CH654833A5 - 4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-derivate. - Google Patents
4-aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-derivate. Download PDFInfo
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- CH654833A5 CH654833A5 CH3048/83A CH304883A CH654833A5 CH 654833 A5 CH654833 A5 CH 654833A5 CH 3048/83 A CH3048/83 A CH 3048/83A CH 304883 A CH304883 A CH 304883A CH 654833 A5 CH654833 A5 CH 654833A5
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Description
Die Erfindung betrifft neue 4-Aryl-2-methyl- 1,2,3,4-te-55 trahydro-isochinolin- Derivate, ein Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
8-Amino-4-aryl-2-alkyl-tetrahydro-isochinolin-Derivate, welche an der Aminogruppe durch eine, aus gesättigten oder 60 ungesättigten, höchstens 6 Kohlenstoffatome enthaltenden aliphatischen Carbonsäuren, aromatischen Carbonsäuren oder 7-10 Kohlenstoffatome enthaltenden araliphatischen Carbonsäuren ableitbare Acylgruppe substituiert sind, werden in der britischen Patentschrift Nr. 1 164 192 beschrieben, ss Es wird über die Zentralnervensystemwirkung und tymolepti-sche Wirkung dieser Verbindungen berichtet. Verbindungen ähnlicher Struktur wurden schon in den DOS Nr. 1 670 948 und 1 795 829 beschrieben.
654 833
Gegenstand der Erfindung sind neue 4-Aryl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I
Eine weitere vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen die Derivate der allgemeinen Formel IB
R
ai.
10
15
(IB)
N-CH,
HN-COX
und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, worin
R Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen bedeutet und X eine Gruppe der allgemeinen Formel -(CH2)„-NR1R2, -NH-R3 oder-OR4 darstellt, in welchen Gruppen
R1 und R2 identisch oder verschieden sein können und je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls niederalkylsubstituierte Iminogruppe enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;
n eine ganze Zahl 1,2,3 oder 4 ist;
R3 niederes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist und
R4 niederes Alkyl, halogensubstituiertes niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl bedeutet.
Eine vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel IA
HN-CO-NH-R-
20 dar, worin R und R3 die obige Bedeutung haben.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel IB sind die folgenden Derivate: 8- / n-Butylcarbamoylamino / -4- / p-chlor-phenyl / -2-me-thyl-1,2,3,4- tetrahydro-isochinolin; 25 8-/n-Butylcarbamoylamino / -4- / p-tolyl /-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
Eine weitere vorteilhafte Untergruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen die Derivate der allgemeinen 30 Formelle
(IC)
N-CH,
(IA)
N-CH,
I_CO-/CH2/n - NR1RC
dar worin R, R1, R2 und n die obige Bedeutung haben.
Vorteilhafte Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel IA sind die folgenden Derivate: 8- / Äthylaminoacetylamino / -4- / p-chlor-phenyl / -2-me-thyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; 8- / n-Butylaminoacetylamino / -4- / p-chlor-phenyl / -2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin; 8- / Äthylaminoacetylamino / -4- / p-tolyl / -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin;
8- / n-Butylamino-acetylamino / -4- / p-tolyl / -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon.
HN-CCCR
dar, worin R und R4 die obige Bedeutung haben. 50 Ein vorteilhafter Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel IC sind das 8- / Äthoxycarbonylamino / -4- / p-chlor-phenyl / -2-methyl-l,2,3,4- tetrahydro-isochinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, insbesondere das Hydrochlorid. Diese Verbindung besitzt be-55 sonders günstige therapeutische Eigenschaften.
Unter dem Ausdruck «niederes Alkyl» sind geradkettige oder verzweigte aliphatische gesättigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen zu verstehen / z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, 60 Isobutyl usw. / Der Ausdruck «Halogenatom» umfasst die Fluor-, Chlor-, Brom und Jodatome. Der durch R1, R2 und das benachbarte Stickstoffatom gebildete heterocyclische Ring kann z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Thio-morpholino, Piperazino oder N-substituiertes Piperazino / 65 z.B. N-Alkyl- oder N-Benzyl, wie N-Methyl-piperazino /
sein. Das Symbol «n» steht vorteilhaft für 1 oder 2. Der R Substituent kann vorteilhaft zu der p-Stellung des Phenylrin-ges gebunden sein.
R3 als gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe kann ein oder mehrere, identische oder verschiedene Substituenten / z.B. Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod; und/oder Alkyl wie Methyl, Äthyl usw. / tragen.
R4 als Halogen-nieder-Alkyl kann vorteilhaft für durch ein oder mehrere Halogenatom / e / substituierte niedere Al-kylgruppen stehen / z.B. Chlormethyl, ß-Chloräthyl, Triflu-ormethyl usw. / Unter dem Ausdruck «Phenyl- / nieder alkyl /» sind durch eine oder mehrere Phenylgruppe / n / substituierte niedere Alkylgruppen zu verstehen / z.B. Benzyl, a-Phenyläthyl, ß-Phenyläthyl usw. /.
Die pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I können mit geeigneten anorganischen oder organischen Säuren gebildet werden / z.B. Halogenwasserstoffe, wie Hydrochloride, Hydrobro-mide, Sulfate, Phosphate usw. bzw. Formiate, Acetate, Propionate, Lactate, Maleate, Tartarate, Benzoate, Salicylate usw. /
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen davon, indem man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IA / worin R, R1, R2 und n die obige Bedeutung haben / eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V
R3-NCO (V)
umsetzt, worin R3 die obige Bedeutung hat; oder b2) eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
10
15
(VI)
N-CH,
HN-CO-NH-R
20
cyclisiert, worin R und R3 die obige Bedeutung haben; oder c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IC, worin R und R4 die obige Bedeutung haben, Cj) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
(IV),
M-CH,
worin R die obige Bedeutung hat, mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel VII
HN
-C0-/CH2/n - Hlg
40 Hlg-COOR4
(VII)
umsetzt / worin R4 die obige Bedeutung hat und Hlg für Ha-/ worin Hlg Halogen ist und R und n die obige Bedeutung ha- logen, vorteilhaft Chlor oder Brom steht /; oder ben / oder ein Salz davon mit einem Amin der allgemeinen Formel III
45
c2) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
NHR'R2
(III)
/ worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben / oder einem Salz davon umsetzt; oder b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IB, worin
R und R3 die obige Bedeutung haben,
h,) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
50
55
60
(VIII)
(IV),
Ì
HN-COOR^
N-CH,
cyclisiert / worin R und R4 die obige Bedeutung haben / und 65 erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
Nach der Verfahrensvariante a) wird eine Verbindung der
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allgemeinen Formel II oder ein Salz davon mit einem Amin der allgemeinen Formel III oder einem Salz davon umgesetzt. Die Umsetzung wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können vorzugsweise aliphatische Alkohole / wie Methanol, Äthanol usw. / verwendet werden. Die Umsetzung kann vorteilhaft unter Erwärmen, insbesondere bei Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und III können auch in Form ihrer Säureadditionssalze / z.B. Hy-drochloride / eingesetzt werden.
Das Reaktionsgemisch kann nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Die Isolierung der Endprodukte kann z.B. durch Abdestillieren des Lösungsmittels und darauffolgende Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel erfolgen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II können aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XI
R
Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Methoden / z.B. Filtrieren, Kristallisierung / isoliert werden.
Die Rohprodukte der allgemeinen Formel II können zur 5 Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I unmittelbar, d.h. ohne Reinigung eingesetzt werden.
Nach der zweiten Methode werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI mit einem Säurehalogenid der alilo gemeinen Formel X und darauffolgende Cyclisierung der so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IX
(XI)
(IX)
N-CH,
N-CH,
HN-C0-/CH2/ - Hlg
35
/ worin R die obige Bedeutung hat / nach zwei Methoden hergestellt werden.
Nach der ersten Methode wird die Verbindung der allgemeinen Formel XI einem Ringschluss unterworfen. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV wird mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel X
Hlg'- / CH2 ja -CO-Hlg
(X)
umgesetzt / worin Hlg die obige Bedeutung hat und Hlg' für Halogen, vorteilhaft Chlor steht /.
