CH655096A5 - Substituierte cycloalkan-amide. - Google Patents

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, wie sie im 4o Anspruch 1 definiert sind, und die eine brauchbare analgetische Aktivität und eine geringe Eignung für einen Missbrauch haben, oder welche wertvoll sind als chemische Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen brauchbaren Verbindungen. Zum Erfindungsgegenstand gehören auch pharmazeuti-4s sehe Zusammensetzungen, welche Verbindungen der Formel I als Wirksubstanzen enthalten. Zusätzlich werden mögliche Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben und Angaben zu deren Verwendung gemacht.

Szmuszkovicz beschreibt im US-Patent Nr. 4 145 435 ei-50 nige eis- und trans-N- (2-Aminocycloaliphatische) -2- aryl-acetamid-Verbindungen, z.B. N-[2-(N',N'-Dimethylamino)-cyclohexyl] -N- methyl -2- (4-bromphenyl)-acetamid und trans-N-Methyl -N-[2-(l-pyrrolidinyl) cyclohexyl] -2-(3,4-dichlorphenyl)acetamid, welche eine potente analgeti-55 sehe Aktivität haben; darüber hinaus sind die bevorzugten unter diesen Verbindungen, was die Entstehung einer Körperlichen Abhängigkeit anbelangt, deutlich weniger gefährlich als Morphin oder Methadon. Szmuszkovicz erwähnt in der US-PS 4 145 435 ebenfalls einige zum Stand der Technik ge-60 hörende Patente und Publikationen, welche hierin ebenfalls von Interesse sein können.

Szmuszkovicz offenbart im US-P Nr. 4 098 904 auch einige eis- und trans-N- (2-Aminocycloaliphatische) benzamid-65 Verbindungen, z.B. N-Methyl -N- [2-aminocycloaliphati-sche)-benzamid-Verbindungen, z.B. N-Methyl -N- [2-(l-pyr-rolidinyl)-cyclohexyl] -3,4- dichlorbenzamid, welche eine potente analgetische Aktivität haben, was sie brauchbar macht

für die Schmerzlinderung in Warmbluttieren. Im US-P Nr. 4 098 904 werden ebenfalls zum Stand der Technik gehörende Patente und Publikationen erwähnt, welche hierin von Interesse sein können.

Lednicer beschreibt im US-P 4 212 878 einige N-[(1-Ami-no-4-(mono- oder di-Sauerstoff-Gruppe-substituierte)- cyclo-hexyl)methyl]Phenyl-acetamid-Derivate, z.B. 2-(3,4-Dichlor-phenyl) -N-[[8-( 1 -pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro[4,5]-dec-8-yl] methyljacetamid, welche ebenfalls analgetische Arzneimitteleigenschaften mit geringeren körperlichen Abhängigkeits-Charakteristiken als Morphin oder Methadon haben. Dieses Patent von Lednicer bezieht sich auch auf das US-P Nr. 4 065 573 von Lednicer, worin einige 4-Amino -4- phenylcy-clo-hexanon-ketal-Verbindungen, z.B. 4-(m-Hydroxyphe-nyl)- 4- (dimethylamino)-cyclohexanon-ethylenketal und 4-(m-Hydroxyphenyl) -4- (n-butylmethyl-amino) cyclohexanon-ethylenketal, beschrieben sind, welche wertvoll sind für die Schmerzlinderung bei Tieren, und einige dieser Verbindungen zeigen eine narkotische antagonistische Aktivität.

Weitere Hinweise sind in den beigefügten Angaben zum Stand der Technik aufgeführt.

Repräsentative Verbindungen von einigen der obigen Typen sind in fortgeschrittenen Arzneimittelstudien mit Tieren studiert worden oder werden studiert. Einige Beachtung fanden auch die möglichen dysphorischen Nebeneffekte von solchen Verbindungen, wenn sie als analgetische Arzneimittel verwendet werden. In der Fachwelt wird die Suche nach neuen und vorteilhafteren analgetischen Verbindungen fortgeführt.

Es ist ein Ziel dieser Erfindung, einige neue N-[(-Oxy-oder Thio-Gruppe-substituierte) -2- aminocycloaliphatische] phenylacetamid und -benzamid-Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche brauchbar sind als analgetische Verbindungen oder als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von analgetischen Verbindungen.

Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, einige neue Verbindungen des obigen Typus zur Verfügung zu stellen, welche brauchbare analgetische Eigenschaften haben und nur eine leichte bis mässige körperliche Abhängigkeit zeigen, verglichen mit der hohen körperlichen Abhängigkeit von Morphin und Methadon, und hoffentlich auch mit geringeren Dyspho-rie verursachenden Eigenschaften, verglichen mit den im Stand der Technik bekannten analgetischen Verbindungen.

Weitere Ziele, Aspekte und Vorteile dieser Erfindung werden durch das Lesen der Beschreibung und der Ansprüche offensichtlich.

J 655 096

Kurz gesagt stellt diese Erfindung einige neue 2-Amino-cycloaliphatische-phenylacetamid- und -benzamid-Verbin-dungen zur Verfügung, welche Oxy- oder Thio- oder Imino-Gruppen-Substituenten (R3, R4) an einem cycloaliphatischen 5 Ring-Kohlenstoffatom tragen, das nicht an die Stickstoff tragenden Kohlenstoffatome dieses cycloaliphatischen Ringes angrenzt, z.B. trans-3,4-Dichlor -N- methyl -N- [7-(l-pyrroli-dinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]-dec-8-yl] phenylacetamid, und Salze davon.

io Nach unseren Befunden haben diese Verbindungen einen brauchbaren therapeutischen (analgetischen) Bereich, und zeigen, was die Entstehung einer körperlichen Abhängigkeit betrifft, eine geringe Gefährlichkeit. Ausserdem ist zu erwarten, dass die Verbindungen in reduziertem Masse dysphorisch i5 wirken. Diese Erfindung umfasst auch Verbindungen des obigen allgemeinen Typus, welche selbst analgetische Aktivität aufweisen, aber welche wichtiger sind als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von vorteilhafteren analgetischen Arzneimittelverbindungen, welche hierin umfasst 20 sind. Diese Erfindung umfasst ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als eine aktive analgetische Komponente enthalten. Ein mögliches Verfahren zur Erzeugung von analgetischer Aktivität in einem Patienten, sei es Mensch oder Tier, beinhaltet die Verabfolgung 25 einer dieser neuen Verbindungen in einer Menge, die wirksam und genügend ist, um die analgetische Aktivität zu verursachen, ungeachtet des Ursprungs, z.B. traumatischer Schmerz, Schmerz in Knochen, durch Krebs ausgelöster Schmerz, postoperativer Schmerz, homotoper Schmerz, menstrueller 30 Schmerz, Kopfweh, und ähnliches. Diese Erfindung bezieht sich auch auf neue Verbindungen in zu verwendenden pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen, von welchen erwartet wird, dass sie vorteilhafter sind für die Schmerzbefreiung in Haus- und Nutztieren und bei menschlichen Patienten, 35 welche unter Schmerz leiden.

Genauer gesagt stellt diese Erfindung einige neue Verbindungen zur Verfügung, welche die in der untenstehenden Formel I angegebene chemische Struktur haben, worin p und n unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 1,2 und 3 bedeu-40 ten, so dass der resultierende cycloaliphatische Ring in der Formel I von 5 bis einschliesslich 7 Ring-Kohlenstoffatome hat, und das Kohlenstoffatom, welches die Reste R3 und R4 trägt, von den Stickstoff-tragenden Kohlenstoffatomen dieses cycloaliphatischen Ringes durch wenigstens eine Ring-Me-45 thylengruppe getrennt ist.

Im Detail sind die erfindungsgemässen Verbindungen jene der Formel I

(I)

worin p und n je ganze Zahlen von 1-3 bedeuten, so dass der resultierende cycloaliphatische Ring 5-7 Kohlenstoffatome hat; die mit einer Wellenlinie dargestellte Bindung ( ~ ) zwischen dem Stickstoffatom in der 2-Stellung und dem cycloaliphatischen Ring-Kohlenstoffatom angibt, dass die Bindung entweder eis- oder trans- zum 1-ständigen Stickstoffatom liegt;

q 0 oder 1 bedeutet;

X und Y unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, einem Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35, Trifhiormethyl, Nitro, Meth-

oxy, Hydroxy, Azido, Cr bis C3-Alkyl, Phenyl, Methansul-fonyl, Cyano, Amino, Cr bis C3-Alkoxycarbonyl, Cr bis C3-60 Alkanoyloxy, Cj- bis C3-Alkanoylamino sind;

R Wasserstoff oder C2- bis C3-Alkyl bedeutet;

Ri und R2 unabhängig voneinander, Wasserstoff, Cr bis C3-Alkyl oder Allyl bedeuten; oder

Ri und R2, zusammen mit dem Stickstoffatom, an wel-65 ches sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe bilden;

R3 Hydroxy, -OR5 oder OC(=0)R6; und R4 Wasserstoff bedeuten; oder

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R3 und R4, zusammengenommen, ausgewählt sind aus der kation, «Naming and Indexing of Chemical Substances for

Gruppe, bestehend aus -ECH2CH2E-, = E, = N ~ OH, und CHEMICAL ABSTRACTS during the Ninth Collective Per-

=N~OC(0)CH3, worin jeder Rest E Schwefel oder Sauer- iod (1972-1976)», ein Separatdruck von Kapitel IV (Selection stoff darstellt; of Index Names for Chemical Substances) aus dem CHEMI-

R5 Cr bis C3-Alkyl; und 5 CAL ABSTRACTS Volume 76 Index Guide gemacht. Ent-

R5 Wasserstoff oder Cr bis C2-Alkyl bedeuten; sprechend wird die relative Stereochemie der drei asymmetri-

und die Säureadditionssalze davon, speziell pharmazeu- sehen Kohlenstoffatome im cycloaliphatischen Ring der Ver-

tisch annehmbare Salze davon, mit der Massgabe, dass, wenn bindungen der Formel I angezeigt durch: (1 ) die willkürliche

R Methyl ist, Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, Bezeichnung von la für die Orientierung des Substituenten an welches sie gebunden sind, eine Pyrrolidinyl-Gruppe bil- 10 am (asymmetrischen) Kohlenstoffatom Numer eins; (2) die den, X und Y je Chlor in den 3- und 4-Stellungen des Phenyl- Bezeichnung 2a oder 2ß, wenn der Substituent am (asymme-

rings sind, p 1 ist, n 2 ist, q 1 ist, E Sauerstoff ist, R4 Wasser- trischen) Kohlenstoffatom Nummer zwei auf der gleichen

Stoff ist, dass dann R3 nicht Acetoxy mit einer 5-alpha-Orien- oder auf der gegenüberliegenden Seite der Ebene des cycloali-

tierung sein kann (bezogen auf den Amidstickstoff am alipha- phatischen Ringes ist, relativ zu genanntem Ci-Substituenten;

tischen Ring). Demgemäss sitzen die Substituenten R3 und R4 15 und (3) die Bezeichnung xa oder xß, wenn der Substituent am in der 4-Stellung der Cyclopentyl-Verbindungen, in der 4- (asymmetrischen) Kohlenstoffatom Nummer x auf der glei-

oder 5-Stellung der Cyclohexyl-Verbindungen (oder es liegt chen oder auf der gegenüberliegenden Seite der Ebene des cy-

ein Gemisch von Verbindungen vor, worin die Substituenten cloaliphatischen Ringes ist, relativ zu genanntem CrSubsti-

R3 und R4 in den 4- und 5-Stellungen sind), und in den 4-, 5- tuenten.

oder 6-Stellungen der Cycloheptyl-Verbindungen (oder es 20 Zwei Isomere, welche sich nur in der Stereochemie an ei-

liegt ein Gemisch von solchen R3, R^Stellungsisomeren vor). nem asymmetrischen Kohlenstoffatom des cycloaliphati-

Demgemäss beinhaltet diese Erfindung Verbindungen, worin sehen Ringes unterscheiden, werden als Epimere bezeichnet,

das die Reste R3 und R4 tragende Kohlenstoffatom nicht vici- In den Verbindungen der obigen Formel I sind die Halo-

nal (angrenzend) zu einem der stickstofftragenden Kohlen- genatome, welche Atomnummern haben von 9-35, Fluor,

stoffatome am cycloaliphatischen Ring ist. 25 Chlor und Brom, der Ausdruck «Cr bis C3-Alkyl» bedeutet

Die Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditions- Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl.

salze in ihrem kristallinen Zustand können manchmal aus ih- Eine bevorzugte Untergruppe dieser Verbindungen der ren Reaktionsgemischen als Solvate isoliert werden, d.h. mit Formel I sind jene, worin p 1-3 bedeutet, n 1-3 bedeutet und einer diskreten Menge an Lösungsmittel, z.B. Wasser, Ethyl- p und n so ausgewählt sind, dass der cycloaliphatische Ring acetat, Methanol, und ähnliches, welches physikalisch assozi- 30 5-7 Ring-Kohlenstoffatome hat, q 0 oder 1 ist, und wenig-

iert ist und so nicht die chemische Wesenheit per se angreift. stens einer der Reste X und Y ein Halogenatom mit einer

Ein Fachmann der organischen Chemie erkennt, dass die Atomnummer von 9-35 in den 3- oder 4-Stellungen ist, oder

Kohlenstoffatome in den Stellungen 1 und 2 des cycloalipha- beide Reste X und Y sind solche Halogenatome in den 3- und tischen Ringes der Struktur I, an welche die Stickstoffatome 4-Stellungen des Phenylringes;

gebunden sind, asymmetrisch substituiert sind. Ebenso kann 35 R Cr bis C3-Alkyl ist;

für gewisse Definitionen der Reste R3 und R4 das cycloalipha- Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches tische Ring-Kohlenstoffatom, an welches die Reste R3 und R4 sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Pipe-

gebunden sind, asymmetrisch substituiert sein. Jedes dieser ridinyl-Ring bilden;

drei Kohlenstoffatome kann unabhängig eine R- oder S-Kon- R3 und R4 zusammengenommen die Ringgruppe figuration besitzen, und demgemäss kann eine Verbindung 40 -ECH2TH2E- bilden, wobei jede Gruppe E Sauerstoff bedeu-

der Formel 123, d.h. 8, Stereoisomere haben, welche vier En- tet, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Bei-

antiomerenpaaren entsprechen. Jedes Anantiomerenpaar spiele von Verbindungen dieser Gruppe umfassen die eis- und kann ein racemisches Gemisch bilden. Siehe z.B. J.B. Hen- trans-Isomeren von:

drickson, DJ. Cram und G.S. Hammond, Organic Che- 3,4-Dichlor -N- methyl -N- [8-( 1 -pyrrolidinyl) -1,4- dioxa-

mistry, dritte Ausgabe, McGraw-Hill Book Company, New 45 spiro [4,5]-dec-7-yl] phenylacetamid,

York, N.Y., 1970, Seiten 198-230, speziell Seiten 207,208, 3,4-Dichlor -N- methyl -N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxa-

213,215. Von den vier Racematen haben zwei die Stickstoff- spiro [4,5]-dec-8-yl] phenylacetamid,

enthaltenden Gruppen in den Stellungen 1 und 2 der Struktur 4-Brom -N- methyl -N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro

I in einer trans-Orientierung: Das heisst, die Gruppen sind auf [4,5]dec-8-yl] phenylacetamid,

gegenüberliegenden Seiten der Ebene des cycloaliphatischen so 3-Fluor-N-ethyl -N- [7-(l-azetidinyl) -1,4-dioxaspiro [4,5]dec-

Ringes; solche Verbindungen werden in dieser Beschreibung 8-yl] phenylacetamid,

allgemein als trans-Verbindungen bezeichnet, und diese Ver- 3,4-Dibrom-N-propyl -N- [7-( 1 -piperidinyl) -1,4- dioxaspiro bindungen umfassen beide möglichen Konfigurationen des [4,5]dec-8-yl] phenylacetamid,

dritten substituierten Ring-Kohlenstoffatomes, falls dieses 3,4-Dichlor-N-methyl -N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro asymmetrisch substituiert ist. Die anderen beiden Racemate 55 [4,4]non-8-yl] phenylacetamid,

haben die Stickstoff-enthaltenden Gruppen in den Stellungen 3,4-Dichlor-N-methyl-N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro

1 und 2 der Struktur I in einer cis-Orientierung: Das heisst, [4,6]undec-8-yl] phenylacetamid,

die Gruppen sind auf der gleichen Seite des cycloaliphatischen 3,4-Dichlor-N-methyl-N- [8-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro

Ringes; solche Verbindungen werden in dieser Beschreibung [4,6]undec-7-yl] phenylacetamid,

allgemein als cis-Verbindungen bezeichnet, und umfassen ßo 3,4-Dichlor-N-methyl-N- ]9-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro beide möglichen Konfigurationen des dritten substituierten [4,6]undec-8-yl] phenylacetamid,

Ring-Kohlenstoffatomes, falls dieses asymmetrisch substi- und die entsprechenden Benzamide, z.B.

tuiert ist. Unter den Schutzbereich von Patentanspruch 1 fai- 4-Brom-N-methyl-N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro len sowohl beliebige racemische Gemische als auch die reinen [4,5]dec-8-yl] benzamid,

Enantiomeren. Falls es gewünscht ist, für eine Verbindung ös 3,4-Dichlor-N-methyl-N- [7-(l-azetidinyl) -1,4- dioxaspiro der Struktur I die Konfiguration der anderen Asymmetrie- [4,5]dec-8-yl] benzamid,

Zentren bezüglich jener in Stellung 1 zu beschreiben, dann 3,4-Dichlor-N-methyl-N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro wird dies entsprechend der Chemical Abstracts Service Publi- [4,4]non-8-yl] benzamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4-dioxaspiro [4,6]undec-8-yl] benzamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N- [8-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,6]undec-7-yl] benzamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N- [9-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,6]undec-8-yl] benzamid,

und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind jene, worin p 1-3 bedeutet, n 1-3 bedeutet, so dass der cycloaliphatische Ring von 5-7 Ring-Kohlenstoffatome hat; q 0 oder 1 bedeutet; wenigstens einer der Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35 in der 3- oder 4-Stellung bedeutet, oder beide Reste X und Y solche Halogenatome in den 3- und 4-Stellungen des Phenylrings sind; R Cr oder C3-Alkyl bedeutet; Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Azetidinyl -, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Ring bilden; R4 Wasserstoff ist, und R3 Methoxy ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Beispiele von solchen Verbindungen umfassen die eis- und trans-Isomeren von: 4-Brom-N-[5-methoxy-2-(l-pyrrolidinyl) cyclohexyl] -N-methylbenzamid,

3,4-Dichlor-N-[4-methoxy-2-(l-pyrrolidinyl) cyclohexyl] -N-methylphenylacetamid,

3,4-Difluor-N-[4-methoxy-2-(l-piperidinyl) cyclohexyl] -N-ethylbenzamid,

3,4-Dibrom-N-[5-methoxy-2-(l-azetidinyl) cyclohexyl] -N-methylphenylacetamid,

3,4-Dichlor-N-[4-methoxy-2-(l-pyrrolidinyl) cyclopentyl] -N-methylphenylacetamid,

3,4-Dichlor-N-[4-methoxy-2-(l-pyrrolidinyl) cycloheptyl] -N-methylbenzamid,

3,4-Dichlor-N-[5-methoxy-2-(l-pyrrolidinyl) cycloheptyl] -N-methylphenylacetamid,

3,4-Dichlor-N-[6-methoxy-2(l-pyrrolidinyl) cycloheptyl] -N-methylbenzamid,

und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon.

