CH655097A5 - Substituierte cycloalkan-amide. - Google Patents

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, wie sie in Anspruch 1 definiert sind, und die eine brauchbare analgetische Aktivität und eine geringe Eignung für einen Missbrauch haben, oder welche wertvoll sind als chemische Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen brauchbaren Verbindungen. Zum Erfindungsgegenstand gehören auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche Verbindungen der Formel I als Wirksubstanzen enthalten. Zusätzlich werden mögliche Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I beschrieben und Angaben zu deren Verwendung gemacht.

Szmuszkovicz beschreibt im US-Patent Nr. 4 145 435 einige eis- und trans-N-(2-Aminocycloaliphatische)-2-arylacet-amid-Verbindungen, z.B. N-[2-(N',N'-Dimethylamino)-cy-clohexyl]-N-methyl-2-(4-bromphenyl)-acetamid und trans-N-Methyl-N-[2-(l-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-2-(3,4-dichlorphe-nyl)acetamid, welche eine potente analgetische Aktivität haben; darüber hinaus sind die bevorzugten unter diesen Verbindungen, was die Entstehung einer körperlichen Abhängigkeit anbelangt, deutlich weniger gefährlich als Morphin oder Methadon. Szmuskovicz erwähnt in der US-PS 4 145 435 ebenfalls einige zum Stand der Technik gehörende Patente und Publikationen, welche hierin ebenfalls von Interesse sein können.

Szmuszkovicz offenbart im US-P Nr. 4 098 904 auch einige eis- und trans-N-(2-Aminocycloaliphatische) benzamid-Verbindungen, z.B. N-Methyl-N-[2-aminocycloaliphatische)-benzamid-Verbindungen, z.B. N-Methyl-N-[2-(l-pyrrolidi-nyl)-cyclohexyl]-3,4-dichlorbenzamid, welche eine potente analgetische Aktivität haben, was sie brauchbar macht für die Schmerzlinderung in Warmbluttieren. Im US-P Nr. 4 098 904 werden ebenfalls zum Stand der Technik gehörende Patente und Publikationen erwähnt, welche hierin von Interesse sein können.

Lednicer beschreibt im US-P 4 212 878 einige N-[(l-Amino -4- (mono- oder di-Sauerstoff-Gruppe-substituierte)-cyclohexyl)methyl]phenyl-acetamid-Derivate, z.B. 2-(3,4-Dichlorphenyl)-N-[[8-(l-pyrrolidinyl)-l,4-dioxaspiro[4,5]-dec -8- yl]-methyl]acetamid, welche ebenfalls analgetische Arzneimitteleigenschaften mit geringeren körperlichen Abhängigkeits-Charakteristiken als Morphin oder Methadon haben. Dieses Patent von Lednicer bezieht sich auch auf das US-P Nr. 4 065 573 von Lednicer, worin einige 4-Amino -4-phenylcyclohexanon -ketal-Verbindungen, z.B. 4-(m-Hydro-xyphenyl) -4- (dimethylamino)-cyclohexanon-ethylenketal und4-(m-Hydroxyphenyl)-4(n-butylmethylamino)cyclohexa-non-ethylenketal, beschrieben sind, welche wertvoll sind für die Schmerzlinderung bei Tieren, und einige dieser Verbindungen zeigen eine narkotische antagonistische Aktivität.

Weitere Hinweise sind in den beigefügten Angaben zum Stand der Technik aufgeführt.

Einige Beachtung fanden auch die möglichen dysphori-schen Nebeneffekte von einigen im Stand der Technik bekannten Verbindungen, wenn sie als analgetische Arzneimit-

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tel verwendet werden. In der Fachwelt wird die Suche nach neuen und vorteilhafteren analgetischen Verbindungen fortgeführt.

Es ist ein Ziel dieser Erfindung, einige neue im Anspruch 1 definierte Verbindungen zur Verfügung zu stellen, welche brauchbar sind als analgetische Verbindungen oder als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von analgetischen Verbindungen.

Es ist ein weiteres Ziel dieser Erfindung, diese neuen Verbindungen des obigenTypus zur Verfügung zu stellen, welche brauchbare analgetische Eigenschaften haben und nur eine leichte bis mässige körperliche Abhängigkeit zeigen, verglichen mit der hohen körperlichen Abhängigkeit von Morphin und Methadon, und hoffentlich auch mit geringeren Dyspho-rie verursachenden Eigenschaften, verglichen mit den im Stand der Technik bekannten analgetischen Verbindungen.

Weitere Ziele, Aspekte und Vorteile dieser Erfindung werden durch das Lesen der Beschreibung und der Ansprüche offensichtlich.

Kurz gesagt, stellt diese Erfindung einige neue 2-Amino-cycloaliphatische-phenylacetamid- und -benzamid-Verbindungen zur Verfügung, welche Oxy- oder Thio- oder Imino-Gruppen-Substituenten (R3, R4) an einem cycloaliphatischen Ring-Kohlenstoffatom tragen, die an die Stickstoff tragenden Kohlenstoffatome dieses cycloaliphatischen Ringes angrenzen, z.B. eis- und trans -4- Brom-N-[3-methoxy -2- (1-pyrroli-dinyl)cyclohexyl]-N-methylbenzymid und eis- und trans-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(pyrrodinyl)-l,4-dioxaspiro[4,5]dec -6- yl]phenylacetamid, und Salze davon. Nach unseren Befunden haben diese Verbindungen einen brauchbaren therapeutischen (analgetischen) Bereich, und zeigen, was die Entstehung einer körperlichen Abhängigkeit betrifft, eine geringe Gefährlichkeit. Ausserdem ist zu erwarten, dass die Verbindungen in reduziertem Masse dysphorisch wirken.

Diese Erfindung umfasst auch Verbindungen des obigen allgemeinen Typus, welche selbstanalgetische Aktivität aufweisen, aber welche wichtiger sind als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von vorteilhafteren analgetischen Arzneimittelverbindungen, welche hierin umfasst sind. Diese Erfindung umfasst ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als eine aktive analgetische Komponente enthalten. Ein mögliches Verfahren zur Erzeugung von analgetischer Aktivität in einem Patienten, sei es Mensch oder Tier, beinhaltet die Verabfolgung einer dieser neuen Verbindungen in einer Menge, die wirksam und genügend ist, um die analgetische Aktivität zu verursachen, ungeachtet des Schmerzursprungs, z.B. traumatischer Schmerz, Schmerz in Knochen, durch Krebs ausgelöster Schmerz, postoperativer Schmerz, homotoper Schmerz, menstrueller Schmerz, Kopfweh, und ähnliches. Diese Erfindung bezieht sich auch auf neue Verbindungen in zu verwendenden pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen, von welchen erwartet wird, dass sie vorteilhafter sind für die Schmerzbe-freiung in Haus- und Nutztieren und bei menschlichen Patienten, welche unter Schmerz leiden.

Genauer gesagt stellt diese Erfindung einige neue Verbindungen zur Verfügung, welche die in der untenstehenden Formel I angegebene chemische Struktur haben, worin p und n ganze Zahlen sind, unabhängig voneinander die ganzen Zahlen 0,2,3 und 4 bedeuten, so dass der resultierende cycloali-phatische Ring in der Formel I von 5 bis einschliesslich 7 Ring-Kohlenstoffatome hat, und das Kohlenstoffatom, welches die Reste R3 und R4 trägt, grenzt an eines der beiden Stickstoff-tragenden Kohlenstoffatome dieses cycloaliphatischen Ringes an.

Im Detail sind die erfmdungsgemässen Verbindungen jene der Formell

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worin

R Wasserstoff oder Q- bis C3-Alkyl ist;

R. und2 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Cr bis C3-Alkyl; oder

Ri und R2, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Pipe-ridinyl;

R3 Hydroxy, Cr bis C2-Alkyloxy oder Cr bis C3-Alka-noyloxy;

R4 Wasserstoff; oder

R3 und R4 zusammen = G (oxo oder thioxo), -G-CH2CH2-G-, -G-CH2CH2CH2-G--G-CH2CH(CH3)CH2-G-, -GCH2C(CH3)2=CH2G-=N~OH, und = N~OC(=0)-CH3 bedeuten, worin G Sauerstoff oder Schwefel bedeutet;

X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35, Trifluormethyl, Nitro, Methoxy, Hydroxy, Azido, Cr bis C3-Alkyl, Phenyl, Methansulfonyl, Cyano, Amino, Cr bis C3-Alkoxycarbonyl, Cr bis C3-Alkanoyloxy, Cr bis C3-alkanyolamino bedeuten; und p und n sind ganze Zahlen, ausgewählt aus den Zahlen 0, 2,3 und 4, so dass einer der Indizes p und n immer 0 und der andere Indizes 2,3 oder 4 ist,

q ist 0 oder 1;

E ist Sauerstoff oder Schwefel;

mit der Massgabe, dass, wenn R Cr bis C3-Alkyl ist,

R[ und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-Ring bilden, p 3 ist und n 0 ist, q 1 ist, X und Y Chlor in den 3- und 4-Stellungen sind, dann R3 nicht Hydroxy, Ci bis C2-Alkyloxy oder C, bis C3-Alkanoyloxy sein kann;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

Demgemäss sind diese Verbindungen so beschrieben, dass die Substituenten R3 und R4 an ein cycloaliphatisches Ring-Kohlenstoffatom gebunden sind, welches an das Ring-Koh-lenstoffatom angrenzt, das den Amido-Stickstoff- oder Ami-no-Stickstoff-Teil der Verbindungen trägt.

Die Verbindungen der Formel I oder ihre Säureadditionssalze in ihrem kristallinen Zustand können manchmal aus ihren Reaktionsgemischen als Solvate isoliert werden, d.h. mit einer diskreten Menge an Lösungsmittel, z.B. Wasser, Ethyl-acetat, Methanol, und ähnliches, welches physikalisch assoziiert ist und so nicht die chemische Wesenheit per se angreift.

