CH655009A5 - Composizioni utili per la profilassi dell'iperlattacidemia. - Google Patents

Description

La presente invenzione concerne delle composizioni utili per la profilassi della iperlattacidemia.

L'a-chetoglutarato di piridossina (che verrà d'ora in poi anche indicato in questo contesto come PAK) ed il suo impiego come agente disintossicante nei confronti dell'isoniazide, per la cura dell'iperammoniemia indotta da ammonio cloruro, come epatoprotettore nei confronti del tetracloruro di carbonio, è noto dal brevetto francese No. 6453 M del 1968. Inoltre, in detto brevetto si accenna anche ad un'attività metabolica in vitro, secondo cui il consumo di ossigeno, misurato con l'apparecchio di Warburg, per omogeneizzati di fegato e di cervello, sarebbe nettamente superiore rispetto a quello provocato dall'acido a-chetoglutarico o dalla piridossina da soli.

Infine, in detto brevetto si accenna anche ad un'attività rigeneratrice sul fegato nonché ad un'attività euforica, presentata dal PAK. Secondo questo brevetto francese, le proprietà metaboliche del PAK si manifestano a livello del fegato e del cervello.

Il PAK e i suoi derivati corrispondenti alla formula:

CHgOH

HO

OH

H+

in cui X può essere un atomo di idrogeno o di un metallo alcalino o alcalino-terroso, oppure una base organica, sono oggetto della domanda di brevetto pubblicata DE-OS 1 958 226 del 1969. Secondo questa domanda di brevetto, il PAK e i suoi derivati corrispondenti alla formula di cui sopra sono medicamenti utili terapeuticamente in quanto essi riuniscono in un'unica molecola sia la piridossina che l'a-chetoglutarato, con il risultato che le attività utili di questi due composti vengono potenziate, e, in determinate circostanze, la loro tossicità viene ridotta.

Secondo la domanda di brevetto DE-OS 1 958 226, il PAK e i suoi derivati presentano un'attività sul sistema nervoso, trovando pertanto impiego in diversi stati neurologici, poiché essi intervengono nel metabolismo cerebrale, quali intermediari, nei quattro seguenti importanti ruoli:

(a) quale substrato nella respirazione;

(b) quale mezzo di transaminazione dell'acido y-aminobutirrico (GABA);

(c) quale gruppo prostetico di una particolare decarbossilasi che trasforma l'acido glutammico in acido y-aminobutirrico;

(d) come accettore di NH3 in processi disintossicanti.

Secondo la suddetta domanda di brevetto tedesco, basata su queste multiformi attività metaboliche, l'attività farmacologica del PAK sarebbe utile nel trattamento delle seguenti sindromi:

— manifestazioni carenziali del neurometabolismo;

— tremore di diversa genesi (tremore senile, tremore idiopatico, tremore da Parkinson);

— convulsioni dei neonati;

— disturbi nervosi sotto trattamento con isoniazide;

— disturbi in processi neuromuscolari (a proposito di questa attività, si osserva che «in questo campo sono necessarie ulteriori ricerche»);

— alcolismo acuto.

Il PAK presenta inoltre:

— attività anabolica (notevole effetto sulla sintesi proteica, in quanto esso gioca un ruolo importante nel metabolismo intermedio degli aminoacidi; in conseguenza di questa attività, si suggerisce che il PAK rappresenta un presidio anabolico non ormonale, utile per il trattamento di affezioni che abbiano relazione con anoressia o eventualmente dimagrimento, convalescenze, astenia e simili);

— attività sul metabolismo degli acidi grassi (secondo la domanda di brevetto DE-OS 1 958 226 esiste una relazione non ancora chiaramente definita fra PAK e arteriosclerosi);

— attività sulla emopoiesi (in conseguenza delle sue proprietà antianemiche);

— attività sul coma e precoma epatico (dovuta alla possibilità del PAK di legare l'ammoniaca).

Altre indicazioni: seguendo tale domanda di brevetto DE-OS 1 958 226, esisterebbero altre indicazioni che fanno supporre che il PAK può venire impiegato anche in altri casi, come ematemesi gastriche (in particolare nella «haematemesis gravi-dorum»); nel trattamento di alcune malattie cutanee (eczema, dermatite sebarroica, «angulus infectiosus»); nelle malattie carenziali quali beri-beri e pellagra; nei disturbi cardiaci che non rispondono alla usuale terapia.