Beispiele von weiteren bevorzugten Verbindungen innerhalb des Bereiches dieser Erfindung umfassen:

(a) Verbindungen der Formel I, worin p 1-3 ist, n 1-3 ist, so dass der cycloaliphatische Ring 5-7 Kohlenstoff atome aufweist; q 0 oder 1 ist; wenigstens einer der Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35 in den 3-oder 4-Stellungen ist, oder beide Reste X und Y solche Halogenatome in den 3- und 4-Stellungen des Phenylringes sind; R Wasserstoff oder Cr bis C3-Alkyl ist; R] und R2 je unabhängig voneinander Wasserstoff oder Cr bis C3-Alkyl sind, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Ring bilden; R3 und R4 zusammengenommen den Rest = E bilden, wobei E Sauerstoff bedeutet, und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Beispiele davon sind die eis- und trans-Isomeren von:

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[4-oxo-2-(l-pyrrolidinyl) cyclohexyl] phenylacetamid,

4-Brom-N-methyl-N-[4-oxo-2-(l-piperidinyl) cyclohexyl] benzamid,

3,4-Difluor-N-ethyl-N-[2-(l-azetidinyl) -4- oxo-cyclohexyl] phenylacetamid,

3,4-Dichlor-N-propyl-N-[5-oxo-2-( 1 -piperidinyl) cyclohexyl] benzamid,

4-Brom-N-methyl -N- [2-(N',N'-dimethylamino) -4- oxoey-clohexyl] phenylacetamid,

3,4-Dichlor-N-methyl -N- [4-oxo-2-(l-pyrrolidinyl) cyclopentyl] benzamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N- [4-oxo-2-(l-pyrrolidinyl) cycloheptyl] phenylacetamid,

5 655 096

3,4-Dichlor-N-methyl -N- [5-oxo-2-(l-pyrrolidinyl) cycloheptyl] benzamid,

3,4-Dichlor-N-methyl -N- [6-oxo-2-(l-pyrrolidinyl) cycloheptyl] benzolacetamid,

5 und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon;

(b) Verbindungen der Formel I, worin p 1-3 bedeutet, n 1-3 bedeutet, so dass der cycloaliphatische Ring 5-7 Kohlenstoffatome hat; q Ò oder 1 bedeutet; wenigstens einer der Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 10 9-35 in den 3- oder 4-Stellungen ist, oder beide Reste X und Y solche Halogenatome in den 3- und 4-Stellungen des Phenylringes sind; R Wasserstoff oder Cr bis C3-Alkyl ist; jeder der Reste R] und R2 unabhängig Wasserstoff oder Cr bis C3-Al-kyl ist, oder Rj und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an 15 welches sie gebunden sind, einen Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-oderPiperidinyl-Ring bilden;

R4 Wasserstoff bedeutet und R3 Acetoxy bedeutet; und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon. Beispiele davon sind die eis- und trans-Isomeren von:

20 N-[4-Acetyloxy -2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] -3,4- dichlor-N-methylphenylacetamid,

N-[5-Acetyloxy -2- (dimethylamino)cyclohexyl] -4- brom-N-methylbenzamid,

N-[4-Acetyloxy-2-aminocyclohexyl] -3,4- difluor-N-ethyl-2s phenylacetamid, N- [4-Acetyloxy-2-(methylamino)cyclohexyl]-3,4-dibrom-N-(n-propyl) benzamid,

N-[4-Acetyloxy-2-(l-pyrrolidinyl) cyclopentyl] -3,4- dichlor-N-methylphenylacetamid, 30 N-[4-Acetyloxy-2-(l-pyrrolidinyl) cycloheptyl] -3,4- dichlor-N-methylbenzamid,

N-[5-Acetyloxy-2-(l-pyrrolidinyl) cycloheptyl] 3,4- dichlor-N-methylphenylacetamid,

N-[6-Acetyloxy-2-(l-pyrrolidinyl) cycloheptyl] -3,4- dichlor-35 N-methylbenzamid,

und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon.

Ausser den weiter unten angegebenen Ausnahmen können im allgemeinen die neuen Verbindungen dieser Erfindung (Verbindungen der weiter oben genannten Formel I) herge-40 stellt werden durch Umsetzung des ausgewählten 1,2-cycloali-phatischen Diamins der Formel II

45

(CH2)

(ch2)r r I

n-h

Ri

(ii)

50

worin p, n, R, Rb R2, R3 und R4 weiter oben definiert sind, mit

(1) einer geeigneten Acyl-Quelle, wie etwa das geeignete Acylimidazol der Formel III

55

60

\ n n-c-(ch2}

y

(iii)

worin q, E, X und Y weiter oben definiert sind; oder (2) mit einem Acyl-halogenid der Formel IV

65

h — c —(ch2)"ï

(IV)

655 096

worin M Chlorid oder Bromid bedeutet, und q, E, X und Y weiter oben definiert sind, in der Gegenwart eines Säureakzeptors (acid scavenger), wie etwaTriethylamin; oder (3) mit der Carbonsäure der Formel V

h— e-c—(ch2|

(V)

worin q, E, X und Y weiter oben definiert sind, in der Gegenwart eines Kondensationsmittels, wie etwa Carbodiimid, in einem organischen Lösungsmittel für die Reaktanden, vorzugsweise in einem etherischen Lösungsmittel, wie etwa Di-ethylether, oder einem cyclischen etherischen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan, oder ähnliches, bis die erfindungsgemässe Verbindung hergestellt ist. Carbodiimide, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid oder Di-isopropylcarbodiimid, können verwendet werden.

Die Reaktanden der Formeln II und III oder II und IV oder II und V können im wesentlichen in äquimolaren Anteilen vermischt werden, um die Bildung des gewünschten Produktes der Formel I zu bewirken; doch in Fällen, in denen die nicht beteiligten (non-pertinent) Amino-Stickstoffatome gegenüber der Reaktion geschützt sind, falls einer der Reaktanden der Formeln II, III, IV und V teurer ist als der andere, ist es manchmal bevorzugt, einen stöchiometrischen Überschuss des weniger teuren Reaktanden zu verwenden, um sicherzustellen, dass im wesentlichen alles des teureren Reaktanden in der Reaktion umgesetzt wird. Die Reaktion läuft für die meisten Kombinationen an Reaktanden bei Raumtemperatur ab. Aber für einige Kombinationen an Reaktanden können Variationen von den anfanglichen bis zu den schlussendlichen Reaktionsbedingungen zwischen einer Temperatur von —25 °C und Rückflusstemperatur des Gemisches variieren, in Abhängigkeit von der Reaktivität der Reaktanden, der gewünschten Reaktionszeit, dem verwendeten Lösungsmittel, den molaren Anteilen, und ähnlichen Faktoren, die dem Chemiker wichtig scheinen, welcher dieses Verfahren durchführt.

Ausnahmen: Wenn die neue erfindungsgemässe Verbindung der Formel I eine solche ist, worin einer oder beide Reste R] und R2 Wasserstoff bedeuten, dann müssen die Amino-Wasserstoffatome in den Rr und/oder R2-Stellungen zuerst mittels bekannten Verfahren geschützt werden, wonach der N-geschützte Diamin-Reaktand der Formel IIa

R« Ra

(ch2)t

(ch2)t r I

n-h

K

h-q h-q

(IIa)

worin R, R3, R4, n und p weiter oben bei der Formel II definiert sind, und jeder Teil «-H-Q» eine geschützte Amino-Wasserstoff-Gruppe bedeutet, mit dem ausgewählten Acyl-Imidazol der Formel III, oder mit dem Acylhalogenid der Formel IV, oder mit der Carbonsäure der Formel V in der Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt wird, um das N-[2-(N-geschützte-Amino)- Oxy- oder Thio-Gruppe-substituierte cycloaliphatische]-benzamid oder -phenylacetamid zu bilden, welches anschliessend behandelt wird, um die N-Schutzgruppe zu entfernen, unter Zurücklassen des gewünschten N-[2-(Amino)-Oxy-oder Thio-Gruppe-substi-tuierten-cycloaliphatischenjbenzamides oder -phenylacetami-des als Produkt.

Verfahren zur Herstellung der Aracyl-imidazole der Formel III und der Acylhalogenid-Reaktanden der Formel IV,

welche zur Bildung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden, sind im Stand der Technik bekannt. Siehe z.B. R.B. Wagner und H.D. Zook, SYNTHETIC ORGA-NIC CHEMISTRY, 1953, John Wiley and Sons, Kapitel 17, 5 Seite 546 und folgende. Das Aracyl-imidazol kann in situ hergestellt werden durch Umsetzung von Carbonyldiimidazol mit der Säure der Formel V in einem organischen Lösungsmittel. Die Carbonsäuren der Formel V sind entweder im Stand der Technik bekannt oder werden mittels bekannten 10 Verfahren hergestellt.

Säureadditionssalze können hergestellt werden durch Umsetzung einer freien Base der Formel I mit einer stöchiometrischen Menge einer Säure, wie etwa Chlorwasserstoff-15 säure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pamosäure, Cyclohexansulfamidsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, 20 Oxalsäure, und ähnliches. Die Reaktion kann in einem wäss-rigen oder organischen flüssigen Lösungsmittel oder einem nicht-wässrigen Medium, wie etwa Diethylether, Ethylacetat, und ähnliches, durchgeführt werden. Nicht-wässrige Medien sind bevorzugt. Falls es gewünscht ist, optisch aufgetrennte 25 Produkte in kristalliner Form zu erhalten, kann es bequemer sein, Salze, wie etwa Maleate, Zitrate oder Pamoate, zu bilden, als die anorganischen Säureadditionssalze, wie etwa die Hydrochloride. Obwohl Oxalsäure und andere äquivalente Säuren verwendet werden können zur Herstellung des Ami-30 noamidproduktes in einer leichter handzuhabenden festen Form, z.B. bei Isolationsverfahren in einer Herstellungsanlage, ist es nicht bevorzugt, diese als pharmazeutisch annehmbare Salzform des Amino-amidproduktes zu verwenden.

Verfahren zur Herstellung der durch Oxy-Gruppen sub-35 stituierten Diamine der Formel II, welche brauchbar sind für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, können in den folgenden Formelschemata über chemische Reaktionen zusammengefasst werden.

Die verwendeten Verfahren zur Herstellung der erfin-40 dungsgemässen Verbindungen sind in den Formelschemata A, B, C und D illustriert. In diesen Schemata sind die Reste R, Rj, R2, R5, R6, p, n, q, E, X und Y weiter oben definiert; B ist im Formelschema A definiert. Die Produkte dieser Reaktionen können mittels herkömmlichen Mitteln isoliert und ge-45 reinigt werden. In den Verbindungen der Formeln XVIII, XIX und XX kann die mit einer Wellenlinie dargestellte Bindung (~) zwischen einem Sauerstoffatom und einem Kohlenstoffatom im Cycloalkylring entweder eine Bindung mit einer festen Linie (-) (oberhalb der Ebene des Ringes) oder eine so Bindung mit einer gestrichelten Linie (—) (unterhalb der Ebene des Ringes) sein, und so kann jeder dieser Formeln ein Gemisch der beiden Sauerstoffgruppen-Epimeren oder das eine oder andere einzelne Epimer mit unspezifizierter Stereochemie darstellen.

55 In den Formelschemata A, B, C und D bedeutet die Gruppe R' den Rest R oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe; der Rest R'i bedeutet den Rest R, oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe; der Rest R'2 bedeutet den Rest R2 oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe; R7 bedeutet Was-60 serstoff oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe. Beispiele von geeigneten Stickstoffschutzgruppen sind: (1) Benzyl (C6H5-CH2-); (2) Triphenylmethyl (Trityl), ( (C6H5)3C); (3) para-Toluolsulfonyl (p-CH3-C6H4-S02-); und (4) Trialkyl-silyl, zum Beispiel Trimethylsilyl( (CH3)3Si-) oder tertiär- Bu-65 tyldimethylsilyl ( (CH3)3CSi(CH3)2-); (5) tert-Butyloxycar-bonyl und ähnliches. Die Einführung und die Entfernung von solchen Stickstoff-Schutzgruppen sind im Stand der Technik der organischen Chemie gut bekannt: Siehe z.B. (1) J.F.W.

McOmie, Advances in Organic Chemistry, Band 3, Seiten 191-281 (1963); (2) R.A. Boissonas, Advances in Organic Chemistry, Band 3, Seiten 159-190 (1963); (3) «Protective Groups in Organic Chemistry», J.F.W. McOmie, ed. Plenum Press, New York, 1973, Seite 74.

Die benötigten Hydroxycycloalkanone der Formel VI im Formelschema A sind im Stand der Technik bekannt und sind daher als Ausgangsmaterialien für die in Formelschema A aufgezeigten Verfahren geeignet. Weiter sind einige der Ke-toketale der Formel VIII und einige der Hydroxyketale der Formel VII im Stand der Technik bekannt; jene Verbindungen, welche nicht bekannt sind, werden aus Verbindungen der Formel VI mittels bekannten Verfahren hergestellt. Die Amine der Formeln R'NHR7 und HNR',R'2 sind entweder im Stand der Technik bekannt oder werden mittels bekannten Verfahren hergestellt.

Unter gewissen Umständen ist es notwendig, zwei verschiedene Stickstoffatome mit verschiedenen Schutzgruppen

7 655 096

zu schützen, so dass eine solche Schutzgruppe selektiv entfernt werden kann, währenddem die zweite Schutzgruppe erhalten bleibt. Die Trityl- und Benzyl-Schutzgruppen können in dieser Art verwendet werden, wobei die Tritylgruppen in 5 der Gegenwart der Benzylgruppe unter sauren Bedingungen entfernbar ist. Auf ähnliche Art können die tert-Butyloxycar-bonyl- und Benzyl-Gruppen verwendet werden.

Der Bedarf an Schutzgruppen in den Formelschemata A, B, C und D wird allgemein von einem Fachmann der organi-10 sehen chemischen Synthese verstanden, und die Verwendung, falls erforderlich, einer geeigneten Schutzgruppe oder von geeigneten Schutzgruppen wird in den Formelschemata A, B, C und D durch die Verwendung der Symbole R', R'l5 R'2 und R7 angegeben; die Entfernung einer Schutzgruppe wird angedeu-15 tet, wenn die Symbole R', R'j, R'2 oder R7 in einer nachfolgenden Formel durch die Symbole R, Rj, R2 oder H ersetzt werden; wobei die N-geschützen Verbindungen, falls gewünscht, mittels bekannten Verfahren entschützt werden können.

Formelschema A

,J ,aMn

\ (cha) aoh (vi)

HOCHi—CHjOH

Säure Toluol, Wärme

B ist definiert als ' , ,c.

cha-e n

I

^chajp i-ìa1hu>/(ch2) ch3~@^s02c1

1

Vlla)n^

(viii)

mch: (vii)

A

n OH

Pyridin

^(CH2) Base

\cH2)n-\)S02-@-CH3 (ix)

BMCHa)n! (X)

?■»

/CH>

• Y

, \(ch2)n n wenn R' oder r,=h n

(XU) vnCK3S0=Cl .-8 to -4°C (XI)

^ Ql >1.,^) wàssr• NsOH/ Wäzirio

.(CH^J

2)HHR',R'a > '

( P>-R'

mch2)„^

'organische Persäure oder 'Ma, C6KsCN Na HCO =

.(ch2) nrsr',

b pr

\(CH2)/.CH (XV)

1)ch3s02c1

EtaN.CHjCl;

z)r'nha

(xiv)

HNR'iR1 ;

/(ch2) v--nhr'

Mch2)

v—— — MOI»

' >MD« D»

n

(xiii)

NRSR'

r' e

/(CHa) JJ-Ü-b v N(CH

(xvi)

X

<2)„ NR'iR*:

Acyl-Quelle j,Sä

Säure

655 096

8

Formelschema A (Fortsetzung) X

aus (XVI) R' E 0 =

,_/ ff

\CH2)„ NR,'R,=

(XVII)

Reduktion

I

R1 E RE

/CH2) -N —C —(CH2)-^-X • /CH=)p --K- c - (CH2)q-<§XY

HO f PJ* 1 Rs0~-\

Nchj^nrnr-* . (CH «r»r2

n

(XVIII)

i

R E

° /(CH2)D-v'*r!~ C-(CH2)^~©^'

ReC0^\ P1 ,

\cH2)n^ (XIX)

NR, R,

R' E

/(CH2)n J-C-(CH2)

Formelschema B

HSCH2 — CH2SH BF3-0Et2

H0CH2-CH2SH ZnCI 2 NB 2S0U

oder H0CKa-CH=SH BF3-Et20

H=N0H fia OH

(XX)

R E

I «

roY<c»y-c-,c»,,-^f

<-s/\/rH-i >NR1. R1 -

S' X{CH2)n^NR'nR'2 (XXII)

R E I «

rycH2ÌpY-N-c-(CH2)r^

LS/VH2) -^NRnR2

(XXI)

■ (CH=l

R' E l 1

. N-

HON

/ '--'py-' c~

^ fru ^ wo* p«

(CH2)n

(XXIII)

NR'iR'a

1) NaH

2) CH3C(0)C1

R E

0 ,.(CH2) ,N—C-(CH2)—

■ / PN- ^ — '

HaCCOK W I

{CH2)^^ NP,n R2 n

(XXIV)

9 655 096

Die Einführung der Aminoschutzgruppen wird Vorzugs- Amin der Formel HNR'iR'2, wie weiter oben beschrieben, erweise durch die Verwendung von geeignet geschützten Ami- gibt einen Aminoalkohol der Formel XV. In einigen Fällen no-Ausgangsmaterialien bewerkstelligt. Die Wahl der erfolgt das Öffnen des Epoxides zur Herstellung einer Amino-Schutzgruppen sollte so gemacht werden, dass die Gruppen X alkoholverbindung der Formel XV derart, dass eines der und Y nicht unerwünscht unter den Bedingungen für die Ein- 5 möglichen isomeren trans-Produkte der Formel XV Überführung oder die Entfernung dieser Schutzgruppen verändert wiegt oder das ausschliessliche Produkt der Reaktion ist. werden. Ein Aminoalkohol der Formel XV wird mit Methansulfo-

