CH664755A5 - Aethylendiaminmonoamid-derivat. - Google Patents

Aethylendiaminmonoamid-derivat. Download PDF

Info

Publication number
CH664755A5
CH664755A5 CH2404/85A CH240485A CH664755A5 CH 664755 A5 CH664755 A5 CH 664755A5 CH 2404/85 A CH2404/85 A CH 2404/85A CH 240485 A CH240485 A CH 240485A CH 664755 A5 CH664755 A5 CH 664755A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
acid addition
compound
acid
converted
Prior art date
Application number
CH2404/85A
Other languages
English (en)
Inventor
Rene Dr Imhof
Emilio Dr Kyburz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Priority to CH2404/85A priority Critical patent/CH664755A5/de
Priority to CA000486984A priority patent/CA1261335A/en
Priority to IT21865/85A priority patent/IT1190385B/it
Priority to FI853140A priority patent/FI83511C/fi
Priority to US06/766,364 priority patent/US4764522A/en
Priority to LU86049A priority patent/LU86049A1/de
Priority to DE3530046A priority patent/DE3530046C2/de
Priority to NZ213193A priority patent/NZ213193A/xx
Priority to BE0/215498A priority patent/BE903110A/fr
Priority to IL76176A priority patent/IL76176A/xx
Priority to HU853224A priority patent/HU197309B/hu
Priority to AU46636/85A priority patent/AU582381B2/en
Priority to MC851793A priority patent/MC1696A1/fr
Priority to KR1019850006181A priority patent/KR920007269B1/ko
Priority to FR858512792A priority patent/FR2569694B1/fr
Priority to AR85301429A priority patent/AR244209A1/es
Priority to GR852071A priority patent/GR852071B/el
Priority to DK391485A priority patent/DK162888C/da
Priority to IE211885A priority patent/IE58788B1/en
Priority to ES546482A priority patent/ES8705372A1/es
Priority to GB08521358A priority patent/GB2163746B/en
Priority to SE8504014A priority patent/SE464083B/sv
Priority to PT81041A priority patent/PT81041B/pt
Priority to AT0251585A priority patent/AT391694B/de
Priority to NO853390A priority patent/NO169711C/no
Priority to PH32711A priority patent/PH22813A/en
Priority to NL8502374A priority patent/NL193583C/nl
Priority to JP60188723A priority patent/JPH0764817B2/ja
Priority to ES552399A priority patent/ES8800158A1/es
Publication of CH664755A5 publication Critical patent/CH664755A5/de
Priority to DK039891A priority patent/DK164310C/da
Priority to MX9203267A priority patent/MX9203267A/es
Priority to BG96645A priority patent/BG60401B1/xx
Priority to JP7020913A priority patent/JPH0825879B2/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


  
 



   BESCHREIBUNG



   Die vorliegende Erfindung betrifft   N-(2-Aminoäthyl)-5-    chlorpyridin-2-carboxamid der Formel
EMI1.5     
 worin R 5-Chlorpyridin-2-yl bedeutet. sowie dessen pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze.



   Diese Verbindung ist generisch bereits aus beispielsweise der US Patentschrift 4 034 106 bekannt. doch wurde überraschenderweise gefunden, dass sie bei geringer Toxizität interessante und therapeutisch verwertbare pharmakodynamische Eigenschaften aufweist. In Tierversuchen konnte nämlich gezeigt werden, dass die Verbindung der obigen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze Monoaminooxidase (MAO) hemmende Eigenschaften besitzen.



   Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die Verbindung der Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze per se sowie als pharmazeutische Wirkstoffe, Arzneimittel. enthaltend diese Verbindung oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon, die Herstellung solcher Arzneimittel und die Verwendung der Verbindung der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze bei der Bekämpfung bzw.



  Verhütung von Krankheiten bzw. bei der Verbesserung der Gesundheit, insbesondere bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus.



   Gegenstand vorliegender Erfindung ist schliesslich ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der obigen Formel I und ihrer pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.