Der Ringschluss der Verbindungen der allgemeinen Formel XI kann in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können haloge-nierte Kohlenwasserstoffe / wie Methylenchlorid, Chloroform usw. /verwendet werden. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines sauren Katalysators vollzogen werden. Zu diesem Zweck eignen sich die Mineralsäuren / z.B. Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Polyphosphorsäureester /. Die Umsetzung kann bei niedriger Temperatur / wie bei 0-5 °C / verwirklicht werden.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV wird mit dem Säurehalogenid der allgemeinen Formel X in einem inerten organischen Lösungsmittel umgesetzt. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft aromatische Kohlenwasserstoffe / z.B. Benzol, Toluol, Xylol usw. / verwendet werden. Man arbeitet vorteilhaft bei erhöhter Temperatur, insbesondere beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Säurebindemittels durchgeführt werden / z.B. tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin, Chinolin usw. /
/ worin R, Hlg und n die obige Bedeutung haben / hergestellt.
Die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln XI und X kann auf analoge Weise zur Umsetzung der 40 Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und X durchgeführt werden. Die Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IX kann auf analoge Weise zum Ringschluss der Verbindungen der allgemeinen Formel XI vollzogen werden.
45 Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und XI sind bekannt/britische Patentschrift Nr. 1 164 192/oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Nach der Verfahrensvariante bt / wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Isocyanat der allgemei-50 nen Formel V
R3-NCO
(V)
umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen 55 Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können vorzugsweise aromatische Kohlenwasserstoffe dienen / z.B. Benzol, Toluol, Xylol usw. /
Die Umsetzung kann unter Erwärmen, vorteilhaft beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. 60 Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach bekannten Methoden. Man kann z.B. das Lösungsmittel abdestillieren und den Rückstand auf chromatographischem Wege reinigen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel IV können 65 durch Cyclisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI hergestellt werden.
Nach der Verfahrensvariante b2 / wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
(VI)
N-CH,
HÌI-CO-NH-R
cyclisiert. Der Ringschluss wird in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt. Zu diesem Zweck können Mineralsäuren / z.B. Schwefelsäure, Polyphosphorsäure usw. / oder Lewis-Säuren /z.B. Bortrifluorid, Aluminiumchlorid, Zinkchlorid, Zinnchlorid usw. /Verwendung finden. Die Schwefelsäure hat sich als Katalysator insbesondere vorteilhaft erwiesen. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft halogenierte Kohlenwasserstoffe / z.B. Methylenchlorid, Chloroform usw. / verwendet werden. Die Reaktionstemperatur hängt von der Aktivität des Katalysators ab. Bei der Anwendung von Schwefelsäure findet die Reaktion bereits bei niedriger Temperatur / wie 0-6 °C / statt.
Das Reaktionsgemisch kann nach bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Bei der Anwendung eines Schwefelsäure-Katalysators wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, alkalisch gemacht und das Produkt mit einem organischen Lösungsmittel / vorzugsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform / extrahiert.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VI werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI mit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V hergestellt. Die Reaktion wird auf analoge Weise zur Verfahrensvariante b] / durchgeführt.
Nach der Verfahrensvariante c, / wird eine Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel VII umgesetzt. Als Ausgangsstoffwerden vorteilhaft Verbindungen der allgemeinen Formel VII verwendet, in welchen Hlg für Chlor steht. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können aromatische Kohlenwasserstoffe / z.B. Benzol, Toluol, Xylol, usw. / verwendet werden. Die Umsetzung wird unter Erwärmen, vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt. Die Umsetzung kann auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Man arbeitet vorteilhaft in Gegenwart eines Säurebindemittels / z.B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin oder Pyridin /.
Das Reaktionsgemisch kann nach bekannten Methoden aufgearbeitet werden. Man kann so verfahren, dass man das Reaktionsgemisch einengt, den Rückstand alkalisch macht / z.B. mit Ammoniumhydroxyd / und das Endprodukt der allgemeinen Formel I mit einem geeigneten Lösungsmittel / wie Chloroform / extrahiert.
Nach der Verfahrensvariante c2 / wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII einem Ringschluss unterworfen. Der Ringschluss kann in Gegenwart eines sauren Katalysators durchgeführt werden. Zu diesem Zweck können Mineralsäuren / z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Polyphosphorsäure / oder Lewis-Säuren / z.B. Aluminiumchlorid, Bortrifluorid,
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Zinkchlorid, Zinnchlorid usw. /eingesetzt werden. Man kann vorteilhaft in Gegenwart von Schwefelsäure arbeiten.
Die Umsetzung wird in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt. Als Reaktionsmedium können vorteil-5 haft halogenierte Kohlenwasserstoffe / z.B. Methylenchlorid, Chloroform usw. / verwendet werden. Die Reaktionstemperatur hängt von der Aktivität des Katalysators ab; die Reaktion kann im allgemeinen bei 0-80 °C vollzogen werden.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I 10 können aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Man kann z.B. so verfahren, dass man die saure Lösung auf Eis giesst, das Gemisch alkalisiert und die Verbindung der allgemeinen Formel I durch Extraktion / z.B. mit Chloroform / reinigt.
15 Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VIII können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel XI mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel VII hergestellt werden. Die Umsetzung wird in analoger Weise zur Verfahrensvariante Cj / durchgeführt. 20 Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können nach oder - vorzugsweise - ohne Isolierung dem Ringschluss unterworfen werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in ihre pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze über-25 führt werden. Die Salzbildung kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Die Base der allgemeinen Formel I kann in einem inerten organischen Lösungsmittel mit der entsprechenden Säure umgesetzt werden. Die Säure wird vorteilhaft in stöchiometrischer Menge eingesetzt. Man 3o kann auch so verfahren, dass man die Verbindung der allgemeinen Formel I aus einem, mit einem pharmazeutisch ungeeigneten Salz durch Umsetzung mit einer starken Base freisetzt und die freie Base der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt. 35 Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze besitzen wertvolle pharmazeutische Eigenschaften und üben insbesondere wertvolle Wirkungen auf das zentrale Nervensystem aus. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ins-40 besondere als antidepressive und Antiparkinsonsmittel Verwendung finden.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welche als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch 45 geeignetes Salz davon und inerte nicht-toxische, feste oder flüssige pharmazeutische Träger enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können in Form von zur oralen / z.B. Tabletten, Kapseln, Dragées, Lösungen, Emulsionen, Suspensionen usw. / oder parenteralen / z.B. Injektio-50 nen / Verabreichung geeigneten Präparaten vorliegen. Die pharmazeutischen Präparate können übliche inerte feste oder flüssige Träger / z.B.Talk, Stärke, Magnesiumstearat, Ma-gnesiumcarbonat, Calciumcarbonat, Wasser, Alkohole, Po-lyalkylenglykole usw. / enthalten. Die Präparate können auch 55 übliche pharmazeutische Hilfsstoffe / z.B. Netzmittel, Desin-tegrierungsmittel, geschmackverbessernde Mittel usw. / enthalten.
Die pharmakologische Wirksamkeit der erfindungsge-mässen neuen Verbindungen wird durch die folgenden Test-60 versuche nachgewiesen:
1. Akute Toxizität, s.c., nach 96-stündiger Beobachtungsperiode gemessene LD50 Werte.
2. Die s.c. Dose, welche die durch eine 13 [iMol/kg Halo-peridol-Dose hervorgerufene Katalepsie an 50% der Mäuse
6s hemmt.
3. Die geringste i.p. Dose, welche die Motilität der Mäuse steigert oder vermindert.
4. Die s.c. Dose, welche bei 50% der Mäuse die durch eine
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8
Dose von 110 pMol/kg Tetrabenazin hervorgerufene Katalepsie hemmt..
5. Die s.c. Dose, welche bei 50% der Mäuse die durch eine Dose von 79 jiMol/kg Tetrabenazin hervorgerufene Ptose verhindert.
6. Die geringste s.c. Dose, welche an Mäusen die durch eine Dose von 1,6 |iMol/kg Reserpin hervorgerufene Senkung der rektalen Temperatur hemmt.
7. Die geringste i.V. Dose an Katzen, welche die Blutdruck- und Nickhautwirkung des Dopamins erhöht.
8. Die geringste, eine Stereotype hervorrufende s.c. Dose an Ratten.
9. Die nach electrolytischer Läsion der Substantia nigra ein charakteristisches Verhalten verursachende Dose an Ratten.
10. Die Dose, welche nach viertägiger Behandlung mit 0,073 [iMol/kg Oestradiol an drei Wochen früher ovariekto-
misierten Ratten eine signifikante Senkung des Profilaction-Spiegels hervorruft.