Ein Fachmann der organischen Chemie erkennt, dass die Kohlenstoffatome in den Stellungen 1 und 2 des cycloaliphatischen Ringes der Struktur I, an welche die Stickstoffatome gebunden sind, asymmetrisch substituiert sind. Ebenso kann für gewisse Definitionen der Reste R3 und R4 das cycloalipha-tische Ring-Kohlenstoffatom, an welches die Reste R3 und R4 gebunden sind, asymmetrisch substituiert sein. Jedes dieser drei Kohlenstoffatome kann unabhängig eine R- oder S-Kon-figuration besitzen und demgemäss kann eine Verbindung der Formel 123, d.h. 8, Stereoisomere haben, welche vier Enan-tiomerenpaaren entsprechen. Jedes Enantiomerenpaar kann ein racemisches Gemisch bilden. Siehe z.B. J.B. Henderick-son, DJ. Cram, und G.S. Hammond, Organic Chemistry, dritte Ausgabe, McGraw-Hill Book Company, New York, N.Y., 1970, Seiten 198-230, speziell Seiten 207,208,213,215. Von den vier Racematen haben zwei die Stickstoff-enthalten-den Gruppen in den Stellungen 1 und 2 der Struktur I in einer trans-Orientierung: Das heisst, die Gruppen sind auf gegenüberliegenden Seiten der Ebene des cycloaliphatischen Ringes; solche Verbindungen werden in dieser Beschreibung allgemein als trans-Verbindungen bezeichnet, und diese Verbindungen umfassen beide möglichen Konfigurationen des dritten substituierten Ring-Kohlenstoffatomes, falls dieses asymmetrisch substituiert ist. Die anderen beiden Racemate haben die Stickstoff-enthaltenden Gruppen in den Stellungen 1 und 2 der Struktur I in einer cis-Orientierung: Das heisst, die Gruppen sind auf der gleichen Seite des cycloaliphatischen s Ringes; solche Verbindungen werden in dieser Beschreibung allgemein als cis-Verbindungen bezeichnet, und umfassen beide möglichen Konfigurationen des dritten substituierten Ring-Kohlenstoffatomes, falls dieses asymmetrisch substituiert ist. Unter den Schutzbereich von Patentanspruch 1 fal-10 len sowohl beliebige racemische Gemische als auch die reinen Enantiomeren. Diese Erfindung umfasst innerhalb ihres Bereiches alle enantiomeren und diastereomeren Formen der Verbindungen der Formel I in reiner Form oder als Gemische von Enantiomeren oder Diastereomeren. Wenn in den weiter 15 unten folgenden Formelschemata A bis I ein spezielles Enan-tiomer oder Diastereomer oder ein Set von Enantiomeren oder Diastereomeren dargestellt wird, so wird damit nur beabsichtigt, die relative Stereochemie zu vermitteln. Falls es gewünscht ist, für eine Verbindung der Formel I die Konfigura-20 tion der anderen Asymmetriezentren bezüglich jener in Stellung 1 zu beschreiben, dann wird dies entsprechend der Chemical Abstracts Service Publikation, «Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS du-ring the Ninth Collective Period (1972-1976),» ein Separat-25 druck von Kapitel IV (Selection of Index Names for Chemical Substances) aus dem CHEMICAL ABSTRACTS Volume 76 Index Guide gemacht. Entsprechend wird die relative Stereochemie der drei asymmetrischen Kohlenstoffatome im cycloaliphatischen Ring der Verbindungen der Formel I an-30 gezeigt durch: (1) die willkürliche Bezeichnung von la für die Orientierung des Substituenten am (asymmetrischen) Kohlenstoffatom Nummer eins; (2) die Bezeichnung 2a oder 2ß, wenn der Substituent am (asymmetrischen) Kohlenstoffatom Nummer zwei auf der gleichen oder auf der gegenüberliegen-35 den Seite der Ebene des cycloaliphatischen Ringes ist, relativ zu genanntem CrSubstituenten; und (3) die Bezeichnung xa oder xß, wenn der Substituent am (asymmetrischen) Kohlenstoffatom Nummer x auf der gleichen oder auf der gegenüberliegenden Seite der Ebene des cycloaliphatischen Ringes ist, 40 relativ zu genanntem CrSubstituenten.

Zwei Isomere, welche sich nur in der Stereochemie an einem asymmetrischen Kohlenstoffatom des cycloaliphatischen Ringes unterscheiden, werden hierin manchmal als Epi-45 mere bezeichnet.

In den Verbindungen der obigen Formel I sind die Halogenatome, welche Atomnummern haben von 9-35, Fluor, Chlor und Brom, der Ausdruck «Cr bis C3-Alkyl» bedeutet Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl. 50 Die bevorzugteste Untergruppe dieser Verbindungen der Formel I sind jene Verbindungen, worin p 0 ist, n 2,3 oder 4 ist, so dass der cycloaliphatische Ring 5-7 Ring-Kohlenstoff-atome hat, q 0 oder 1 ist, und wenigstens einer der Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35 in 55 den 3- oder 4-Stellungen ist, oder worin beide Reste X und Y Halogenatome mit einer Atomnummer von 9-35 sind, wobei einer der Reste X und Y in der 3-Stellung und der andere Rest von X und Y in der 4-Stellung des Phenylringes ist; R Wasserstoff oder Cr bis C3-Alkyl ist; R] und R2 zusammen mit dem 60 Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Azetidi-nyl-, Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Ring bilden; und E Sauerstoff ist; G Sauerstoff ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Beispiele von Verbindungen dieser Gruppe umfassen die eis- und trans-Isomeren von: 65 3,4-Difluor-N-methyl-N-[7-( 1 -azetidinyl)-1,4-dioxaspiro-[4,5]dec -6- yl]phenylacetamid,

4-Brom-N-[8-(l-piperidinyl)-l,5-dioxaspiro[5,5]undec -7- yl] benzamid,

3,4-Dibrom-N-ethyl-N-[8-(l-pyrrolidinyl)-3,3-dimethyl-l,5-dioxaspiro[5,6]dodec -7- yljphenylacetamid,

3-Brom-N-(n-propyl)N-[7-(l -pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro-[4,5]dec -6- yljbenzamid,

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-( 1 -azetidinyl)-1,4-dioxaspi-ro[4,6]undec -6- yljphenylacetamid,

4-Brom-N-[7-(l-pyrrolidinyl)-l,4-dioxaspiro[4,4]non -6- yl] benzamid,

3,4-Difluor-N-[6-methoxy -2- (l-piperidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-benzamid,

und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen vom Typus der Formel I sind jene, worin p 0 ist, n 2,3 oder 4 ist, so dass der cycloaliphatische Ring 5-7 Ring-Kohlenstoffatome hat, q 0 oder 1 ist, und wenigstens einer der Reste X und Y ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35 in den 3-oder 4-Stellungen ist, oder worin beide Reste X und Y Halogenatome mit einer Atomnummer von 9-35 sind, wobei einer der Reste X und Y in der 3-Stellung und der andere Rest von X und Y in der 4-Stellung des Phenylringes ist, R Wasserstoff oder Cr bis C3-Alkyl ist; R] und Rz je Wasserstoff oder Cr bis C3-Alkyl sind; E Sauerstoff ist; und G Sauerstoff ist; und die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon. Beispiele von solchen Verbindungen umfassen:

3,4-Difluor-N-[8-(diethylamino)-l ,5-dioxaspiro[4,6]undec -7-yljphenylacetamid,

4-Brom-N-methyl-N-[[7-(di-n-propyl)amino] 1,4-dioxaspi-ro[5,5]undec -6- yl]benzamid,

N-[6-Acetyl -2- (dimethylamino)cyclohexyl]-3,4-dichlor-N-(n-propyl)phenylacetamid,

(2-Amino -6- propionyloxycyclohexyl)4-fluorbenzamid, und ihre pharmakologisch annehmbaren Salze.

Eine weitere bevorzugte Untergruppe der Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, worin p 2,3 oder 4 ist, n 0 ist, so dass der Oxy- oder Thio-Gruppe-Substituent am cycloaliphatischen Ring-Kohlenstoffatom ist, welches an das Kohlenstoffatom angrenzt, das den basischen Aminostickstoff trägt. Beispiele von solchen Verbindungen umfassen:

N-Ethyl -4- fluor-N-[2-(l-piperidinyl -3- (propionyloxy)cy-clohexyl]-benzamid,

3,4-Dibrom-N-propyl-N-[6-(l-pyrrolidinyl)-l,4-dioxaspi-ro[4,6]undec -7- yljphenylacetamid, 3,4-Dichlor-N-[7-(dimethylamino)-1,5-dioxaspiro[5,6]dodec-8- yl]-benzamid,

4-Brom-N-[3-methoxy -2- (l-pyrrolidinyl)cycloheptyl]-N-methylbenzamid, und die pharmakologisch annehmbaren Salze davon.

Im allgemeinen können die neuen Verbindungen der Formel I hergestellt werden durch Umsetzung des ausgewählten 1,2-cycloaliphatischen Diamins der Formel II, worin p, n, R, Ri, R2, R3 und R4 weiter oben definiert sind, mit einer geeigneten Acyl-Quelle, wie etwa: (1) das geeignete Aracylimidazol der Formel III, worin q, E, X und Y weiter oben definiert sind; (2) ein Acylhalogenid der Formel IV, worin M Chlorid oder Bromid bedeutet, und q, E, X und Y weiter oben definiert sind, in der Gegenwart eines Säureakzeptors (acid sca-venger), wie etwa Triethylamin; oder (3) die Carbonsäure der Formel V, worin q, E, X und Y weiter oben definiert sind, in der Gegenwart eines Kondensationsmittels, in einem organischen Lösungsmittel für die Reaktanten, vorzugsweise in einem etherischen Lösungsmittel, wie etwa Diethylether, oder in einem cyclischen etherischen Lösungsmittel, wie etwa Te-trahydrofuran (THF) oder Dioxan, oder ähnliches, bis die er-findungsgemässe Verbindung hergestellt ist. Carbodiimide, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimid oder Diisopropylcarbodi-imid, können als Kondensationsmittel verwendet werden.

Die Reaktanden der Formeln II und III oder II und IV oder II und V können im wesentlichen in äquimolaren Antei5 655 097

len vermischt werden, um die Bildung des gewünschten Produktes der Formel I zu bewirken; doch in Fällen, in denen die nicht beteiligten (non-pertinent) Amino-Stickstoffatome gegenüber der Reaktion geschützt sind, falls einer der Reaktan-5 den der Formeln II, III, IV und V teurer ist als der andere, ist es manchmal bevorzugt, einen stöchiometrischen Überschuss des weniger teuren Reaktanden zu verwenden, um sicherzustellen, dass im wesentlichen alles des teureren Reaktanden in der Reaktion umgesetzt wird. Die Reaktion läuft für die mei-10 sten Kombinationen an Reaktanten bei Raumtemperatur ab. Aber für einige Kombinationen an Reaktanden können Variationen von den anfanglichen bis zu den schlussendlichen Reaktionsbedingungen zwischen einer Temperatur von - 25 °C und Rückflusstemperatur des Gemisches variieren, in is Abhängigkeit von der Reaktivität der Reaktanden, der gewünschten Reaktionszeit, dem verwendeten Lösungsmittel, den molaren Anteilen, und ähnlichen Faktoren, die dem Chemiker wichtig scheinen, welcher dieses Verfahren durchführt.