   Der Ausdruck  Abgangsgruppe  bedeutet im Rahmen der vorliegenden Erfindung bekannte Gruppen, wie Halogen. vorzugsweise Chlor oder Brom, Arylsulfonyloxy, wie etwa Tosyloxy, Alkylsulfonyloxy, wie etwa Mesyloxy, und dergleichen.



   Der Ausdruck  pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze  umfasst Salze mit anorganischen und organischen Säuren. wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpe   tersäure,    Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen. Solche Salze können im Hinblick auf den Stand der Technik und unter Berücksichtigung der Natur der in ein Salz zu überführenden Verbindung durch jeden Fachmann ohne weiteres hergestellt werden.



   Die Verbindung der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze lassen sich erfindungsgemäss herstellen, indem man a) die Verbindung der Formel
EMI1.6     
 worin R obige Bedeutung hat. in Form der freien Säure oder  in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Äthylendiamin umsetzt, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1     
 worin R obige Bedeutung hat,   R22    Wasserstoff und   R23    eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, oder c) in einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2     
 worin R obige Bedeutung hat und   R24    einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, den Rest   R'4    in die Aminogruppe überführt und erwünschtenfalls,

   die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.



   Als reaktionsfähige funktionelle Derivate der Säure der Formel 11 kommen beispielsweise Halogenide, z.B. Chloride, symmetrische oder gemischte Anhydride, Ester, z.B. Methylester, p-Nitrophenylester oder N-Hydroxysuccinimidester, Azide und Amide, z.B. Imidazolide oder Succinimide, in Betracht.



   Die Umsetzung der Säure der Formel II oder eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates davon mit Äthylendiamin nach Variante a) des obigen Verfahrens, kann man nach üblichen Methoden durchführen. So kann man z.B. die freie Säure der Formel II mit Äthylendiamin in Gegenwart eines Kondensationsmittels in einem inerten Lösungsmittel umsetzen. Wird ein Carbodiimid, wie Dicyclohexylcarbodiimid, als Kondensationsmittel verwendet, so wird die Umsetzung zweckmässig in einem Alkancarbonsäureester, wie Äthylacetat, einem Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, Acetonitril oder Dimethylformamid, bei einer Temperatur zwischen etwa    -20    C und der Raumtemperatur, vorzugsweise bei etwa   o    C, durchgeführt.

  Wird Phosphortrichlorid als Kondensa   tionsmittel    verwendet, so wird die Umsetzung zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 C und der   Rückflusstemperatur    des Reaktionsgemisches durchgeführt. In einer anderen Ausführungsform der Variante a) wird Äthylendiamin mit einem der weiter oben genannten reaktionsfähigen funktionellen Derivate der Säure der Formel   II    umgesetzt. So kann man z.B. ein Halogenid, z.B. das Chlorid, der Säure der Formel II bei etwa   0    C mit Äthylendiamin in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, umsetzen.



   Die Verbindungen der Formel III sind beispielsweise N (2-Haloäthyl)carboxamide, wie N-(2-Chloräthyl)carboxamide, N-(2-Methylsulfonyläthyl)carboxamide oder N-(2-p-Toluolsulfonyläthyl)carboxamide und dergleichen.



   Gemäss Variante b) kann man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der Formel III mit Ammoniak bei einer Temperatur zwischen etwa - 40 C und 50 - C, erwünschtenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd und dergleichen, umsetzen. Zweckmässigerweise arbeitet man in Gegenwart eines Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur.



   Die   Überfiihrung    des Restes   R24    in Amino gemäss Va riante c) erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise in Abhlingigkeit von der Art des Restes R24. Ist dieser ein Amid.



  so   erfolgt    die Überführung zweckmässig durch saure oder    basische Hydrolyse. IL'ür ir die saure Hydrolyse verwendet man      voríeilh.lítcl-weise    eine Lösung einer Mineralsäure, wie Salz   saure.      wässriger    Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphor   säure    und dergleichen. in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol. z.B. Methanol oder Äthanol, einem Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Für die basische Hydrolyse können wässrige Lösungen von Alkalimetallhydroxyden, wie Kali- oder Natronlauge, verwendet werden. Inerte organische Lösungsmittel, wie sie oben für die saure Hydrolyse genannt sind, können als Lösungsvermittler zugegeben werden.