Bisogna tuttavia osservare che tutte queste indicazioni di attività terapeutica sono poco o non documentate da dati clinici, per cui le affermazioni relative alla suddetta multiforme attività terapeutica sono quanto meno da verificare.

È stato ora trovato che la somministrazione di PAK è particolarmente attivo contro le forme di iperlattacidemia.

È noto che la iperlattacidemia provoca alterazione dell'equilibrio acido-base, con un conseguente stato più o meno grave di acidiosi che può arrivare fino al coma.

Un oggetto della presente invenzione è quello di realizzare composizioni farmaceutiche che, assieme ad adatti supporti non tossici, farmaceuticamente inerti, contengano PAK quale sostanza attiva per la profilassi delle affezioni patologiche di cui sopra, un procedimento per la produzione delle suddette composizioni farmaceutiche e la loro utilizzazione in composizioni alimentari per animali.

Un ulteriore oggetto della presente invenzione è quello di realizzare composizioni farmaceutiche in forma di unità di dose appropriata al modo di somministrazione desiderato, ad esempio sotto forma di fiale per uso parenterale, flaconcini bevibili e compresse, il cui contenuto di sostanza attiva (PAK) corrisponde ad una frazione o ad un multiplo della dose singola. Le s

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unità di dose possono contenere, ad esempio, 1, 2, 3 o più dosi singole fino a 20, oppure V2, '/3 o 'A di dose singola.

Come risulta da quanto sopra delineato, il PAK era noto prima della presente invenzione. Tuttavia, per quanto a conoscenza della Richiedente, non era noto che il PAK presentasse utilità nella profilassi di tutte quelle condizioni fisiologiche per le quali è nota la possibilità che si instauri uno stato iperlattici-demico o che sono sostenute da un tale stato, come pure in tutti quei casi patolgici per la terapia dei quali vengono somministrati farmaci che provocano un aumento dell'acido lattico nel sangue, sia in medicina umana che in veterinaria, scoperta dalla Richiedente.

Con l'espressione «supporti non tossici, inerti, farmaceuticamente adatti» si intendono sostanze di carica diluenti o incapsulanti, solide o liquide. Alcuni esempi non limitativi di tali sostanze sono: zuccheri, come lattosio, glucosio e saccarosio; amidi come amido di granoturco e di patata; cellulosa e suoi derivati, come sodio carbossimetilcellulosa, etilcellulosa, acetato di cellulosa; gomma adragante in polvere; malto; gelatina; talco; magnesio stearato; calcio solfato; polioli come propilen glicol, glicerina, sorbitolo, mannitolo e polietilen glicol; agar-agar; acidi alginici; acqua apirogena; soluzioni saline isotoniche e soluzioni tampone a pH neutro o debolmente acido, nonché altre sostanze non tossiche e compatibili utilizzate comunemente nell'industria farmaceutica nella preparazione di formulazioni di questo tipo. Possono inoltre essere presenti agenti bagnanti e lubrificanti come il laurit solfato sodico, nonché agenti coloranti, agenti aromatizzanti ed eventualmente conservanti.

Nella preparazione dei suddetti preparati farmaceutici, bisogna sempre tener presente che il pH della miscela PAK/suppor-to (supporti) non deve mai superare il valore di 7.

I preparati farmaceutici per la somministrazione del PAK secondo la presente invenzione sono preferibilmente sotto forma di fiale per uso parenterale (i.m. oppure i.v.), flaconcini bevibili, sciroppi, compresse.

Secondo la presente invenzione, il dosaggio giornaliero per un adulto può variare fra circa 600 mg e circa 9200 mg, preferibilmente fra 900 e 4600 mg. Quando il PAK viene somministrato sotto forma di compresse, è preferibile somministrare 1-2 compresse 2-3 volte al dì; in forma di sciroppo, il PAK viene preferibilmente somministrato 2-3 volte al dì nella quantità di un cucchiaino da tè; dovendo somministrare flaconcini bevibili, si danno normalmente da 1 a 3 flaconcini al dì.

Per via parenterale, secondo la presente invenzione, si somministrano preferibilmente 1-3 fiale al dì. Infine, nel caso di infusione venosa, si somministrano 5-20 fiale al dì in 250-500 mi di soluzione o altre soluzioni adatte allo scopo. Occorre tener presente che le fiale di PAK non devono mai essere diluite con soluzioni di bicarbonato o qualsiasi altra sostanza avente un valore di pH superiore a 7.