Wenn die neue erfindungsgemässe Verbindung der For-20 mei I eine solche ist, worin einer oder beide Reste R] und R2 Wasserstoff bedeuten, dann müssen die Amino-Wasserstoff-atome in den Rr und/oder R2-Stellungen zuerst mittels bekannten Verfahren geschützt werden, wonach der N-ge-schützte Diamin-Reaktand der Formel IIa, worin R, R3, R4, 25 n und p weiter oben bei der Formel II definiert sind, und jeder Teil «-H-Q» angibt, dass ein Amino-Wasserstoff geschützt worden ist, mit dem ausgewählten Aracyl-Imidazol der Formel III, oder mit dem Acylhalogenid der Formel IV, oder mit der Carbonsäure der Formel V in der Gegenwart eines Kon-30 densationsmittels umgesetzt wird, um das N-[2-(N-geschütz-te-Amino)-Oxy- oder Thio-Gruppe-substituierte cycloalipha-tischej-benzamid oder -phenylacetamid zu bilden, welches anschliessend behandelt wird, um die N-Schutzgruppe zu entfernen, unter Zurücklassung des gewünschten N-[2-(Amino) 35 oxy- oder Thio-Gruppe-substituierten-cycloaliphatischenJ benzamides oder -phenylacetamides als Produkt.

Verfahren zur Herstellung der Aracyl-imidazole der For-40 mei III und der Acylhalogenid-Reaktanden der Formel IV, welche zur Bildung der erfindungsgemässen Verbindungen verwendet werden, sind im Stand der Technik bekannt. Siehe . z.B. R.B. Wagner und H.D. Zook, SYNTHETIC ORGA-NIC CHEMISTRY, 1953, John Wiley and Sons, Kapitel 17, 45 Seite 546 und folgende. Das Aracyl-imidazol kann in situ hergestellt werden durch Umsetzung von Carbonyldiimidazol mit der Säure der Formel V in einem organischen Lösungsmittel. Die Carbonsäuren der Formel V sind entweder im Stand der Technik bekannt oder werden mittels bekannten 50 Verfahren hergestellt.

Säureadditionssalze können hergestellt werden durch Umsetzung einer freien Base der Formel I mit einer stöchiometrischen Menge einer Säure, wie etwa Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefel-55 säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Pamosäure, Cyclohexansulfamidsäure, Methansulfonsäure, Naphthalin-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, und ähnliches. Die Reaktion kann in einem wäss-60 rigen oder organischen flüssigen Lösungsmittel oder einem nicht-wässrigen Medium, wie etwa Diethylether, Ethylacetat, und ähnliches, durchgeführt werden. Nicht-wässrige Medien sind bevorzugt. Falls es gewünscht ist, optisch aufgetrennte Produkte in kristalliner Form zu erhalten, kann es bequemer 65 sein, Salze, wie etwa Maleate, Zitrate oder Pamoate, zu bilden als die anorganischen Säureadditionssalze, wie etwa die Hy-drochloride. Obwohl Oxalsäure und andere äquivalente Säuren verwendet werden können zur Herstellung des Amino-

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amidproduktes in einer leichter handzuhabenden festen Form, z.B. bei Isolationsverfahren in einer Herstellungsanlage, ist es nicht bevorzugt, diese als pharmazeutisch annehmbare Salzform des Amino-amidproduktes zu verwenden.

Verfahren zur Herstellung der durch Oxy-Gruppen substituierten Diamine der Formel II, welche brauchbar sind für die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen, werden in den Formelschemata A bis I über chemische Reaktionen zusammengefasst.

In diesen Formelschemata sind die Symbole R, R], R2, R6, n, p, q, E, X und Y weiter oben definiert;

A bedeutet -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH (CH3)CH2-, oder -CH2C(CH3)2CH2-;

R5 bedeutet Q bis C2-Alkyl;

R8 bedeutet Wasserstoff oder Q bis C3-Alkyl;

R9 bedeutet Q bis C2-Alkyl; und r bedeutet 2,3 oder 4.

Die Produkte dieser Reaktionen können mittels herkömmlichen Mitteln isoliert und gereinigt werden. In einigen von diesen Formeln, bei denen Wellenlinien verwendet werden, kann die mit einer Wellenlinie dargestellte Bindung ( ~ ) zwischen einem Sauerstoffatom und einem Kohlenstoffatom im Cycloalkylring entweder eine Bindung mit einer festen Linie (-) (oberhalb der Ebene des Ringes) oder eine Bindung mit einer gestrichelten Linie (—) (unterhalb der Ebene des Ringes) darstellen, und so kann jede dieser Formeln ein Gemisch der beiden Sauerstoffgruppen-Epimeren oder das eine oder andere einzelne Epimer mit unspezifizierter Stereochemie darstellen.

In diesen Formelschemata bedeutet die Gruppe RI0 den Rest R oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe; der Rest Rn bedeutet die Gruppe Ri oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe; die Gruppe R12 bedeutet den Rest R2 oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe; R7 bedeutet Wasserstoff oder eine geeignete Stickstoffschutzgruppe. Beispiele von geeigneten Stickstoffschutzgruppen sind;

(1)Benzyl(C6H5-CH2-);

(2) Triphenylmethyl (Trityl, (C6H5)3Q;

(3) para-Toluolsulfonyl (p-CH3-C6H4-S02-); und

(4) Trialkylsilyl, zum Beispiel Trimethylsilyl ( (CH3)3Si-) oder tertiär-Butyldimethylsilyl ( (CH3)3CSi-(CH3)2-), und ähnliches.

Die Einführung und die Entfernung von solchen Stickstoffschutzgruppen sind im Stand der Technik der Organischen Chemie gut bekannt: Siehe z.B.

(1) J.F.W. McOmie, Advances in Organic Chemistry, Band 3, Seiten 191-281 (1963);

(2) R.A. Boissonas, Advances in Organic Chemistry,

Band 3, Seiten 159-190 (1963);

(3) «Protective Groups in Organic Chemistry», J.F.W. McOmie, ed., Plenum Press, New York, 1973, Seite 74.

Die Amine der Formeln HNR10R7 und HNRnR12 sind entweder im Stand der Technik bekannt oder werden mittels Standard-Verfahren hergestellt.

Unter gewissen Umständen ist es notwendig, zwei verschiedene Stickstoffatome mit verschiedenen Schutzgruppen zu schützen, so dass eine solche Schutzgruppe selektiv entfernt werden kann, währenddem die zweite Schutzgruppe erhalten bleibt. Zum Beispiel können die Trityl- und Benzyl-Schutzgruppen in dieser Art verwendet werden, wobei die Tritylgruppe in der Gegenwart der Benzylgruppe unter sauren Bedingungen entfernbar ist.

Der Bedarf an Schutzgruppen in den Formelschemata A bis I wird allgemein von einem Fachmann der organischen chemischen Synthese verstanden, und die Verwendung, falls erforderlich, einer geeigneten Schutzgruppe oder von geeigneten Schutzgruppen wird in diesen Formelschemata durch die Verwendung der Symbole R]0, Rn, Rj2 und R7 angegeben;

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die Entfernung einer Schutzgruppe wird angedeutet, wenn die Symbole R]0, Rn, Rj2 oder R7 in einer nachfolgenden Formel durch die Symbole R, Rj, R2 oder H ersetzt werden; wobei die N-geschützten Verbindungen, falls gewünscht, mittels be-s kannten Verfahren entschützt werden können.

In Formelschema A wird ein bevorzugtes allgemeines Verfahren dargestellt für die Herstellung von einigen cycloaliphatischen Diamin-Ausgangsmaterialien via eine Silyl-ge-schützte Hydroxygruppe an einem Ring-Kohlenstoffatom, io welches an eines der Ring-Kohlenstoffatome angrenzt, welche das Amido-Stickstoffatom oder das Amino-Stickstoff-atom tragen werden.

Die 2-Cycloalken -1- ol-Ausgangsmaterialien sind im 1S Stand der Technik gut bekannt. Das Verfahren beginnt mit der Oxidation des gewünschten, ausgewählten C5 bis C7 -2-Cycloalken -1- ols der Formel XI mit einer geeigneten organischen Persäure, wie etwa m-Chlorperbenzoesäure, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie etwa Chloroform, 20 vorzugsweise unter Kühlen auf eine Temperatur von 0 °C oder tiefer, um den Epoxy-cycloalkanol der Formel XII herzustellen, welcher als ein Gemisch von zwei Epimeren anfällt, dargestellt durch die Wellenlinie als chemische Bindung zwischen der Hydroxylgruppe und dem Cycloalkylring. Falls ge-2s wünscht können bekannte Verfahren verwendet werden, um das Epoxy-cycloalkanol-Epimer, welches die Epoxid- und Hydroxyl-Funktionen auf der gleichen Seite des cycloalkali-phatischen Ringes hat, vom Epimer, welches die Epoxid- und Hydroxyl-Funktionen auf gegenüberliegenden Seiten der 30 Ebene des cycloaliphatischen Ringes hat, abzutrennen. Die Erfinder haben beobachtet, dass bei dieser Epoxidierungs-Si-lylierungssequenz das Epimer (Isomer), welches die Epoxid-und Hydroxyl-Funktion auf der gleichen Seite des cycloaliphatischen Ringes hat, das überwiegendere Epimer bei die-35 sem intermediären Produkt ist. Der Epoxy-cycloalkanol der Formel XII kann in diesem Verfahren entweder als ein Gemisch oder nach dem Auftrennen der Epimeren verwendet werden, um vorwiegend spezifische isomere Zwischenprodukte zu erhalten.