  Die Reaktionstemperatur kann für die saure und basische Hydrolyse in einem Bereich von etwa Raum- bis Rückflusstemperatur variiert werden, wobei man vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder wenig darunter arbeitet. Ist   R24      Phthalimido,    so kann neben der sauren und basischen Hydrolyse auch eine Aminolyse mit eincr wässrigen Lösung eines niederen Alkylamins, wie Me   thylalilin    oder   Athylamin,    durchgeführt werden. Als organisches Lösungsmittel kann man ein niederes Alkanol, wie Äthanol, verwenden. Diese Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt.

  Eine dritte Methode zur Überführung von Phthalimido in Amino besteht darin, dass man die Verbindung der Formel IV mit Hydrazin in einem inerten Lösungsmittel. wie Äthanol, einer Mischung aus Äthanol   und Chloroform.    Tetrahydrofuran oder wässrigem   Äthanol    umsetzt. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von etwa Raumtemperatur bis etwa 100 C variiert werden, wobei man vorzugsweise bei Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels arbeitet. Das entstandene Produkt kann mit verdünnter Mineralsäure ausgeschüttelt werden und anschliessend durch Basischstellen der sauren Lösung erhalten werden.

  Der t-Butoxycarbonylaminorest wird zweckmässig mit Trifluoressigsäure oder Ameisensäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels bei etwa Raumtemperatur in die Aminogruppe überführt, während die Überführung der Trichloräthoxycarbonylaminogruppe mit Zink oder Cadmium unter sauren Bedingungen erfolgt. Die sauren Bedingungen werden zweckmässig dadurch erreicht, dass man die Reaktion in Essigsäure in Gegenwart oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, z.B. Methanol, durchführt.



  Der Benzyloxycarbonylaminorest kann in bekannter Weise durch saure Hydrolyse wie weiter oben beschrieben oder hydrogenolytisch in die Aminogruppe überführt werden. Eine Azidogruppe kann nach bekannten Methoden, beispielsweise mit elementarem Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie Palladium Kohle, Raney-Nickel, Platinoxid und dergleichen, zur Aminogruppe reduziert werden. Eine Hexamethylentetrammoniumgruppe kann nach ebenfalls bekannten Methoden durch saure Hydrolyse in die Aminogruppe überführt werden.

 

   Die in Variante a) als Ausgangsstoffe verwendete Verbindung der   Formel      II    bzw. deren reaktionsfähige funktionelle Derivate sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.



   Die in Variante b) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel III sind ebenfalls bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise die Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen Reaktionsbedingungen mit Äthanolamin umsetzen und das erhaltene N-(2-Hydroxyäthyl)carboxamid in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und der  gleichen. einem   Arylsulfonylhalogenid.    wie Tosylchlorid, oder einem   Alkylsulfonylhalogenid,    wie Mesylchlorid. in die   erwünschte    Verbindung der Formel 111 überführen.



   Die in Variante c) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel IV sind ebenfalls bekannt oder Analoga zu bekannten Verbindungen und können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man beispielsweise die Verbindung der Formel II oder ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat hiervon unter den für Variante a) angegebenen Reaktionsbedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel H2N-CH2-CH2-R24 V worin   R24    obige Bedeutung hat, umsetzen. Die Verbindungen der Formel V sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung der bekannten Verbindungen erhalten werden.



   Gemäss einem Alternativverfahren können die Verbindungen der Formel IV, worin R24 Phthalimido. Azido oder Hexamethylentetrammonium bedeutet. auch durch Umsetzen einer Verbindung der Formel 111 mit Phthalimidkalium, einem Alkalimetallazid oder Hexamethylentetramin erhalten   werden.    Die Umsetzung erfolgt in an sich bekannter Weise unter den für die Variante b) angegebenen Reaktionsbedingungen.



