuster gemäss der folgenden Tabelle:
d(10~10m)
I/I.
27,59
0,23
13,80
3,43
0,04
Dieser Kristall der y-Form kann hergestellt werden durch
(a) Erhitzen eines hygroskopischen Kristalles von Bestatin und/oder eines Hydrates davon auf eine Temperatur im Bereich von 148°C bis zum Schmelzpunkt des Bestatins oder
(b) Suspendieren eines hygroskopischen Kristalles von Bestatin und/oder eines Hydrates davon in einem oder mehreren Lösungsmitteln, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Dioxan, Isopropylalkohol und wässerigem Methanol, oder Kneten eines hygroskopischen Kristalles von Bestatin und/oder eines Hydrates davon mit diesen organischen Lösungsmitteln.
Der erfmdungsgemässe Kristall der y-Form ist nicht hygroskopisch, enthält kein Kristallwasser und ist in solchem Masse stabil, dass der Kristall keine Gewichtsveränderung erleidet, wenn er hohen Feuchtigkeitsbedingungen ausgesetzt wird, oder wenn er erhitzt wird. Der Kristall kann daher äusserst leicht gehandhabt werden zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform, welche Bestatin enthält.
Bestatin [(2S, 3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leucin] ist eine Substanz von äusserst niedriger Toxizität, welche von Umezawa et al. aus einem Kulturfiltrat von Strep-tomyces olivoreticuli als Inhibitor für Aminopeptidase isoliert wurde (siehe US-Patent No.
4.052.449; japanische Offenlegungsschrift No. 7187/1976) und ist eine Verbindung, welche sich als wirksam erwies zur Beschleunigung einer Immunreaktion, wie verzögerte Hyperempfindlichkeit, und den Abwehrmechanismus eines lebenden Körpers zu aktivieren, wobei eine carcinostatische Wirkung auftritt (siehe japanische Offenlegungsschrift No. 117435/1977) und welche eine vielversprechende Anwendung als Heilmittel aufweist.
Als Verfahren zur Herstellung von Bestatin sind verschiedene bekannt, z.B. ein Fermentationsverfahren, welches in der oben erwähnten US-PS 4.052.449 offenbart ist, ein synthetisches Verfahren, beschrieben in der US-PS 4.189.604 (japanische Offenlegungschrift No. 136.118/1977), in der US-PS 4.281.180 (japanische Offenlegungschrift No. 79353/ 1980), usw., sowie andere Verfahren.
Im Laufe der Untersuchungen für die Herstellung von Pharmazeutika, welche Bestatin enthalten, welches nach der in Beispiel 19 der oben erwähnten US-PS 4.281.180 beschriebenen Methode hergestellt wurde, welche als die industriell günstigste Methode betrachtet wird, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung festgestellt, dass Bestatin schwierig zu handhaben ist infolge seiner Hygroskopizität, und sie haben eingehende Untersuchungen durchgeführt, um die Hygroskopizität zu verbessern. Als Resultat wurde gefunden, dass die Hygroskopizität von Bestatin der Gegenwart eines hygroskopischen Kristalles von Bestatin (im folgenden als ß-Form-Kristall bezeichnet) zuzuschreiben ist, dass dieser ß-Form-Kristall nach dem Stehen an der Luft in einen nichthygroskopischen Dihydratkristall (im folgenden als a-Form-Kristall bezeichnet) übergeht durch Adsorption von Wasser, und dass sowohl der a-Form-Kristall wie der ß-Form-Kri-stall, wenn sie in einem besonderen Lösungsmittel suspendiert oder damit geknetet werden, in eine wasserfreie, nichthygroskopische, höchst stabile Kristallform umgewandelt werden, welche ein spezifisches Röntgenstrahlen-Diffrak-tionsmuster aufweist (der Kristall der vorliegenden Erfindung, im folgenden als y-Form-Kristall bezeichnet).
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