40 Die Unterwerfung der Epoxy-cycloalkanol-Verbindun-gen der Formel XII unter geeignete Silylierungsbedingungen, wie etwa tert-Butyldimethyl-silylchlorid, oder eine equivalente Schutzgruppe, in der Gegenwart von Imidazol in Dime-thylformamid (DMF) bei einer Temperatur von etwa 0 °C, 45 ergibt die Silyloxy-epoxy-cycloalkan-Verbindung der Formel XIII. Alternativ hierzu kann man auch das C5 bis C7 -2- Cy-cloalken -1- ol-Ausgangsmaterial der Formel XI vor der weiter oben beschriebenen Epoxidierung silylieren; die Doppelbindung dieser silylierten 2-Cycloalken -1- ol-Verbindung der so Formel XIV kann anschliessend epoxidiert werden, um das Silyloxy-epoxy-cycloalkan der Formel XIII als ein Gemisch von zwei Epoxid-Epimeren herzustellen. Die Erfinder haben beobachtet, dass mit dieser Silylierungs-Epoxidierungs-Se-quenz das Epimer, welches die Epoxid- und die Silyl-ge-55 schützte Hydroxyl-Funktionen auf gegenüberliegenden Seiten der Ebene des cycloaliphatischen Ringes hat, das überwiegendere der beiden Produktisomeren ist. Das heisst, durch Umkehren der Sequenz der Reaktionen kann das als Nebenprodukt anfallende Isomer aus der zuerst beschriebenen Epo-60 xidierungs-Silylierungs-Sequenz das Hauptprodukt der Sily-lierungs-Epoxidierungs-Sequenz werden.

Die Reaktion des Silyloxy-epoxy-cycloalkans der Formel XIII mit einem ausgewählten Amin der Formel HNR] !RI2, wobei dieses Amin im Überschuss verwendet werden kann 65 und dabei sowohl als Reaktant als auch als Reaktionsmedium dient, gegebenenfalls in der Gegenwart von Wasser, und bei erhöhter Temperatur, um die Reaktion zu begünstigen, öffnet den Epoxid-Ring und plaziert das Amin an ein Koh-

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lenstoffatom, welches an das Kohlenstoffatom angrenzt, das z.B. Natriumhydrid, in einem geeigneten organischen Lö-

die resultierende Hydroxylgruppe trägt, um die Silyloxy-ami- sungsmittel, wie etwa DMF, gefolgt von der Hinzugabe eines no-alkohol-Verbindung der Formel XVII zu ergeben. Alter- C, bis C3-Alkylhalogenides der Formel R5-Z, worin R5 Q bis nativ hierzu kann die silylierte Epoxyverbindung mit dem C3-Alkyl bedeutet, und Z Chlor, Brom oder Jod bedeutet,

ausgewählten Amin der Formel HNR] 1R12 in der Gegenwart s zum Gemisch ergibt die Alkylether-Verbindung der Formel von Aluminiumoxid ineinem geeigneten organischen Lö- XXIV.

sungsmittel, wie etwa Diethylether, bei Raumtemperatur um- In einem nicht bevorzugten Verfahren für die Herstellung gesetzt werden, um den Silyloxyamino-alkohol der Formel von erfmdungsgemässen Ketalen wird das Hydroxyamino-

XVII zu erhalten. Die Reaktion des Silyloxy-amino-alkohols amid der Formel XXII mit dem Jones-Reagenz (Chromsäure der Formel XVII mit Methansulfonylchlorid in der Gegen- 10 in Schwefelsäure und Wasser) im Lösungsmittel Aceton oxi-

wart eines geeigneten Säureakzeptors, wie etwa Triethylamin, diert, um das entsprechende Keton herzustellen, welches in in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie etwa ein erfindungsgemässes Ketal übergeführt wird mittels der

Methylenchlorid oder Chloroform, vorzugsweise unter Küh- Umsetzung mit einem geeigneten Glycol, und zwar unter Ver-

len auf eine Temperatur von ungefähr 0 0 C, ergibt ein Me- Wendung von Standardmethoden.

thansulfonatester-Zwischenprodukt. Die anschliessende Be- 15 In Formelschema C wird ein bevorzugtes allgemeines Verhandlung dieses Methansulfonatester-Reaktionsgemisches fahren für die Herstellung der angrenzend Ketalgruppensub-mit einem Überschuss an einem Amin der Formel HNR] ]R7, stituierten cycloaliphatischen trans-Diamiri-Ausgangsmate-gegebenenfalls in der Gegenwart von Wasser, resultiert darin, rialien via ausgewählte cycloaliphatische Epoxyketale gezeigt, dass die Methansulfonylestergruppe durch eine Amingruppe Die so erhaltenen cycloaliphatischen trans-Diaminketale ersetzt wird, und das Silyloxy-cycloaliphatische Diamin der 20 können anschliessend mit der gewünschten Acylgruppe acy-Formel XVIII gebildet wird. liert werden, wie es weiter oben beschrieben ist, um das ge-

Alternativ hierzu wird das Silyloxy-epoxy-cycloalkan der wünschte trans-Phenylacetamid oder -benzamid herzustellen, Formel XIII mit einem Amin der Formel HNR10R7 umge- welches eine Ketalgruppe an einem cycloaliphatischen Ringsetzt, welches im Überschuss verwendet werden kann und so- Kohlenstoffatom hat, das an ein Ring-Kohlenstoffatom an-wohl als Reaktant als auch als Reaktionsmedium dient, gege- 25 grenzt, welches den Amido-Stickstoff oder den Amino-Stick-benenfalls in der Gegenwart von Wasser bei erhöhten Tempe- Stoff trägt.

raturen, z.B. Rückflusstemperatur des Gemisches, wobei die Die cycloaliphatischen Epoxyketal-Ausgangsmaterialien, Umsetzung während einer genügend langen Zeitspanne er- welche die Ketalgruppe am Ring-Kohlenstoffatom haben, folgt, um den Silyloxy-amino-alkohol der Formel XV zu bil- das an ein Cycloalkyl-Ring-Kohlenstoffatom angrenzt, weiden. Anschliessend folgt die Reaktion des Silyloxy-aminoal- 30 ches die Epoxyfunktion trägt, können mittels im Stand der kohols der Formel XV mit Methansulfonylchlorid, wie es Technik bekannten Verfahren hergestellt werden, wie es etwa weiter oben beschrieben ist, um den Methansulfonatester zu beschrieben ist in Journal of Médicinal Chemistry, 1977, Vol. bilden, gefolgt von der Umsetzung dieses Esterzwischenpro- 20, No. 7, Seiten 930-934, worin die Herstellung des Epoxy-duktes mit dem gewünschten Amin der Formel HNRnRI2, cyclohexanketals 7-Oxabicyclo [4,1,0] heptan -2- on-ethylen-um ein Silyloxy-cycloaliphatisches-diamin der Struktur XVI 35 ketal beschrieben wird, und diese Referenz bezieht sich auch zu ergeben. auf Journal of Organic Chemistry, Vol. 30, No. 7, July 1965, In Formelschema B wird ein bevorzugtes Verfahren für Seiten 2109-2120, worin ein allgemeines Verfahren zur Her-die Acylierung-O-Schutzgruppenentfernung der Silyloxycy- Stellung einer Vielzahl von Cycloalkenonketalen beschrieben cloaliphatischen-diamine der Formeln XVI und XVIII aus wird, und auf Journal of Médicinal Chemistry, 1972, Vol. 15, dem Formelschema A gezeigt. Die Hydroxylgruppe der resul- 40 No. 2, Seiten 171-177, worin inter alia die Herstellung eines tierenden erfmdungsgemässen Hydroxy -2- amino-benzamid- angrenzenden Epoxycyclopentanketals, nämlich 6-Oxabi-oder -phenylacetamid-Verbindungen kann so mittels bevor- cyclo [3,1,0]hexan -2- on-ethylenketal, beschrieben wird. Die • zugten Verfahren verestert oder verethert werden, um weitere verschiedenen erfmdungsgemässen Ketale können hergestellt erfmdungsgemässe Verbindungen der Formeln XXIII und werden durch Ersatz von Ethylenglycol durch 1,3-Propylen-XXIV zu bilden. « glycol, 2-Methyl-1,3-propylenglycol oder 2,2-Dimethyl-1,3-

Die Silyloxy-cycloaliphatischen-diamine der Formel XVI propylenglycol im Herstellungsverfahren.

und XVIII aus Formelschema A können beide durch eine ein- Das im Formelschema C aufgezeigte Verfahren beginnt zige allgemeine Formel XXI dargestellt werden (siehe For- mit der Umsetzung des ausgewählten Epoxycycloalkanonke-melschema B). Die ausgewählte Silyloxy-cycloaliphatische- tals der Formel XXXI mit dem gewünschten Amin der For-diamin-Verbindung der Formel XXI wird mit einer geeigne- so mei HNRnRn, wie es weiter oben beschrieben ist, um das ten Acyl-Quelle zur Reaktion gebracht, wie es weiter oben an- trans -2- Aminocycloalkanol-ketal der F ormel XXXII hergegeben ist, gefolgt von der Behandlung des Reaktionsgemi- zustellen, dieses Cycloalkanolketal wird anschliessend mit sches mit einer Mineralsäure in einem geeigneten Lösungsmit- Methansulfonylchlorid umgesetzt, wie es weiter oben betel, wie etwa Ethanol, um die Silylgruppe zu entfernen und schrieben ist, um das Sulfonatester-Zwischenprodukt zu bil-um den gewünschten erfmdungsgemässen Phenylacetamid- 55 den, wobei dieser Ester gewöhnlich nicht isoliert wird, und oder -benzamid-alkohol der Formel XXII zu bilden. wobei dieser Ester anschliessend mit einem Amin der Formel _ . . HNR10R7 zur Reaktion gebracht wird, wie es weiter oben be-Das angrenzend Hydroxy-substituierte 2-Amino-cycloali- schrieben ist, um die trans-Cycloalkandiamin-ketal-Verbin-phatische-phenylacetamid oder -benzamid der Formel XXII dung Formel XXXIII herzustellen.

wird anschliessend mit einem geeigneten Säurechlorid, z.B. 60

Acetylchlorid oder Propionylchlorid, oder mit einem Säure- Alternativ hierzu ergibt die Umsetzung des Epoxycyclo-

anhydrid oder mit einem gemischten Anhydrid in der Gegen- alkanketal-Ausgangsmaterials der Formel XXXI mit einem wart einer Base, wie etwa Pyridin, gegebenenfalls bei erhöh- Amin der Formel HNR10R7, wie es weiter oben beschrieben ten Temperaturen zur Sicherstellung einer vollständigen Re- ist, das trans -2- Amino-cycloalkanol-ketal der Formel aktion, umgesetzt, um die Ester-Verbindung der Formel 6s XXXIV, welches anschliessend mittels weiter oben beschrie-

XXIII zu bilden. Die Reaktion des angrenzend Hydroxyl- benen Verfahren mit Methansulfonylchlorid umgesetzt wird,

substituierten 2-Amino-cycloaliphatischen-phenylacetamides um den nicht-isolierten Sulfonatester zu bilden, der anschlies-

oder -benzamides der Formel XXII mit einer geeigneten Base, send mit dem ausgewählten Amin der Formel HNR] j R12 zur

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Reaktion gebracht wird, wie es weiter oben beschrieben ist, um das trans-Diaminketal der Formel XXXV zu bilden.