   Die Verbindung der Formel I und deren pharmazeutisch   verwendbare    Säureadditionssalze haben - wie bereits oben erwähnt - Monoaminooxydase (MAO) hemmende Aktivität. Auf Grund dieser Aktivität kann die Verbindung der Formel I und deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze zur Behandlung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwendet werden.



   Die MAO hemmende Aktivität der erfindungsgemässen Verbindung kann unter Verwendung von Standardmethoden bestimmt werden. So wurde das zu prüfende Präparat p.o. an Ratten verabreicht. Zwei Stunden danach wurden die Tiere getötet und die MAO hemmende Aktivität in Homogenaten des Gehirns nach der in Biochem. Pharmacol.   19    (1963)   1439-1441    beschriebenen Methode. jedoch unter Verwendung von   Phenäthylamin      (9 10 5      Mol l -i) anstelle    von   Tyramin    als Substrat. gemessen.

  Die so ermitteite Aktivität der erfindungsgemässen Verbindung sowie deren Toxizität   wird    aus dem folgenden   ED5"-Wert      (,umol      kg.    p.o. an der Ratte) bzw.   LDi"-Wert    (mg kg. p.o. an der Maus) ersichtlich: Verbindung   ED5"    LD50   N-( '-Aminoäthyl    )-5-chlorpyridin-   2-earboxamid-hy drochlorid    0.16 1000-2000
Die Verbindung der Formel I sowie deren pharmazeutisch   xerxendbare    Säureadditionssalze können als Heilmittel. z.B. in Form pharmazeutischer Präparate. Verwendung finden. Die pharmazeutischen Präparate können oral. z.B. in Form on Tabletten. Lacktabletten. Dragees. Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen. Emulsionen oder Suspensionen. erabreicht werden.

  Die Verabreichung kann aber auch rektal. z.B. in Form von Suppositorien. oder parenteral. z.B. in Form von Injektionslösungen, erfolgen.



   Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten. Dragees und Hartgelatinekapseln können die Verbindung der Fol-mel I und deren   pharmazeutisch    verwendbare Säureadditionssal- zed mit pharmazeutisch inerten. anorganischen oder organischen   Excipientien    vcrarbeitet werden. Als solche Excipien   ticn    kann man   z.B.      für    Tabletten, Dragees und   Hartgelatine-    kapseln. Lactose. Maisstärke oder Derivate davon. Talk.



  Stearinsäure   oder      deren    Salze etc.   verwellden.   



      I ur Weichgelatinekpseln eignen sich als Excipientien    z.B. vegetabile Öle. Wachse.   Fette,    halbfeste und flüssige Po   Polyole    etc.



   Zur   Herstellung    von Lösungen und Sirupen eignen sich als   Excipientien    z.B.   Wasser,    Polyole, Saccharose, Invertzukker. Glukose etc.



   Für Injektionslösungen eignen sich als Excipientien z.B.



     Wassel-.    Alkohole. Polyole. Glycerin. vegetabile   Ole    etc.



   Für Suppositorien eignen sich als   Excipientien    z.B. natürliche oder gehärtete Öle. Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole etc.



   Die pharmazeutischen Präparate können daneben noch   Konsel-vierungsnlittel.      Lösungsvermittler.    Stabilisierungsmittel. Netzmittel, Emulgiermittel. Süssmittel, Färbemittel, Aromatisierungsmittels Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes. Puffer. Uberzugsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.



   Erfindungsgemäss kann man die Verbindung der Formel I sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze bei der Bekämpfung bzw. Verhütung von depressiven Zuständen und Parkinsonismus verwenden. Die Dosierung kann innerhalb weiter Grenzen variieren und ist natürlich in jedem einzelnen Fall den individuellen Gegebenheiten anzupassen. Im allgemeinen dürfte bei oraler Verabreichung eine Tagesdosis von etwa 10 bis 100 mg der Verbindung der For   mel    1 angemessen sein. wobei aber die soeben angegebene obere Grenze auch überschritten werden kann, wenn sich dies als angezeigt erweisen sollte.