Die Flüchtigkeit von einem oder von mehreren Reaktan- nylchlorid, wie weiter oben beschrieben, umgesetzt, gefolgt den kann die Verwendung eines geschlossenen Reaktionsge- von der Umsetzung des resultierenden Produktes mit einem fasses für einige der weiter unten beschriebenen Reaktionen 10 Amin der Formel R'NH2, welches im Überschuss verwendet erfordern. werden kann und so als Reaktionsmedium dient, gegebenen-

Die Verbindungen dieser Erfindung der Formeln XVI, falls in der Gegenwart von Wasser, bei erhöhter Temperatur

XVII, XVIII, XIX, und XX werden unter Verwendung der während einer Zeitspanne, welche genügt, um ein Gemisch bevorzugten Verfahrensschritte hergestellt, welche im For- der beiden Diamine der Formel XIII zu bilden, wobei jedes melschema A illustriert sind. Ein geeigneter Ketoalkohol der 15 dieser Diamine untereinander austauschbare Werte von p

Formel VI wird mit einem geeigneten Glycol und einer kata- und n relativ zum anderen hat.

lytischen Menge einer Säure, wie etwa p-Toluolsulfonsäure,

unter azeotroper Entfernung von Wasser umgesetzt, um ein Ein Diamin der Formel XIII wird mit einer geeigneten Hydroxyketal der Formel VII zu ergeben. Alternativ hierzu Acyl-Quelle, wie weiter oben beschrieben, umgesetzt, um ein ergibt die Reduktion einer geeigneten Verbindung der Formel 20 erfindungsgemässes Aminoamid der Formel XVI zu bilden. VIII mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie etwa Lithi- Ein Aminoamid der Formel XVI wird mit einer wässrigen umaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Mineralsäure, wie etwa Chlorwasserstoffsäure, zur Reaktion etwa Diethylether oder Tetrahydrofuran, ein Hydroxyketal gebracht, um ein erfindungsgemässes Keton der Formel XVII der Formel VII. Die Umsetzung einer Hydroxyketalverbin- zu ergeben. Die Reduktion eines Ketons der Formel XVII mit dung der Formel VII mit p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin 25 K-Selectrid (Kalium-tri-sec-butylborhydrid) in einem geeig-ergibt einen Sulfonatester der Formel IX, dieser Sulfonatester neten Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, vorzugs-wird mit einer geeigneten Base, wie etwa 1,5-Diazabicyclo- weise bei niedriger Temperatur (—75 °C bis 0 °C), ergibt eine [4,3,0]non-5-en (DBN), umgesetzt, um daraus ein Alken der erfindungsgemässe Hydroxyverbindung oder zwei erfm-Formel X herzustellen. Eine Alkenverbindung der Formel X dungsgemässe Hydroxyverbindungen der Formel XVIII, wo-wird mit einer organischen Persäure, wie etwa meta-Chlor- 30 hei ein spezielles Epimer am Hydroxyl-Gruppen tragenden perbenzoesäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Cycloalkylring-Kohlenstoffatom gewöhnlich das überwie-Methylenchlorid, oxidiert, um ein Epoxid der Formel XI zu gendere oder das ausschliessliche Alkoholprodukt ist. Altererzeugen. Ein Epoxid der Formel XI wird mit einem Amin nativ hierzu ergibt die Reduktion eines Ketons der Formel der Formel R'HN-R7 zur Reaktion gebracht, wobei dieses XVII mit Natriumborhydrid in einem geeigneten Lösungs-Amin im Überschuss verwendet werden kann und so als Re- 35 mittel, wie etwa Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 0 °C aktionsmedium dient, gegebenenfalls in der Gegenwart von bis 25 °C eine erfindungsgemässe Verbindung oder zwei erfin-Wasser, wobei die Reaktion bei erhöhter Temperatur wäh- dungsgemässe Verbindungen der Formel XVIII, wobei das rend einer solchen Zeitspanne durchgeführt wird, die genügt, überwiegendere oder ausschliessliche Alkoholprodukt ge-um einen Aminoalkohol der Formel XII zu bilden. In einigen wohnlich dasjenige Epimer mit der anderen Konfiguration Fällen verläuft die Öffnung des Epoxides zur Herstellung ei- 40 ist, als jenes Produkt, welches aus der weiter oben beschriebener Verbindung der Formel XII derart, dass eines der mög- nen Reduktion mit K-Selectrid erhalten worden ist. Die Re-lichen isomeren trans-Produkte der Formel XII überwiegt aktion eines Alkohols der Formel XVIII mit einem geeigne-oder das ausschliessliche Reaktionsprodukt ist. Die Reaktion ten Säurechlorid, Säureanhydrid oder gemischten Anhydrid eines Aminoalkohols der Formel XII mit Methansulfonyl- in einem geeigneten Medium, wie etwa Pyridin, gegebenen-chlorid in der Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, 45 falls bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei etwa 60 °C, wie etwa Triethylamin, in einem geeigneten organischen Lö- ergibt einen erfindungsgemässen Ester der Formel XIX. sungsmittel, wie etwa Methylenchlorid, vorzugsweise unter Die Reaktion eines Alkohols der Formel XVIII mit einer externem Kühlen, gefolgt von der Umsetzung der resultieren- Base, wie etwa Natriumhydrid, in einem geeigneten Lösungs-den Verbindung mit einem Amin der Formel HNR'jR'j, wel- mittel, wie etwa Dimethylformamid, gefolgt von der Hinzu-ches im Überschuss verwendet werden kann und so als Reak- 50 gäbe eines Niederalkylhalogenides der Formel R5Z, worin Z tionsmedium dient, gegebenenfalls in der Gegenwart von Cl, Br oder I bedeutet, ergibt einen erfindungsgemässen Ether Wasser, bei erhöhter Temperatur während einer genügend der Formel XX.

langen Zeitspanne, ergibt ein Gemisch von zwei Diaminen Die bevorzugten Verfahrensschritte, welche im Formelder Formel XIII, wobei jedes dieser beiden Diamine unterein- schema B illustriert werden, werden verwendet zur Herstelander austauschbare Werte von p und n relativ zum anderen 55 lung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln hat. (Es sei festgestellt, dass, wenn p gleich n ist, nur eine Ver- XXI, XXII, XXIII und XXIV. Ein Keton der Formel XVII bindung der Formel XIII erhalten wird). Wenn andererseits (aus Formelschema A) wird mit einem geeigneten Glycol der einer der Reste R' und Rv Wasserstoff ist, ergibt die Reaktion Formel HSCH2-CH2SH in der Gegenwart von Bortrifluorid-eines Aminoalkohols derFormel XII mit Methansulfonyl- etherat (BF3OEt2) umgesetzt, um ein erfindungsgemässes chlorid, wie weiter oben beschrieben, und die anschliessende 60 Dithioketal der Formel XXI zu ergeben. Ein Keton der For-Umsetzung der resultierenden Verbindung mit wässrigem mei XVII wird mit einem Glycol der Formel HOCH2-Natriumhydroxid bei erhöhter Temperatur ein Aziridin der CH2-SH in der Gegenwart von ZnCl2 und Natriumsulfat Formel XIV, wonach dieses Aziridin mit einem Amin der oder mit genanntem Glycol in der Gegenwart von BF3-Et20 Formel HNR'iR'2, wie weiter oben beschrieben, umgesetzt umgesetzt, um eine erfindungsgemässe Verbindung der For-wird, um ein Gemisch von zwei Diaminen der Formel XIII zu 6s mei XXII zu ergeben. Alternativ hierzu können die Verbin-ergeben, wobei jedes dieser beiden Diamine untereinander düngen der Formeln XXI und XXII hergestellt werden durch austauschbare Werte von p und n relativ zum anderen hat. Umsetzung eines Ketons der Formel XVII mit 1,2-Ethandi-

Die Reaktionen eines Epoxides der Formel XI mit einem thiol oder 2-Mercaptoethanol in einem geeigneten Lösungs

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10

mittel, wie etwa Benzol oder Toluol, in der Gegenwart eines Hydrierung eines Enamins der Formel XXXII mit Wassersauren Katalysators, wie etwa p-Toluolsulfonsäure, unter stoff und einem geeigneten Katalysator, wie etwa Platin (aus azeotroper Entfernung des gebildeten Wassers. Die Reaktion Platinoxid), in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, eines Ketons der Formel XVII mit Hydroxylamin in der Ge- wie etwa Ethylacetat oder ein Niederalkanol, ergibt einen cis-genwart von Natriumhydroxid ergibt ein Oxim der Formel 5 Aminoester der Formel XXXIV. Die Reaktion eines Amino-XXIII, dieses Oxim wird mit Natriumhydrid in einem geeig- esters der Formel XXXIV mit einer geeigneten Base, wie etwa neten Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, zur Reak- einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Natrium- oder Kalium-tion gebracht, gefolgt von der Hinzugabe von Acetylchlorid hydroxid, gefolgt von einer Curtius-Reaktion ergibt ein Di-zum Gemisch, um eine erfindungsgemässe Acetoxim-Verbin- amin der Formel XXXV. Die Curtius-Reaktion wird so dung der Formel XXIV zu ergeben. 10 durchgeführt, wie es von P.W. Erhardt, J. Org. Chem., 44,

In dieser Beschreibung sind keine Strukturen enthalten, 883 (1979) beschrieben ist, oder wie es von T. Shioiri, et al., J. welchen die römischen Zahlen XXV bis XXX zugeschrieben Amer. Chem. Soc. 94,6203 (1972) beschrieben ist, oder ähnsind. lieh. Falls der Rest R in einer herzustellenden Verbindung der

Eine Verbindung der Formel I, worin wenigstens einer der Formel I die Bedeutung hat von Cr bis C3-Alkyl, dann wird Reste X und Y Hydroxyl bedeutet, wird vorzugsweise wie 15 eine Diaminverbindung der Formel XXXV mit einem folgt hergestellt: Ein geeignetes Keton der Formel XVII, Niederalkylhalogenid der Formel R-Z, worin Z Cl, Br oder I worin X und/oder Y Methoxy bedeutet, wird mit Bortribro- bedeutet, alkyliert, oder mit einem geeigneten Säurechlorid, mid in Methylenchlorid umgesetzt, um ein Keton der Formel einem Säureanhydrid oder einem gemischten Anhydrid in ei-XVII zu bilden, worin die entsprechenden Substituenten X nem geeigneten Medium, wie etwa Pyridin, gegebenenfalls bei und/oder Y Hydroxyl bedeuten, wobei diese Hydroxylverbin- 20 erhöhter Temperatur, aeyliert, gefolgt von der Diboranreduk-dung weiter umgesetzt werden kann, wie es im Formelschema tion entsprechend H.C. Brown und P. Heim, J. Amer. Chem. A angegeben ist, oder diese Verbindung wird in ein Ketal der Soc., 86,3566 (1964), um ein Diamin der Formel XXXVI zu Formel XVI durch die Reaktion mit einem Glycol der Formel bilden. Die Reaktion eines Diamins der Formel XXXVI mit HECH2-CH2EH übergeführt, wobei Standardbedingungen einer geeigneten Acyl-Quelle, wie es weiter oben beschrieben verwendet werden, welche im Stand der Technik gut bekannt 25 ist, ergibt eine erfindungsgemässe Verbindung der Formel sind. XXXVII. Wenn einer oder beide Reste R! und R2 einer ge-Erflndungsgemässe eis-Verbindungen der Formel I wer- mäss Formelschema C herzustellenden cis-Verbindung der den vorzugsweise hergestellt, wie es zum Teil in den Formel- Formel I Allyl sind, werden geeignete N-Schutzgruppen ver-schemata C und D illustriert ist. Rg bedeutet Q bis C3-Alkyl. wendet, und die Allylgruppe oder die Allylgruppen müssen Die Reaktion eines Ketons der Formel VIII mit einer geeigne- 30 nach der Enaminhydrierungsstufe eingeführt werden. Zur ten Base, wie etwa Natriumhydrid, in einem geeigneten iner- Herstellung weiterer erfindungsgemässer cis-Verbindungen ten organischen Lösungsmittel, wie etwa DMF, gefolgt von der Formel I wird eine Verbindung der Formel XXXVII ana-der Hinzugabe zun» Gemisch eines Niederalkyl-Chlorforma- log umgesetzt: (1) wie in Formelschema A beschrieben erfolgt tes ergibt einen Ketoester der Formel XXXI, welcher mit ei- die Überführung einer Verbindung der Formel XVI in Vernein Amin der Formel HNR'iR'2 unter azeotroper Entfernung 35 bindungen der Formeln XVII, XVIII, XIX und XX; (2) wie von Wasser umgesetzt wird, um ein Enamin der Formel in Formelschema B beschrieben erfolgt die Überführung ei-XXXII zu bilden. Alternativ hierzu wird ein Keton der For- nes Ketons der Formel XVII in Verbindungen der Formeln mei VIII in ein Enamin der Formel XXXIII übergeführt, die- XXI, XXII, XXIII und XXIV; und (3) wie es irgendwo in dieses Enamin wird mit einem Niederalkyl-Chlorformat umge- ser Beschreibung beschrieben ist für eine Verbindung der For-setzt, um ein Enamin der Formel XXXII zu ergeben. Die 40 mei XVII.

Formelschema C

Na H

C1C02RB

VIII

XXXI

hnr11r12

HNRSR'a

XXXIII

XXXII

I

2, PtOa

11 655 096

Formelschema C

1■ Base 2. Curtius j/'OUp-Y< Eeakti°"

^ (CHJ '"^--KRMÎ'a V(CHa)

n n 'NRSR'a

XXXV XXXIV

/(CHa) B p

V(CH2)n

Alkylierung - (falls gewünscht) •-NUR'

I'.

■NR'iR'a

XXXV1

Formelschema D

WCH,)p. V (ru-\n^

HNR'R-7 (Ha0)

Wärme,

/(CHaipv^HR'R,

^ «m )

(CHa),, "OH

XII

(CH2)n-XI

Jones Oxidation oder Cr03, Pyridin v

^(CHaJ^Y'NR'R,

V(CH2)n-W0

XXXVIII

H2NR'i

MgSOt, Benzol

C

(CH2)pYNR,R7 (CHa)n NR'i XXXIX

R' E I II

Acyl-Quelle R * \

/ (Ol.)p^-fi-C-ICK^gq

25

30

35

40

45

50

55

60

65

(CHa)

'X

n sNR'iR 2 XXXVII

Formelschema D (Fortsetzung) XXXIX

Reduktion

/ (CHa) -HR«R7

'I

^^CHa^n ""NHR',

XL

K- Alkylierung r

/ (CH2). ^NR'RV b pj

X(CHa)n ^HR',R'a xli

N-Schutzgruppe entfernen NHR'

VMO * D»

\

(ch2)„

XXXVI

-NR11R '

I

Acyl-Quelle

R' E I

B/(CHa)p ^--N-E-(CHa)-^C*

\CHa)

n

XXXVII

•NR'tR'.

655 096 12

Weiter werden einige dieser cis-Verbindungen der Formel raten in einem geeigneten flüssigen Träger. Geeignete feste

I auch hergestellt unter Verwendung eines alternativen Ver- Verdünnungsmittel oder Trägermaterialien für die festen ora-

fahrens zur Herstellung eines Diamins der Formel XXXVI, len pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen sind ausge-

wie es in Formelschema D illustriert ist. Wie in Formel- wählt aus der Gruppe, bestehend aus Lipoiden, Kohlenhy-

schema A beschrieben, wird ein Epoxid der Formel XI herge- 5 draten, Proteinen und mineralischen Festkörpern, z.B.

stellt und in einem Aminoalkohol der Formel XII überge- Stärke, Sucrose, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gela-führt, welcher unter Verwendung von Standardverfahren z.B. tin, Acacia, Maissirup (corn syrup), Maisstärke (corn starch), Chromtrioxid (Cr03)-Schwefelsäure in Aceton als Lösungs- Talk, und ähnliches. Sowohl harte als auch weiche Kapseln mittel bei einer Temperatur von 0 °C (bekannt als Jones-Oxi- werden mit den Zusammensetzungen dieser Amino-Amid ak-dation) oder Chromtrioxid-Pyridin, oxidiert wird, um ein Ke- i0 tiven Bestandteilen in Kombination mit geeigneten Verdün-ton der Formel XXXVIII zu ergeben. Ein Keton der Formel nungsmitteln und Arzneimittelträgern gefüllt, z.B. Speise-XXXVIII wird mit einem Amin der Formel HjNR'j in der ölen, Talk, Calciumcarbonat, und ähnliches, und ebenfalls Gegenwart von Magnesiumsulfat (MgS04) in einem geeigne- Calciumstearat. Flüssige Präparate für die orale Verabfol-ten organischen Lösungsmittel, wie etwa Benzol, umgesetzt, gung werden in Wasser oder in wässrigen Trägern hergestellt, um ein Imin der Formel XXXIX zu bilden. Ein Imin der For- i5 welche vorteilhafterweise Suspensionsmittel enthalten, z.B. mei XXXIX wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel, Methylcellulose, Acacia, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalko-wie etwa Lithiumaluminiumhydrid (LiAlH4) oder Natrium- hol, und ähnliches. Im Falle der injizierbaren Formen muss cyanoborhydrid (NaBH3CN), reduziert, um ein cis-Diamin die injizierbare Formulierung steril sein und sie muss in einem der Formel XL, vermischt mit dem entsprechenden trans- solchen Ausmass flüssig sein, dass sie leicht in Injektionssprit-Diamin, zu ergeben. Die Reduktion von Iminen mit diesen 20 zen aufgenommen werden kann. Solche Präparate müssen Reagenzien ist von D.A. Evans, et al., J. Amer. Chem. Soc., unter den Bedingungen der Herstellung und der Lagerung 100,8170 (1978) beschrieben. Das cis-Diamin der Struktur stabil sein und enthalten gewöhnlich zusätzlich zum Grundlö-XL wird vom trans-Isomeren in diesem Stadium der Synthese sungsmittel oder zur suspendierenden Flüssigkeit noch Konabgetrennt, oder eine Trennung wird zu einem späteren Zeit- servierungsmittel in der Form von bakteriostatischen und punkt durchgeführt, z.B. nach der Bildung einer cis-Benzol- 25 fungistatischen Mitteln, z.B. Parabene, Chlorbutanol, Ben-acetamid- oder -benzamid-Verbindung der Formel XXXVII, zylalkohol, Phenol, Thimerosal, und ähnliches. In vielen vermischt mit dem entsprechenden trans-Isomeren der For- Fällen ist es bevorzugt, osmotisch aktive Mittel einzubezie-mel XVI. hen, z.B. verschiedene Zucker oder Natriumchlorid in isoto-

Wenn der Rest R2 einer herzustellenden Verbindung der nischen Konzentrationen. Träger und Vehikel umfassen

Formel I eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, oder 30 pflanzliche Öle, Ethanol, Polyole, z.B. Glycerol, Propylengly-

wenn die Reste R! und R2 einer herzustellenden Verbindung col, flüssiges Polyethylenglycol, und ähnliches. Irgendwelche der Formel I zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches feste Präparate für die nachfolgende spontane Herstellung sie gebunden sind, einen Azetidinyl- Pyrrolidinyl- oder Piperi- von sterilen injizierbaren Präparaten werden sterilisiert, vor-

dinyl-Ring vervollständigen, wird eine solche Stickstoffsub- zugsweise durch Aussetzen unter ein sterilisierendes Gas, z.B.