Die beiden trans-Diaminketale der Formeln XXXIII und

XXXV können beide durch eine einzelne allgemeine Formel

XXXVI dargestellt werden. Diese trans-Diaminketal-Verbin-dung wird mit der ausgewählten Acyl-Quelle zur Umsetzung gebracht, wie es weiter oben beschrieben ist, um das trans-Aminoamidketal der Formel XXXVII herzustellen.

Falls es gewünscht ist, das Hydroxy-trans-aminoamid der Formel XXXIX herzustellen, kann man gegebenenfalls das trans-Amino-amidketal der Formel XXXVII mit einer wäss-rigen Mineralsäure, wie etwa Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, umsetzen, um das Keto-trans-amino-amid der Formel XXXVIII herzustellen. Das Keto-trans-amino-amid der Formel XXXVIII wird anschliessend mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie etwa Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Ethanol, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis 30 °C umgesetzt, um die Hydroxy-trans-aminoamid-Verbindung der Formel XXXIX herzustellen, welche in zwei isomeren Formen erhalten wird, von denen die überwiegendere Form dem Isomer entspricht, das die Hydroxylgruppe und den angrenzenden Stickstoffgruppe-Substituenten auf gegenüberliegenden Seiten der Ebene des cycloaliphatischen Ringes hat.

Alternativ hierzu ergibt die Reduktion der Keto-trans-amino-amid-Verbindung der Formel XXXVIII mit Kalium-tri-sec-butylborhydrid (z.B. K-Seletrid®) in einem geeigneten organsichen Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, z.B. —10 °C bis +10 °C, das Hydroxy-trans-amino-amid der Formel XXXIX, wobei die überwiegende oder ausschliessliche isomere Form der Verbindung diejenige ist, in welcher die Hydroxylfunktion und der angrenzende Stickstoffgruppe-Substituent auf der gleichen Seite der Ebene des cycloaliphatischen Ringes sind.

Natürlich können die Hydroxy-trans-amino-amid-Ver-bindungen der Formel XXXIX als Zwischenprodukte zur Herstellung der Ester- oder Ether-Verbindungen verwendet werden, wie es weiter oben im Formelschema B beschrieben ist.

Die im Formelschema D erwähnten Verfahren werden in einer bevorzugten Ausführungsform dazu verwendet, um er-findungsgemässe cis-Aminoamide der Formel I herzustellen, worin p 0 bedeutet. Die a-Chlorketon-Ausgangsmaterialien der Formel XLI sind im Stand der Technik gut bekannt. Ein a-Chlorketon der Formel XLI wird in das Chlor-enamin der Formel XLII mittels Standardverfahren übergeführt, z.B. mittels der Reaktion mit einem Amin der Formel HNR10R7 in der Gegenwart von wasserfreiem Magnesiumsulfat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Benzol oder Toluol. Dieses Chlor-enamin der Formel XLII wird mit dem Natriumsalz von Benzylalkohol im Lösungsmittel Benzylalkohol entsprechend D. Cantacuzene, et al., Tetrahedron Letters, Seiten 4807-4810 (1971) umgesetzt, um ein Benzyloxy-ena-min der Formel XLIII zu ergeben. Dieses Enamin der Formel XLIII wird mit einem Chloroformât der Formel CI-CO2R9 oder mit einem Säureanhydrid der Formel (R90)2C=O in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie etwa Tetrahydrofuran, umgesetzt, um ein Enamin der Formel XLIV zu ergeben. Die Hydrierung dieses Enamins der Formel XLIV mit einem Platinkatalysator in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Ethylacetat, ergibt ein Gemisch der Alkoholepime-ren eines cis-Aminoesters der Formel XLV. Die Benzylierung der Hydroxylgruppe eines Alkohols der Formel XLV ergibt den Benzylether der Formel XLVI. Die nachfolgende Cur-tius-Reaktion, das heisst z.B. die Umsetzung mit Hydrazin, um ein Acylhydrazin zu bilden, welches anschliessend mit salpetriger Säure umgesetzt wird, um ein Acylazid zu bilden,

welches die Curtius-Umlagerung durchmacht und nach dem Ansäuern mit wässrigem Chlorwasserstoff die epimeren Ben-zyloxy-cis-diamine der Formel XL VII liefert. Die Überführung eines Diamins der Formel XLVII in ein Hydroxy-cis-aminoamid der Formel XLVIII wird anschliessend bewerkstelligt durch Einführung der gewünschten R, und R2-Grup-pen (falls diese eine andere Bedeutung haben als Wasserstoff) mittels Standard-Alkylierungsverfahren, wobei die N-Schutz-gruppen manipuliert werden, um die Acylierung des Stickstoffatoms am Ring-Kohlenstoffatom zu ermöglichen, welches an das Ring-Kohlenstoffatom angrenzt, das den Sau-erstoffsubstituenten trägt, wie es im Formelschema D gezeigt ist, gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe. Alternativ hierzu wird mit einer passenden Behandlung der Schutzgruppen unter Verwendung der weiter oben beschriebenen Verfahren die Hydroxylfunktion des Hydroxy-cis-aminoamids ver-estert oder verethert, oder die Hydroxylgruppe wird oxidiert, um das entsprechende Keton zu ergeben, welches in ein gewünschtes erfindungsgemässes Ketal mittels der Reaktion mit einem geeigneten Diol unter Verwendung von Standardverfahren übergeführt wird.

Die im Formelschema E aufgezeigten Verfahren sind jenen von Formelschema D in etwa analog und werden in einem bevorzugten Verfahren dazu verwendet, um cis-Amino-amide der Formel LVIII herzustellen. Dabei wird ein a-Chlorketon der Formel LI mit einem Amin der Formel HNRuR12 umgesetzt, wie es im Formelschema D beschrieben ist, um ein Enamin der Formel LH zu ergeben. Dieses Enamin der Formel LH wird in ein Benzyloxy-cis-diamin der Formel LVII übergeführt (als ein Gemisch von Benzyloxy-Epimeren), wie es für die analoge Umwandlung in Formelschema D beschrieben ist. Ein Benzyloxy-cis-diamin der Formel LVII wird in ein Hydroxy-cis-aminoamid der Formel LVIII mittels der Alkylierung des primären Stickstoffatoms unter Verwendung von Standard-Verfahren, der Acylierung des gleichen Stickstoffatoms, wie es in Formelschema E gezeigt ist, und (falls notwendig) der Entfernung der Schutzgruppe übergeführt. Die Hydroxylfunktion eines Hydroxy-cis-aminoamids der Formel LVIII wird derart umgesetzt,

dass die gewünschten erfmdungsgemässen Ester-, Ether-, Ke-ton- oder Ketal-Verbindungen hergestellt werden, wie es weiter oben für eine Verbindung der Formel XLVIII im Formelschema D beschrieben ist.

Die im Formelschema F gezeigten bevorzugten Verfahren werden verwendet, um erfindungsgemässe cis-Aminoamidke-tale der Formel LXVII herzustellen, worin p in der Formel I Null bedeutet. Wie weiter oben angegeben sind die Ketal-epo-xid-Ausgangsmaterialien der Formel LXI im Stand der Technik bekannt oder können mittels im Stand der Technik bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein Ketalepoxid der Formel LXI wird mit einem Amin der Formel HNRUR12 mittels einem weiter oben beschriebenen Verfahren umgesetzt, um einen trans-Aminoalkohol der Formel LXII zu ergeben. Die Hydroxylgruppe eines Aminoalkohols der Formel LXII wird mit dem Jones-Reagenz, wie es weiter oben beschrieben ist, in Aceton oxidiert, um ein Aminoketon der Formel LXIII zu ergeben, welches mit einem Amin der Formel H2NRI0 zur Reaktion gebracht wird, um ein Imin der Formel LXIV zu ergeben. Die Reduktion dieses Imins der Formel LXIV mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie etwa Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumcyanoborhy-drid, ergibt ein Gemisch der eis- und trans-Diaminoketale der Formeln LXV und LXVI, und dieses Gemisch kann aufgetrennt werden oder in der nächsten Stufe zur Reaktion gebracht werden. Ein cis-Diaminoketal der Formel LXV (oder ein cis-trans-Gemisch der Diamine der Formeln LXV und LXVI aus der Reduktionsstufe) wird mit einer geeigneten Acylquelle umgesetzt, wie es weiter oben beschrieben ist, um

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nach der Reinigung ein cis-Aminoamidketal der Formel LXVII zu ergeben. Ein cis-Aminoamidketal der Formel LXVII wird mit Mineralsäure zur Reaktion gebracht, wie es weiter oben beschrieben ist, um ein cis-Aminoamidketon zu ergeben, welches zu den epimeren Alkoholen reduziert wird, wobei die Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel erfolgt, wie es weiter oben beschrieben ist. Ein so hergestellter Alkohol wird in eine erfmdungsgemässe cis-Aminoamidester-oder -ether-Verbindung übergeführt, wie es weiter oben beschrieben ist.

Die im Formelschema G aufgezeigten bevorzugten Verfahren sind in etwa jenen analog, welche in Formelschema F gezeigt sind. Dabei werden Verfahren verwendet, welche weiter oben beschrieben sind, um erfmdungsgemässe cis-Amino-amidketale der Formel LXXVIII herzustellen, worin n in der Formel I Null bedeutet. Ein Ketal-epoxid der Formel LXXI wird mit einem Amin der Formel HNR10R7 umgesetzt, um einen trans-Aminoalkohol der Formel LXXII zu ergeben, welcher zu einem Aminoketon der Formel LXXIII oxidiert wird, z.B. mit dem weiter oben definierten Jones-Reagenz. Ein Aminoketon der Formel LXXIII wird mit einem Amin der Formel H2NR8 umgesetzt, um ein Imin der Formel LXXIV zu ergeben, welches reduziert wird, um ein Gemisch der cis-und trans-Diaminoketale der Formeln LXXV und LXXVI zu ergeben. Ein cis-Diaminoketal der Formel LXXV (oder ein cis-trans-Gemisch der Verbindungen der Formeln LXXV und LXXVI aus dem Reduktionsschritt) wird mittels Standard-Verfahren alkyliert, um die gewünschten Rn und R12-Substituenten einzuführen, wobei man ein eis-Aminoketal der Formel LXXVII erhält, welches mit einer geeigneten Acyl-quelle umgesetzt wird, wie es weiter oben beschrieben ist, wobei man nach der Reinigung ein cis-Aminoamidketal der Formel LXXVIII erhält. Ein cis-Aminoamidketal der Formel LXXVIII wird mit Mineralsäure umgesetzt, wie es weiter oben beschrieben ist, um ein cis-Aminoamidketon zu ergeben, welches zu den epimeren Alkoholen mittels der Reduktion mit einem geeigneten Reduktionsmittel reduziert wird, wie es weiter oben beschrieben ist. Ein so hergestellter Alkohol wird in eine erfmdungsgemässe cis-Aminoamid-ester-oder -ether-Verbindung übergeführt, wie es weiter oben beschrieben ist.