Es wurden die folgenden Testverbindungen verwendet: Verbindung A = Produkt nach Beispiel 4 s Verbindung B = Produkt nach Beispiel 8 Verbindung C = Produkt nach Beispiel 10 Verbindung D = Produkt nach Beispiel 11 Verbindung E = Produkt nach Beispiel 17 Verbindung F = Produkt nach Beispiel 18 io Verbindung G = Produkt nach Beispiel 13 Verbindung H = Produkt nach Beispiel 12 Verbindung I = Produkt nach Beispiel 20
Nomifensin = Referentverbindung, 8-Amino-4-phe-nyl-2- methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, beschrieben in 15 der britischen Patentschrift Nr. 1 164 192.
Die Testergebnisse werden in den nachstehenden Tabellen I und II zusammengefasst.
Tabelle I Testversuche
Test-
1
2
3
4
5
6
ed,
Verbindung
ed
TI
ed +/—
TI
ed
TI
ed
TI
ed
TI
ed4
Nomifensin
1128
56
20
28 +
40
37
30
4,2
268
28
40
1,6
A
653
86
8
206 -
3
62
11
43
15
86
8
1,4
B
1925
428
5
342 -
6
321
6
267
7
428
5
1,3
C
686
53
13
42 -
16
51
13
14
49
11
62
1,0
d
637
48
13
>40
<16
27
24
7,8
82
10
64
1,8
e
>2049
246
>8
31 -
>66
90
>23
31
>66 >205
2,7
F
>2566 >214
>12
43 -
>60
128
>20
32
>80
86
>30
>1,7
g
664
29
23
10 -
66
71
9
5
133
21
32
0,4
H
706
33
21
22 -
32
99
7
12
59
44
16
0,3
I
2176
55
40
7,9-
275
13
167
1,6
1360
26
84
4,2
Tabellen Testversuche
Test
7
8
9
10
verbindung
Nomifensin
1,4
23
42
28
A
5,2
89
144
B
4,3
>178
96
C
1,1
68
D
1,0
64
36
E
6,1
275
143
F
>11
178
107
G
2,1
108
H
2,2
183
I
1,3
21
39
26
Die akute Toxizität wird an Mäusen bestimmt. Die Testversuche 2-6 werden ebenfalls an Mäusen durchgeführt. Die Dosen sind in Mikromol/kg angegeben. Der therapeutische Index ist der Quotient LD/ED.
Im Testversuch 3 ist die Bedeutung der Zeichen wie folgt: «+ = Motilitäterhöhung», «— = Motilitätverminderung.» Das Zeichen « > » weist daraufhin, dass die Testverbindung in dieser Dose unwirksam ist; TBZ = Tetrabenazine.
Die Testversuche 7-10 wurden an Katzen und Ratten durchgeführt, die Dosen werden als Mikromol / kg / angegeben.
Die Testversuche 2,8,9 und 10 sind zur Beurteilung der Dopaminerg stimulierenden Eigenschaften / potentielles An-tiparkinsonsmittel / der Testverbindungen geeignet. Die Testversuche 4,5,6 und 7 informieren darüber, in welchem Masse die Verbindungen eine die Catecholaminaufnahme hemmende, d.h. potenzielle antidepressive Wirkung aufweisen.
In der Tabelle wird als Referentstoff Nomifensin verwendet. Dieses bekannte Arzneimittel besitzt antiparkinson und antidepressive Wirkungen.
40 Das Wirkungsspektrum der erfindungsgemässen Verbindungen weicht von demselben des Nomifensins ab. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhöhen die spontane Motilität der Mäuse nicht. Dagegen übt das Nomifensin eine spontane motilitätsteigernde Wirkung aus. Die Abwesenheit 45 dieser amphetaminartigen, psychomotorischen stimulierenden Wirkung ist von therapeutischer Hinsicht günstig.
Die Verbindung C übertrifft die Wirksamkeit des Nomifensins in drei Testversuchen. Die Verbindung D ist auch in mehreren Testversuchen wirksamer als das Nomifensin und so zeigt beim Antireserpinaktivität-Test einen besseren therapeutischen Index. Die Verbindungen G und H besitzen ebenfalls starke Aktivitäten und günstigen therapeutischen Index. Die Verbindung I verfügt über hervorragende therapeutische Eigenschaften. Diese Verbindung besitzt eine wesentlich ge-55 ringere Toxizität und höhere Wirksamkeit als das Nomifensin. Der therapeutische Index der Verbindung I ist nach den verschiedenen Testversuchen 2-6,8 mal grösser als derselbe Wert des Nomifensins.
Bei einem Vergleich der dopaminerg-artigen Antihalope-60 ridolwirkung und der auf die antidepressive Wirkung hinweisenden Antitetrabenazin Wirkungen kann folgendes festgestellt werden:
Der Quotient der ED Werte der Spalten 2 und 4 ist im Falle der Verbindung I am grössten / 55:13 = 4,2 /. Dies weist es daraufhin, dass diese Verbindung eine verhältnismässig stärkere antidepressive als antiparkinson Wirkung ausübt. Dieser Wert ist ebenfalls gross im Falle des Nomifensins/ 1,6 / und der Verbindungen D / 1,8 /, E / 2,7 / und F /1,7 /. Im Falle der
Verbindungen G und H ist dieser Quotient niedrig, was bedeutet, dass die antidopamin, antiparkinson Wirkung der letzteren Verbindungen stärker ist.
Weitere Einzelheiten der vorliegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Beispiel 1
Herstellung des 8- / Äthylaminoacetylamino / -4-phenyl- 2-methyl-1,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 5,3 g / 0,015 Mole / 4-Phenyl-8- / Chlor-acetylamino / -2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- hy-drochlorid, 15 ml /10,4 g, 0,23 Mol / Äthylamin und 50 ml Äthanol wird in einem Eombenrohr 5 Stunden lang bei 60 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, der Rückstand / 7,1 g / mit 50 ml Wasser behandelt und das Gemisch durch Zugabe von 30 ml einer 30% igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisch gemacht. Die Mischung wird zehnmal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das zurückgebliebene Öl wird mit Petrolether verrieben. Es werden 4,3 g / 0,0133 Mol / des 8- / Äthylaminoacetylamino / -4-phenyl-2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-iso-chinolins in Form eines gelblichweissen Pulvers erhalten.
Die erhaltene Base wird in 30 ml Äthanol gelöst und der Lösung wird eine Lösung von 1,6 g / 0,01238 Mol / Maleinsäure und 15 ml Äthanol zugegeben. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Es werden 5,2 g der im Titel genannten Verbindungen erhalten. Schmelzpunkt 169 °C. Nach Umkri-stallisierung aus Äthanol werden 4,7 g der reinen Titelverbindung erhalten. Ausbeute 71,2%. F.: 170 °C.
Analyse: C24H29N3O4 / 439,515 /
gerechnet: C% = 65,60 H% = 6,65 N% = 9,56; gefunden: C% = 65,38 H% = 6,74 N% = 9,62.
Die 8- / Äthylaminoacetylamino / -4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-Base schmilzt bei 111 °C/aus einem Gemisch von Benzol und Petrolether /.
Analyse: C20H25N,O /323,439 /
gerechnet: C% = 74,27 H% = 7,79 N% = 12,99; gefunden: C% = 74,41 H% = 7,97 N% = 13,13.
Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:
31,9 g / 0,09 Mol / 8-amino-4-phenyl- 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleat werden in 200 ml Wasser gelöst, worauf der Lösung 500 ml Äther zugegeben werden und das Gemisch durch Zugabe von 150 ml einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlung alkalisch gemacht wird. Die ätherische Phase wird abgetrennt. Die wässrige Schicht wird dreimal mit je 30 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt /25 °C / 20 Torr /. Das zurückgebliebene gelbe Öl / 22,5 g /wird in 600 ml wasserfreiem Benzol gelöst und eine Lösung von 7,6 ml / 11,4 g, 0,101 Mol / Chloracetylchlorid in 40 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, dreimal mit je 60 ml wasserfreiem Benzol und dreimal mit je 70 ml wasserfreiemÄther gewaschen. Es werden 32 g eines weissen Pulvers erhalten. F.: 217 °C / Zersetzung/. Nach Umkristalli-sierung aus Äthanol werden 25,5 g der Titelverbindung in Form eines weissen Pulvers erhalten. Ausbeute 81 %. F.: 222 "C / Zersetzung /.