   Die folgenden Beispiele mit Ausnahme von Beispiel 1 und Beispiel 2, Absätze 1 bis 3, sollen die vorliegende Erfindung erläutern, wobei die beiden genannten Beispiele nur aus Gründen einer vollständigen Offenbarung in der Beschreibung verbleiben. Alle Temperaturen sind in Celsius Graden angegeben.



      Beispü'I 1   
10 g (49,5 mMol)   3-Brom-2-pyridincarbonsäure    80% (enthält   20%      5-Brom-7-pyridincarbonsäure)    werden in 600 ml abs.   Tetrahydrofuran    und 8,1 g (50 mMol) I,l'-Carbonyldiimidazol 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Danach gibt man 8,4 g (52,4 mMol)   t-Butyl-(2-aminoäthyl)carbamat    zu und erhitzt weitere 4 Stunden zum Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (9,7 g) wird mit Methylenchlorid und Gemischen von Methylenchlorid und Essigester (7:3 und 6:4) als Eluierungsmittel an Kieselgel chromatographiert.

  Die das erwünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und eingedampft. und der Rückstand wird aus Essigesterin-Hexan umkristallisiert. Man erhält t-Butyl-[2-(3-brompyridin-2carboxamido)äthyl]carbamat als weisse Kristalle, Smp.



     125-130   
3,2 g (9,3 mMol) (-Butyl-[2-(3-(3-brompyridin-2-carboxami- do)äthyl]carbamat werden mit 3,5 ml Methylenchlorid und 3,5 ml Trifluoressigsäure 4 Stunden zum   Rückfluss    erhitzt.



  Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck ein   geengt.    der Rückstand in Äthanol gelöst und mit der äquimolaren Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Das Hy   drochlorid    wird aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei man   N-(7-A mi noäthyl )-3-brompyridin-7-carboxamid-hy-    drochlorid als weisse Kristalle   erhält,    Smp. 

   279    I)ic ils Ausgangsmaterial vcr',t'ndete 3-Brom-2-pyridin-    carbonsaüre   8()(    wurde   durch      Oxidation    von   3-Brom--    methylpyridin gemäss   R.      Ci nil)      J.    Prakt.   Chem.,    133   (1932),      33.      hergestellt.      welches      seinerseits      nach .1.    Abblard, Bull. Soc.



     Chim. . France (1972). 2466. hergestellt wurde.     



   Beispiel 2
8,0 g (50,8 mMol) 4-Chlor-2-pyridincarbonsäure werden in analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben mit t-Butyl   (2-aminoäthyl)earbamat    umgesetzt. Der nach der Aufarbeitung erhaltene Rückstand (12,6 g) wird aus Essigester/n-Hexan umkristallisiert, wobei man t-Butyl-[2-(4-chlorpyridin-2   carboxamido)äthyl]carbamat    als beige Kristalle erhält, Smp.



     120-123   
10,6 g (35,4 mMol) t-Butyl-[2-(4-chlorpyridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat werden in analoger Weise wie in Beispiel 1, Absatz 2, beschrieben mit Trifluoressigsäure umgesetzt. Der Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt, welches aus   Methanol/Äther    umkristallisiert wird, wobei man N-(2-Aminoäthyl)-4-chlorpyridin-2-carboxamid-hy   drochlorid    als beige Kristalle erhält, Smp.   228-229 .   



   Die als Ausgangsmaterial verwendete 4-Chlor-2-pyridincarbonsäure wurde nach E. Matsumura et al., Bull.   Chem.   



     Soc.    Jap., 43 (1970), 3210, hergestellt.



   In analoger Weise wie oben beschrieben wurde erhalten:
Ausgehend von 1,6 g (5,34 mMol) t-Butyl-[2-(5-chlorpy   ridin-2-carboxamido)äthyl]carbamat,    Smp.   104-105 ,    das N   (2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-2-carboxamid-hydrochlorid,    Smp.   193-195   
Die als Ausgangsmaterial verwendete 5-Chlor-2-pyridincarbonsäure wurde nach J. Oehlke et al., Pharmazie 38 (9) (1983), 591 und R. Graf, J. prakt. Chemie 133 (1932), 31, hergestellt.