Die im Formelschema H aufgezeigten bevorzugten Verfahren werden verwendet, um cis-Aminoamidalkohole der Formel LXXXVIII herzustellen, worin p in der Formel I Null ist. Die Allylbromid-Ausgangsmaterialien der Formel LXXXI sind im Stand der Technik gut bekannt. Ein Allyl-bromid der Formel LXXXI wird mit einem Amin der Formel HNRnRi2 in der Gegenwart von Triethylamin zur Reaktion gebracht, um ein Amino-olefin der Formel LXXXII zu bilden, welches epoxidiert wird und nach der Reinigung ein Epoxid der Formel LXXXIII ergibt. Ein Epoxid der Formel LXXXIII wird mit einem Amin der Formel H2NRi0 umgesetzt, um einen Diaminoalkohol der Formel LXXXIV zu ergeben, welcher mit Chlorsulfonsäure zur Reaktion gebracht wird. Der resultierende Sulfatester wird mit Natriumhydroxid umgesetzt, um ein Amino-aziridin der Formel LXXXV zu ergeben. Alternativ hierzu wird ein Aziridin der Formel LXXXV aus dem Aminoolefin der Formel LXXXII mittels einem Verfahren erhalten, welches von F. Fieser und L. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Band 2, Wiley-Inter-science, New York, N.Y., 1969, Seite 223 beschrieben ist. Die Reaktion eines Aminoolefins der Formel LXXXII mit Jod-isoeyanat ergibt ein trans-Jod-isocyanat, welches in ein Car-bamat mittels der Reaktion mit Methanol übergeführt wird. Dieses Carbamat wird mit Kaliumhydroxyd in Methanol umgesetzt, um nach der Reinigung ein Aziridin zu ergeben, welches alkyliert werden kann, falls notwendig, und ein Aziri-

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din der Formel LXXXV ergibt. Die Erhitzung eines Aziridins der Formel LXXXV mit einer Carbonsäure der Formel R^C02H ergibt einen Diaminoester der Formel LXXXVI. Die Acylierung eines Diaminoesters der Formel LXXXVI 5 mit einer geeigneten Acyl-Quelle, wie es weiter oben beschrieben ist, ergibt einen erfmdungsgemässen cis-Aminoamidester der Formel LXXXVII. Die Verseifung der Estergruppe eines , Esters der Formel LXXXVII mittels Standard-Verfahren ergibt einen erfmdungsgemässen cis-Aminoamidalkohol der

10 Formel LXXXVIII. Unter Verwendung der weiter oben beschriebenen Verfahren wird ein Alkohol der Formel LXXXVIII in erfmdungsgemässe Ether-Verbindungen übergeführt, oder ein solcher Alkohol wird mit dem Jones-Reagenz in Aceton oxidiert, um ein Keton zu ergeben. Unter Verls wendung der weiter oben beschriebenen Verfahren wird dieses resultierende Keton in ein gewünschtes erfindungsgemäs-ses Ketal übergeführt, oder dieses Keton wird reduziert, um das Alkoholepimer zu ergeben, bei welchem die Stereochemie im wesentlichen anders ist als beim Alkohol der Formel

20 LXXXVIII. Dieser epimere Alkohol wird in erfmdungsgemässe Ether- und Ester-Verbindungen mittels den weiter oben beschriebenen Verfahren übergeführt.

Die im Formelschema I aufgezeigten bevorzugten Verfah-25 ren sind in etwa jenen von Formelschema H analog und werden dazu verwendet, um cis-Aminoamidalkohole der Formel XCIX herzustellen, worin n in der Formel I Null ist. Ein Al-lylbromid der Formel XCI wird mit einem Amin der Formel HNR10R7 in der Gegenwart von Triethylamin umgesetzt, um 30 ein Aminoolefin der Formel XCII zu ergeben, welches epoxidiert wird, um nach der Reinigung ein Epoxid der Formel XCIII zu ergeben. Ein Epoxid der Formel XCIII wird mit einem Amin der Formel H2NR8 umgesetzt, um einen Diaminalkohol der Formel XCIV zu ergeben, welcher mit Chlor-35 schwefelsäure umgesetzt wird. Der resultierende Sulfatester wird mit Natriumhydroxid zur Reaktion gebracht, um ein-Aminoaziridin der Formel XCV zu ergeben. Alternativ hierzu wird ein Aminoolefin der Formel XCII in ein Aziridin der Formel XCV mittels dem weiter oben beschriebenen Jos-40 isocyanat-Verfahren übergeführt. Die Erwärmung eines Aziridins der Formel XCV mit einer Carbonsäure der Formel R6C02H ergibt einen cis-Diaminoester der Formel XCVI. Die Alkylierung des Stickstoffatoms an einem Ring-Kohlenstoffatom, welches an das Ring-Kohlenstoffatom angrenzt, 45 das den Sauerstoff-Substituenten trägt, mittels Standard-Verfahren ergibt einen cis-Diaminoester der Formel XCVII. Die Acylierung eines cis-Diaminoesters der Formel XCVII mit einer geeigneten Acyl-Quelle, wie es weiter oben beschrieben ist, ergibt einen erfmdungsgemässen cis-Aminoamidester der 50 Formel XCVIII. Die Verseifung der Estergruppe eines Esters der Formel XCVIII mittels Standardverfahren ergibt einen erfmdungsgemässen cis-Aminoamidalkohol der Formel XCIX. Unter Verwendung der weiter oben beschriebenen Verfahren wird ein Alkohol der Formel XCIX in erfindungs-55 gemässe Ether-Verbindungen übergeführt, oder ein solcher Alkohol wird mit dem Jones-Reagenz in Aceton oxidiert, um ein Keton zu ergeben. Unter Verwendung der weiter oben beschriebenen Verfahren wird dieses resultierende Keton in ein gewünschtes erfindungsgemässes Ketal übergeführt, oder die-60 ses Keton wird reduziert, um das Alkohol-Epimer mit im wesentlichen der umgekehrten Stereochemie zu ergeben, als der Alkohol der Formel XCIX. Dieser epimere Alkohol wird in erfmdungsgemässe Ether- und Ester-Verbindungen mittels den weiter oben beschriebenen Verfahren übergeführt. 65 Erfmdungsgemässe Verbindungen der Formel I, worin die Reste R3 und R4 zusammengenommen Schwefel enthalten, werden meist aus erfmdungsgemässen Dioxaspiro (Ke-tal)-Verbindungen hergestellt durch Dekatalisierung, wie wei-

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ter oben beschrieben, um das entsprechende Keton zu erge- nischen Konzentrationen. Träger und Vehikel umfassen ben, gefolgt von der Reaktion dieses Ketons mit dem geeigne- pflanzliche Öle, Ethanol, Polyole, z.B. Glycerol, Propylengly-ten Schwefel-enthaltenden Glycol mittels bekannten Verfah- col, flüssiges Polyethylenglycol, und ähnliches. Irgendwelche ren, z.B. in der Gegenwart von Bortrifluorid-etherat. Die hie- feste Präparate für die nachfolgende spontane Herstellung rin beschriebenen Ketone können in Oxime mittels bekannten s von sterilen injizierbaren Präparaten werden sterilisiert, Vorverfahren übergeführt werden, z.B. mittels der Reaktion mit zugsweise durch Aussetzen unter ein sterilisierendes Gas, z.B. Hydroxylamin in der Gegenwart von Natriumhydroxid, wo- Ethylenoxid. Die weiter oben genannten Trägermaterialien, bei bekannte Verfahren zum Schutz angewandt werden, so Vehikel, Verdünnungsmittel, Arzneimittelträger, Konservie-dass Substituentengruppen nicht unerwünscht verändert wer- rungsstoffe, isotonische Mittel, und ähnliches konstituieren den. Solche gegebenenfalls geschützte Oxime werden mit Na- 10 die pharmazeutischen Mittel, welche die Präparate für die sy-triumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie etwa Di- stemische Verabfolgung anpassen.

methylformamid, umgesetzt, gefolgt von der Hinzugabe von

Acetylchlorid zum Gemisch, um das entsprechende Acetoxim Die pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen werden zu ergeben, wobei von bekannten Schutzverfahren Gebrauch in Übereinstimmung mit der vorausgegangenen allgemeinen gemacht wird, falls dies notwendig ist. 15 Beschreibung hergestellt, um von etwa 0,5 bis etwa 350 mg

Der Ausdruck «Dosierungseinheitsform», wie er in dieser des wesentlichen aktiven Bestandteiles pro Dosierungsein-

Beschreibung und in den Ansprüchen verwendet wird, bezieht heitsform zu ergeben, welche, wie weiter oben ausgeführt, in sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einheitliche der Form eines halbfesten oder festen, topischen, oralen oder

Dosierungen für Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit als rektalen Präparates, eines flüssigen oralen Präparates, eines wesentlichen aktiven Bestandteil eine vorausbestimmte 2o injizierbaren Präparates, einschliesslich flüssigen Präparaten

Menge einer erfmdungsgemässen Verbindung mit den erfor- und festen trockenen Präparaten für die spontane Wiederher-

derlichen pharmazeutischen Mitteln enthält, welche genann- Stellung eines flüssigen injizierbaren Präparates, sein können,

ten Bestandteil für die systemische Verabfolgung anpassen. Die Menge an wesentlichem aktiven Bestandteil, welcher in

Die Spezifikationen für die neuen Dosierungseinheitsformen den pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen zur Verfü-

dieser Erfindung werden von den physikalischen Charakteri- 2s gung gestellt wird, ist jene Menge, welche genügt, um analge-

stiken des wesentlichen aktiven Bestandteils und dem zu errei- tische Effekte innerhalb des weiter oben genannten effektiven chenden speziellen Effekt vorgeschrieben und sind direkt da- nichttoxischen Bereiches zu erlangen. Mit anderen Worten,

von abhängig, in Anbetracht der Begrenzungen, welche der wird bei einer systemischen Verwendung eine solche Menge