Dati di tossicità acuta (DL5o - mg/kg)

(a) Ratto

— os 4800

— i.m. 2329

— i.p. 1704

— i.v. 588

(b) Topo

— os 5600

— i.m. 2472

— i.p. 1590

— i.v. 496

(c) Coniglio i.v. 1050

Dati di tossicità cronica

La somministrazione di 400 mg/kg/os nel ratto per sei mesi non provoca alcun effetto collaterale nè segni di tossicità a carico dei vari organi.

Tollerabilità sistematica

La somministrazione di 46 mg/kg/i.v. e 460 mg/kg/i.m. nel ratto e di 920 mg/kg/i.m. nel cane, risulta ben tollerata.

Attività sulla gestazione

Nel coniglio e nel ratto gravido, la somministrazione orale di 1300 mg/kg e di 46 mg/kg/i.m. non provoca alcun effetto nocivo sulla gestante, sulla gestazione e sullo sviluppo embrio-fetale.

La preparazione delle composizioni farmaceutiche secondo l'invenzione risulterà meglio chiarita per mezzo di alcuni esempi illustrativi, ma non limitativi. Questi esempi rappresentano il processo attualmente preferito dalla Richiedente ; tuttavia, come ben noto al tecnico del ramo, essi non devono essere interpretati in senso ristretto, dal momento che vi sono molti altri metodi altrettanto validi per la preparazione delle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione.

Esempio 1 Fiale per uso parenterale

Composizione a-chetoglutarato di piridossina 460 mg acqua per preparati iniettabili q.b. a 5 mi

Preparazione

Le operazioni vengono condotte in reparto sterile, in un dissolutore. di acciaio inossidabile provvisto di filtro sterilizzante Millipore, PAK viene disciolto in acqua per preparati iniettabili. La soluzione filtrata viene ripartita in fiale impiegando una macchina infialatrice automatica e dosando 5 mi.

Esempio 2 Flaconcini bevibili

Composizione per flaconcino da 10 mi

PAK

0,5

g sorbitolo, soluzione

2,00

g metil p-idrossibenzoato

0,008

g propil p-idrossibenzoato

0,004

g sodio edetato

0,0025

g arancia dolce, essenza

0,001

g limone, essenza

0,0001

g saccarosio

4,0

g acqua depurata q.b. a 10

ml

Preparazione

L'acqua depurata e la soluzione di sorbitolo vengono poste in un reattore di acciaio inossidabile; si scalda a 75°C e, sotto agitazione, si aggiungono il saccarosio, il metil p-idrossiben-zoato e il propil p-idrossibenzoato; la miscela viene riscaldata a 105°C e mantenuta a questa temperatura per 5 minuti. Si raffredda a 30°C e si aggiungono il sodio edetato, l'a-chetogluta-rato di piridossina, l'essenza di arancia dolce e l'essenza di limone. Lo sciroppo filtrato viene dotato in flaconcini mediante una macchina automatica.

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g g g g

Esempio 3 Sciroppo

Composizione per 100 ml

PAK 5

sorbitolo, soluzione 20,00

metil p-idrossibenzoato 0,08

propil p-idrossibenzoato 0,04

sodio edetato 0,025

arancia dolce, essenza 0,01

limone, essenza 0,001 g saccarosio 40,00 g acqua depurata q.b. a 100 mi

Preparazione

L'acqua depurata e la soluzione di sorbitolo vengono poste in un reattore di acciaio inossidabile; si riscalda a 75°C e, sotto agitazione, si aggiungono il saccarosio, il metil p-idrossiben-zoato ed il propil p-idrossibenzoato; la miscela viene riscaldata a 105°C e mantenuta a tale temperatura per 5 minuti. Si raffredda a 30°C e si aggiungono il sodio edetato, l'a-chetoglutarato di piridossina, l'essenza di arancia dolce e l'essenza di limone. Lo sciroppo filtrato viene dosato in flaconcini mediante macchina dosatrice automatica.

Esempio 4 Compresse

Composizione per ciascuna compressa

Il farmaco, pertanto, previene la iperlattacidemia indotta con biguanidi.

B) II PAK viene somministrato a 14 pazienti insulino-dipen-denti allo scopo di verificare se il farmaco sia in grado di conte-s nere l'aumento di acido lattico nel plasma dopo uno sforzo muscolare.

Tutti i pazienti sono in trattamento con insulina e si trovano in fase di compenso metabolico.