stitution in diesem Stadium der Synthese eingeführt, unter 35 Ethylenoxid. Die weiter oben genannten Trägermaterialien,

Verwendung einer Alkylierung eines Diamins der Formel Vehikel, Verdünnungsmittel, Arzneimittelträger, Konservie-

XL, um eine alkylierte Diaminverbindung der Formel XLI rungsstoffe, isotonische Mittel, und ähnliches konstituieren herzustellen, denn Aminalkylierungen sind im Stand der die pharmazeutischen Mittel, welche die Präparate für die sy-

Technik gut bekannt. Ein alkyliertes Diamin der Formel XLI stemische Verabfolgung anpassen.

wird deprotoniert, um ein Diamin der Formel XXXVI zu er- 40

geben, welches mit einer geeigneten Acyl-Quelle behandelt Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden wird, wie es weiter oben beschrieben ist, um eine erfindungs- in Übereinstimmung mit der vorausgegangenen allgemeinen gemässe Verbindung der Formel XXXVII zu ergeben. Beschreibung hergestellt, um von etwa 0,5 bis etwa 350 mg

Der Ausdruck «Dosierungseinheitsform», wie er in dieser des wesentlichen aktiven Bestandteiles pro Dosierungsein-Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht 45 heitsform zu ergeben, welche, wie weiter oben ausgeführt, in sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einheitliche der Form eines halbfesten oder festen, topischen, oralen oder

Dosierungen für Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit als rektalen Präparates, eines flüssigen oralen Präparates, eines wesentlichen aktiven Bestandteil eine vorausbestimmte injizierbaren Präparates, einschliesslich flüssigen Präparaten

Menge einer erfindungsgemässen Verbindung mit den erfor- und festen trockenen Präparaten für die spontane Wiederher-

derlichen pharmazeutischen Mitteln enthält, welche genann- so Stellung eines flüssigen injizierbaren Präparates, sein können,

ten Bestandteil für die systemische Verabfolgung anpassen. Die Menge an wesentlichem aktiven Bestandteil, welcher in

Die Spezifikationen für die neuen Dosierungseinheitsformen den pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen zur Verfü-

dieser Erfindung werden von den physikalischen Charakteri- gung gestellt wird, ist jene Menge, welche genügt, um analge-stiken des wesentlichen aktiven Bestandteils und dem zu errei- tische Effekte innerhalb des weiter oben genannten effektiven chenden speziellen Effekt vorgeschrieben und sind direkt da- 55 nichttoxischen Bereiches zu erlangen. Mit anderen Worten,

von abhängig, in Anbetracht der Begrenzungen, welche der wird bei einer systemischen Verwendung eine solche Menge

Art des Vermischens eines solchen wesentlichen aktiven Ma- an wesentlichem Aktiven Bestandteil an einen Empfanger ab-

terials für die Erzielung vorteilhafter Effekte in Menschen gegeben, welche innerhalb eines Bereiches von etwa 0,01 mg und Tieren anhaften, wie es im Detail in dieser Beschreibung pro kg bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers unter den bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung 60 liegt. Bevorzugte Dosierungen für die meisten Anwendungen beschrieben wird, und dies sind Merkmale der vorliegenden sind 0,05 bis 2,0 mg pro kg Körpergewicht.

Erfindung. Beispiele von geeigneten Dosierungseinheitsfor- Die verwendbaren pharmazeutischen Dosierungseinheits-

men, in Übereinstimmung mit dieser Erfindung, sind Tablet- formen mit diesen Verbindungen in pharmazeutischen For-

ten, Kapseln, oral zu verabfolgende flüssige Präparate in ge- mulierungen werden vorzugsweise für die systemische Verab-

eigneten flüssigen Trägern, sterile Präparate in geeigneten es folgung angepasst, um analgetische Effekte zu erhalten, und flüssigen Trägern für die intramuskuläre und intravenöse in diesen Dosierungseinheitsformen ist eine wirksame nicht-

Verabfolgung, Suppositorien, und sterile trockene Präparate toxische Menge einer Verbindung der Formel I oder eines ih-

für die spontane Herstellung von sterilen injizierbaren Präpa- rer pharmakologisch annehmbaren Salze enthalten.

13 655 096

Es wird auch ein mögliches Verfahren zur Erzielung von Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Detaillier-

analgetischen Effekten in Säugern erwähnt, z.B. Menschen ten Beispiele veranschaulicht, und zwar mit Verfahren, wel-

und wertvolle Warmbluttiere, wie etwa Hunde, Katzen, che zur Herstellung von erfindungsgemässen Verbindungen

Pferde und andere wirtschaftlich wertvolle Tiere, durch syste- verwendet werden können, aber diese Beispiele begrenzen den mische Verabfolgung der oben genannten pharmazeutischen 5 Bereich dieser Erfindung nicht. Alle Temperaturen werden in

Dosierungseinheitsformen an die Säuger, die eine wirksame ° C angegeben, Ausnahmen sind speziell angegeben. Der Kür-

nichttoxische Menge für analgetische Effekte gewähren. ze wegen wurden folgende Abkürzungen verwendet: Hg be-

Diese bevorzugten Verbindungen haben in einem grösseren deutet Quecksilber, Sdp bedeutet Siedepunkt, IR bedeutet In-

Ausmass den Vorteil, in Abhängigkeit von der speziellen Ver- frarotspektrum, wobei wichtige Banden angegeben werden,

bindung, dass sie zu einer niedrigeren körperlichen Abhängig- 10 m/e bedeutet die Masse eines massenspektralen Fragmentes keit führen, als die bekannten analgetischen Verbindungen geteilt durch seine Landung, M + bedeutet die Masse entspre-

wie Morphin und Methadon, wie dies gezeigt werden kann chend dem auftretenden Molekularion, CH2C12 bedeutet das durch die Auswahl von repräsentativen Verbindungen und je- Lösungsmittel Methylenchlorid, K2C03 oder Na2S04 bedeu-

nen Standard-analgetischen Arzneimittelverbindungen in tet, dass die organische Schicht über den wasserfreien Formen verschiedenen pharmakologischen Prüfungsverfahren, bei de- 1S dieser Salze getrocknet wurde, Smp bedeutet Schmelzpunkt,

nen die Analgesie und die körperliche Abhängigkeit der zu NMR bedeutet kernmagnetisches Resonanzspektrum und prüfenden Verbindungen in Standard-Laboratoriums-Test- NMR (CDC13) bedeutet, dass ein kernmagnetisches Reso-

tieren gemessen wird. nanzspektrum gemacht wurde unter Verwendung von Deute-

Repräsentative Beispiele dieser Verbindungen der Formel riochloroform als Lösungsmittel, und die Werte werden in I haben ED50-Werte von weniger als etwa 75 mg/kg s.c. (sub- 20 Teilen pro Million (ppm) angegeben, und zwar bei tieferem cutane Verabfolgung) in Standard-Laboratoriums-analgeti- Feld als eine interne Tetramethylsilan-Referenz; DBN bedeu-schen Tests von Tieren, wie etwa das Ausschlagen des tet 1,5-Diazobicyclo [4,3,0] non-5-en; h bedeutet Stunde(n), Schwanzes (tail flick), der Kneiftest (pinch) und der Chlor- N2 bedeutet Stickstoff, DC bedeutet Dünnschichtchromato-wasserstoffsäure-Krümmungstest, und die potenteren Ver- graphieverfahren, Na2S03 bedeutet Natriumsulfit, NaHC03 bindungen der Formel I haben ED50-Werte von weniger als 2s bedeutet Natriumcarbonat, DMSO bedeutet Dimethylsulf-10 mg/kg (s.c.) in diesen Tests, währenddem diese Verbindun- oxid, Skellysolve B (oder Skelly B) ist ein Handelsname für gen gleichzeitig ganz hohe Werte (grösser als 250 mg/kg s.c.) ein Lösungsmittel, welches im wesentlichen aus n-Hexan be-beim Naxolon-Springtest (naxolone jumping test) ergeben steht, Sdp 60-68 °C (Merck Index, Ninth Edition (1976), Sei-und so eine geringe körperliche Abhängigkeit besitzen, vergli- te 1106), Et20 bedeutet Diethylether, MeOH bedeutet Methachen mit im Handel erhältlichen Analgetika, welche als 30 noi, THF bedeutet Tetrahydrofuran, H20 bedeutet Wasser, Standard verwendet wurden. Die verwendeten Verfahren zur CHC13 bedeutet Chloroform, «Kochsalzlösung» bedeutet ei-Bestimmung dieser Eigenschaften dieser neuen Verbindungen ne gesättigte wässrige Natriumchloridlösung, DMF bedeutet sind im wesentlichen jene, welche von Way et al., (Way, E.L. N,N-Dimethylformamid, Et3N bedeutet Triethylamin,

et al., «Simultaneous Quantitative Assessment of Morphine HRMS bedeutet Hochauflösungsmassenspektrum, EtOAc

Tolerance and Physical Dependence», J. Pharmacol. Exp. 35 bedeutet Ethylacetat; und HCl bedeutet Chlorwasser-

Ther., 167, Seiten 1-8 (1969) ) und Saalens et al., (Saalens, stoffsäure.

J.K. et al., «The Mouse Jumping Test- A Simple Screening

Method to Estimate the Physical Dependence Capacity of Beispiel 1

Analgésies», Arch. Int. Pharmacodyn., 190, Seiten 213-218 Herstellung von trans-3,4-Dichlor-N-Methyl-N- [8-(l-

(1971) ) beschrieben sind. Statistisch effektive Dosen (ED50- 40 pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-7-yl] phenylacetamid

Werte) und die 95%igen Vertrauenslimiten wurden gemäss und trans-3,4-Dichlor -N- methyl -N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4-

dem Verfahren von Spearman und Karber (Finney, DJ., dioxaspiro [4,5]dec-8-yl] phenylacetamid

«Statistical Methods in Biological Assay», Hafner Pubi.,

(1952) ) berechnet. A. 8-Hydroxy -1,4- dioxaspiro [4,51 decan

Zum Beispiel ergeben repräsentative bevorzugte Verbin- 45 Ein Gemisch von 4-Hydroxycyclohexanon (228 g, 2,0 düngen der Formel I niedrige analgetische ED50-Werte (weni- Mol), Ethylenglycol (124 g, 2,0 Mol) und p-Toluolsulfonsäu-

ger als etwa 10 mg der Testverbindung/kg Körpergewicht des re-monohydrat (0,89 g) in 2,01 wurde unter Rückfluss in ei-

Tieres, subcutaner Verabfolgungsweg) in Standard-Labora- nem 3-Liter Dreihals-Rundkolben gerührt, welcher mit einer toriumstests mit Tieren, währenddem gleichzeitig diese Ver- Dean-Stark-Vorrichtung ausgerüstet war. Das Gemisch wur-

bindungen ganz hohe ED50-Werte (grösser als 250 mg/kg s.c.) so de so lange rückflussiert, bis die erforderliche Menge in Was-

im Naxolon-Springtest besitzen, was die wesentliche Freiheit ser entfernt worden war. Das Lösungsmittel wurde mittels von der anscheinenden physikalischen Abhängigkeits-Eig- Destillation entfernt und der Rückstand wurde fraktioniert,

nung beweist. Im Gegensatz hierzu zeigen bekannte analgeti- bei einer Temperatur von 85-88,5 °C (0,08 mm Hg.) destil-

sche Arzneimittel, wie etwa Morphin und Methadon, anaige- liert, um 247,8 g des im Untertitel erwähnten Zwischenpro-

tische ED50-Werte von weniger als 2 mg/kg s.c. in diesen 55 duktes zu ergeben. (78%), Lit Sdp 90-95 °C (0,2 mm Hg)

Standard-analgetischen Tests, wie etwa das Ausschlagen des (M.I. Batuev, et al., Ixvest. Akad. Nauk S.S.S.R., Otdel,

Schwanzes, der Kneiftest und die Chlorwasserstoffsäure- Khim Nauk, 1960, 539-549) IR, OH (3420), C-0 (1105,

Krümmungsprüfung, aber es ist bekannt, dass diese bekann- 1035,920); Massenspektrum, m/e 158 (M+).

ten Verbindungen hohe körperliche Abhängigkeits-Effekte Analyse:

haben, und dies wird bestätigt durch ihre (bei Morphin und 60 berechnet für C8H1403: C 60,74; H 8,92 Methadon) relativ hohen Naxolon-Spring-ED5o-Werte, wel- gefunden: C 60,28; H 9,23 che sich von 12-30 mg/kg s.c. erstrecken. Andere repräsentative erfindungsgemässe Verbindungen haben etwas geringere B. 8-Tosyloxy-l,4-dioxaspiro [4,5] decan analgetische Potenzen als die bevorzugten Verbindungen (an- Ein Gemisch von 8-Hydroxy-1,4-dioxaspiro [4,5] decan algetische Aktivitäts-ED50-Werte bis zu etwa 75 mg/kg s.c. in 65 (237 g, 1,5 Mol) und 700 ml Pyridin wurde bei einer Tempe-diesen Standard-Tests), und einige solcher Verbindungen sind ratur von 0 °C gerührt, währenddem p-Toluosulfonylchlorid immer noch dadurch charakterisiert, dass sie nur eine geringe portionenweise hinzugegeben wurde. Nachdem die Hinzugabis mässige körperliche Abhängigkeit haben. be beendet war, wurde das Gemisch während zwei Tagen bei

655 096

einer Temperatur von 7 °C gerührt. Das Gemisch wurde in ein 4-kg-Gemisch aus gleichen Teilen von Eis und Wasser unter heftigem Rühren geleert. Nach etwa 15 Minuten fiel ein Festkörper aus; dieser wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Der Festkörper wurde in CH2C12 gelöst, und die CH2C12 -Lösung wurde vom zurückbleibenden Wasser abgetrennt. Die organische Schicht wurde getrocknet (K2C03-Na2S04), filtriert und im Vakuum bei einer Temperatur von 36 °C eingeengt. Die zurückbleibende Lösung wurde mit Skellysolve B verdünnt und unter Rühren auf eine Temperatur von -75 °C abgekühlt. Der weisse Festkörper wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 435 g (92,9%) des im Untertitel erwähnten Zwischenproduktes zu ergeben. Smp 65-67,5 °C,

IR C=C (1600), -S020- (1350,1180), C-O/S^O-C (1105, 945,925), —S03— (675); NMR (CDC13) war in Übereinstimmung mit der Strukturzuteilung; Massenspektrum m/e 312 (M+).

Analyse:

berechnet für C15H2oS05: C 57,67, H 6,45, S 10,27

gefunden C 57,06, H 6,30, S 10,17

C. 1,4-Dioxaspiro [4,51 dec-7-en Verfahren A

8-Tosyloxy-l,4-dioxaspiro [4,5] decan (62,4 g, 0,2 Mol) wurde portionenweise zu Diazabicyclo [4,3,0] non-5-en (DBN) (27,3 g, 0,22 Mol) bei Raumtemperatur hinzugegeben. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde die Suspension auf eine Temperatur von 89 °C erwärmt und die Heizquelle wurde entfernt. Die Reaktionstemperatur stieg weiter an und erreichte eine Temperatur von 116 °C, bevor die Temperatur wieder abfiel. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 100 °C während einer Stunde und 45 Minuten gerührt, bevor das Gemisch abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Hexan extrahiert wude. Die Hexanextrakte wurden mit 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet (Na2S04), und zu einer leicht gelben Flüssigkeit eingeengt. Das rohe Olefin wog 21 g (75%), die Destillation unter reduziertem Druck ergab 15,15 g (54%) des im Untertitel erwähnten Olefins; Sdp 111,5-113 °C/25 mm:IR, = CH (3020), C = C(1655), C-0 (1110,1060,1030); NMR (CDC13) war in Übereinstimmung mit der Strukturzuteilung; Massenspektrum m/e 140 (M+).

Analyse:

berechnet für CgH]202: C 68,54; H 8,63

gefunden: C 68,62; H 8,91

14

10%ige Lösung von Na2S03 (111 ml) wurde tropfenweise zum eisgekühlten Gemisch hinzugegeben, bis ein negativer Test mit Stärke-Jodpapier anzeigte, dass keine Persäure mehr vorhanden war. Die unlösliche Benzoesäure wurde mittels 5 Filtration entfernt und das Gemisch wurde mit 250 ml 6% NaHC03 extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2S04). Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 24,7 g eines nahezu reinen Materials (die im Untertitel erwähnte Expoxyverbindung). Die Destilla-10 tion der Flüssigkeit bei einer Temperatur von 54-56 °C/0,1 mm Hg ergab 17,6 g (74,8%) dieses Materials als eine klare Flüssigkeit. NMR (CDC13) war in Übereinstimmung mit der Strukturzuteilung und das Massenspektrum zeigte ein Fragment bei m/e 155 (M + — 1).

15 Analyse:

berechnet für C8Hi203: C 61,52; H 7,75

gefunden: C 61,48; H 8,08

20

E. trans-8-Hydroxy -7- (methylamino) -1,4- dioxaspiro [4,5] decan

Verfahren B

Ein Gemisch von 8-Tosyloxy -1,4- dioxaspiro [4,5] decan (20,8 g, 0,067 Mol), Natriumbicarbonat (6,5 g, 0,077 Mol) und 100 ml DMSO wurde bei einer Temperatur von 95 °C während 20 Stunden unter einer N2-Atmosphäre gerührt. Nachdem das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt war, wurde es mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 3 x 200 ml Skellysolve B extrahiert. Die Extrakte wurden mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum zu einer schwach gelben Flüssigkeit eingeengt, 6,9 g (74%). Das im Untertitel erwähnte Material war nahezu rein, wie mittels DC und NMR-Analyse festgestellt wurde und war identisch mit dem gemäss Verfahren A hergestellten Olefin.

D. Spiro[7-oxabicyclo [4,1,0] heptan -3,2'- [1,41- dioxolan]

m-Chlorperoxybenzoesäure (85%, 32,9 g, 0,163 Mol) in 418 ml CH2C12 wurde tropfenweise zu einem gerührten und gekühlten (- 5 °C bis 0 °C) Gemisch von 1,4-Dioxaspiro (4,5] dec-7-en (21,2 g, 0,151 Mol) in 150 ml CH2C12 hinzugegeben und während drei Tagen bei Raumtemperatur gerührt. Eine

Ein Gemisch von Spiro[7-oxybicyclo[4,l,0] heptan -3,2' [1,4] dioxolan] (101 g, 0,65 Mol) und 40% wässriges Methylamin (151 g, 1,94 Mol) wurde bei Raumtemperatur während 48 Stunden gerührt und anschliessend auf einem Dampfbad 25 während zwei Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt, währenddem es durch die Hinzugabe von fester NaOH gesättigt wurde. Eine dunkle obere Schicht schied sich vom Gemisch ab und diese wurde entfernt. Die wässrige Schicht wurde mit CHC13 extrahiert und die 30 CHC13-Extrakte wurden zur weiter oben erwähnten dunklen Schicht hinzugegeben. Das Gemisch wurde getrocknet (Na2S04) und im Vakuum zu einer dunklen Flüssigkeit eingeengt. Die Destillation bei einer Temperatur von 115— 117 °C/0,35 mm Hg ergab 89 g (73,5%). Die Destillation des 35 Rückstandes in einer Kugelrohrapparatur bei einer Temperatur von 105 °C/0,03 mm Hg ergab weitere 12,6 g (10,4%). Die Gesamtausbeute des im Untertitel erwähnten Amins betrug 83,9%. Das Massenspektrum m/e 187 (M+), NMR und IR waren mit der Strukturzuteilung konsistent.