   Beispiel A Gelatinesteck-Kapsel à 5 mg Zusammensetzung 1. N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin
2-carboxamid-hydrochlorid 5,91   mg*    2.   Milchzucker pulv.    80,09 mg 3. Maisstärke 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Milchzucker krist. 110,00 mg    Kapselfüllgewicht    240,00 mg   entspricht    5 mg Base   Herstellungsve) fallren:   
1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt.



  Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Grösse (z.B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.



   Beispiel B Tablette à 5 mg Zusammensetzung 1. N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin
2-carboxamid-hydrochlorid 5,91 mg*) 2. Milchzucker pulv. 104,09 mg 3. Maisstärke 45,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30 15,00 mg 5. Maisstärke 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0,50 mg
Tablettengewicht 200,00 mg   entspricht    5 mg Base    Vel faltre/l:   
1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngrösse zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5, 6 und 7 zugefügt und gemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Grösse mit einem Sollgewicht von 200 mg verpresst.



   Beispiel C Gelatinesteck-Kapseln à 10 mg Zusammensetzung:
1. N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin
4-carboxamid-hydrochlorid 11,82   mg*    2. Milchzucker pulv. 74,18 mg 3. Maisstärke 40,00 mg 4. Talk 3,60 mg 5. Magnesiumstearat 0,40 mg 6. Milchzucker krist. 110,00 mg
Kapselfüllgewicht 240,00 mg *) entspricht 10 mg Base   Herstellungsvel fahren:   
1-5 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Danach wird 6 zugefügt und gemischt.



  Diese abfüllfertige Mischung wird in Gelatinesteckkapseln geeigneter Grösse (z.B. Nr. 2) mit einem Einzelfüllgewicht von 240 mg abgefüllt.

 

   Beispiel D Tablette à 10 mg Zusammensetzung:
1.   N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpyridin-   
2-carboxamid-hydrochlorid 11,82   mg*    2. Milchzucker pulv. 103,18 mg 3. Maisstärke 40,00 mg 4. Polyvinylpyrrolidon K 30   15,00 mg    5. Maisstärke 25,00 mg 6. Talk 4,50 mg 7. Magnesiumstearat 0,50 mg
Tablettengewicht 200,00 mg   *)    entspricht 10 mg Base
Verfahren:
1-3 werden gemischt und durch ein Sieb mit 0,5 mm Maschenweite gesiebt. Diese Pulvermischung wird mit einer alkoholischen Lösung von 4 befeuchtet und geknetet. Die feuchte Masse wird granuliert, getrocknet und auf eine geeignete Korngrösse zugerüstet. Dem getrockneten Granulat werden nacheinander 5, 6 und 7 zugefügt und gemischt. Die pressfertige Mischung wird zu Tabletten geeigneter Grösse mit einem Sollgewicht von 200 mg verpresst.

Claims (9)

  1. PATENTANSPRÜCHE 1. j\-(2-Aminoithyl)-5-chlorpyndin-2-carboxamid der Formel EMI1.1 worin R 5-Chlorpyridin- > '-yl bedeutet. sowie dessen pharma- zeutisch verwendbare Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1 als therapeutische Wirkstoffe.
  3. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 als Antidepressiva oder Anti-Parkinsonmittel.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I sowie von deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen. dadurch gekennzeichnet. dass man die Verbindung der Formel EMI1.2 worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, in Form der freien Säure oder in Form eines reaktionsfähigen funktionellen Derivates hiervon mit Äthylendiamin umsetzt, und erwünschtenfalls. die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I sowie von deren pharmazeu tisch erwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekenn- zeichnet. dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.3 worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R22 Wasserstoff und R23 eine Abgangsgruppe bedeuten, mit Ammoniak umsetzt, und erwünschtenfalls, die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz überführt.
  6. 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der in Anspruch I definierten Formel I sowie von deren pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet. dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI1.4 worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R24 einen in eine Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet. den Rest R24 in die Aminogruppe überführt. und er wünschtenfalls. die erhaltene Verbindung in ein pharmazeutisch venendbares Säureadditionssalz überführt.
  7. 7. Arzneimittel enthaltend N-(2-Aminoäthyl)-5-chlorpy- ridi n-2-carboxamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Siureadditionssllz davon und ein therapeutisch inertes Excipiens.
  8. X. Antidepressivum oder Anti-Parkinsonmittel enthal tend N-('-A m inoithyl)-5-chlorpyridin--carboxamid oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz davon und ein therapeutisch inertes Excipiens als Arzneimittel gemäss Anspruch 7.
  9. 9. Verwendung von N-(2-Aminoäthyl)-5-ehlorpyndin-'- carboxamid oder einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz davon zur Herstellung eines Antidepressivums oder Anti-Parkinsonmittels.
CH2404/85A 1984-08-29 1985-06-05 Aethylendiaminmonoamid-derivat. CH664755A5 (de)