Art des Vermischens eines solchen wesentlichen aktiven Ma- an wesentlichem aktiven Bestandteil an einen Empfänger ab-

terials für die Erzielung vorteilhafter Effekte in Menschen 30 gegeben, welche innerhalb eines Bereiches von etwa 0,01 mg und Tieren anhaften, wie es im Detail in dieser Beschreibung pro kg bis etwa 5 mg pro kg Körpergewicht des Empfängers unter den bevorzugten Ausführungsformen dieser Erfindung liegt.

beschrieben wird, und dies sind Merkmale der vorliegenden Bevorzugte Dosierungen für die meisten Anwendungen

Erfindung. Beispiele von geeigneten Dosierungseinheitsfor- sind 0,5 bis 2,0 mg pro kg Körpergewicht.

men, in Übereinstimmung mit dieser Erfindung, sind Tablet- 35 Die verwendbaren pharmazeutischen Dosierungseinheits-ten, Kapseln, oral zu verabfolgende flüssige Präparate in ge- formen von diesen Verbindungen in pharmazeutischen For-eigneten flüssigen Trägern, sterile Präparate in geeigneten mulierungen werden vorzugsweise für die systemische Verab-flüssigen Trägern für die intramuskuläre und intravenöse folgung angepasst, um analgetische Effekte zu erhalten, und Verabfolgung, Suppositorien, und sterile trockene Präparate in diesen Dosierungseinheitsformen ist eine wirksame nicht-für die spontane Herstellung von sterilen injizierbaren Präpa- 40 toxische Menge einer Verbindung der Formel I oder eines ih-raten in einem geeigneten flüssigen Träger. Geeignete feste rer pharmakologisch annehmbaren Salze enthalten. Verdünnungsmittel oder Trägermaterialien für die festen ora- Es wird auch ein mögliches Verfahren zur Erzielung von len pharmazeutischen Dosierungseinheitsformen sind ausge- analgetischen Effekten in Säugern erwähnt, z.B. Menschen wählt aus der Gruppe, bestehend aus Lipoiden, Kohlenhy- und wertvolle Warmbluttiere, wie etwa Hunde, Katzen, draten, Proteinen und mineralischen Festkörpern, z.B. « Pferde und andere wirtschaftlich wertvolle Tiere, durch syste-Stärke, Sucrose, Lactose, Kaolin, Dicalciumphosphat, Gela- mische Verabfolgung der oben genannten pharmazeutischen tin, Acacia, Maissirup (com syrup), Maisstärke (com starch), Dosierungseinheitsformen an die Säuger, die eine wirksame Talk, und ähnliches. Sowohl harte als auch weiche Kapseln nicht-toxische Menge für analgetische Effekte gewähren, werden mit den Zusammensetzungen dieser Amino-Amid ak- Diese bevorzugten Verbindungen haben in einem grösseren tiven Bestandteilen in Kombination mit geeigneten Verdün- so Ausmass den Vorteil, in Abhängigkeit von der speziellen Ver-nungsmitteln und Arzneimittelträgem gefüllt, z.B. Speise- bindung, dass sie zu einer niedrigeren körperlichen Abhängigölen, Talk, Calciumcarbonat, und ähnliches, und ebenfalls keit führen als die bekannten analgetischen Verbindungen, Calciumstearat. Flüssige Präparate für die orale Verabfol- wie etwa Morphin und Methadon, wie dies gezeigt werden gung werden in Wasser oder in wässrigen Trägem hergestellt, kann durch die Auswahl von repräsentativen Verbindungen welche vorteilhafterweise Suspensionsmittel enthalten, z.B. 55 und jenen Standard-analgetischen Arzneimittelverbindungen Methylcellulose, Acacia, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalko- in verschiedenen pharmakologischen Prüfungsverfahren, bei hol, und ähnliches. Im Falle der injizierbaren Formen muss denen die Analgesie und die körperliche Abhängigkeit der zu die injizierbare Formulierung steril sein und sie muss in einem prüfenden Verbindungen in Standard-Laboratoriums-Test-solchen Ausmass flüssig sein, dass sie leicht in Injektionssprit- tieren gemessen wird.

zen aufgenommen werden kann. Solche Präparate müssen 60 Repräsentative Beispiele dieser Verbindungen der Formel unter den Bedingungen der Herstellung und der Lagerung I haben ED50-Werte von weniger als etwa 75 mg/kg s.c. (substabil sein, und enthalten gewöhnlich zusätzlich zum Haupt- cutane Verabfolgung) in Standard-Laboratoriums-analgeti-lösungsmittel oder zur suspendierenden Flüssigkeit noch sehen Tests mit Tieren, wie etwa das Ausschlagen des Konservierungsmittel in der Form von bakteriostatischen Schwanzes (tail flick), der Kneiftest (pinch), und der Chlor-und fungistatischen Mitteln, z.B. Parabene, Chlorbutanol, 65 wasserstoffsäure-Krümmungstest, und die potenteren Ver-Benzylalkohol, Phenol, Thimerosal, und ähnliches. In vielen bindungen der Formel I haben ED50-Werte von weniger als Fällen ist es bevorzugt, osmotisch aktive Mittel einzubezie- 10 mg/kg (s.c.) in diesen Tests, währenddem diese Verbindun-hen, z.B. verschiedene Zucker oder Natriumchlorid in isoto- gen gleichzeitig ganz hohe Werte (grösser als 250 mg/kg s.c.)

beim Naxolon-Springtest (naxolone jumping test) ergeben, und so eine geringe körperliche Abhängigkeit besitzen, verglichen mit im Handel erhältlichen Analgetika, welche als Standard verwendet wurden. Die verwendeten Verfahren zur Bestimmung dieser Eigenschaften dieser neuen Verbindungen sind im wesentlichen jene, welche von Way et al., (Way, E.L. et al., «Simultaneous Quantitative Assessment of Morphine Tolerance and Physical Dependence», J. Pharmacol. Exp. Ther., 167, Seiten 1-8 (1969) ) und Saalens et al., (Saalens, J.K. et al., «The Mouse Jumping Test - A Simple Screening Method to Estimate the Physical Dependence Capacity of Analgésies», Arch. Int. Pharmacodyn., 190, Seiten 213-218 (1971) ) beschrieben sind. Statistisch effektive Dosen (ED50-Werte) und die 95%igen Vertrauenslimiten wurden gemäss dem Verfahren von Spearman und Karber (Finney, DJ., «Statistical Methods in Biological Assay», Hafner Pubi., (1952) ) berechnet.

Zum Beispiel ergeben repräsentative bevorzugte Verbindungen der Formel I niedrige analgetische ED50-Werte (weniger als etwa 10 mg der Testverbindung/kg Körpergewicht des Tieres, subcutaner Verabfolgungsweg) in Standard-Laboratoriumstests mit Tieren, währenddem gleichzeitig diese Verbindungen ganz hohe ED50-Werte (grösser als 250 mg/kg s.c.) im Naxolon-Springtest besitzen, was die wesentliche Freiheit von der anscheinenden physikalischen Abhängigkeits-Eignung beweist. Im Gegensatz hierzu zeigen bekannte analgetische Arzneimittel, wie etwa Morphin und Methadon, analgetische ED50-Werte von weniger als 2 mg/kg s.c. in diesen Standard-analgetischen Tests, wie etwa das Ausschlagen des Schwanzes, der Kneiftest und die Chlorwasserstoffsäure-Krümmungsprüfung, aber es ist bekannt, dass diese bekannten Verbindungen hohe körperliche Abhängigkeits-Effekte haben, und dies wird bestätigt durch ihre (bei Morphin und Methadon) relativ hohen Naloxon-Spring-ED50-Werte, welche sich von 12-30 mg/kg s.c. erstrecken. Andere repräsentative erfmdungsgemässe Verbindungen haben etwas geringere analgetische Potenzen als die bevorzugten Verbindungen (analgetische Aktivitäts-ED50-Werte bis zu etwa 75 mg/kg s.c. in diesen Standard-Tests), und einige solcher Verbindungen sind immer noch dadurch charakterisiert, dass sie nur eine geringe bis mässige körperliche Abhängigkeit haben.

Die Erfindung wird weiter durch die folgenden detaillierten Beispiele veranschaulicht, und zwar mit Verfahren, welche zur Herstellung von erfmdungsgemässen Verbindungen verwendet werden können, aber diese Beispiele begrenzen den Bereich dieser Erfindung nicht. Alle Temperaturen werden in °C angegeben, Ausnahmen sind speziell angegeben. Der Kürze wegen wurden folgende Abkürzungen verwendet: Hg bedeutet Quecksilber, Sdp bedeutet Siedepunkt, CH2C12 bedeutet das Lösungsmittel Methylenchlorid, K2C03, MgS04 oder Na2S04 bedeutet, dass die organische Schicht über den wasserfreien Formen dieser Salze getrocknet wurde, Smp bedeutet Schmelzpunkt, NMR bedeutet kernmagnetisches Resonanzspektrum, und DBN bedeutet l,5-Diazabicyclo[4,3, 0]non -5- en; h bedeutet Stunde(n), N2 bedeutet Stickstoff, DC bedeutet Dünnschichtchromatographieverfahren, Na2S03 bedeutet Natriumsulfit, NaHC03 bedeutet Natrium-bicarbonat, DMSO bedeutet Dimethylsulfoxid, Skellysolve B (oder Skelly B) ist ein Handelsname für ein Lösungsmittel, welches im wesentlichen aus n-Hexan besteht, Sdp 60-68 °C (Merck Index, Ninth Edition (1976), Seite 1106), Et20 bedeutet Diethylether, MeOH bedeutet Methanol, THF bedeutet Tetrahydrofuran, H20 bedeutet Wasser, CHC13 bedeutet Chloroform, «Kochsalzlösung» bedeutet eine gesättigte wäss-rige Natriumchloridlösung, DMF bedeutet N,N-Dimethyl-formamid, Et3N bedeutet Triethylamin, HRMS bedeutet

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Hochauflösungsmassenspektrum, EtOAc bedeutet Ethylace-tat; GC bedeutet Gaschromatographie, GLPC bedeutet Gas/flüssige Phase-Chromatographie.