4o Analyse:

berechnet für C19H17N03: C 57,73; N9,15; N7,48

gefunden: C 57,51; N9,08; N7,51.

F. 7-Methylspiro [7-azabicyclo[4,l,01heptan -3,2'- [4,11 45 dioxolan

Ein Gemisch von trans-8-Hydroxy -7- (methylamino) -1,4- dioxaspiro [4,5] decan (141,9 g, 0,76 Mol) in 2,51CH2C12 wurde unter einer N2-Atmosphäre bei einer Temperatur 50 von - 8 °C bis — 4 °C gerührt, währenddem Chlorsulfonsäure (49,4 ml, 88,4 g, 0,76 Mol) tropfenweise hinzugegeben wurde. Das Kühlbad wurde nach der beendeten Hinzugabe entfernt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während zwei tagen gerührt. Der Kolben wurde für die Destillation modifi-55 ziert und CH2C12 wurde auf einem Dampfbad entfernt. Wässriges Natriumhydroxid (1,1 N, 1,5 Liter) wurde hinzugegeben und das Gemisch wurde gerührt und auf einem Dampfbad während 27 Stunden erwärmt. Die abgekühlte Lösung wurde ausgiebig mit CHC13 extrahiert und die Extrakte wurden 60 nacheinander mit Literportionen an Wasser und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und man destillierte bei einem reduzierten Druck und erhielt 61 g (49,6%) des im Untertitel erwähnten flüssigen Produktes bei einer Temperatur 65 von 46,5-52 °C/0,05-0,065 mm Hg, Massenspektrum m/e 169 (M+), NMR und IR waren mit der Strukturzuteilung konsistent.

Analyse:

berechnet für C9H15NO2: gefunden:

C 63,86; H 8,94; N8,28 C 62,21; H 9,22; N8,35

G. trans-7-(N-Methylamino) -8- (1-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,51 decan und trans-8-(N-Methylamino) -7- (1-pyr-rolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,51 decan

Verfahren A

Ein Gemisch von 7-Methylspiro [7-azabicyclo[4,l,0] heptan -3,2'- [1,4] dioxolan] (28 g, 0,166 Mol), Pyrrolidin (56 ml, 47,6 g, 0,67 Mol), Ammoniumchlorid (0,56 g) und Wasser (35 ml) wurde während einer Gesamtzeit von 59 Stunden unter einer N2-Atmosphäre rückflussiert. Das Gemisch wurde in einem Eis-Wasser-Bad abgekühlt und mit NaOH-Plätzchen gesättigt. Die Extraktion des Gemisches mit CHCI3 und die Entfernung von CHC13 im Vakuum ergab 45,4 g des rohen Produktes, welches mit zurückbleibendem Pyrrolidin verunreinigt war. Die Destillation bei reduziertem Druck ergab 35,3 g (88%) des im Untertitel erwähnten isomeren Gemisches. Sdp 102-104 °C/0,02 mmHg. Das Massenspektrum zeigte ein Ionenfragment bei m/e 240 (M + ). Die NMR- und IR-Spektren waren mit der Strukturzuteilung konsistent. Analyse:

berechnet für C13H24N202: C 64,96; H 10,06; NI 1,66 gefunden: C63,64; H 9,96; NI 1,32

Verfahren B

Spiro[7-oxabicyclo [4,1,0] heptan -3,2'- [1,4]dioxolan] wurde mit Methyl(phenylmethyl)amin in der Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur von 90 °C umgesetzt, um in einer 92%igen Ausbeute trans-7-[Methyl(phenylmethyl)amino [1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-ol zu ergeben. Sdp 158-161 °C (0,005 mmHg). Dieser Aminoalkohol wurde mit Methansul-fonylchlorid in der Gegenwart von Triethylamin in einer Methylenchloridlösung bei einer Temperatur von 0 °C umgesetzt und der resultierende Sulfonatester wurde mit Pyrrolidin in der Gegenwart von Wasser bei einer Temperatur von 90 °C umgesetzt, um ein Gemisch von Diaminen zu ergeben, welche durch Hydrierung unter Verwendung eines Palladium auf Kohle Katalysators debenzyliert wurden, um ein Gemisch (ungefährt 1:1 mittels NMR) der im Untertitel erwähnten Diamine zu ergeben. Die Ausbeute betrug 74% vom Amino-alkohol-Ausgangsmaterial.

H. trans-3,4-Dichlor -N- methyl -N- [8-(l-pyrrolidinyl) -1,4-di-oxaspiro [4,5] dec-7-yll phenylacetamid (Isomer 1) und trans-3,4-Dichlor -N- methyl -N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,51 dec-8-yll phenylacetamid (Isomer 2)

Verfahren A

Ein Gemisch von trans-7- (N-Methylamino) -8- (1-pyrro-lidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5] decan und trans-8- (N-Methylamino) -7- (1-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5] decan (64 g, 0,28 Mol), Triethylamin (39 ml, 28,3 g, 0,28 Mol) und 280 ml Ether wurde tropfenweise zu einer Lösung von 3,4-Dichlor-phenylacetylchlorid (65,7 g, 0,29 Mol) in 280 ml Ether hinzugegeben. Das Gemisch wurde während 64 Stunden gerührt und durch die tropfenweise Hinzugabe von Wasser ge-quencht. Das Gemisch wurde durch die Hinzugabe von 60 ml 10%iger NaOH-Lösung neutralisiert und es wurde mit CHCI3 extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2S04) und im Vakuum eingeengt, um ein Öl (147 g) zu ergeben. Das Öl wurde in CHCI3 gelöst, mit Et20 verdünnt und gekühlt, um 37 g der nahezu reinen Isomer 1-Verbindung zu ergeben, nämlich das polare Amid. Die Umkristallisation dieses Materials aus CHC13-Et20 ergab 17,4 g, Smp 93-95 °C der Isomer 1-Ver-bindung und 19,1 g eines Öles. Das Öl wurde mit den ursprünglichen Filtraten vereint und das Gemisch wurde an 5 kg Si02 mit NH4OH:MeOH:CH2Cl2 (0,25:1,1:98,65%) chro-

15 655 096

matographiert, um 12,7 g (10,6%) der Isomer 2-Verbindung zu ergeben; Smp 91-94 °C. Isomer 2 wurde aus Et20-Skelly-solve B umkristallisiert. Weitere 9,7 g an Isomer 1 wurden erhalten, was eine Gesamtmenge von 27,1 g (22,5%) ergab. Un-5 reine Fraktionen wurden für eine spätere Reinigung auf die Seite gelegt. Isomer 2 hatte ein Massenspektrum von m/e 427/429 (M +1, Chlorisotopen-peaks). Die NMR- und IR-Spektren stimmten mit der Strukturzuteilung überein. Analyse:

10 berechnet für C2iH2gCl2N2C>3:

C 59,02; H 6,60; Cl 16,59; N 6,56 gefunden: C 59,03; H 6,48; Cl 17,07; N 6,59

15 Isomer 1 hatte ein Massenspektrum von m/e 426/428 (M +, Chlorisotopen-peaks). Die NMR- und IR-Spektren stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

Analyse:

berechnet für C2iH28Cl2N203: 20 C 59,02; H 6,60; Cl 16,59; N 6,56

gefunden: C 59,33; H 6,57; Cl 17,12; N 6,69

Verfahren B

Als eine Alternative zum obigen Verfahren wurde ein Ge-25 misch der Diamine (24,7 g) hergestellt wie es im obigen Teil G beschrieben wurde, mit 3,4-Dichlorphenylacetyl-imidazolid (aus3,4-DichlorphenylessigsäureundN,N'-Carbonyldiimida-zol) in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 20-25 °C umgesetzt, um ein Gemisch der im Titel erwähnten Amino-30 amide zu ergeben. Die fraktionierte Kristallisation des rohen Produktes aus einem Gemisch von Diethylether und Hexan ergab 10,2 g an Isomer 1,9,0 g an Isomer 2 und 11,0 g eines Gemisches der Isomeren 1 und 2. Die mittels diesem Verfahren hergestellten Aminoamide waren identisch mit jenen, wel-35 che mittels dem obigen Verfahren A hergestellt wurden.

Beispiel 2

Herstellung von trans-3,4-Dichlor -N- methyl -N- [4-oxo-2-(l-pyrrolidinyl) cyclohexyl] phenylacetamid 40 Ein Gemisch von trans-3,4-Dichlor -N- methyl -N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-8-yl] benzolacetamid (12,3 g,0,029 Mol) aus Beispiel 1,3 N HCl-Lösung (288 ml) und 432 ml Aceton wurde bei einer Temperatur von 60 °C unter einer N2-Atmosphäre während einer Stunde gerührt. Das 45 Aceton wurde auf einem Rotationsverdampfer entfernt und das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden getrocknet (Na2S04), im Vakuum eingeengt und mit Ether verdünnt. Das Kaltstellen über Nacht ergab weisse Kristalle, welche bei einer Temperatur von 60 °C 50 im Vakuum während zwei Tagen getrocknet wurden, um 10,5 g (87%) der im Titel genannten Verbindung zu ergeben; Smp 148,0-148,9 °C. Das Massenspektrum zeigte Ionenfragmente bei m/e 382/384 (M+, Chlorisotopen-peaks). Die IR-und NMR-Spektren stimmten mit der Strukturzuteilung 55 überein.

Analyse:

berechnet für Ci9H24C12N202HC1:

C 54,36; H 5,76; Cl 25,34; N6,67 gefunden: C 53,85; H 6,19; Cl 25,39; N7,02

60

65

Beispiel 3

Herstellung von la, 2ß, 4a) -N- [4-(Acetyloxy) -2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] -3,4- dichlor -N- methylphenylacet-amidhydrochlorid

A. (la, 2 ß, 4a)-3,4- Dichlor -N- methyl -N- [4-hydroxy--2-(l-pyrrolidinyl) cyclohexyl] phenylacetamid-hydrochlorid trans-3,4-Dichlor -N- methyl -N- [4-oxo-2-(l-pyrrolidi-

655096

16

nyl) -cyclohexyl] phenylacetamid-hydrochlorid (8,4 g, 0,0198 Mol), aus Beispiel 2 wurde in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran in einem Dreihals-Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert und die Suspension wurde auf eine Temperatur von — 78 °C abgekühlt. Eine Lösung von 160 ml 5 0,25 M. Kalium-tri-sec-butylborhydrid in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise zur Suspension bei einer Temperatur von — 78 °C hinzugefügt. Nachdem die Hinzugabe beendet war,

wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch wurde während 2,5 Stunden gerührt. 02-freies MeOH (20 ml) wurde hin- 10 zugegeben, gefolgt von der Hinzugabe von 20 ml Ó2-freiem H20. Das Gemisch wurde durch die Hinzugabe von 180 ml einer 2,5 N HCl-Lösung angesäuert. Das Gemisch wurde mit Diethylether extrahiert und die Etherextrakte wurden mit H20 zurückgewaschen. Die wässrigen Phasen wurden vereint 1S und mit CHC13 (8 x 250 ml) extrahiert. Die CHC13-Extrakte wurden mit 250 ml Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (Na2S04). Die Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab das im Untertitel genannte Salz als einen nichtweissen Festkörper (8,1g). Der Festkörper wurde aus 2o CHCl3-MeOH, CHCl3-Et0H-Et20 und Et0H-Et20 kristallisiert, um drei Portionen an Festkörpern zu ergeben, welche 2,5; 3,7 und 0,4 g wogen. Die kombinierte Ausbeute der drei Portionen betrugt 78,5% der im Untertitel genannten Verbindung, Smp 238,9-244,9 °C, Massenspektrum m/e 25 gefunden: 384/386 (M+, Chlorisotopen-peaks). IR, OH (3320 cm"1),

NH+ (2640), C=0 (Amid, 1645) und das NMR-Spektrum stimmten mit der Strukturzuteilung der im Titel genannten Hydroxyverbindung überein.

und anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Aceton wurde im Vakuum entfernt und das Gemisch wurde durch die Hinzugabe von festem NaHC03 neutralisiert, und zwar mit zeitweiligem Kühlen des Gemisches in einem Trok-keneis-Aceton-Bad. Die wässrige Schicht wurde mit CHC13 extrahiert; die CHC13-Extrakte wurden getrocknet (Na2S04) und im Vakuum eingeengt, wobei ein schwach gelbes Öl (5 g) erhalten wurde. Das Öl wurde in CHC13 gelöst und die Lösung wurde mit etherischer HCl behandelt. Das Lösungsmittel wurde vom schwach gelben Gummi abgetrennt und der Gummi wurde in CHCl3 gelöst. Die CHC13-Lösung wurde mit Ether verdünnt und das Gemisch wurde über Nacht gekühlt. Der weisse Festkörper, welcher sich abgelagert hatte, wurde abfiltriert und im Vakuum bei einer Temperatur von 40 °C getrocknet, und man erhielt eine Gesamtmenge von 4,95 g des im Titel genannten Cyclohexanons. Massenspektrum m/e 382/384 (M +, Chlorisotopen-peaks). IR, NH (2600,2480), C=0 (Keton) 1725, C=0 (Amid) 1645 cm"1 und das NMR-Spektrum stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

Analyse:

berechnet für C19H24C12N202 2,7 HCl:

C 47,28; H 5,01; Cl 34,53; N5.81 C 47,35; H 5,43; Cl 34,31; N5,77;

30

Analyse:

berechnet für Ci9H->6Cl2N2021HC1:

C 53,63; H 6,16; Cl 25,83; N6,59 gefunden: C 53,61; H 6,44; Cl 25,79; N6,88

35

B. (la, 2ß, 4a) -N- [4-acetyloxy-2-(l -pyrrolidinyl) cyclohexyll-3,4- dichlor-N-methyl- phenylacetamid-hydrochlorid

Ein Gemisch von ( 1 a, 2ß, 4a) -3,4- Dichlor-N-methyl -N-[4-hydroxy-2-(l-pyrrolidinyl) cyclohexyl] phenylacetamid-hydrochlorid (1,5 g, 0,036 Mol), Pyridin (90 ml), Essigsäure- 40 anhydrid (90 ml) und 45 ml Chloroform wurde bei einer Temperatur von 60 °C während 1,5 Stunden unter Stickstoff gerührt. Die Verdünnung des Gemisches auf 800 ml mit Diethylether und das Abkühlen ergab 1,2 g (79%) nach dem Trocknen über Nacht bei einer Temperatur von 77 °C im Va- 45 kuum; Smp 259,5-264,1 °C. Massenspektrum m/e 426/428 (M +, Chlorisotopen-peaks). IR, NH + (2560,2520,2480 cm- ') und NMR stimmten mit der Strukturzuteilung für die im Titel genannte Acetoxyverbindung überein.

Analyse: 50

berechnet für C21H28C12N203HC1:

C 54,38; H 6,30; Cl 22,93; N6,04 gefunden: C 54,19; H 6,20; Cl 22,83; N6,10

Beispiel 4

(la, 2ß, 5ß) -N- [5-(Acetyloxy) -2- (1-pyrrolidinyl] cyclohexyl]- -3,4- dichlor-N-methylphenylacetamid- monohydro-chlorid

55

60

A. trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N- r5-oxo-2-(l-pyrrolidinyl) cyclohexyl] phenylacetamid-hydrochlorid

Ein Gemisch von trans-3,4-Dichlor -N- methyl-N- [8-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-7-yl] phenylacetamid (4,5 g, 0,01 mMol), hergestellt mittels den weiter oben beschriebenen Verfahren und 100 ml einer 3 N HCl-Lösung 65 wurden unter einer N2-Atmosphäre gerührt, währenddem 150 ml Aceton hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei einer Temperatur von 58 °C während einer Stunde gerührt

B. (la, 2ß, 5ß) -3,4- Dichlor-N- [5-hydroxy-

-2- (l-pyrrolidinyl)-cyclohexyll-N- methylphenylacetamid-monohydrochlorid

Trans-3,4-dichlor -N- methyl -N- [5-oxo-2-(l-pyrrolidi-nyl) cyclohexyl] phenylacetamid-hydrochlorid (8 g, 0,019 Mol) wurde in 160 ml trockenem Tetrahydrofuran in einem 500 ml Dreihals-Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre suspendiert. Zu dieser auf - 78 °C abgekühlten Suspension wurde tropfenweise eine Lösung von 76,5 ml 0,5 M Kalium-tri-sec-butylborhydrid in THF, verdünnt auf 153 ml mit trockenem THF, hinzugegeben. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Kühlbad entfernt und das Gemisch wurde während 1,5 Stunden gerührt. Die DC-Analyse zeigte, dass alles Keton umgesetzt war. Das Gemisch wurde in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt und nacheinander tropfenweise mit 20 ml Sauerstoff-freiem Methanol und 20 ml Sauerstoff-freiem Wasser verdünnt. Das Gemisch wurde mit 180 ml 2,5 N wässriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit 100 ml Diethylether extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit 60 ml Wasser zurückextrahiert und die vereinigten wässrigen Extrakte wurden viermal mit CHC13 (250 ml Portionen) extrahiert. Die CHC13-Extrakte wurden getrocknet (Na2S04), im Vakuum eingeengt und gekühlt, um (nach dem Trocknen im Vakuum bei einer Temperatur von 67 °C) 5,1 g (64%) des im Untertitel erwähnten Alkohols als einen weissen Festkörper zu ergeben; Smp 252,8-253,4 °C. Massenspektrum m/e 384/386 (M +, Chlorisotopen-peaks). IR(OH (3320), NH (2620), C=0 (Amid 1635 cm~ ') und das NMR-Spektrum stimmten mit der Strukturzuteilung überein. Die Probe enthielt etwas Chloroform und Wasser.