Priority Applications (33)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2404/85A CH664755A5 (de) 1985-06-05 1985-06-05 Aethylendiaminmonoamid-derivat.
CA000486984A CA1261335A (en) 1984-08-29 1985-07-17 Ethylenediamine monoamide derivatives
IT21865/85A IT1190385B (it) 1984-08-29 1985-08-05 Derivati di etilendiamminomonoammidi
FI853140A FI83511C (fi) 1984-08-29 1985-08-15 Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva etylendiaminmonoamidderivat.
US06/766,364 US4764522A (en) 1984-08-29 1985-08-16 Ethylenediamine monoamides
LU86049A LU86049A1 (de) 1984-08-29 1985-08-21 Aethylendiaminmonoamid-derivate
DE3530046A DE3530046C2 (de) 1984-08-29 1985-08-22 Äthylendiaminmonoamid-Derivate
NZ213193A NZ213193A (en) 1984-08-29 1985-08-22 Heterocyclically substituted ethylenediamine monoamide derivatives and pharmaceutical compositions
BE0/215498A BE903110A (fr) 1984-08-29 1985-08-23 Derives d'ethylenediaminemonoamide
IL76176A IL76176A (en) 1984-08-29 1985-08-23 Pharmaceutical compositions containing ethylenediamine monoamide derivatives,certain such novel compounds and their preparation
HU853224A HU197309B (en) 1984-08-29 1985-08-26 Process for producing ethylene-diamine-monoamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
AU46636/85A AU582381B2 (en) 1984-08-29 1985-08-26 Aethylenediamine monoamide derivatives
AR85301429A AR244209A1 (es) 1984-08-29 1985-08-27 Procedimiento para preparar derivados monoamidicos de etilendiamina.
KR1019850006181A KR920007269B1 (ko) 1984-08-29 1985-08-27 에틸렌디아민 모노아미드 유도체의 제조방법
FR858512792A FR2569694B1 (fr) 1984-08-29 1985-08-27 Derives d'ethylenediaminemonoamide, composition pharmaceutique les contenant et utilisation de ces composes a titre d'antidepresseur ou d'antiparkinsonien
MC851793A MC1696A1 (fr) 1984-08-29 1985-08-27 Derives d'ethylenediaminemonoamide
GR852071A GR852071B (de) 1984-08-29 1985-08-27
AT0251585A AT391694B (de) 1984-08-29 1985-08-28 Verfahren zur herstellung von neuen ethylendiaminmonoamid-derivaten
IE211885A IE58788B1 (en) 1984-08-29 1985-08-28 Ethylenediamine monoamide derivatives
ES546482A ES8705372A1 (es) 1984-08-29 1985-08-28 Un procedimiento para la preparacion de derivados monoamidi-cos de etilendiamina
GB08521358A GB2163746B (en) 1984-08-29 1985-08-28 Ethylenediamine monoamide derivatives
SE8504014A SE464083B (sv) 1984-08-29 1985-08-28 Etylendiaminmonoamider av vissa heterocykliska karboxylsyror, foerfarande foer framstaellning av dessa och laekemedel
PT81041A PT81041B (pt) 1984-08-29 1985-08-28 Processo para a preparacao de derivados de etilenodiamina-monoamida e de composicoes farmaceuticas que os contem
DK391485A DK162888C (da) 1984-08-29 1985-08-28 Ethylendiaminmonoamid-derivater og laegemidler indeholdende disse
NO853390A NO169711C (no) 1984-08-29 1985-08-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive etylendiaminmonoamid-derivater
PH32711A PH22813A (en) 1984-08-29 1985-08-28 Aethylenediamine monoamide derivatives
NL8502374A NL193583C (nl) 1984-08-29 1985-08-29 Ethyleendiaminemonoamidederivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten en de toepassing daarvan.
JP60188723A JPH0764817B2 (ja) 1984-08-29 1985-08-29 エチレンジアミンモノアミド誘導体
ES552399A ES8800158A1 (es) 1984-08-29 1986-02-17 Un procedimiento para la preparacion de derivados monoamidicos de etilendiamina
DK039891A DK164310C (da) 1984-08-29 1991-03-06 N-(2-aminoethyl)-pyridin-2-carboxamid og farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte deraf til anvendelse som terapeutisk virksomme stoffer samt laegemidler indeholdende disse forbindelser
MX9203267A MX9203267A (es) 1985-06-05 1992-06-24 Composiciones de etilendiaminmonoamidas y composiciones farmaceuticas que los contienen.
BG96645A BG60401B1 (en) 1984-08-29 1992-07-17 Ethylenediamine monoamides
JP7020913A JPH0825879B2 (ja) 1984-08-29 1995-01-17 抗うつまたは抗パーキンソン病薬