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Analyse: C18H2oCl2N2/M = 351,278 /
gerechnet: C% = 61,54 H% = 5,74 N% = 7,97
Cl% = 20,19 Cl% = 10,09 gefunden: C% = 61,23 H% = 5,66 N% = 8,00 5 Cl% = 20,41 Cl% = 10,17.
Der Ausgangsstoff kann auch wie folgt hergestellt werden:
3,12 g / 0,012 Mol /N-12-Aminobenzyl / -l-phenyl-2-methylamino- 1-äthanol werden in 70 ml wasserfreiem Äther
10 gelöst, worauf 0,95 g /0,012 Mol / wasserfreies Pyridin und danach 1,62 g / 0,0144 Mol /Chloracetylchlorid tropfenweise, unter starkem Rühren und Eiskühlung bei 3-6 °C tropfenweise zugegeben werden. Das gelblichweisse Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, in 100 ml ls eiskaltes Wasser gegossen und dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat 30 Minuten lang getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Die so erhaltene rohe N-Chloracetyl-Verbindung wird sofort cyclisiert.
20 Das nach dem obigen Absatz erhaltene ölige Produkt wird in 30 ml Dichlormethan gelöst, filtriert und in 20 ml konzentrierte Schwefelsäure gegossen. Das Reaktionsgemisch wird bei 0-3 "C 15 Minuten lang und danach weitere 20 Minuten lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 100 g Eis 25 gegossen und viermal mit je 200 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 3,0 g eines orangefarbigen Pulvers erhalten. Dieses Produkt wird dreimal mit je 30 ml Äther gewaschen. Das so er-30 haltene beigefarbige Produkt / 2,3 g / wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,6 g / wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 1,6 g des 4-Phenyl-8- / chloracetylamino / -2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolins erhalten. Ausbeute 42,4%. Das weisse Pulver schmilzt bei 240 °C / Zersetzung /. 35 Analyse: C18H19C1N20 /M = 314,817 /
gerechnet: C% = 68,67 H% = 6,08 N% = 8,90 Cl% = 11,26
gefunden: C% = 68,42 H% = 5,95 N% = 8,96 Cl% = 11,12
40 1,5 g / 0,00475 Mol/der obigen Base wirden in 5 ml Äthanol suspendiert, worauf 5 ml mit Chlorwasserstoff gesättigter Äther zugegeben werden. Der Lösung wird Äther zugegeben. Das ausgeschiedene Produkt wird kalt filtriert. Es werden 1,5 g des 4-Phenyl-8- / chloracetylamino / -2-methyl-45 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- hydrochlorids erhalten. F.: 222 °C / Zersetzung /. Ausbeute 38,2%.
Beispiel 2
Herstellung des 4-Phenyl-2-methyl -8- / isopropylamino-acetyl-50 amino / -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 4,27 g / 0,0122 Mol / 4-Phenyl-8- / chloracetylamino / -2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 50 ml Äthanol und 15 ml /10,4 g, 0,176 Mol / Isopropylamin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das 55 Reaktionsgemisch wird eingeengt, der viskose Rückstand / 6,5 g / in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 10 ml einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisiert. Die wässrige Phase wird fünfmal mit je 200 ml Äther extrahiert und die geeinig-60 ten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene gelbe Öl / 4,4 g /wird in 50 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 3,5 g / 0,03 Mol / Maleinsäure und 10 ml Äthanol wird unter Rühren zugefügt. 65 Das ausgeschiedene Produkt wird kalt filtiert, zweimal mit je 10 ml Äthanol gewaschen und aus 45 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,3 g des Dimaleinatsalzes erhalten. Schmelzpunkt 170 °C.
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Das so erhaltene Dimaleinatsalz wird in 30 ml Wasser ge- " löst, worauf 100 ml Äther zugegeben werden. Die Lösung wird durch Zugabe von 10 ml einer 30%igen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren alkalisiert. Die ätherische Phase wird getrennt, die wässrige Schicht zweimal mit je 100 ml und zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 3,15 g/ 9,35 Millimole / der rohen Base erhalten / F.: 89 °C /. Die so erhaltene rohe Base wird in 47 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 1,11g/ 9,45 Millimole / Maleinsäure und 30 ml Äther wird zugegeben. Das ausgeschiedene weisse Pulver / 4,1 g / wird aus 40 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,45 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute 62,6%, F.: 134 °C.
Analyse: C25H3IN305 / M = 453,543 /
gerechnet: C% = 66,22 H% = 6,89 N% = 9,29; gefunden: C% = 66,23 H% = 7,03 N% = 9,33.
Die freie Base bildet bei 91 °C / aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther / schmelzende gelblich-weisse Kristalle.
Analyse: C21H27N3O gerechnet: C% = 74,74 H% = 8,07 N% = 12,45; gefunden: C% = 74,68 H% = 8,21 N% = 12,49.
Beispiel 3
Herstellung des 8- / Butylaminoacetylamino / -4-phenyl-2-me-thyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 3,5 g / 0,01 Mol / 4-Phenyl-8- / chloracetylamino / -2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hy-drochlorid, 50 mlÄthanol und 10 ml / 7,39 g, 0,1 Mol / Butyl-amin wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zehnmal mit je 50 ml wasserfreiem Äther gewaschen. Die ätherische Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, der Rückstand dreimal mit je 10 ml Benzol vermischt, wobei das Benzol nach Zugabe jeder Portion abdestilliert wird. Es werden 3,3 g eines gelben Ols erhalten, welches in 30 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 1,2 g / 0,01 Mol /Maleinsäure und 10 ml Äthanol zugegeben wird._ Das ausgeschiedene Produkt / 2,9 g, F.: 172 ° C / wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,3 g der reinen Titelverbindung erhalten, Ausbeute 49,2%, F.: 174 °C.
Analyse: C26H33N3O5 / M = 467,57 /
gerechnet: C% = 66,79 H%=7,11 N% = 8,99 gefunden: C% = 66,80 H% = 7,10 N% = 9,24.
Beispiel 4
Herstellung des 4-Phenyl-2-methyl-8- / pyrrolidino-acetyl-amino / -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dimaleats
Ein Gemisch von 7,0 g / 0,02 Mol / 4-Phenyl-8- / chloracetylamino / -2-methyl-l,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-hy-drochlorid, 70 ml Äthanol und 20 ml /17,0 g, 0,24 Mol / Pyrrolidin wird 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in einem Gemisch von 100 ml Wasser und 100 ml Äther gelöst, die Lösung durch Zugabe von 30 ml einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisiert. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Schicht fünfmal mit je 100 ml Äther extrahiert, die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml warmem Äthanol gelöst und der Lösung wird eine Lösung von 6,5 g / 0,057 Mol / Maleinsäure und 40 ml Äthanol zugegeben. Das Produkt wird durch Zugabe von 1000 ml Äther ausgefällt. Das viskose Dimaleatsalz wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung wird durch Zugabe von 60 ml einer 30%igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisiert. Die wässrige Phase wird einmal mit 200 ml und viermal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gereinigt, über wasserfreiem Natriumsul-5 fat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit einer Mischung von Äther und Petroläther gewaschen. Es werden 5,4 g des 4-Phenyl-2-methyl-8- / pyrrolidinoacetylamino /-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins erhalten / 0,0154 Mol /. Die weissen Kristalle schmelzen bei 130 C.
10 Die so erhaltene freie Base wird in 100 ml Äthanol suspendiert und eine Lösung von 3,6 g / 0,0315 Mol / Maleinsäure in 36 ml Äthanol wird zugegeben. Nach Auflösung der Base wird die Lösung mit 150 ml Äther verdünnt, das ausgeschiedene Produkt kalt filtriert /9g/ und aus einem Gemisch 15 von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 7,3 g der Titelverbindung erhalten, Ausbeute 2,9%, F.: 120 °C.
Analyse: C3oH35N309/M = 581,62/
gerechnet: C% = 61,95 H% = 6,07 N% = 7,22 gefunden: C% = 61,64 H% = 6,40 N% = 6,93 20 Die freie Base schmilzt bei 130 °C. Weisse Kristalle.
Analyse: C2-)Ho7N30 gerechnet: C% = 75,61 H% = 7,81 N% = 12,02 gefunden: C% = 75,77 H% = 8,02 N% = 12,16.
