JPH01226814A - 高アンモニア血症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は高アンモニア血症の治療剤に関する。

更に詳しくは、本発明はビオチンを有効成分として含有
することからなる高アンモニア血症の治療剤に関する。

〔従来技術〕

現在、ビオチンを有効成分として含有する治療剤として
の適応は、急・慢性湿疹、小児湿疹、接触皮膚炎等の皮
膚疾患を対象として使用されている。

高アンモニア血症の治療剤として、従来は非吸収性の抗
生物質、例えばフラジオマイシン（ｆｕｒａ−ｄｉｏａ
＋ａｉｃｉｎ）、ネオマイ、シン（ｎｅｏｍｙｃｉｎ）
などの経口投与や、合成二糖類製剤の経口、浣腸投与に
よる治療が行なわれ、効果を挙げている。

〔発明が解決しようとしている課題〕

血中のアンモニアは、腸管から吸収されたもの、体内の
蛋白代謝においてアミノ酸転移酵素とグルタミン酸脱水
素酵素の共役反応によって産生されたもの、および体細
胞でアミノ酸から直接離脱したものである。これら血液
中でのアンモニアは、遊離アンモニアと解離平衡により
生成するアンモニウムイオンの状態で存在している。ア
ンモニアは、生体において有毒であることから、健常者
においては、尿素回路などで処理され、血中、組織中と
も遊離アンモニアはきわめて低い一定のレベルに保たれ
ている。

一方、重症肝障害（劇症肝炎、肝硬変など）の場合、ア
ンモニア産生の増加に加え、肝臓でのアンモニア処理能
力が低下するため、高アンモニア血症をきたし、それが
肝性脳症の主因の一つであるとされている。このような
場合、上記従来の治療方法では、患者にしばしば下痢、
菌交代症、腸内組菌叢の変化、胃腸障害等の副作用を惹
起するという欠点を有している。

本発明は上記従来の治療方法の欠点を克服した、人を含
む温血動物の高アンモニア血症に対するすぐれた治療剤
を提供することを目的とする。

本発明のその他の目的は以後の詳細な説明及び実施例か
ら明らかであろう。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、高アンモニア血症ラットにおいてビオチ
ンを投与することにより、血中アンモニアの有意な低下
を認めた。また、高アンモニア血症を伴う慢性肝不全患
者の血中アンモニア値を低下させ、同時に患者の臨床症
状を著しく改善することを知り、本発明を完成した。

本発明において活性成分として使用するビオチンは次式
によって示される。： （ＣＨｚ）９ＣＯＯＨ この化合物は白色の結晶又は結晶性の粉末で、におい及
び味はない。融点は約２３１℃　（分解）であり、氷酢
酸に溶けに＜＜、水、エタノール、又はｎ−ブタノール
に極めて溶けにくく、エーテル又はクロロホルムにほと
んど溶けない。水酸化ナトリウム試液にとける。

本発明のビオチンを含有する通常の医薬剤型としてはた
とえば経口剤として錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロ
ップ剤等、非経口剤としては注射剤等である。投薬単位
形においてはビオチン約０．１ないし５０■を含有しう
る。

固体製剤は通常の医薬担体たとえば乳糖、ショ糖、ソル
ビトール、マンニトール、デンプン類、セルロース誘導
体、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、カー
ボワックス、ＰｖＰ等を包含しうる。経口用水性製剤は
必要により溶解補助剤たとえばニコチン酸アミド、矯味
料例えばショ糖、あるいは安定化剤、香料、着色料等を
包含しうる。

注射用水性製剤はビオチンと注射用蒸留水からなり、必
要により溶解補助剤、安定化剤、無痛化剤のような他の
成分を含有することができる。これらの医薬製剤はこの
技術分野においてよく知られている技術に従って容易に
製造することができる。

本発明のビオチンの治療における使用量は患者の症状に
よって可変であるが、成人の場合１日あたりビオチン０
．５ないし１００■、好ましくは１ないし３０■である
。注射剤の場合１日１ないし２回、内服剤の場合１日数
回、好ましくは３ないし４回に分けて投与するのが推奨
される。