Le prove vengono effettuate in condizioni di «doppio cielo co». Ciascun paziente viene sottoposto ad una prova di sforzo isometrico al 50% della sua possibilità massima per I minuto. La prova viene effettuata dopo infusione venosa, nel medesimo paziente, di 250 mi di soluzione fisiologica o di una soluzione di a-chetoglutarato di piridossina (2300 mg di principio attivo in i5 250 mi di soluzione fisiologica).

I prelievi per determinare la lattacidemia vengono effettuati nello stesso braccio che esegue lo sforzo muscolare.

Tra le somministrazioni dei due preparati, soluzione fisiologica o soluzione di PAK, viene interposto un intervallo libero di 20 mezz'ora durante il quale viene somministrata la soluzione fisiologica.

I valori medi della lattacidemia sono i seguenti:

PAK

300

mg polivinilpirrolidone

15

mg acido stearico

14

mg talco

25

mg idrossipropilcellulosa

4

mg titanio biossido

2

mg

Preparazione

Il PAK viene granulato con una soluzione acquosa di polivi-nilpirrolidone. Dopo essiccamento del granulato, a quest'ultimo vengono aggiunti l'acido stearico ed il talco ed il tutto viene miscelato. La miscela risultante viene compressa in macchina rotativa con punzoni del diametro di 9 mm al peso di 351 mg per compressa.

Le compresse vengono poi rivestite con una pellicola spruzzando su di esse, in apparecchio Glatt WSG 60 tipo Wüster, una sospensione in metrilencloruro-etanolo di idrossipropilcel-lulosa, talco e biossido di titanio.

Azione profilattica del PAK contro l'insorgenza di iperlattacidemia

A) È noto che la somministrazione di metformina provoca nel ratto l'insorgenza di una acidosi lattica. La somministrazione di PAK (25 mg/h per infusione venosa) a ratti maschi Wi-star del peso di 200-220 g, a digiuno da 36 ore, provoca una no- co tevole riduzione della lattacidemia sia quando il PAK viene somministrato contemporaneamente alla metformina (300 mg/i.d.) (modalità «A»), sia quando esso viene somministrato tre ore dopo (modalità «B»), I risultanti valori di lattato sono, rispettivamente, di 2,9 ± 0,8 mM/1 con modalità «A» e di 1,37 f,s ± 0,01 mM/1 con modalità «B».

Gli animali di controllo presentano un valore di lattacidemia di 5,1 ± 0,59 mM/1.

25

(a) Sequenza: soluzione fisiologica/PAK

1. soluzione fisiologica

— basale

0,88

+

0,19

— immediatamente dopo lo sforzo

3,12

±

0,46

— dopo 10 minuti

1,73

±

0,35

30

— dopo 15 minuti

1,54

±

0,30

2. PAK

— basale

0,94

±

0,20

35

— immediatamente dopo lo sforzo

2,62

+

0,38

— dopo 10 minuti

1,60

±

0,30

— dopo 15 minuti

1,18

+

0,30

(b) Sequenza: PAK/soluzione fisiologica

40

1. PAK

— basale

0,88

±

0,16

— immediatamente dopo lo sforzo

2,03

±

0,47

— dopo 10 minuti

1,30

+

0,33

45

— dopo 15 minuti

1,11

±

0,29

2. soluzione fisiologica

— basale

0,93

±

0,19

— immediatamente dopo Io sforzo

2,08

±

0,49

— dopo 10 minuti

1,43

+

0,44

50

— dopo 15 minuti

1,25

+

0,40

L'analisi della variazione dimostra che:

(a) lo sforzo provoca un incremento statisticamente significativo (p < 0,01) della lattacidemia;

(b) nel caso di somministrazione di PAK, l'incremento

(p < 0,01) è inferiore rispetto al caso di somministrazione di soluzione fisiologica;

(c) la riduzione di lattacidemia è più rapida con PAK;

(d) l'effetto del PAK si protrae nel tempo.

Il PAK antagonizza, pertanto, lo sviluppo di una iperlattacidemia da sforzo.

C) Sette pazienti diabetici, non insulino-dipendenti, sono trattati per sette giorni con solfaniluree in dosaggio terapeutico e per altri sette giorni con solfaniluree associate a PAK alla posologia di 1,8 g/die/os.

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La risultante concentrazione ematica di acido lattico è nettamente inferiore in 5 soggetti su 7 dopo la somministrazione dell'associazione.