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2404/85A CH664755A5 (de) 1985-06-05 1985-06-05 Aethylendiaminmonoamid-derivat.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH664755A5 true CH664755A5 (de) 1988-03-31

Family

ID=4232996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH2404/85A CH664755A5 (de) 1984-08-29 1985-06-05 Aethylendiaminmonoamid-derivat.

Country Status (2)

Country Link
CH (1) CH664755A5 (de)
MX (1) MX9203267A (de)

Also Published As

Publication number Publication date
MX9203267A (es) 1992-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69524246T2 (de) 1,2,3,4-Tetrahydroquinoxalindion Derivate und ihre Verwendung als Glutamat Rezeptor Antagonisten
DE69418601T2 (de) Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung
DE69014351T2 (de) Pyridincarbonsäureamid-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
AT391694B (de) Verfahren zur herstellung von neuen ethylendiaminmonoamid-derivaten
DE69427289T2 (de) Naphtalinderivate
DE3444572A1 (de) Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung
CH644597A5 (de) Imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel.
EP0271795A2 (de) Octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE68911699T2 (de) Diamin-Verbindungen.
EP0557879B1 (de) 4-Amino-2-ureido-pyrimidin-5-carbonsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE68910211T2 (de) Estramustin-ester.
EP0739892B1 (de) Chromon-Derivate
DE10036818A1 (de) Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten
EP0665228B1 (de) Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3872213T2 (de) 5-substituierte ornithin-derivate.
AT390948B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzamid-derivaten
EP0491243B1 (de) Alkylaminoalkylamin- und -äther- Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2313256C3 (de) l^-Benzisoxazol-3-acetamidoxim, seine Salze, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH664755A5 (de) Aethylendiaminmonoamid-derivat.
EP0557877B1 (de) Lösliche Salze von 4-Amino-2-(4,4-dimethyl-imidazolidin-2-on-1-yl)-pyrimidin-5 -carbonsäure- N-methyl-N-(3-trifluormethyl-phenyl)- amid, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und Ausgangsprodukte
EP0899270B1 (de) Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten
EP0109636B1 (de) Benzazepinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19824865A1 (de) Neue Harnstoffderivate
DD210266A5 (de) Verfahren zur herstellung von 3-(ureidocyclohexylamino)-propan-1,2-diolderivaten
CH633962A5 (en) Pharmaceutical preparations which contain pteridine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
PUE Assignment

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

PL Patent ceased