〔作　用〕

ビオチンが血中アンモニア値を低下させる機序は未だ確
立されていないが、尿素回路の初期段階であるカルバモ
イルリン酸合成酵素の炭酸固定に関与している可能性が
考えられるゆ 〔効　果〕 本発明のビオチンのすぐれた血中アンモニア値の上昇抑
制効果は以下に示すラットを使用した試験の結果から実
証される。： ビオチンの腹腔内投与実験 この実験には、ウィスター系ラット（雄性、平均体重２
００　ｇ　）をビオチン投与群に９匹、対照群に９匹の
合計１８匹使用した。ビオチン投与実験は血中アンモニ
ア値を上げるために、生理食塩水に溶かしたウレアーゼ
（濃度２５単位／−、シグマ社）を２５ｊ＃位／ｋｇ投
与した。ウレアーゼを投与する１２時間前に、下記実施
例４に従って製造した注射剤を使用してビオチン１■／
匹（濃度１■／２−）を腹腔的投与し、ウレアーゼ投与
直前に採血を行った。ウレアーゼを腹腔内に投与した後
、２時間、４時間、６時間、９時間目に採血し、これら
の血液試料のアンモニア値を、奥田、藤井の方法〔最新
医学２１．６２２−６２７（１９６６））　、即ち、除
蛋白上清に直接インドフェノール試薬を加えて発色させ
、アンモニアを定量する方法に従い測定した（本実験）
。対照群実験は、ビオチンの代りに生珪素塩水２ｍｌを
腹腔的投与し、上記実験と全く同じ方法で行なった。結
果をそれぞれ次の表１及び表２に示す。

上記表１、表２からビオチン投与群の、ウレアーゼ投与
４時間後及び６時間後の血中アンモニア値の上昇の平均
がそれぞれ１２６．４μｇ／ｄ！、１０４．８μｇ／ｄ
！であるのに対し、対照群のウレアーゼ投与４時間後及
び６時間後の血中アンモニア値の上昇の平均はそれぞれ
２５７．０μｇ／ｄｌ、２７８．１　μｇ／ｄ１であり
、ビオチンを投与することによりウレアーゼ負荷によっ
て生ずる血中アンモニア値の上昇をウレアーゼ投与後４
ないし６時間にわたって著しく抑制する事が認められる
。また上記表１および表２の数値につき、それぞれに対
応する平均値の差のｔ検定を行なったところ、ウレアー
ゼ投与後４時間および９時間でｐ＜０．０２．６時間で
ｐ＜０．０１と明らかな差をもって本発明のビオチンは
血中アンモニア値を低下せしめることを示した。

急性肝不全モデルラットにおけるビオチンの腹腔的投与
実験 この実験にはウィスター系ラット（雄性、平均体重２４
０　ｇ　）を２０匹使用した。急性肝不全モデルを作る
ためにオリーブ油と１対１に混合した四塩化炭素を２　
ｄ　／　ｋｇを腹腔内投与した。ビオチン投与群は四塩
化炭素投与４８時間前、２４時間前、６時間前に下記実
施例４に従って製造した注射溶液を使用してビオチン各
１■（１■／２ｗ１１）を腹腔内投与し、四塩化炭素投
与直前に採血を行なった。

四塩化炭素を腹腔内投与した後、２４時間、４８時間目
にそれぞれ５匹ずつ頚静脈より採血した。これらの血液
試料のアンモニア値を奥田、藤井の前記の方法に従い測
定した（本実験）。

対照実験はビオチンの代りに生理食塩水を２１Ｒ１腹腔
内投与し、上記実験と全く同じ方法で行なった。結果を
次の表３及び表４に示す。

上記表３、表４からビオチンは四塩化炭素負荷による急
性肝不全モデルでの血中アンモニア値の上昇を抑制する
傾向であることが認められる。また対照群において四塩
化炭素投与２４時間後及び４８時間後にラットがそれぞ
れ２匹ずつ死亡しているのに対し、ビオチン投与群は死
亡例が無い。これらの死亡率についてカッブランマイヤ
ー法で検定をおこなったところビオチン投与群のほうが
明らかに延命効果を示した。

本発明のビオチンを各種投与経路でマウス及びラットに
投与した場合の急性毒性（ＬＤ、。）を次の表５　〔フ
レグランス　ジャーナル、６１−６４　（１９８０）、
フレグランスジャーナル社〕に示す。

表　　　５ 〔ビオチンの急性毒性〕 〔実施例〕 本発明の化合物を投薬するための有用な医薬製剤の例を
次の実施例に示す。

実施例　ｌ ビオチン　　　　　　　　　　　　　　　２■乳　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５５コーン
スターチ　　　　　　　　　　　１６微結晶セルロース
　　　　　　　　　　３０ポリビニルピロリドンに−３
０５ ステアリン酸カルシウム　　　　　　　　２全量１１０
■ 乳糖の一部でビオチン倍散を予製し、コーンスターチ、
微結晶セルロース、残りの乳糖を混合した中にビオチン
倍散を添加混合する。次にポリビニルピロリドンに−３
０の水溶液を結合剤として加え、以下常法に従って組粒
を製造し、ステアリン酸カルシウムを加えて混合した後
１錠１１０■の錠剤に打錠する。