25 Beispiel 5
Herstellung des 4-Phenyl-2-methyl-8- / piperidinoacetylamino j -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- dimaleats
Ein Gemisch von 4,3 g / 0,0122 Mol / 4-Phenyl-8- /chloracetylamino / -2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-hy-30 drochlorid, 70 ml Äthanol und 15 ml /12,9 g, 0,15 Mol / Pi-peridin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, der Rückstand in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zugabe von 15 ml einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen 35 und Rühren alkalisch gemacht. Die wässrige Lösung wird einmal mit 200 ml und viermal mit je 100 ml Benzol extrahiert, die Benzollösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand / 5,6 g / wird in 50 ml Äthanol gelöst und eine Lösung 40 von 3,5 g / 0,08 Mol / Maleinsäure und 10 ml Äthanol wird zugegeben. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert / 5,9 g / und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,0 g des Dimaleats erhalten.
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Das so erhaltene Dimaleatsalz wird in 30 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 100 ml Äther wird die Lösung durch Zugabe von 10 ml einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren alkalisch gemacht. Die 50 Phasen werden voneinander getrennt und die wässrige Schicht einmal mit 100 ml und zweimal mit je 50 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Phasen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es werden in Form eines gelblich-weissen Produktes 3,2 g / 0,0085 55 Mol / des 4-Phenyl-2-methyl-8- / piperidinoacetylamino / -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins erhalten.
Die so erhaltene freie Base wird in 38 ml Äthanol gelöst. Nach Zugabe von 2,03 g / 0,0175 Mol / Maleinsäure wird die 60 Lösung mit 20 ml Äther verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird kalt filtriert. Das weisse Pulver / 4,1 g / wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,55 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 61 %. Das Produkt zeigt einen nicht-charakteristischen Schmelzpunkt in einem 65 grossen Temperaturintervall.
Analyse: C31H37N309 / M = 609,66 /
gerechnet: C% = 62,51 H% = 6,26 N% = 7,05; gefunden: C% = 62,28 H% = 6,29 N% = 7,20.
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Die analytischen Angaben der öligen Base sind wie folgt: Analyse: C->3H->9N30 gerechnet: C% = 75,99 H% = 8,04 N% = 11,56 gefunden: C% = 75,60 H% = 8,08 N% = 11,67
Beispiel 6
Herstellung des 4-Phenyl-2-methyl-8- / morpholinoacetylami-no j-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-dimaleats
Ein Gemisch von 7 g / 0,02 Mol / 4-phenyl-2-methyl-8- / chloracetylamino / -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin- hydro-chlorid, 70 ml Äthanol und 20 ml / 20,0 g, 0,23 Mol / Mor-pholin wird 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in einer Mischung von 300 ml Wasser und 200 ml Äther gelöst. Nach Zugabe einer Lösung von 30 ml einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung werden die Phasen voneinander getrennt, und die wässrige Schicht viermal mit je 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand /6,7g / wird in 100 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 6,5 g / 0,057 Mol / Maleinsäure und 30 ml Methanol wird zugefügt. Das ausgeschiedene Produkt wird kalt filtriert. Das beigefarbige Dimaleinat /10,7 g / wird in 100 ml Wasser gelöst, die Lösung mit 60 ml einer 35%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisiert und einmal mit 200 ml und viermal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle geklärt und eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert. Es werden 5,1 g / 0,014 Mol / des 4-Phenyl-2-methyl-8- / morpholinoacetylamino / -1,2,3,4-tetrahydro-iso-chinolins erhalten. F.: 120 C. Weisse Kristalle.
Die so erhaltene Phase wird in 70 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 3,3 g / 0,0284 Mol / Maleinsäure und_30 ml Äthanol wird zugegeben. Die Lösung wird mit 15 ml Äther verdünnt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden kalt filtriert. Es werden 8,0 g eines weissen Pulvers erhalten, welches aus Äthanol umkristallisiert wird. Es werden 6,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 58%. Die weissen Kristalle schmelzen bei 176 'C /Zersetzung /.
Analyse: CjoHîjNîOm/M = 597,62/
gerechnet: C% = 60,29 H% = 5,90 N % = 7,03; gefunden: C% = 60,11 H% = 5,83 N% = 7,02.
Die Base schmilzt bei 120 °C / Äther-Petroläther /. Weisse Kristalle.
Analyse: CnH^N^C^
gerechnet: C% = 72,30 H% = 7,45 N% = 11,50 gefunden: C% = 72,45 H% = 7,49 N% = 11,58.
Beispiel 7
Herstellung des 8[3'-Äthylamino-propionylamino] -4- phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 4,8 g / 0,013 Mol /4-Phenyl-8- / 3'-chlor-propionyl-amino / -2-methyl-l,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 50 ml Äthanol und 15 ml /10,4 g, 0,23 Mol / Äthylamin wird in einem Bombenrohr bei 60 °C 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, das zurückgebliebene gelbe Öl mit 50 ml Wasser verrieben und die Lösung durch Zugabe von 20 ml einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisiert. Die Lösung wird fünfmal mit je 100 ml und dreimal mit je 200 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 3,5 g eines gelblich-weissen Pulvers erhalten / 0,0104 Mol /.
Die so erhaltene rohe Base wird in 35 ml Äthanol gelöst und es wird eine Lösung von 1,2 g / 0,010 Mol / Maleinsäure und 5 ml Methanol zugegeben. Die Lösung wird mit 100 ml Äther verdünnt und abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert. Das Produkt / 4,0 g / wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 2,8 g der im Titel genannten Verbindung 5 erhalten. Ausbeute 47,4%. F.: 162 °C. Weisse Kristalle.
Analyse: C25H31N305 / M = 453,54 /
gerechnet: C% = 66,22 H% = 6,89 N% = 9,29 gefunden: C% = 66,13 H% = 7,07 N% = 9,47.
Der Ausgangsstoff wird folgendermassen hergestellt: io 39 g / 0,11 Mol / 8-Amino-4-phenyl-2-methyl- 1,2,3,4-te-trahydro-isochinolin-maleat werden in 200 ml Wasser gelöst und es wird 500 ml Äther zugegeben. Die Lösung wird durch Zugabe von 150 ml einer 30%igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisch gemacht. Die ätherische 15 Phase wird abgetrennt und die wässrige Schicht dreimal mit je 300 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck / 25 °C / 20 Torr /eingeengt. Das zurückgebliebene gelbe Öl / 24,3 g / wird in 600 ml wasserfrei-2o em Benzol gelöst und eine Lösung von 14,2 g / 0,112 Mol /3-Chlor-propionsäure und 50 ml Benzol wird zugegeben. Das Gemisch wird erhitzt, dann abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Das erhaltene weisse Pulver / 32,0 g / wird aus 25 Äthanol umkristallisiert und mit 50 ml warmem Äther verdünnt. Es werden 22,5 g der gewünschten Verbindung erhalten. Ausbeute 60,4%. F.: 220 °C / Zersetzung /. Weisse Kristalle.
Analyse: C19H„N,OCl2/ M = 365,305/
so gerechnet: C% = 62,47 H% = 6,07 N% = 7,67 Cl% = 19,63 Cl % = 9,81 gefunden: C% = 62,72 H% = 6,17 N% = 7,68 Cl% = 19,33 Cl % = 9,60
35 Beispiel 8
Herstellung des 4-Phenyl-8- [ j 3'- isopropylamino /- propionyl-amino J-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 4,8 g / 0,013 Mol / 4-Phenyl-8/ 3'-chlor-propionyl-amino / -2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-40 hydrochlorid, 50 ml Äthanol und 15 ml /10,4 g, 0,176 Mol / Isopropylamin wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe von 20 ml einer 30%igen wässrigen Na-45 triumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisiert und sechsmal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene weisse Öl / 5,3 g / wird in 50 ml Äthanol gelöst und 1,5 / 50 0,013 Mol / Maleinsäure werden zugegeben. Die Lösung wird mit 50 ml Äther verdünnt, abgekühlt und das ausgeschiedene Produkt filtriert. Das so erhaltene weisse Pulver / 5,6 g / wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 5,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 77,2%. F.: 158 °C. 55 Weisse Kristalle.
Analyse: C26H33N305 / M = 467,57 /
gerechnet: C% = 66,79 H% = 7,11 N% = 8,99; gefunden: C% = 66,77 H% = 7,32 N% = 8,93.
60 Beispiel 9
Herstellung des 8-[ j 3'-Butylamino / -propionylamino]- 4-phe-nyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats.