I valori della lattacidemia di questi pazienti sono i seguenti:

(a) dopo somministrazione di solfaniluree: 2,46 mM/1

(b) dopo somministrazione di solfaniluree e PAK: 1,16 mM/1.

La differenza risulta statisticamente significativa (p < 0,01) e la diminuzione di acido lattico è del 52,8%.

D) La somministrazione di 30 mg/kg di peso corporeo di PAK a individui non-atleti allenati aumenta la capacità aerobica massima (Vo2 max) in ragione del 6% (p < 0,005). È stata valutata la cinetica di adeguamento dei processi ossidativi all'inizio e alla fine del carico di lavoro rettangolare e si è visto che essa non è influenzata dal farmaco. La concentrazione massima di lattato nel sangue [Lab] in seguito a due carichi sovra-massimali di lavoro, esplicato sotto forma di corsa, della durata rispettivamente, di 60 secondi e 132 ± 4 secondi, risulta significativamente (p <0,05 e p < 0,01) inferiore dopo trattamento con PAK (rispettivamente, A Lab = —1,1 e —2,7 mmoli.f1) rispetto a quella del gruppo di controllo. Il tempo di dimezzamento (t V2) nella scomparsa di La dal sangue durante il recupero non risulta influenzato dal PAK 619,7 min. rispetto a 19,5 min.). Si conclude che il PAK stimola il metabolismo aerobico probabilmente attivando il meccanismo a «spoletta» malato-ossalacetato e la generazione di fosfati ad elevata energia a livello del substrato.

E) La somministrazione venosa di a-chetoglutarato di piridossina (2300 mg in 250 mi di soluzione fisiologica) a 25 pazienti cirrotici presentanti iperlattacidemia ne ha impedito un ulteriore incremento e ha provocato una riduzione statisticamente significativa (p < 0,01) di tale iperlattacidemia rispetto ai valori basali e rispetto ai controlli. La lattacidemia nel gruppo trattato con PAK, è infatti variata da 22,71 ± 1,07 mg % a 15,99 ± 0,73 mg % (p < 0,01), mentre nel gruppo trattato con 5 la soluzione fisiologica, essa è variata da 21,50 ± 0,85 mg % a 24,72 ± 0,89 mg % (p < 0,05). La differenza fra il farmaco attivo e la soluzione fisiologica è significativa (p < 0,01). Le prove sono state condotte in condizione di «doppio cieco».

F) Per l'impiego in veterinaria, il PAK viene incorporato in 10 mangime o in un concentrato per mangime in quantità efficaci ma non tossiche. Dette composizioni vengono poi usate per alimentare animali, in particolare cavalli, secondo quanto verrà qui in seguito descritto.

La base alimentare più generalmente impiegata in conformili tà con la presente invenzione consiste di crusca, avena, foraggio, crusca di cereali, materiali alimentari come ad esempio foraggio conservato in silos oppure varie miscele di cereali commerciali comunemente impiegate per animali. La quantità di PAK impiegata per integrare tale base alimentare sarà una 20 quantità sufficiente ad antagonizzare la iperlattacidemia da sforzo nell'animale, ma non a presentare un effetto tossico o altrimenti nocivo.

Con la somministrazione di PAK, alla dose di 2 g/100 kg di peso/die per 15 giorni, a 5 cavalli trottatori sottoposti a sforzo 25 muscolare (trotto), si ottiene una diminuzione significativa della formazione di acido lattico nel sangue.

La lattacidemia, infatti, prima del trattamento in condizioni basali è di 6,04 mg/100 mi e immediatamente dopo lo sforzo essa sale a 29,41 mg/100 mi.

30 Dopo trattamento, la lattacidemia basale è di 3,30 mg/100 mi e immediatamente dopo lo sforzo, di 15,94 mg/100 mi.

v

Claims (4)

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1. Composizione farmaceutica utile per la profilassi della iperlattacidemia, caratterizzata dal fatto di contenere una quantità farmacologicamente efficace di a-chetoglutarato di piridos-sina accanto ai supporti non-tossici, inerti, farmaceuticamente adatti.

2. Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzata dal fatto che l'a-chetoglutarato di piridossina è presente in una quantità compresa fra circa 300 mg e circa 500 mg.

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RIVENDICAZIONI

3. Procedimento per preparare una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si mescola a-chetoglutarato di piridossina con supporti nontossici, inerti, farmaceuticamente adatti.

4. Utilizzazione di una composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 1 in composizioni alimentari solide o liquide per animali.