Analyse:

berechnet für C19H26C12N,02 HCl 1,10% CHC13 0,12% H20:

C 53,44; H 6,37; Cl 25,47; N6,56 gefunden: C 53,46; H 6,56; Cl 25,78; N 6,49

C. (la, 2ß, 5ß)-N-[5-Acetyloxy) -2- (l-pyrrolidinyl)-cyclo-hexyll -3,4- dichlor-N-methylphenylacetamid- monohy-drochlorid

Ein Gemisch von (la, 2ß, 5ß) -3,4-Dichlor-N-[5-(hydroxy-2-( 1-pyrrolidinyl) cyclohexyl]-N-methylphenylacetamid- mo-nohydrochlorid (3 g, 0,007 Mol) aus obigem Teil B, Pyridin (90 ml), Essigsäureanhydrid (90) ml) und 90 ml Chloroform

17

655 096

wurde bei einer Temperatur von 60 °C während einer Stunde unter N2 gerührt. Das Ölbad wurde entfernt und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Etwas des Lösungsmittels wurde unter reduziertem Druck entfernt und die zurückbleibende Lösung wurde auf eine Menge von 2 Liter mit Diethylether verdünnt, und davon wurde in Chloroform gelöst, und die Lösung wurde mit Aktivkohle (charcoal) behandelt, und man verdünnte mit Ether. Nach dem Abkühlen und dem Filtrieren erhielt man ein leicht gelbes Produkt, 2,5 g (84%). Die Um-kristallisation aus CHC13-Et20 ergab 1,9 g (58%) und 0,2 g (6%) des im Titel genannten weissen festen Salzes, Smp 168,0-170,0 °C. Massenspektrum m/e 426/428 (M+, Chlorisotopen-peaks; HRMS, exakte Massenmessung: berechnet, gefunden 426,Ì468; IR-, NH (2540,2680 cnr1), C=O (Ester, 1730 cm~') und das NMR-Spektrum stimmten mit der Strukturzuteilung überein. Die Mikroanalyse zeigte, dass die Verbindung mit H20 und HOAc solvatisiert war.

Analyse:

berechnet für C21H28C12N203 HCl:

C 54,38; H 6,30; Cl 22,93; N 6,04; MG 426,1477 gefunden: C 53,19; H 6,17; Cl 22,84; N 5,98

Beispiel 5

trans-(±)-4-Brom-N- [7-(dimethylamino) -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-8-yl] -N- methylbenzamid- monohydrochlorid und trans-(±)-4-Brom-N- [8-(dimethylamino) -1,4- dioxaspiro [4,5] dec-7-yl] -N- methylbenzamid

A. trans-7- (Dimethylamino) -1,4- dioxaspiro f4,5]de-can-8-ol

Ein Gemisch von 25,0 g (0,16 Mol) Spiro[7-oxabi-cyclo[4,l,0] -heptan -3,2'- [l,3]-dioxolan] aus Beispiel 1, Teil D, und 87,0 ml (0,05 Mol) 40% wässriges Dimethylamin wurde in einem Ölbad auf eine Temperatur von 90 °C während vier Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur von 0 °C abgekühlt und mit NaOH-Plätz-chen behandelt, bis sich zwei Phasen abschieden. Methylenchlorid (CH2C12) wurde hinzugegeben, die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde zweimal mit CH2C12 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 31,0 g einer gelben Flüssigkeit zurückblieben. Das so erhaltene rohe, gelbe, flüssige Produkt wurde bei reduziertem Druck durch einen kurzen Weg destilliert, und man erhielt 28,0 g (88%) des im Untertitel erwähnten Aminoalkohols: Sdp 83-87° (0,2 mm); IR (Nujol) 3460 (OH) cm" », 2780 (N-C-H), 1134,1090,1050,1040,925 (C-O); Massenspektrum m/e 201 (M+). NMR (CDC13); 54,7 (s, IH, OH), 3,95 (s, 4H, 0(CH2CH20), 3,1-3,5 (m, IH, CH-OH), Ô 2,3-2,7 (m, 1H, CH-N), 2,25 (s, 6H, N(CH3)2)2,1-2 (m, 6H, Ring CH2). Die IR- und NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit der Strukturzuteilung.

Analyse:

berechnet für C10Hi9NO3: C 59,67; H 9,52; N6,96

gefunden: C 59,87; H 9,93; N6,92

B. trans-N7,N7,N8-Trimethyl -1,4- dioxaspiro [4,5] decan -7,8- diamin und trans-N7,N8,N8-Trimethyl -1,4- dioxospiro [4,5] decan-7,8-diamin

Eine Lösung von 24,0 g (0,12 ml) des Aminoalkohols vom Teil A und 14,5 g (0,13 Mol (Et3N in 200 ml CH2C12 wurde auf eine Temperatur von 0 °C abgekühlt, und eine Lösung von 15,1 g (0,13 Mol) Methansulfonylchlorid in 50 ml CH2C12 wurde tropfenweise während ca. 30 Minuten hinzugetropft. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 0 °C während zwei

Stunden gerührt und zwischen eiskaltem H20 und CH2C12 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit CH2C12 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel 5 wurde im Vakuum bei Raumtemperatur entfernt, wobei 33 g eines leicht gelben Festkörpers zurückblieben.

Ungefähr 31g des rohen leicht gelben, festen Mesylates wurden in eine rostfreie Stahlbombe gegeben und 250 ml frisch kondensiertes Methylamin wurden hinzugegeben. Die 10 Bombe wurde verschlossen und anschliessend auf einem Dampfbad während 60 Stunden erhitzt, auf eine Temperatur von 0 °C abgekühlt und geöffnet, und das überschüssige Methylamin wurde mit einem Stickstoff (N2)-Strom verdampft. Der Rückstand wurde zwischen CH2C12 und 5% 15 Natriumhydroxid (NaOH) verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde zweimal mit CH2C12 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 24,4 g einer braunen Flüssigkeit zurückblieben. 20 Das rohe Produkt wurde unter reduziertem Druck durch einen kurzen Weg destilliert, und man erhielt 20,75 g (78%) eines Gemisches der im Untertitel genannten Diamine (die Gaschromatographie zeigte ein 35:65 Gemisch an): Sdp 88-89 °C (0,1 mm). Dieses Diamin-Gemisch hatte eine genü-25 gende Reinheit, um ohne weitere Reinigung verwendet werden zu können.

C. trans-(+)-4-Brom -N- r7-(dimethylamino) -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-8-yl] -N- methylbenzamid- monohydrochlorid (Iso-30 mer A) und trans-(+)-4-Brom -N- [8-(dimethylamino) -1,4-dioxaspiro [4,5]dec-7-yl] -N- methylbenzamid (Isomer B)

Zu einer Lösung von 5,0 g (23,4 mMol) des Diamingemisches aus Teil B und 2,7 g (24,5 mMol) Triethylamin (Et3N) in 100 ml trockenem Diethylether (Et20) wurde tropfenweise 35 während einer Zeitspanne von etwa einer Stunde eine Lösung aus 5,38 g (24,5 mMol) 4-Brombenzoyl-chlorid in 50 ml Et20 hinzugegeben. Nach der beendeten Hinzugabe wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während zwei Stunden gerührt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wurde zwi-40 sehen Ethylacetat (EtOAc) und Wasser (H20) verteilt, die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 9,0 g rohes 45 Produkt zurückblieben.

Eine Teilmenge von 2,5 g des rohen Produktes wurde an Silicagel (Merck Lobar Kolonne) chromatographiert, und man erhielt 0,9 g des im Titel genannten reinen Isomers A und 0,9 g des im Titel genannten reinen Isomers B und ge-50 mischte Endfraktionen.

Isomer A wurde mit etherischem Chlorwasserstoff (HCl) behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus Me0H-Et20 umkristallisiert, um das im Titel genannte Isomer A als ein weisses hygroskopisches ss Salz zu ergeben: Smp 185-187 °C; IR (Nujol) 3460,3380 (OH, NH), 2680,2470 (NH), 1640,1600 (C=0, C=C), 1595,1565 (C=C); Massenspektrum m/e 142((CH3)2 Ä - CHCH = C-0CH2CH20). Die spektralen Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

Analyse:

berechnet für C18H26ClBrN203 0,25 H2:

C 49,42; H 6,09; Cl 8,08; Br 18,23; N6,39 gefunden: C 49,38; H 6,37; Cl 7,97; Br 18,04; N6,40

65 Isomer B wurde als freie Base kristallisiert und ergab nach zwei Umkristallisationen aus Et20-Hexan das im Titel genannte Isomer B: Smp 119-120°; IR (Nujol) 2780 (N-C-H) cm-1,1630 (C=0); 1590,1565 (C=C); Massenspektrum m/e

655 096

396,398 (M+), 84 ( (CH3)2N=CHCH=CH2), NMR (CDC13), 8 1,0-2,0 (m, 6H, CH2-Ring) 2,0,2,3 (s, 6H, (CH3)2N), 2,74,2,90 (CH3NCO), 5 3,5-4,1 (m, 5H, CH20, CH-N(CH3)2), 5 4,8 (m, 1H, CH-NCH3CO) 7,2-7,6 (m, 4H, ArH). Die spektralen Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

Analyse:

berechnet für CI8H25BrN-)03:

C 54,41; H 6,34; N7,05; Br20,ll gefunden: C 54,80; H 6,43; N7,06; Br 19,87

Beispiel 6

trans-3,4-Dichlor-N- [7-(dimethylamino) -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-8-yl] -N- methylphenylacetamid (Isomer A), Maleat-salz und trans-3,4-Dichlor-N- [8-(dimethylamino) -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-7yl] -N- methylbenzolacetamid (Isomer B), Maleatsalz

Zu einer Lösung von 4,6 g (21,3 mMol) des Diamingemisches aus Beispiel 5, Teil B, und 2,5 g (23,5 mMol) Et3N in 150 ml trockenem Et20 wurde tropfenweise eine Lösung von 5,25 g 3,4-Dichlorphenylacetyl-chlorid in 50 ml trockenem Et20 hinzugegeben. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während zwei Stunden gerührt und anschliessend filtriert. Das Filtrat wurde zwischen EtOAc und H20 verteilt, die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 7,5 g des rohen Produktes zurückblieben. Zwei Chromatographien einer 4,5 g Teilmenge dieses rohen Produktes an Silicagel (Merck lobar Kolonne), wobei mit NH3:MeOH:EtOAc, 0,4:3,6:96 (v:v) extrahiert wurde, führten zur Isolation von 1,7 g des im Titel genannten reinen Isomers A und 1,6 des im Titel genannten reinen Isomers B, zusammen mit einer gemischten Fraktion von 1,0 g.

Isomer A wurde mit Maleinsäure behandelt und ergab nach zwei Umkristallisationen aus EtOAc das reine Maleat des Isomers A, Smp 118-121°; IR (Nujol) 3460 (OH,NH) cm-1,2720,2450 (HN, Säure OH), 1735,1700,1630,1580, (C=0, C02~, C=C), 1480 (C=C); Massenspektrum m/e 142 ( (CH3)2Ä=CHCH=C-0H2CH20). Die spektralen Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

Analyse:

berechnet für C23H30Cl2N2O7:

C 53,39; H 5,84; N5,41; Cl 13,70 gefunden: C 52,99; H 6,22; N5,31; Cl 13,28

Isomer B wurde gleich mit Maleinsäure behandelt und man erhielt nach zwei Umkristallisationen aus Et0Ac-Et20 das reine Maleatsalz von Isomer B: Smp 143,5-145°. IR (Nujol); 2660,2620,2540,2480 (ÄH, Säure OH) cmr >, 1695, 1635,1580,1470 (C=0, C02~); Massenspektrum m/e 400 (M+), 316,318,320, ([C6H2Cl2]CH2CONCH3CH2CH2C-0CH2CH2-0,84 (CH2=CHCH=N(CH3)2). Die spektralen Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

Analyse:

berechnet für C23H30Cl2N2O7:

C 53,39; H 5,84; N5,41; Cl 13,70 gefunden: C 53,15; H 6,08; N 5,63; Cl 13,76

Beispiel 7

trans(+)-3,4-Dichlor-N- [7-(dimethylamino -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-8-yl] phenylacetamid, (Isomer A), und trans-(+)-3,4-Dichlor-N- [8-(dimethylamino) -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-7-yl] phenylacetamid- monohydrochlorid (Isomer B) und trans-N8,N8-Dimethyl -1,4- dioxaspiro [4,5]decan-7,8-diamin

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A. trans-N7,N7-Dimethyl -1,4- dioxaspiro [4,51decan-7,8-di-amin und trans-N8,N8-Dimethyl -1,4- dioxaspiro f4,51decan-7,8-diamin

Zu einer Lösung von 25,0 g (0,125 Mol) des Aminoalko-5 hols aus Beispiel 5, Teil A und 15,15 g (0,137 Mol) Et3N in 250 ml CH2C12, abgekühlt auf eine Temperatur von 0 °C, wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von etwa einer Stunde eine Lösung von 15,7 g (0,137 Mol) Methansulfonyl-chlorid (Ms-Cl) in 75 ml CH2C12 hinzugegeben. Nachdem die 10 Hinzugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 0 °C während einer Stunde gerührt, und anschliessend wurde es zwischen CH2C12 und Eiswasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgS04), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, 1S wobei 35,8 g eines leicht gelben Festkörpers zurückblieben.

Das leicht gelbe, feste, rohe Mesylat wurde in eine rostfreie Stahlbombe gegeben und 350 ml flüssiges Ammoniak wurden hinzugegeben, und die verschlossene Bombe wurde 20 auf einem Dampfbad während 60 Stunden erhitzt. (Beim ersten Erwärmen baute sich im Reaktionsgemisch rasch ein Druck von 61,24 atm auf. Das Dampfbad wurde abgestellt und als der Druck auf 23,81 atm gefallen war, wurde die Erwärmung weitergeführt). Das überschüssige Ammoniak wurde mit einem N2-Strom abgedampft und der Rückstand wurde zwischen CH2C12 und H20 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit CH2C12 extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, wobei 25,4 g rohes Produkt zurückblieben.

Das rohe Produkt wurde bei reduziertem Druck durch einen kurzen Weg destilliert, und man erhielt 18,5 g (75%) eines Gemisches der im Untertitel erwähnten Diamine: Sdp 85-91 °C (0,04 mm).

25

40

35

B. trans-3,4-Dichlor-N- [7-(dimethylamino) -1,4- dioxaspiro-[4,51-dec-8-yl1 phenylacetamid (Isomer A) und trans-3,4-Di-chlor-N- r8-(dimethylamino) -1,4- dioxaspiro r4,5]-dec-7-yl] phenylacetamid- monohydrochlorid (Isomer B)

Zu einer Lösung von 4,6 g (20,3 mMol) des Diamingemisches aus Teil A und 2,5 g (22,4 mMol) Et3N in 150 ml trockenem Et20 wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von etwa 0,75 Stunden eine Lösung von 5,0 g (22,4 mMol) 45 3,4-Dichlorphenylacetyl-chlorid in 50 ml trockenem Et20 hinzugefügt. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur während vier Stunden gerührt, und anschliessend wurde zwischen EtOAc und H20 verteilt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAC ex-50 trahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 8,0 g des rohen Amides als ein gelbes Öl zurückblieben.

Eine Teilmenge von 3,0 g des rohen Amidproduktes wurde an Silicagel (Merck Lobar Kolonne) chromatogra-phiert, wobei mit NH3:MeOH:EtOAc, 0,5:4,5:95 (v:v) eluiert wurde, und man erhielt 0,5 g des reinen im Titel erwähnten Isomers A, 0,9 g des reinen im Titel erwähnten Isomers B und eine gemischte Fraktion. Das chromatographisch reine Isomer A (ein Glas) wurde in einem minimalen Volumen von siedendem EtOAc gelöst, und die resultierende Lösung wurde bei einer Temperatur von 0 °C gelagert. Die Kristalle wurden gesammelt und aus EtOAc umkristallisiert, und man erhielt das reine im Titel genannte Isomer A: Smp 176-178 °C; IR 65 (Nujol) 3300,3070 (NH) cm"1,2780 (N-C-H), 1635 (C=0), 1550 (Amid II); Massenspektrum m/e 386,388 (M + ), 142 ( (CH3)2Ä=CH2CH=C-0CH22CH20). Die spektralen Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

55

60

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Analyse:

berechnet für C]8H?4C12N203:

C 55,81; H 6,24; N7,23; Cl 18,31 gefunden: C 55,94; H 6,44; N 7,39; Cl 18,21

Eine etherische Lösung des Isomers B wurde mit etheri-schem HCl behandelt, und der resultierende hygroskopische Niederschlag wurde gesammelt und zweimal aus EtOAc-Et2Q umkristallisiert, und man erhielt das Monohydrochlorid des Isomers B: Smp 204-208 °C (Zersetzung); IR (Nujol), 3240,3200,3060 (NH) cm"1,2580,2520,2480,2440, 10 (NH), 1670 (C = O), 1560 (Amid II); Massenspektrum m/e 386,388,390 (M + ), 84 ( (CH3)2N=CHCH = CH2). Die spektralen Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

Analyse: is berechnet für Ci8H25Cl3N203:

C 51,01; H 5,95; N6.61; Cl 25,10 gefunden: C 50,74; H 6,23; N6,68; Cl 25,28

Beispiel 8 20

trans( ± )-4-Brom-N- [7-(dimethylamino) -1,4- dioxaspiro- [4,5]dec-8-yl] benzamid (Isomer A) und trans( ± )-4-Brom-N- [8-(dimethylamino) -1,4- dioxaspiro [4,5]-dec-7-yl] benzamid (Isomer B)

Zu einer Lösung von 5,0 g (25 mMol) des Diamingemi- 2s sches aus Beispiel 7, Teil A und 2,9 g (26 mMol) Et3N in 150 ml trockenem Et20 wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von etwa einer Stunde eine Lösung von 5,8 g (26,2 mMol) 4-Brombenzoyl-chlorid in 50 ml Et20 hinzugegeben. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Reaktions- 30 gemisch bei Raumtemperatur während drei Stunden gerührt und anschliessend zwischen EtOAc und H20 verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und das Lösungsmittel 35 wurde im Vakuum entfernt, wobei man 9,0 g des rohen Ami-des als einen gelben Festkörper erhielt.