Ein Gemisch von 4,8 g / 0,013 Mol / 4-Phenyl-8- / 3'-chlor-propionyl-amino / -2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-65 hydrochlorid, 50 ml Äthanol und 15 ml /11,0 g, 0,15 Mol / Butylamin wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen und die Mi
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schung durch Zugabe von 20 ml einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wird sechsmal mit je 150 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene farblose Öl / 5,3 g / wird in 60 ml Äthanol gelöst und mit 1,3 g / 0,112 Mol /Maleinsäure umgesetzt. Die Lösung wird mit 100 ml Äther verdünnt und abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert / 5,6 g / und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 71,8%. Die weissen Kristalle schmelzen bei 147 °C.
Analyse: C27H35N3C>5 / M = 481,60 /
gerechnet: C% = 67,34 H% = 7,33 N% = 8,72; gefunden: C% = 67,49 H% = 7,60 N% = 8,67.
Beispiel 10
Herstellung des 8- / Àthylamino-acetylamino /-4- jp-chlor-phe-nyl j -2-methyl-l,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 7,6 g 8- / Chloracetylamino / -4/ p-chlor-phenyl / -2-methyl-l,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-hy-drochlorid, 100 ml Äthanol und 40 ml / 27,8 g, 0,61 Mol / Äthylamin wird in einem Bombenrohr 5 Stunden lang bei 60 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, das zurückgebliebene gelbe Öl in 50 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 30 ml einer 35%igen Natriumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisch gemacht. Die Lösung wird sechsmal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das erhaltene gelbe Öl /8,1g / wird in Äthanol gelöst und mit einer Lösung von 2,3 g / 0,02 Mol / Maleinsäure in 5 ml Äthanol umgesetzt. Die Lösung wird mit 40 ml Äther verdünnt, das ausgeschiedene Produkt filtriert und getrocknet / 10 g/. Nach Umkri-stallisierung aus Äthanol werden 6,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 65,2%. Die weissen Mikro-kristalle schmelzen bei 189 °C / Zersetzung /.
Analyse: C24H28CIN3O5/M = 473,96/
gerechnet: C% = 60,82 H% = 5,95 Cl% = 7,48 gefunden: C% = 60,98 H% = 6,04 Cl% = 7,56.
Der Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:
Einer Lösung von 10,9 g / 0,04 Mol / rohem 8-Amino-4- / p-chlor-phenyl / -2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 220 ml wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 5,4 g / 0,047 Mol, 3,6 ml / Chloracetylchlorid und 30 ml wasserfreiem Benzol unter Rühren tropfenweise zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 2,5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Wasser, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 14 g des 8/ chloracetylamino / -4- / p-chlor-phenyl / -2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorids erhalten. Ausbeute 90,9%. F.: 220 °C / Zersetzung /. Weisses Pulver.
Analyse: C18H,9C13N,0 / M = 384,7 /
gerechnet: C% = 56,05 H% = 4,96 N% = 7,26
Cl% =27,25 Cl % = 9,08;
gefunden: C% = 56,21 H% = 5,12 N% = 7,42 Cl% = 27,32 Cl % = 9,12.
Beispiel II
Herstellung des 8- j Butylamino-acetylamino 1-4- / p-chlor-phe-nyl l -2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 6,2 g / 0,016 Mol / 8- / Chloracetylamino / -4- / p-chlor-phenyl / -2-methyl-l,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-hydrochlorid, 120 ml Äthanol und 20 ml /14,78 g, 0,02 Mol / Butylamin wird unter Rückfluss 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermin12
dertem Druck eingeengt und der Rückstand in 50 ml Wasser aufgenommen. Die Mischung wird durch Zugabe von 25 ml einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisiert und sechsmal mit je 150 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten 5 Benzollösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der gelbe Rückstand / 7,3 g / wird in 200 ml Äthanol gelöst und eine Lösung von 1,9 g / 0,0164 Mol /Maleinsäure und 5 ml Äthanol wird zugefügt. Die Lösung wird mit 400 ml Äther verdünnt, das ausgeschiedene 10 Produkt jl g, F.: 152 C / abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 57,5%. Die weissen Mikrokristalle schmelzen bei 154 C.
Analyse: C->6H3->C1N305 / M = 502,018/
is gerechnet: C% = 62,21 H% = 6,43 N% = 8,37 Cl% = 7,06
gefunden: C% = 62,36 H% = 6,70% N% = 8,38 Cl% = 7,04.
20 Beispiel 12
Herstellung des 8- / Àthylamino-acetylamino j -2-methyl-4- /p-tolyl I -1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 5,2 g / 0,0145 Mol / 8-/ chloracetylamino /-2-methyl-4- / p-tolyl / -1,2,3,4-tetrahydro- isochino-25 lin-hydrochlorid, 100 ml Äthanol und 30 ml / 20,8 g, 0,45 Mol / Äthylamin wird in einem Bombenrohr bei 70 C 5 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, das zurückgebliebene orangenfarbige Öl in 50 ml Äthanol gelöst und mit 1,8 g / 0,0155 Mol / Maleinsäure umgesetzt. Die 30 Lösung wird mit 150 ml Äther in mehreren Portionen verdünnt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit einer Mischung von Aceton und Äther gewaschen. Das erhaltene weisse Pulver/5,7 g, F.: 157 C, Zersetzung / wird aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es 35 werden 4,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 66%. F.: 176 C / Zersetzung /.
Analyse: C^5H3IN,05 / M = 453,546 /
gerechnet: C% = 66,20 H% = 68,89 N% = 9,26 gefunden: C% = 66,10 H% = 7,39 N% = 9,25 40 Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
Einer Lösung von 7,6 g / 0,03 Mol / 8-Amino-2-methyl-4-/ p-tolyl / -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 100 ml wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 4,05 g / 0,035 Mol, 27 ml / Chloracetylchlorid und 30 ml wasserfreiem Benzol trop-45 fenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und danach abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Es werden 10,1 g des 8- / Chloracetylamino / -4- / p-tolyl / -2-methyl-l,2,3,4- tetrahydro-isochinolin- hydro-50chlorids erhalten. Ausbeute 92,6%. F.: 228 C / Zersetzung /. Weisses Pulver.
Analyse: C19H-nCloN,0 / M = 365,3 /
gerechnet: C% = 62,47" H% = 6,07 N% = 7,67 Cl% = 19,41 Cl % = 9,70 55 gefunden: C% = 62,69 H% = 6,45 N% = 7,58 Cl% = 19,64 Cl % = 9,73
Beispiel 13
Herstellung des 8- / Butylamino-acetylamino / -2-methyl-4- / p-60 tolyl j-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 4,9 g / 0,0135 Mol / 8- / Chloracetylamino /-2-methyl-4- / p-tolyl / -1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-hydrochlorid, 300 ml Äthanol und 20 ml /14,78 g, 0,2 Mol / Butylamin wird 5 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Das Rees aktionsgemisch wird zur Trockne eingeengt und der Rückstand im 50 ml Wasser aufgenommen. Das Gemisch wird durch Zugabe von 25 ml einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren alkalisiert und
13
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sechsmal mit je 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene gelblich-weisse Öl wird in 50 ml Äthanol aufgenommen und mit 1,6 g / 0,0148_ Mol / Maleinsäure umgesetzt. Der Lösung werden 50 ml Äther zugefügt. Nach Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und mit einem Gemisch von Aceton und Äther gewaschen. Es werden 6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 92,0%. Das weisse Pulver schmilzt bei 172 °C / Zersetzung /.
Analyse: C27H35N305 / M = 481,6 /
gerechnet: C% = 67,34 H% = 7,33 N% = 8,73 efunden: C% = 67,60 H% = 7,50 N% = 8,47
Beispiel 14
Herstellung des 8- / À thylcarbamoylamino j -4-phenyl-2-me-thyl-1,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 3,6 g / 0,015 Mol / 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, 1,17 g/ 0,0165 Mol / Äthylisocyanat und 40 ml wasserfreiem Benzol wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in 40 ml Chloroform gelöst, die Lösung an einer Silikagelsäule chro-matographiert und nacheinander mit 10% Äthanol enthaltendem Chloroform / 250 ml / und 20% Äthanol enthaltendem Chloroform / 250 ml / eluiert. Die vereinigten Eluate werden eingeengt, der Rückstand / 3,8 g / wird mit Petroläther behandelt. Das feste Produkt / 3,8 g / wird mit einer Lösung von 3,5 g / 0,029 Mol / Maleinsäure und 60 ml Äthanol vermischt. Das Reaktionsgemisch wird mit 200 ml Äther verdünnt und abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt / 5,0 g / wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 4,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 137-139 °C / Zersetzung /. Nach Umkristallisierung aus Äthanol werden 3,7 g der gereinigten Titelverbindung erhalten. Ausbeute 77%. F.: 140 C / Zersetzung /.