実施例　２ エンテリツクコーティング錠 実施例１に従い得られた錠剤の表面に下記組成のコーテ
イング液を常法に従い噴霧し、乾燥物として１錠あたり
１０■の被膜を形成させる。

エンテリツクコーティング′１００■の几オイドラギッ
トＬ３０Ｄ　−５５４５，０マクロゴール６０００　　
　　　　　　　　１　、５タルク　　　　　　　　　　
　　　　　３．０精製水　　　　　　　　　　　　　　
５０．５全量１００．０■ 実施例　３ ビオチン　　　　　　　　　　　　　　２．０■注射用
蒸留水　　　　　　　　　　　通量全量　１０．０ｄ ビオチンを注射用蒸留水に溶解し、常法に従い濾過した
後アンプルに１０．０−充填する。続いてアンプルを溶
閉後滅菌する。

実施例　４ ビオチン　　　　　　　　　　　　　　５．０　　■ニ
コチン酸アミド　　　　　　　　　　０．１５ベンジル
アルコール　　　　　　　　０．２注射用蒸留水　　　
　　　　　　　　適量全量　１０．ｏＩｌｌｌ ビオチン及びニコチン酸アミド（溶解補助剤）をビオチ
ンが溶解しうる適量容量の加温した注射用蒸留水に加え
、ついで攪拌溶解後常温まで冷却した後ベンジルアルコ
ール（無痛化剤）と注射用蒸留水を加え全量とする。

以後、常法に従い濾過した後アンプルに１０．０Ｐｎｌ
充填し、溶閉後滅菌する。

実施例　５ 梗旦里之ユヱＩＭ ユ並４主 ビオチン　　　　　　　　　　　　　　１０　　ｚニコ
チン酸アミド　　　　　　　　　３００Ｄ−ソルビット
　　　　　　　　　２０００渾留水　　　　　　　　　
　　　　適量全量１００Ｍ１ 約３７４容量の温蒸留水中にビオチンとニコチン酸アミ
ドを加え、撹拌溶解後Ｄ−ソルビ・ノドを徐々に加える
。溶解後、常温まで冷却し残りの蒸留水を規定量まで加
える。

実施例　６ カプセル １カプセル中 ビオチン　　　　　　　　　　　　　　２　■乳　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　２９８全量３
００■ 乳糖の約１７１０量にビオチンを加えて混合した後、残
りの乳糖を加えて均一に混合する。これをゼラチン硬カ
プセルに充填する。

〔使用例〕

本発明のビオチン含有製剤を主に肝硬変に基づ（高アン
モニア血症の患者に投与した臨床成績、即ち血中アンモ
ニア値及び高アンモニア血症に付随して発症する肝性昏
睡の改善効果を以下に示す。尚、此等の患者は、他の高
アンモニア血症治療薬を投与しても、改善が見られなか
った例である。

患者　１　男　６７歳　肝硬変＋胃癌 患者　２　女　６５歳　肝硬変 患者　３　男　５１歳　肝硬変 ビオチンは実施例４に従って製造した注射液（０，５■
／−）を１日５■ないし１０■静脈内投与を行なった。

投与期間は各患者の状態によって異なっている。

各患者の血液試料は１日１回又は数回はぼ同時刻に採血
したものを微量拡散法（患者ｌ、患者２）及び奥田・藤
井の前記方法（患者３）により血中アンモニア値を測定
し、また、肝性昏睡の度合をしらべた。

肝性昏睡の度合は、表６〔昏睡度分類表〕に基づいて定
めた。これについての診断基準となる分類表は、日本医
師会雑誌第９２巻第７号（昭和５９年１０月１日発行）
第７８頁及び第１２回犬山シンポジウム１１０゜１９８
２、中外医学社に所載されている。

各患者のビオチン投与の間隔、投与前後の血中アンモニ
ア値及び肝性昏睡の度合を表７〜９にそれぞれ示す。

支−ユ Ｃ恒者　３〕 ａ）血中アンモニア値：ビオチン投与前の血中アンモニ
ア濃度を表わす （単位μｇ／ｄｉ） ｂ）肝　性　昏　睡　度二表６に従った肝性昏睡度を表
わす。

ただし、■−■は、ｍと■との中間状態を示す（以下同
様）。

ｍ＜ｎに近い中間状態を示す（以下同 様）。

Ｏは正常状態を表わす。

Ｃ）ビオチン投与量　：１日（２４時間）のビオチン投
与量を表わす。

上記表７〜９の結果は、全ての例において本発明のビオ
チンを投与することにより血中アンモニア値の低下及び
肝性昏睡度を改善せしめることを示している。

特許出願人　　三生製薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ビオチンを有効成分として含有することからなる、高ア
   ンモニア血症治療剤。