Das rohe Amidprodukt wurde in einem minimalen Volumen von siedendem EtOAc gelöst, anschliessend abgekühlt, und die resultierenden Kristalle wurden gesammelt und zwei- 40 mal aus EtOAc umkristallisiert, wobei man 1,8 g des reinen im Titel genannten Isomers B erhielt: Smp 178-180 °C; IR (Nujol) 3340,3320 (NH) cm"1,2780 (N-C-H), 1630 (C=O), 1595, 1485 (C=C), 1550 (Amid II); Massenspektrum m/e 382,384 (M + ), 84 ( (CH3)2Ä=CHCH = CH2). Die spektra- 45 len Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein. Analyse:

berechnet für Ci7H23BrN203:

C 53,27; H 6,05; N7,31; Br 20,85 gefunden: C 53,34; H 6,24; N7,27; Br 20,5450

Eine Menge von 3 g der Mutterlauge wurde an Silicagel (Merck Lobar Kolonne) chromatographiert, wobei mit NH3:MeOH:EtOAc, 0,5:4,5:95 (v:v) eluiert wurde, und man erhielt 0,8 g des reinen im Titel erwähnten Isomers A (Öl) sowie gemischte Fraktionen. Das so erhaltene Öl wurde in EtOAc gelöst und bei einer Temperatur von 0 °C aufbewahrt. Die Kristalle, welche ausfielen, wurden gesammelt und aus Et0Ac-Et20 umkristallisiert, und man erhielt das reine im Titel genannte Isomer A: Smp 184-187° (Zersetzung); IR (Nujol),3320(NH)cm"',2770(N-C-H), 1635(C=0), 1540 60 (Amid II); Massenspektrum m/e 382,384 (M+), 142 ( (CH3)2NCH=CH = 0-CH2CH20). Die spektralen Beweise stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

55

Analyse:

berechnet für Ci7H23BrN203:

C 53,27; H 6,05; N7,31; Br 20,85 gefunden: C 53,06; H 5,97, N7,26; Br 20,58

65

655 096

Beispiel 9

trans-4-Brom-N-methyl-N- [8-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-7-yl] benzamid, (Isomer B) und trans-4-Brom-N-methyl-N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]-dec-8-yl] benzamid, (Isomer A)

Ein Gemisch der isomeren Diamine (2,96 g, 0,013 Mol) aus Beispiel 1, Teil G, Triethylamin (1,59 g, 0,016 Mol), und 80 ml wasserfreier Ether wurde gerührt, währenddem eine Lösung von 4-Brombenzoyl-chlorid (3,45 g, 0,016 Mol) in 20 ml Et20 tropfenweise hinzugefügt wurde. Das Gemisch wurde während drei Stunden nach der beendeten Hinzugabe gerührt. Das Gemisch wurde mit Chloroform verdünnt und durch die Hinzugabe von 50 ml 10%iger Natriumhydroxidlösung basisch gestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde erneut mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2S04) und auf einem Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wog 7,3 g. Der Rückstand wurde an 300 g einer E. Merck Company Silicagelkolonne chromatographiert, wobei mit 12 Liter Et3N:EtOAc:Hexan (1:25:74, v/v) bei mittlerem Druck eluiert wurde. Ein Vorlauf von 2,0 Liter wurde verworfen, und die Fraktionen wurden in Mengen von 18 ml gesammelt. Das im Titel genannte Isomer A wurde in den Fraktionen Nrn. 209-246 eluiert, und kristallisierte aus Hexan in einer Menge von 1,3 g (23,4%): ; Smp 142,8-157,7 °C; Massenspektrum m/e 209 (M H—CH3NH-COC6-H5Br; NMR-und IR-Spektren stimmten mit der Strukturzuteilung überein. Analyse:

berechnet für C2oH27BrN203:

C 56,74; H 6,43; Br 18,88; N6,62 gefunden: C 56,78; H 6,70; Br 18,72; N6,57;

Das reine im Titel genannte Isomer B wurde in den Fraktionen 270-390 eluiert und kristallisierte aus EtOAc-Hexan in einer Menge von 1,5 g (27%); Smp 112,2-113,5 °C. Massenspektrum m/e 422/425 (M +, Bromisotopen-peaks); NMR-und IR-Spektren waren mit der Strukturzuteilung vereinbar. Analyse:

berechnet für C20H27BrN2O3:

C 56,74; H 6,43; Br 18,88; N6,62 gefunden: Ç 56,83; H 6,80; Br 18,72; N6,52.

Beispiel 10

trans-3,4-Dichlor -N- methyl-N- [7-[methyl(2-propenyl)-amino] -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-8-yl] phenylacetamid -4-methylbenzol- sulfonat- hemihydrat und trans-3,4-Di-chlor-N- methyl-N- [8-[methyl(2-propenyl) amino] -1,4- dioxaspiro [4,5]-dec-7-yl] phenylacetamid

A. trans- ± -7-[Methyl (2-propenyl) amino] -1,4- dioxaspiro r4,5]-decan-8-ol

Eine Lösung von 20,3 g (0,13 Mol) Spiro[7-oxabicyclo-[4,l,0]heptan -3,2'- [l,3]-dioxolan] aus Beispiel 1, Teil D, in 20 ml Allylmethylamin und 8 ml H20 wurde auf eine Temperatur von 85 °C während 18 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 30% NaOH verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert und man erhielt 26,4 g, Sdp 99 °C (0,02 mm) (89%) des im Untertitel genannten Aminoalkohols. NMR (CDC13), S 5,5-6,1 (m, IH, CH = CH2), 6,5-5,3 (m, 2H, CH=CH2), 4,63 (s, 4H, CH20), 5 2,5-3,75 (m, 4H, CH-O, CHO-N, CH2-CH), 2,25 (s, 3H, N-CH3), 1-2 (m, 6H, Ring-CH2); IR (Nujol); 3460 (OH) cm-', 3080 (=CH), 2800 (N-C-H), 1645 (C=C), 1145, 1080,1035 (C=0, andere); Massenspektrum m/e 227 (M+), 200 (M+-CH = CH2), 168 (CH2=CH-CH2N(CH=CH-

655 096

C=Q-CH2CH20). Die spektralen Beweise stimmten mit der

Strukturzuteilung überein.

Analyse:

berechnet für C12H21N03: C 63,41; H 9,31; N6,16

gefunden: C 63,61; H 9,56; N6,16

B. trans- ± -N7,N8-Dimethyl -N7- (2-propenyl) -1,4- dioxo-spiro r4,5|decan-7,8-diamin und trans- ± -N7,NS-Dimethyl-N8- (2-propenyl) -1,4- dioxaspiro r4,5]decan-7,8-diamin

Eine eiskalte Lösung von 15,0 g (0,066 Mol) trans-(± 3)-N- [8-Hydroxy-l,4-dioxaspiro [4,5]dec-7-yl] -N- me-thyl-N- (2-propenyl) amin aus Teil A und 8,01 g (0,0792 Mol) Et3N in 250 ml CH2C12 wurde mit 9,07 g (0,0792 Mol) Me-thansulfonyl-chlorid während 10 Minuten behandelt. Nach einer Stunde wurde die Lösung zu 250 ml H20 gegeben, und die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgS04) und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Das rohe Mesylat wurde mit 100 ml 40%igem wässrigem Methylamin unter Eisbad-Kühlung vermischt. Nach 15 Minuten wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und anschliessend während drei Stunden auf eine Temperatur von 70 °C erwärmt. Das Gemisch wurde abgekühlt und zwischen H20 und CH2C12 verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde mit festem NaOH behandelt und mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt, und man erhielt 15,5 g (98%) des rohen Diamins. Das Produkt wurde im Vakuum destilliert, und man erhielt 13,7 g (86%) eines Gemisches der im Titel genannten Diamine: Sdp 88-94 °C (0,02 mm), NMR (CDC13), 5 5,5-6,0 (m, 1H, CH=CH2), 4,9-5,3 (m, 2H, CH=CH2), 5 3,94, 5 3,92 (s, für jedes Isomer, 4H,(CH2)20) 2,5-3,2 (m,5H), 2,40,2,37, (s, für jedes Isomer, 3H, N-CH3), 2,16,2,13 (s, für jedes Isomer, 3H, N-CH3); IR (Nujol), 3580,3320 (NH), 2780 (N-C-H), 1645 (C=C). Die spektralen Beweise stimmten mit den Strukturzuteilungen überein.

C. trans-( ± )-3,4-Dichlor -N- methyl -N- [7-[methyl(2-prope-nyl)- amino! -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-8-yl] phenylacetamid-4- methylbenzolsulfonat- hemihydrat (Isomer A) und trans-

( ± )-3,4-Dichlor -N- Methyl-N- [8-[methyl (2-propenyl) amino! -1,4- dioxaspiro r4,51dec-7-yll phenylacetamid

Eine Lösung von 6,0 g (0,025 Mol) eines Gemisches der Diamine aus Teil B und 3,0 g (0,03 Mol) Et3N in 250 ml ET20 wurde mit 6,7 g (0,03 Mol) 3,4-Dichlorphenylacetyl-chlorid in 250 ml Et20 während 30 Minuten behandelt. Nach 1,5 Stunden wurde das Gemisch filtriert, und das Filtrat wurde mit H20,10% NaOH, H20 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt, wobei man 10,5 g (100%) eines Gemisches der Isomeren als ein Öl erhielt.

Die Chromatographie von 1 g des rohen Öles an 150 g Silicagel, wobei mit Me0H-NH3-Et20, 1,95:0,05:98 (v/v) eluiert wurde, ergab 0,11 g des im Titel genannten Isomers A und 0,5 g an gemischten Fraktionen. Eine zweite Chromatographie mit 2 g des Öles an 3 (E. Merck Company) Grösse B Silicagel Kolonnen, wobei mit MeOH-Hexan-EtOAc, 1,5:49,25:49,25 (v/v) eluiert wurde, ergab 0,2 g des im Titel genannten Isomers A und 1,5 g an gemischten Fraktionen. Die vereinigten Fraktionen des reinen Isomers A wurden mit einem Equivalent p-Toluolsulfonsäurehydrat in MeOH/ EtOAc behandelt, um ein Salz zu ergeben. Das Salz wurde zweimal aus MeOH-EtOAc umkristallisiert, und man erhielt 0,25 g des im Titel genannten Aminoamidsalzes: Smp 127-128 C.

Analyse:

berechnet für C28H36C1-,N2S06 0,5 H-,0:

C 55,26; H 6,13; Cl 11,65; N4,60; S 5,27 gefunden: C 55,64; H 5,94; Cl 11,29; N4,39; S 5,23

20

Beispiel 11

trans-3,4-Dichlor-N- [5-(hydroxyimino) -2- (1-pyrrolidi-nyl)- cyclohexyl] -N- methylphenylacetamid

Ein Gemisch des Ketons aus Beispiel 4, Teil A (2,1 g, 0,005 Mol), Hydroxylamin-hydrochlorid (0,54 g; 0,0078 Mol), 95% Ethanol (10 ml), und Wasser (5 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt, währenddem gemahlenes Natriumhydroxid (1,0 g, 0,025 Mol) portionenweise hinzugefügt wurde. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Ge-misch rasch auf Rückflusstemperatur erwärmt und während etwa 5 Minuten gerührt. Eine Lösung von Chlorwasserstoffsäure (IN) wurde tropfenweise hinzugegeben, bis das Gemisch trübe war. Das Rühren wurde während etwa 5 weiteren Minuten fortgeführt, bis sich ein weisser Festkörper aus dem 15 Gemisch abschied. Der Festkörper wurde abfiltriert, mit einem grossen Volumen an Wasser gewaschen und getrocknet, und man erhielt 1,3 (65%) des im Titel genannten Oxims. Analog erhielt man aus dem Filtrat eine zweite Menge an Oxim, 0,2 g (10%), was einer Gesamtmenge von 1,5 g des im 20 Titel genannten Oxims entsprach: Smp 115-117,5 °C. Massenspektrum m/e 397 (M+). NMR- und IR-Spektren stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

Analyse:

berechnet für C19H25C12N302: 25 C 57,29; H 6,33; Cl 17,80; N 10,55

gefunden: C 57,04; H 6,39; Cl 18,11; N 10,42

Beispiel 12

Teil A

30 trans-7-[N-Methylamino] -8- (1-piperidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]-decan und trans-8-(N-Methylamino) -7- (1-piperi-dinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]-decan

Verfahren A: Das Aziridin aus Beispiel 1, Teil F, wurde mit-35 Piperidin umgesetzt, wie es im Beispiel 1, Teil G, Verfahren A beschrieben ist, um ein Gemisch der im Titel erwähnten Diamine zu ergeben.

Verfahren B: Die Hydroxy Verbindung aus Beispiel 1, Teil E, 40 wurde mit Methansulfonylchlorid zur Reaktion gebracht, gefolgt von der Umsetzung dieses Sulfonatesters mit Piperidin, wie es in Beispiel 1, Teil G, Verfahren B beschrieben ist, um ein Gemisch der im Titel erwähnten Diamine zu ergeben.

4S TeilB

trans-3,4-Dichlor -N- methyl -N- [7-( 1-piperidinyl) -1,4-dioxaspiro [4,5]dec-8-yl] phenylacetamid (Isomer A) und trans-3,4-Dichlor -N- methyl-N- [8-( 1-piperidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-7-yl] phenylacetamid (Isomer B)

so Ein Gemisch der Diamine aus Teil A wurde zur Reaktion gebracht, wie es im Beispiel 1, Teil H, beschrieben ist, um die im Titel erwähnten Amide zu ergeben: Isomer A, Smp 174-177 C und Isomer B.

55 Beispiel 13

trans-4-Brom-N-methyl -N- [7-( 1-piperidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]-dec-8-yl] benzamid (Isomer A) und trans-4-Brom-N-methyl-N- (8-( 1-piperidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]-dec-7-yl] benzamid (Isomer B)

6o Ein Gemisch der Diamine aus Beispiel 12, Teil A, wurde zur Reaktion gebracht, wie es in Beispiel 9 beschrieben ist, um die im Titel genannten Amide zu ergeben: Isomer A, Smp 130-132 °C und Isomer B, Smp 194-194,5 C.

65 Beispiel 14

trans- ± -3,4-Dichlor -N- methyl -N- [8-( 1-pyrrolidinyl) -1- oxa-4-thiaspiro [4,5]dec-7-yl] phenylacetamid und sein Monohydrochlorid-hydrat

Genügend Keton-hydrochlorid aus obigem Beispiel 4A wurde mit 2N Natriumhydroxid umgesetzt, und das Keton in der Form der freien Base wurde in Chloroform extrahiert, und das Lösungsmittel wurde verdampft, wonach man 5,0 g (0,013 Mol) der freien Base erhielt. Zu diesem Keton in der Form der freien Base, gelöst in Toluol (150 ml), wurde 2-Mer-captoethanol (5 ml, 5,5 g, 0,071 Mol) und 3,0 g (0,016 Mol) an p-Toluolsulfonsäure-monohydrat hinzugegeben, und das Gemisch wurde unter Entfernung des gebildeten Wassers unter Verwendung einer Dean-Stark-Vorrichtung rückflussiert, bis die Dünnschichtchromatographie anzeigte, dass im wesentlichen alles Ausgangsmaterial umgesetzt war. Das rohe Produkt wurde eingeengt und anschliessend an 260 g Silicagel chromatographiert, wobei mit 1 % Amminiumhydroxid in Methylenchlorid eluiert wurde. Drei der erhaltenen Fraktionen ergaben 0,95 g (nicht die Gesamtausbeute) der freien Base, welche in Chloroform gelöst wurde. Diese Lösung wurde mit entfärbender Kohle behandelt, und anschliessend wurde HCl in Diethylether hinzugegeben, um das Hydrochlo-ridsalz zu ergeben. Die Umkristallisation dieses Salzes aus Chloroform-Diethylether ergab die im Titel erwähnte Verbindung als ein partielles Hydrat, Smp 220-226 °C (wenn das Schmelzröhrchen in ein Bad von einer Temperatur von 200 °C gegeben wurde, und die Temperatur mit einem Grad pro Minute erhöht wurde).

Beispiel 15

(la,2ß,4ß-N- [(4-(acetyloxy) -2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] -3,4- dichlor -N- methylbenzolacetamid und sein Monohydrochlorid

A. (la,2ß,4ß)-3,4-Dichlor -N- [4-hydroxy -2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] -N- methylphenylacetamid und sein Monohydro-chlorid-hydrat

Zu trans-3,4-Dichlor -N- methyl -N- [4-oxo-2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] phenylacetamid- hydrochlorid (beschrieben in obigem Beispiel 2) (5,0 g, 0,012 Mol) in 100 ml absolutem Ethanol bei Raumtemperatur (20-25 °C) wurden portionenweise 1,2 g (0,032 Mol) Natriumborhydrid hinzugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit Wasser (100 ml) verdünnt und dreimal mit Chloroform (150 ml Portionen) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2S04) und zu einem Öl eingeengt, welches in Chloroform gelöst wurde und mit HCL in Diethylether umgesetzt wurde. Der Festkörper wurde abfiltriert und aus Chloroform-Ethylacetat-Dieth-ylether umkristallisiert, um 2,6 g (51 %) und 0,3 g (6%) des im Untertitel erwähnten Alkohols zu ergeben: Smp 125-239 °C (Zersetzung); Massenspektrum (m/e 383,385, M +, Chlorisotopen-peaks), NMR- und UV-Spektralanalysen stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

B. (la, 2ß,4ß)-N- [(4-Acetyloxy) -2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] -3,4- dichlor -N- methylphenylacetamid und sein Monohydrochlorid

Der (la,2ß,4ß)-Alkohol aus obigem Teil A wurde mit Essigsäureanhydrid in Pyridin und Chloroform gemäss dem im obigen Beispiel 4C beschriebenen Verfahren zur Reaktion gebracht, um das im Titel erwähnte Acetat als Monohydrochlorid zu ergeben; Smp 150-161,5 °C.

Die Beispiele 16,17,18 und 19 beschreiben die Verwendung von zwei verschiedenen Stickstoffschutzgruppen, nämlich Benzyl und tert-Butyloxycarbonyl, wobei die Benzyl-gruppe entfernt wird (durch Hydrieren) in der Gegenwart der tert-Butyloxycarbonyl-Gruppe, welche anschliessend in einer nachfolgenden Stufe entfernt wird.

Beispiel 16

trans-(±)-N- (7-Amino-l,4-dioxaspiro [4,5]dec-8-yl) -3,4-

2i 655 096

dichlor -N- methylphenylacetamid und sein Trifluoracetat-salz

A. trans( ± )-8-Hydroxy -N- methyl -N- (phenylmethyl) -1,4-5 dioxaspiro [4,5]decan-7-amin

Spiro[7-oxabicyclo [4,1,0] heptan -3,2'- [1,3] dioxolan] (hergestellt, wie es in obigem Beispiel 1D beschrieben ist), wurde mit Methyl(phenylmethyl)amin umgesetzt, und zwar gemäss einem analogen Verfahren wie jenem, welches in obi-10 gern Beispiel IE erwähnt ist, um in einer 89%igen Ausbeute den im Untertitel erwähnten Aminoalkohol zu ergeben; Sdp 174-176 °C (0,02 mm Hg).

B. Trans-( ± )-N7-Methyl -N7- (phenylmethyl) -1,4- dioxa-15 spiro [4,5|decan-7,8-diamin und trans-( ± )-N8-Methyl -N8-

(phenylmethyl) -1,4- dioxaspiro [4,51decan-7,8-diamin

Der Aminoalkohol aus obigem Teil A wurde mit Methan-sulfonylchlorid umgesetzt, und zwar gemäss dem im obigen Beispiel 5B beschriebenen Verfahren, und der resultierende 20 Methanolsulfonatester wurde mit wasserfreiem Ammoniak bei einer Temperatur von 60 °C gemäss dem obigen im Beispiel 5B beschriebenen Verfahren umgesetzt, um ein annäherndes 1:1-Gemisch (mit NMR) der im Untertitel erwähnten Diamine zu ergeben.