Analyse: C-,3H,7N305 / M = 425,49 /.
gerechnet: C% = 64,93 H% = 6,40 N% = 9,88 gefunden: C% = 65,13 H% = 6,49 N% = 9,92.
Beispiel 15
Herstellung des 4-Phenyl-2-methyl- 8- / n-propylcarbamoyl-amino / -1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-maleats
Man verfährt wie im Beispiel 14, mit dem Unterschied, dass man anstatt Äthylisocyanat das n-Propyl-isocyanat verwendet. Es werden in Form von gelblich-weissen Kristallen 3,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten.
F.: 149-150 C. Ausbeute 53,0%.
Analyse: C->4Hi9N305 / M = 439,515 /
gerechnet: C% = 65,59 H% = 6,65 N% = 9,56 gefunden: C% = 65,80 H% = 7,08 N% = 9,48
Beispiel 16
Herstellung des 8- jn- / n-Butylcarbamoylamino / -2-methyl-4-phenyl- 1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-maleats
Man verfährt wie im Beispiel 14, mit dem Unterschied, dass man anstatt Äthylisocyanat das n-Butyl-isocyanat verwendet. Es werden in Form eines weissen Pulvers 1,9 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 42%. F.: 145 °C / Zersetzung /.
Analyse: C,5H3,N305/M = 453,54/
gerechnet: C% = 66,20 H% = 6,89 N% = 9,26 gefunden: C% = 66,32 H% = 6,37 N% = 9,44.
Beispiel 17
Herstellung des 8- / n-Butylcarbamoylamino / -4- /p-chlor-phe-nyl l -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-maleats
Man verfahrt wie im Beispiel 14, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 8-Amino-4- / p-chlor-phenyl / -2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro- isochinolin und n-Butyl-isocyanat verwendet. Es werden in Form eines gelblich-weissen Pulvers 5 7,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 32%. F.: 134 °C / Zersetzung /.
Analyse: C25H30ClN3O5 / M = 487,99 /
gerechnet: C% = 61,53 H% = 6,20 N% = 8,61 Cl% = 7,27
10 gefunden: C% = 60,97 H% = 6,30 N% = 8,64 Cl% = 7,51.
Beispiel 18
Herstellung des 8- / n-Butylcarbamoylamino /-4- / p-tolyl / -2-is methyl-1,2,3,4- tetrahydro-isochinolin-maleats
Man verfährt wie im Beispiel 14, mit dem Unterschied, dass man als Ausgangsstoff 8-Amino-2-methyl-4- / p-tolyl / -1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und n-Butyl-isocyanat verwendet. Es werden 8,4 g der im Titel genannten Verbindung 20erhalten. Ausbeute 41,5%. F.: 169 °C / Zersetzung /. Gelb-lich-weisses Pulver.
Analyse: C25H30ClN3O5 / M = 487,99 /
gerechnet: C% = 66,79 H% = 7,11 N% = 8,99 gefunden: C% = 66,30 H% = 7,30 N% = 9,89.
25
Beispiel 19
Herstellung des 8- / n-Butylcarbamoylamino / -4-phenyl-2-me-thyl- 1,2,3,4-tetrahydro- isochinolin-maleats
Ein Gemisch von 5,2 g / 0,02 Mol / N- /2-Aminobenzyl / 30 -l-phenyl-2-methyl- amino-l-äthanol, 2,2 g /0,022 Mol / n-Butyl-isocyanat und 10 ml wasserfreiem Benzol wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt, wonach das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt wird. Das erhaltene Öl / 7,2 g / ist beim Stehenlassen verfestigt. Das Produkt 35 besteht aus N-[2- / Butylcarbamoylamino / -benzyl]-l-phenyl-2-methyl- amino-1-ethanol.
7,2 g des obigen Rohproduktes werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird bei 2-6 °C zu 4,4 ml konzentrierter Schwefelsäure binnen 45 Minuten zugegeben, wo-4o nach das Reaktionsgemisch bei 6 °C 30 Minuten lang gerührt, auf 100 g Eis gegossen und mit einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisiert wird. Das Gemisch wird viermal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über wasserfreiem Natriumsul-45 fat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene gelblich-weisse Produkt / 5,4 g / wird in 30 ml Äthanol gelöst und 2,75 g / 0,0235 Mol / Maleinsäure werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ml Äther in Portionen verdünnt, abgekühlt und das ausgeschiedene Proso dukt wird filtriert und aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkristallisiert. Es werden 6,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 61,6%. F.: 145 °C. Das Produkt ist mit der nach Beispiel 16 hergestellten Verbindung identisch.
55
Beispiel 20
Herstellung des 8- / Àthoxycarbonylamino / -4- /p-chlor-phenyl / -2-methyl-1,2,3,4- tetrahydro- isochinolins
Eine Lösung von 13,1g/ 0,047 Mol / 8-Amino-4- / p-6o chlor-phenyl /-2-methyl-l,2,3,4- tetrahydro-isochinolin und 300 ml wasserfreiem Benzol wird mit einer Lösung von 6,8 g / 0,0625 Mol / Chlorameisensäureäthylester und 60 ml wasserfreiem Benzol vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und das Benzol abdestil-65 liert. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, mit 10 ml einer konzentrierter Ammoniumhydroxydlösung unter Rühren und Kühlen alkalisiert und dreimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden
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über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 7,3 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 45,6%. Die weissen Kristalle schmelzen bei 155 °C.
Analyse: CI9H21C1N202/ M = 344,845 /
gerechnet: C% = 66,19 H% = 6,14 N% = 8,12
Q0/0 _ 2Q 2g gefunden: C% = 66,79 H% = 5,89 N% = 8,42 Cl% = 10,56.
Beispiel 21
Herstellung des 8- / Àthoxycarbonylamino / -4- jp-chlor-phenyl j -2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-hydrochlorids
7,3 g / 0,0212 Mol / der nach Beispiel 20 hergestellten Base werden in 50 ml Äthanol suspendiert und es werden 10 ml, mit Chlorwasserstoff gesättigtes Äthanol unter Kühlung zugegeben. Dem Reaktionsgemisch wird Äther zugefügt und die Ausscheidung des Produktes wird durch Reiben des Kolbenmauers vollständig gemacht. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit Äther gewaschen. Es werden 8,1g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute: beinahe 100%. Das weisse Pulver schmilzt bei 145-150 °C j Zersetzung/.
Analyse: C19H22C12H202 / M = 381,30/
gerechnet: C% = 59,85 H% = 5,82 N% = 7,35
Cl% = 18,60 Cl% = 9,30 gefunden: C% = 59,74 H% = 6,06 N% = 7,17 Cl% = 18,54 Cl% = 9,21.
Beispiel 22
Herstellung des 8- / Àthoxycarbonylamino / -4-phenyl- 2-me-thyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins
Einer Lösung von 5,5 g / 0,023 Mol / 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und 50 ml wasserfreiem Benzol wird eine Lösung von 3,4 g / 0,031 Mol / Chlorameisensäureäthylester und 30 ml wasserfreiem Benzol zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden lang zum Sieden erhitzt, und das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in 5 ml Wasser gelöst, die Lösung durch Zugabe einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig kaltem Äthanol gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Die weissen Kristalle schmelzen bei 178 °C. Ausbeute 37,5%.
Analyse: C19H2,H202 / M = 346,86 /
gerechnet: C% = 73,84 H% = 7,15 N% = 9,02 gefunden: C% = 73,96 H% = 7,51 N% = 8,95.
Beispiel 23
Herstellung des 8- / Àthoxycarbonylamino / -4-phenyl- 2-me-thyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins
2,6 g / 0,01 Mol /N- / 2-Amino-benzyl / -1-phenyl- 2-me-thyl-amino -1- äthanol werden in 30 ml Äther gelöst. Der Lösung wird 0,79 g / 0,01 Mol / wasserfreies Pyridin und danach 1,3 g/0,012 Mol/Chlorameisensäureäthylester unter kräftigem Rühren und Kühlen zugegeben. Die Reaktion wird bei 15 °C durchgeführt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und in 30 ml eiskaltes Wasser gegossen. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Äther extrahiert, die vereinigten ätherischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Eswerden 2,8 g des N-[2-/ Àthoxycarbonylamino / -benzyl]-l-phenyl- 2-methyl-ami-no-l-äthanols erhalten. Das erhaltene gelblich-weisse Öl kann in der nächsten Stufe ohne Reinigung eingesetzt werden.
14
2,8 g des obigen öligen Rückstandes werden in 40 ml Di-chlormethan gelöst und die Lösung wird bei 5-6 C innerhalb einer halben Stunde unter Kühlen und Rühren in 15,4 ml konzentrierte Schwefelsäure gegossen. Das Reaktionsgemisch s wird bei dieser Temperatur weitere 20 Minuten lang gerührt und auf 60 g Eis gegossen. Das Gemisch wird durch Zugabe einer 30%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung unter Kühlen und Rühren alkalisiert und dreimal mit je 80 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen io werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es werden 2,3 g eines gelblich-weissen Feststoffes erhalten. Nach Umkristallisie-rung aus Äthanol werden 2,0 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 174 C. Ausbeute 64,5%. Weisse Kri-
15 stalle.
Beispiel 24
Herstellung des 8- / Butoxycarbonylamino /-4-phenyl- 2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins 20 2,4 g /0,1 Mol / 8-Amino-4-phenyl- 2-methyl-1,2,3,4-te-trahydro-isochinolin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf eine Lösung von 1,4 g 0,012 Mol / Chloramei-sensäurebutylester und 10 ml wasserfreiem Benzol zugegeben und das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang zum Sieden erhitzt 25 wird. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 50 ml eiskaltem Wasser verdünnt und mit einer konzentrierten Ammoniumhydroxydlösung auf pH = 9 alkalisiert. Die Benzolschicht wird abgetrennt, die wässrige Phase zweimal mit je 20 ml Benzol extrahiert und die vereinigten Benzollösungen werden über 30 wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das zurückgebliebene orangefarbige Öl wird aus Äthanol zweimal umkristallisiert. Es werden 1,8 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. F.: 106 °C. Ausbeute 52,9%. Das weisse Pulver schmilzt bei 106 °C. 35 Analyse: C2IH26N202 / M = 338,454 /
gerechnet: C% = 75,43 H% = 6,63 N% = 8,37 gefunden: C% = 75,19 H% = 6,44 N% = 8,57.
Beispiel 25
40 Herstellung des 4-Phenyl-8- / $-chloräthoxy-carbonylamino / -2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins
3.5 g /0,015 Mol / 8-Amino-4-phenyl-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst, worauf 1,28 g /0,016 Mol / wasserfreies Pyridin zuge-
45 geben wird. Eine Lösung von 2,14 g / 0,015 Mol / Chlorameisensäure -ß- chloräthylester und 10 ml wasserfreiem Benzol wird bei Raumtemperatur unter Rühren und Kühlen tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, in 50 ml eiskaltes Wasser so gegossen, die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 30 ml Benzol extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Es werden 4,5 g eines gelblich-weissen Stoffes er-55 halten. Nach zweimaliger Umkristallisierung aus Äthanol werden 2,7 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 52%. Die weissen Kristalle schmelzen bei 154 °C.
Analyse: C,9H21C1N20-, / M = 344,845 /
gerechnet: C% = 66,18 H% = 6,14 N% = 8,12 fio Cl% = 10,28
gefunden: C% = 66,29 H% = 6,24 N% = 8,10 Cl% = 10,38.
Beispiel 26
65 Herstellung des 8- / Benzyloxycarbonylamino / -4-phenyl- 2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolins
4.6 g / 0,02 Mol / 8-Amino-4-phenyl- 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol
15
654 833
gelöst und 6,2 g 90%iges Benzyloxycarbonylchlorid / 5,2 ml, 0,03 Mol / werden tropfenweise bei 18 C zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang gerührt, danach mit 150 ml eiskaltem Wasser zersetzt und unter Eiskühlung mit einer 30%igen Natriumhydroxydlösung / 10 ml / alkalisch gemacht. Die Benzolphase wird abgetrennt, die wässrige Schicht mit 2 x 150 ml Benzol extrahiert, die Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 150 ml Äther vermischt,gekühlt, das ausgeschiedene Produkt wird filtriert und mit kaltem Äther gewaschen. Das gelblich-weisse Pulver / 4,7 g, F.: 142-146 ~C / wird aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 3,6 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 40%. Die weissen Kristalle schmelzen bei 147-148 C.
Analyse: C^H-^N-A / M = 372,474 /
gerechnet: C% = 77,39 H% = 6,49 N% = 7,50 gefunden: C% = 77,50 H% = 6,78 N% = 7,70.
2,4 g /0,0064 Mol / der obigen Base werden in 70 ml Äther s suspendiert. Eine Lösung von 0,75 g / 0,0064 Mol / Maleinsäure und 5 ml Äthanol wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten lang gerührt und auf 0 C abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird filtriert, mit einem 1:9 Gemisch von Äthanol und Äther gewaschen und aus Äthanol io umkristallisiert. Es werden 2,4 g des 8- / Benzyloxycarbonyl-amino / -4-phenyl-2-methyl- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-maleats erhalten. Ausbeute 79%. Das weisse Pulver schmilzt bei 166-167 C.
Analyse: C28H,8N,06 / M = 488,544 /
15 gerechnet: C% = 68,84 H% = 5,98 N% = 5,73 gefunden: C% = 68,76 H% = 5,95 N% = 5,82.
C
Claims (9)
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- 2. Verfahren nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel IA(IA),N-CH,HN-CO-(CH2)n-NR1 R2(IB)N-CH,und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, worin R und R3 die obige Bedeutung haben.2PATENTANSPRÜCHE 1.4-Aryl-2-methyl -1,2,3,4-tetrahydro -isochinolin-Deri-vate der allgemeinen Formel IN-CH,HN-COXund pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, worinR Wasserstoff, niederes Alkyl oder Halogen bedeutet und X eine Gruppe der allgemeinen Formel-(CH2)n-NRIR2, -NH-R3 oder-OR4 darstellt, in welchen GruppenR1 und R2 identisch oder verschieden sein können und je Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, oder R1 und R2 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten, gegebenenfalls ein weiteres Sauerstoffatom oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls niederalkylsubstituierte Iminogruppe enthaltenden heterocyclischen Ring bilden;n eine ganze Zahl 1,2,3 oder 4 ist;R3 niederes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl ist undR4 niederes Alkyl, halogensubstituiertes niederes Alkyl oder Phenyl-niederes Alkyl bedeutet.
- 3654 833worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben oder einem Salz davon umsetzt und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IA in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel IB NHR'R2 (III),
- 4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen For-2o mei ICR2530(IC)N-CH,35 HN-COORund pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, worin R und R4 die obige Bedeutung haben.
- 5.8-(Äthoxycarbonylamino) -4- (p-chlor-phenyl) -2-me-thyl- 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon als Verbindungen nach Anspruch 1 oder 4.
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IA, worin R, R1, R2 und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II4045505560(II),N-CH,HN-CO-(CH^) - Hlg worin R, R1, R2 und n die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und pharmazeutisch geeignete Säureadditions- 65 worin Hlg Halogen ist oder ein Salz davon mit einem Amin salze davon. der allgemeinen Formel III
- 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IB und ihren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen, worin R und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV(IV)N-CH,CIV) i5 mit einem Halogenameisensäureester der allgemeinen Formel VIIHlg-COOR4(VII)N-CH.20 umsetzt, worin Hlg für Halogen steht und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IC in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IC, worin R und R4 die im Anspruch 1 an-25 gegebene Bedeutung haben und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIImit einem Isocyanat der allgemeinen Formel V R3-NCO30(V)umsetzt und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IB in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
- 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IB und ihren pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalzen, worin R und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VI3540(VIII)J-COOR4550cyclisiert und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung ' der allgemeinen Formel IC in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.11. Pharmazeutische Präparate, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz davon und geeignete, inerte, feste oder flüssige pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten.(VI)HN-CO-NH-Rcyclisiert und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IB in ein pharmazeutisch geeignetes Säureadditionssalz überführt.
- 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IC, worin R und R4 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und ihren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
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