25

C. trans-(±)- [8-fMethyl (phenylmethyl) amino] -1,4-dioxaspiro [4,5]dec-7-yl] carbaminsäure -1,1- dimethylethylester (Isomer A) und trans-( ± )- [7-fMethyl (phenylmethyl)-ami-no]-l,4- dioxaspiro [4,5]dec-8-yl] carbaminsäure -1,1-dime-

3o thylethylester (Isomer B)

Das Gemisch der Diamine aus obigen Teil B wurde mit 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino) -2- phenylacetonitril in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 65 °C zur Reaktion gebracht, um ein Gemisch der im Untertitel erwähnten 55 zweifach am Stickstoff geschützten Diamine zu ergeben, welche durch eine Chromatographie an Silicagel getrennt wurden und das Isomer A als ein Öl und das Isomer B als einen Festkörper, Smp 106-108 °C, ergaben.

io D. trans-( ± )-[8- ff(3,4-Dichlorphenyl) acetyl] methylamino]-1,4- dioxaspiro]4,51 dec-7-yll carbaminsäure -1,1- dimethylethylester

Die 8-[Methyl (phenylmethyl) amino]-Verbindung (Isomer A) aus obigem Teil C wurde unter Verwendung von Palis ladium auf Kohle als Katalysator hydriert, um die Benzyl-gruppe vom Stickstoffatom zu entfernen, welches an das Kohlenstoffatom Nr. 8 gebunden war, und dasselbe Stickstoffatom wurde anschliessend unter Verwendung von 3,4-Dichlorphenylacetyl-imidazolid (aus 3,4-Dichlorphenyl-50 essigsäure und N,N'-Carbonyldiimidazol) acyliert, um das im Untertitel erwähnte geschützte Aminoamid zu ergeben; Smp 145-147 °C.

ss E. trans-( ± )-N- (7-Amino -1,4- dioxaspiro [4,51dec-8-yl) -3,4-dichlor -N- methylbenzolacetamid und sein Trifluoracetat-salz

Die tert-Butyloxycarbonyl-geschützte Verbindung aus obigem Teil D wurde mit Trifluoressigsäure in Methylenchlo-60 ridlösung bei einer Temperatur von 0 °C während 15 Minuten zur Reaktion gebracht, um die tert-Butyloxycarbonyl-Gruppe (aber nicht die Ketalgruppe) zu entfernen, und man erhielt das im Titel erwähnte Aminoamid, welches als das Trifluoracetatsalz isoliert wurde; Smp 188-191 °C.

65 Analyse:

berechnet für Q7H22CI2N2O3 CF3C02H:

C 46,83; H 4,76; N5,75; Cl 14,55 gefunden: C 46,80; H 4,90; N5,91; Cl 14,69

655 096

Beispiel 17

trans-(±)-N-(8-Amino -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-7-yl) -3,4- dichlor -N- methylphenylacetamid und sein Trifluorace-tatsalz

A. trans-( ± )-[7|T(3,4-Dichlorphenyl) acetyll methylamino! -1,4- dioxaspiro [4,51dec-8-yl] carbaminsäure -1,1- dimethyl-ethylester

Gemäss einem Verfahren, welches jenem in obigem Beispiel 16D beschriebenen Verfahren analog ist, wurde die 7-[Methyl (phenylmethyl) aminoJ-Verbindung (Isomer B) aus obigem Beispiel 16C in das im Untertitel erwähnte geschützte Aminoamid übergeführt; Smp 212,5-214 °C.

B. trans-( ± )-N- (8-Amino -1,4- dioxaspiro [4,51dec-7-yl) -3,4-dichlor -N- methylphenylacetamid und sein Trifluoracetat-salz

Das tert-Butyloxycarbonyl-geschützte Aminoamid aus obigem Teil A wurde mit Trifluoressigsäure in Methylenchloridlösung bei einer Temperatur von ungefähr 0 °C während einer Zeitspanne, welche genügt, um das im Titel erwähnte Aminoamid herzustellen, umgesetzt, und das Aminoamid wurde als Trifluoracetatsalz isoliert. Die Behandlung dieses Trifluoracetatsalzes mit einer Base, wie etwa Natriumhydroxid oder Natriumbicarbonat, ergab die im Titel erwähnte freie Base, welche mit einer gewünschten Säure umgesetzt wird, um das entsprechende Säureadditionssalz der im Titel erwähnten freien Base zu ergeben.

Beispiel 18

trans-( ± )-3,4-Dichlor -N- methyl -N- [7-(methylamino)-1,4- dioxaspiro [4,5]dec-8-yl] phenylacetamid und sein Monohydrochlorid

A. trans-( ± )-N7,N8-Dimethyl -N7- (phenylmethyl) -1,4- di-oxospiro [4,51 decan -7,8- diamin und trans-( ± )-N7,N8-Di-methyl -N8- (phenylmethyl) -1,4- dioxaspiro [4,5|decan-7,8-diamin

Der Aminoalkohol aus obigem Beispiel 16A wurde mit Methansulfonylchlorid gemäss dem im obigen Beispiel 5B beschriebenen Verfahren zur Reaktion gebracht, und der resultierende Methansulfonatester wurde mit wässrigem Methylamin bei einer Temperatur von 90 °C umgesetzt, um in einer Ausbeute von 75% ein Gemisch der im Untertitel erwähnten Diamine zu ergeben; Sdp 152-158 °C (0,05 mm).

B. trans-( ± )-N- Methyl-[8-[methyl (phenylmethyl) aminol-1,4- dioxaspiro [4,5|dec-7-yI1 carbaminsäure -1,1- dimethyl-ethylester (Isomer A) und trans-(±)-N-Methyl-[7- fmethyl-(phenylmethyl) aminol -1,4- dioxaspiro [4,51dec-8-yll carbaminsäure -1,1- dimethylethylester (Isomer B)

Das Gemisch der Diamine aus obigem Teil A wurde mit 2-(tert-Butoxycarbonyloxyimino) -2- phenylacetonitril in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von 65 °C umgesetzt, um ein Gemisch der im Untertitel erwähnten zweifach am Stickstoff geschützten Diamine zu ergeben, welche durch eine Chromatographie an Silicagel getrennt wurden, und das reine Isomer A und das reine Isomer B ergaben.

C. trans( ± -f 8-[f (3,4-Dichlorphenyl) acetyll methylaminol-1,4- dioxaspiro [4,5|dec-7-yl1 -N- methylcarbaminsäure -1,1-dimethylethylester

Die 8-[Methyl(phenylmethyl) amino]-Verbindung (Isomer A) aus obigem Teil B wurde unter Verwendung von Palladium auf Kohle als Katalysator hydriert, um die Benzyl-gruppe am Stickstoffatom, welches an das Kohlenstoffatom Nr. 8 gebunden ist, zu entfernen, und das gleiche Stickstoffatom wurde anschliessend unter Verwendung von 3,4-Di-

22

chlorphenylacetyl-imidazolid (aus 3,4-Dichlorphenylessig-säure und N,N'-Carbonyldiimidazol) acyliert, um das im Untertitel erwähnte geschützte Aminoamid zu ergeben; Smp 121-123 °C.

5

D. trans-( ± )-3,4-Dichlor -N- methyl -N- [7-(methylamino)-1,4- dioxaspiro r4,51dec-8-y!1 phenylacetamid und sein Monohydrochlorid

Die tert-Butyloxycarbonyl-geschützte Verbindung aus io obigem Teil C wurde mit Trifluoressigsäure in Methylenchloridlösung bei einer Temperatur von 0 °C während 15 Minuten umgesetzt, um die tert-Butyloxycarbonyl-Gruppe (aber nicht die Ketalgruppe) zu entfernen. Das Gemisch wurde mit Natriumhydroxid basisch gemacht, und die im Titel erwähnte 15 freie Base wurde mit Et20/HCl umgesetzt, um das im Titel erwähnte Aminoamidsalz zu ergeben; Smp 238-240 °C. Analyse:

berechnet für CigH-^Cy^C^ HCl:

C 51,02; H 5,95; N6,61; Cl 25,10 20 gefunden: C 50,50; H 5,88; N6,42; Cl 24,93

Beispiel 19

trans-( ± )-3,4-Dichlor -N- methyl -N- [8-(methylamino) -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-7-yl] benzolacetamid und sein Mo-25 nohydrochlorid

A. trans-(±)-[7ff(3,4-Dichlorphenyl) acetyll methylaminol-1,4- dioxaspiro r4,5!dec-8-yl! -N- methylcarbaminsäure -1,1-dimethylethylester

3o Gemäss einem Verfahren, welches jenem in obigem Beispiel 18C beschriebenen Verfahren analog ist, wurde die 7-[Methyl (phenylmethyl) amino]-Verbindung (Isomer B) aus obigem Beispiel 18B in das im Untertitel erwähnte ge schützte Aminoamid übergeführt, Smp 160-161 °C.

35

B. transf ± )-3,4-Dichlor-N-methyl -N- f8-(methylamino)-1,4- dioxaspiro! 4,51dec-7-yl| phenylacetamid und sein Monohydrochlorid

Das tert-Butyloxycarbonyl-geschützte Aminoamid aus 4o obigem Teil A wurde mit Trifluoressigsäure in Methylenchloridlösung bei einer Temperatur von 0 °C während 15 Minuten umgesetzt, um die tert-Butyloxycarbonylgruppe (aber nicht die Ketalgruppe) zu entfernen. Das Gemisch wurde mit Natriumbicarbonat basisch gemacht, und die im Titel erwähnte 45 freie Base wurde mit ET20/HC1 umgesetzt, um das im Titel erwähnte Aminoamidsalz zu ergeben; Smp 206-207 °C. Analyse:

berechnet für CigH24Cl2N203 HCl:

C 51,02; H 5,95; N6,61; Cl 25,10 sogefunden: C 51,12; H 5,94; N6,72; Cl 24,44

Weitere repräsentative Beispiele von Verbindungen innerhalb des Bereiches dieser Erfindung, welche mittels den in dieser Beschreibung beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, sind die eis- und trans-Isomeren von: 55 a. N-Methyl-N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro

[4.5]dec-8-yl] -4- trifluor-methylphenylacetamid b. N-Methyl-N-[8-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro-[4,4]non-7-yl] -3- trifluor-methylphenylacetamid c. 4-Chlor-N-methyl-N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxa-6o spiro [4,5]dec-8-yl] benzamid d. 4-Fluor-N-methyl-N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,6-undec-8-yl] phenylacetamid e. 4-Brom-N-methyl-N- [9-(l-piperidinyl)-l,4-dioxaspiro

[4.6]-undec-8-yl] phenylacetamid

65 f. N-[8-(l-Azetidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]-dec-7-yl] -N-methyl -4- nitrobenzamid g. N-(8-Amino-l,4-dioxaspiro [4,6]-undec-7-yl] -N-methyl -2- chlor-phenylacetamid

h. 3-Amino-N-methyl -N- [8-( 1-pyrrolidinyl)-1,4- dioxaspiro [4,5]-dec-7-yl] phenylacetamid i. N-[8-(Ethylamino) -1,4- dioxaspiro [4,4]non-7-yl) -4-methoxy -N- methylbenzamid j. 3-Hydroxy-N- [7-(isopropylamino) -1,4- dioxaspiro-[4,5]dec-8-yl] -N- methylphenylacetamid k. (4R)- oder (4S)-N- [2-(Allylmethylamino) -4- (pro-pionyloxy) cyclohexyl] -4- azido-N-methylbenzamid

1. N-[7-(Diethylamino) -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-8-yl]-N,2- dimethyl-phenylacetamid m. N-[8-(l-Azetidinyl) -1,4- dithiaspiro [4,5]dec-7-yl] -N-methyl -[l,l'-biphen-3-yl]- acetamid n. N-[8-(Dimethylamino) -1,4- dioxaspiro [4,5] dec-7-yl]-3- methansulfonyl -N- methylbenzamid o. N-[4-(Acetyloxyimino) -2- (di-n-propylamino) cyclopentyl] -2- cyano-N-ethylbenzamid p. 3-Ethoxycarbonyl -N- methyl -N- [9-( 1 -piperidinyl)-1,4- dioxaspiro [4,6]-undec -8-yl]benzamid q. 4-Acetyloxy-N- [2-(l-azetidynyl)-6- thioxocyclohep-tyl]- N- methylbenzamid r. (4R)- oder (4S)-4-Brom-N- [4-methoxy-2-( 1-pyrrolidinyl) cyclopentyl] -N- methylbenzamid s. (5R)- oder (5S)-N-[9-(l-Azetidinyl) -5- ethoxycyclo-heptyl] -3,4- dichlor-N-ethylphenylacetamid t. 3,4-Dibrom- [2-(dimethylamino)-4- oxocyclohep-tyl]- N- methylphenylacetamid u. 4-Chlor-N-methyl- [4-oxo-2-( 1-piperidinyl) cyclopentyl] benzamid v. 3,4-Dichlor-N-ethyl -N- [8-(l-pyrrolidinyl) -1,4- di-

23 655 096

oxaspiro [4,4]-non-7-yl] phenylethanthioamid w. 4-Brom-N-methyl-N- [8-(l -pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,4]-non-7-yl] phenylcarbothioamid x. 3,4-Dichlor-N-methyl -N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- di-5 oxaspiro [4,5]-dec-8-yl] phenylethanthioamid y. 4-Brom-N-methyl-N- [7-( 1-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]-dec-8-yl] benzolcarbothiamid z. 3,4-Dichlor-N-methyl-N- [8-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]-dec-7-yl] phenylethanthioamid io aa. 4-Brom-N-methyl-N- [8(-l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]-dec-7-yl] benzolcarbothioamid bb. 3,4-Dichlor-N-methyl-N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,6]-undec-8-yl] phenylethanthioamid cc. 3,4-Dichlor-N- (l-n-propyl)-N- [9-(l-pyrrolidinyl)-îs 1,4- dioxaspiro [4,6]-undec-8-yl] phenylethanthioamid dd. 3,4-Dichlor-N-methyl-N- [8-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,6]-undec-7-yl] phenylethanthioamid ee. 4-Brom-N-methyl-N- [7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,6]undec-8-yl] benzolcarbothioamid 20 ff. 4-Brom-N-methyl-N- [9-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,6]undec-8-yl] benzolcarbothioamid gg. 4-Brom-N-ethyl-N- [8-( 1-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro ]4,6] undec-7-yl] benzolcarbothioamid hh. N-[5-(Acetyloxyimino) -2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] 2s 3,4-dichlor-N-methylphenylacetamid ii. 3,4-Dichlor-N- [4-(hydroxyimino) -2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] -N- methylphenylacetamid jj. N-[4-(Acetyloxyimino) -2- (1-pyrrolidinyl) cyclohexyl] phenylacetamid.

C

Claims (10)

1. 655 096

   PATENTANSPRÜCHE 1. Eine Verbindung der Formel I

   (ch2)

   (ch2)

   r e

   ,n-c-(ch2)

   x y

   (I)

   worin p und n je ganze Zahlen von 1-3 sind, so dass der resultierende cycloaliphatische Ring 5-7 Kohlenstoffatome hat;

   die mit einer Wellenlinie dargestellte Bindung zwischen dem Stickstoffatom in der 2-Stellung und dem cycloaliphati-schen Ring-Kohlenstoffatom angibt, dass die Bindung entweder eis- oder trans- zum 1-ständigen Stickstoffatom liegt;

   q 0 oder 1 ist;

   X und Y unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, einem Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35, Trifluormethyl, Nitro, Meth-oxy, Hydroxy, Azido, Q- bis C3-Alkyl, Phenyl, Methansul-fonyl, Cyano, Amino, Q- bis C5-Alkoxycarbonyl, Cr bis C3-Alkanoyloxy, Q- bis C3-Alkanoylamino sind;

   R Wasserstoff oder Q- bis C3-Alkyl ist;

   R] und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, Cr bis C3-Alkyl oder Allyl bedeuten; oder

   Ri und R2, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe bilden;

   R3 Hydroxy, -OR5 oder OC(=0)Rg bedeutet;

   R4 Wasserstoff bedeutet; oder R3 und R4, zusammengenommen, ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -ECH2CH2E-, = E, = N ~ OH, und = N ~ OC(0)CH3; worin jeder Rest E Schwefel oder Sauerstoff bedeutet;

   R5 Q- bis C3-Alkyl bedeutet; und

   Rfi Wasserstoff oder Cr bis C2-Alkyl bedeutet; oder ein Säureadditionssalz davon, mit der Massgabe, dass, wenn R Methyl bedeutet, Ri und R2, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, ein Pyrrolidinyl bilden, X und Y je Chlor in den 3- und 4-Stellungen des Phenylringes bedeuten, p 1 ist, n 2 ist, q 1 ist, E Sauerstoff ist, R4 Wasserstoff ist, dann R3 nicht Acetoxy in 5-alpha-Stellung mit Bezug auf die Amidogruppe am aliphatischen Ring sein kann.
2. 2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einer der Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35 in der 3- oder 4-StelIung des Phenylringes ist;

   R Cr bis C3-Alkyl ist;

   R, und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe bilden; und

   R3 und R4 zusammen die Gruppe -ECH2CH2E-, bilden, worin E Sauerstoff bedeutet; oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
3. 3. Ein trans-3,4-Dichlor -N- methyl-N-[8-(l-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro [4,5] dec-7-yl] phenylacetamid, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, als Verbindung nach Anspruch 2.
4. 4. Ein trans-3,4-Dichlor -N- methyl-N-[7-(l-pyrrolidinyl) -1,4- dioxaspiro [4,5]dec-8-yl] phenylacetamid, oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon, als Verbindung nach Anspruch 2.
5. 5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einer der Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35 in der 3- oder 4-Stellung des Phenylringes ist;

   R Cp bis C3-Alkyl ist;

   R] und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe bilden; und 5 R3 und R4 zusammen einen Substituenten = E bilden; worin E Sauerstoff bedeutet;

   oder ein pharmakologisch annehmbares Salz davon.
6. 6. Ein trans-3,4-Dichlor -N- methyl-N- [4-oxo-2-(l-pyrrolidinyl) cyclohexyl] phenylacetamid, oder ein pharmakolo-

   10 gisch annehmbares Salz davon, als Verbindung nach Anspruch 5.
7. 7. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass wenigstens einer der Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35 in der 3- oder

   15 4-Stellung des Phenylringes ist;

   R Cr bis C3-Alkyl ist;

   R] und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, eine Azetidinyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Gruppe bilden; und 2Q R3 Aceton ist und R4 Wasserstoff ist; und

   E Sauerstoff ist;

   wobei die Acetoxygruppe ß-ständig zum Amidstickstoff sein muss; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
8. 8. Eine Zusammensetzung, bestimmt in einer pharmazeu-25 tisch wirksamen Dosierungseinheitsform für die Schmerzbefreiung bei Säugern und Menschen, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial enthält.

   30
9. 9. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I eine Verbindung nach Anspruch 2 ist.
10. 10. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I eine Verbin-35 dung nach Anspruch 4 ist.