5 Beispiel 1

(la, 2ß, 3ß) -4- Brom-N-[3-methoxy -2- (1-pyrrolidinyl-cyclo-hexyl]-N-methylbenzamid und sein Monohydrobromid

A. (la, iß, 6a) -2- [[(l,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]-lo oxy]-7- oxa-bicyclo[4, l,0]heptan

Zu einer gerührten Lösung von 10 g (0,0978 Mol) 2-Cy-clohexen -1- ol und 20,42 g (0,3 Mol) Imidazol in 125 ml DMF wurde eine Lösung von 15,07 g (0,1 Mol) t-Butyldime-thylsilyl-chlorid in 125 ml DMF bei einer Temperatur von i5 0 °C unter N2 während einer Zeitspanne von zwei Stunden hinzugegeben. Das Gemisch wurde während zwei Stunden bei einer Temperatur von 0 °C und während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde mit 400 ml Et20 verdünnt und dreimal mit 325 ml H20 und 250 ml 20 Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde im Vakuum destilliert, und man erhielt 15,0 g des Silylether-geschützten Alkohols: Sdp 68-69 °C (0,45 mm); (72%).

Eine Lösung von 15,0 g (0,0706 Mol) des obigen Silyl-25 ethers in 200 ml CHC13 wurde bei einer Temperatur von 0 °C mit 14,05 g (0,0642 Mol) m-Chlorperoxybenzoesäure während einer Zeitspanne von 15 Minuten behandelt. Das Gemisch wurde während drei Stunden bei einer Temperatur von 0 ° C gerührt und anschliessend über Nacht in den Kühl-30 schrank gestellt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit 100 ml gesättigtem Na2S03, dreimal mit 100 ml gesättigtem NaHC03,100 ml H20 und 100 ml Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde bei reduziertem Druck de-35 stilliert, und man erhielt 13,0 g (81%) eines 86:15 Gemisches der (la, 2ß, 6a) : (la, 2a, 6a) Epoxyether; das Verhältnis wurde mittels GLPC ermittelt.

Eine Teilmenge von 6 g dieses Epoxyethergemisches wurde an 325 g Silicagel chromatographiert, wobei mit EtOAc-40 Hexan, 5:95 (v:v) eluiert wurde, und man erhielt 4,5 g des reinen im Untertitel erwähnten (la, 2ß, 6a)-Isomers. Das NMR-Spektrum stimmte mit der genannten intermediären Verbin- ' dung überein.

45 B. (la, 2ß, 6ß) -2- [[(l,l-Dmiethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-6- ( 1 -pyrrolidinyl) cyclohexanol und (la, 2ß, 6a) -2-[[(l,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy] -6- ( 1-pyrrolidi-nyl)-cyclohexanol und ihre Hydrobromid-salze.

Ein Gemisch von 4,5 g (19,7 mMol) des reinen (la, 2ß, 50 6a)-Epoxysilyl-ethers aus obigem Teil A und 50 ml Pyrrolidin wurde während 16 Stunden rückflussiert, wonach die Gaschromatographie kein Ausgangsmaterial mehr, dafür aber zwei Produkte in einem Verhältnis von 14:86 zeigte. Das nicht umgesetzte Pyrrolidin wurde unter reduziertem Druck ent-55 fernt, wobei 5,5 g eines leicht gelben Öles zurückblieben.

Das rohe Produkt wurde an 325 g Silicagel chromatographiert, wobei anfänglich mit NH3-MeOH-EtOAc, 0,4:3,6:96 (v/v) und schlussendlich mit NH3-MeOH-EtOAc 1:9:90 (v:v) eluiert wurde, und man erhielt 0,6 g des reinen substituierten 60 (la, 2ß, 6a)-Isomers und 3,4 g des reinen im Untertitel erwähnten (la, 2ß, 6ß)-Isomers zusammen mit 1,0 g gemischten Fraktionen. Für jedes Isomer stimmte das NMR-Spektrum mit der Struktur überein.

Analytische Proben der Aminoalkoholisomeren wurden 65 hergestellt durch Behandlung der freien Base mit etherischem HBr, und man erhielt die Hydrobromidsalze:

(la, 2ß, 6a)-Isomer. HBr (MeOH-ETOAc): Smp,

199-202°; IR (Nujol) 3240,3080 (OH/NH), 1260,1250

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(Si(CH3)2), 1095,1080,1065 (Si-O-C/C-O/C-N); Massenspektrum m/e 299 (M+), 110 (CH2-CHCN-N(CH2)3(CH2). Analyse: berechnet für Ci6H34BrNSi02:

C 50,51; H 9,01; Br 21,01; N 3,68 gefunden: C 50,63; H 9,03; Br 21,14; N 3,79 5

Si (la, 2ß, 6ß)-Isomer. HBr: Smp, 162-163° gefunden: C 50,61 ; H 8,88; N 3,94; Br 20,96

C. (la, 2a, 6ß)-l- [2-[[ (l,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy] -6- (methylamino) cyclohexyl]Pyrrolidin. 10

Zu einer eiskalten Lösung aus 3,4 g (0,0114 Mol) des (la, 2ß, 6ß)-Amino-alkohols aus obigem Teil B und 1,94 g (0,0192 Mol) Et3N in 50 ml CH2C12 wurden 1,57 g (0,0137 Mol) Methansulfonylchlorid während 30 Minuten unter N2 hinzugegeben. Eine Überprüfung mittels DC zeigte eine unvoll- 1S ständige Reaktion an, und 0,25 ml an weiterem Methansulfonylchlorid wurden hinzugegeben. Nach einer Stunde wurde das Produkt zwischen CH2C12 und H20 verteilt, die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgS04) und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt. Der Rückstand 2o wurde mit 20 ml wasserfreiem Methylamin behandelt, in eine rostfreie Stahlbombe gegeben und auf eine Temperatur von 60 °C während 20 Stunden erhitzt. Das überschüssige Methylamin wurde verdampft, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und H20 verteilt. Die organische Phase wurde abge- 25 trennt, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt, wobei 3,1 g (86%) des rohen im Untertitel erwähnten Diamines zurückblieben, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet wurde.

30

D. (la, 2ß, iß,) -4- Brom-N-[3-hydroxy -2- ( 1-pyrrolidinyl)-cyclohexylJ-N-methylbenzamid

Zu einer gerührten Lösung aus 3,04 g (0,0097 Mol) (la, 2a, 6ß)-l[2[[(l,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy] -6- (me-thylamino)-cyclohexyl]pyrrolidin aus obigem Teil C, und 1,17 g (0,0116 Mol) Et3N in 175 ml Et20 wurde eine Lösung von 2,55 g (0,0116 Mol) 4-Brombenzoyl-chlorid in 75 ml Et20 während 30 Minuten hinzugegeben. Das Gemisch wurde während zwei Stunden gerührt, und anschliessend wurde es filtriert. Das Filtrat wurde mit H20,10% NaOH, H20 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt, wobei 4,8 g des rohen Produktes zurückblieben. Der Rückstand wurde an 300 g Silicagel chro-matographiert, wobei mit MeOH-NH4OH-EtOAc,

0,9:0,1:99 (v/v) eluiert wurde, und man erhielt 3,9 g (81 %) eines Öles, welches ohne weitere Charakterisierung verwendet wurde.

Eine gerührte Lösung von 0,99 g (0,002 Mol) des obigen Öles in 10 ml 7,1 NEtOH/HCl wurde auf eine Temperatur von 60 °C während drei Tagen erwärmt. Die DC einer Teilmenge dieses Reaktionsgemisches zeigte an, dass nur eine sehr geringe Entschützung stattgefunden hatte, und HCl wurde in die Lösung während einer Minute hineingeblasen, um die Acidität des Gemisches zu erhöhen, und das Gemisch wurde 55 während 20 Stunden rückflussiert. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen 10% NaOH und EtOAc verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt, wobei 0,7 g an Produkt zurückblieben. Das Produkt wurde in «o EtOAc gelöst, und man liess langsam kristallisieren. Der resultierende Festkörper wurde aus EtOAc-Skelly B umkristallisiert, und man erhielt 0,15 g (20%) des im Untertitel erwähnten Benzamides: Smp 150-154 °C. Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der genannten Verbindung überein. 65 Analyse: berechnet für C18H25BrN202:

C 56,70; H 6,61; Br 20,96; N7,35 gefunden: C 57,00; H 6,51; Br 20,56; N7,4

35

40

45

50

E. (la, 2ß, iß ; -4- Brom-N-[3-methoxy -2- ( 1-pyrrolidinyl)-cyclohexylJ-N-methyl-benzamid-monohydrobromid

Eine Lösung aus 0,0624 g (0,0026 Mol) NaH (befreit vom Mineralöl durch Waschen mit trockenem THF) in 10 ml DMF wurde mit 0,50 g (0,0013 Mol) des Hydroxybenzami-des aus Teil D bei Raumtemperatur unter N2 behandelt.

Nach einer Stunde wurden 0,37 g (0,0026 Mol) CH3I hinzugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde zwischen 400 ml H20 und Et20 verteilt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Et20 gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt, wobei 0,45 g eines Öles zurückblieben. Der Rückstand wurde mit HBr/Et20 behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde aus MeOH-EtOAc umkristallisiert und man erhielt 0,25 g und 0,13 g (61 %) der im Titel erwähnten Verbindung: Smp 214-216 °C. Die IR-, NMR- und Massenspektren-Analysen stimmten mit der genannten Verbindung überein. Analyse: berechnet für C^H^B^N^:

C 47,91; H 5,93; Br 33,56; N5,88 gefunden: C 47,84; H 6,08; Br 33,33; N5,95

Beispiel 2

(la, 2ß, 3a) -4- Brom-N-[3-methoxy -2- (l-pyrrolidinyl)-cyclo-hexyl]-N-methylbenzamid und sein Monohydrobromid

A. (la, 2a,6a) -2- [[(l,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]--7- oxa-bicyclo[4,1,0]heptan.

Zu einer Lösung aus 22,4 g (0,196 Mol) (la, 2a, 6a) -2-Hydroxy-7-oxabicyclo-[4,1,0]heptanund41,15 g(0,6Mol) Imidazol in 250 ml DMF, abgekühlt auf eine Temperatur von 0 °C in einem Eis-Wasser-Bad, wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von zwei Stunden eine Lösung aus 30,37 g (0,2 Mol) t-Butyl (dimethyl)-chlorsilan in 250 ml DMF hinzugegeben. Nachdem die Hinzugabe beendet war, wurde das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von 0 °C während 2,5 Stunden gerührt, und anschliessend liess man langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 800 ml Et20 verdünnt, mit drei 650 ml Portionen H20 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 44 g an rohem Produkt zurückblieben. Das so erhaltene rohe Produkt wurde unter reduziertem Druck destilliert, und man erhielt 34,4 g (77%) des oben genannten Zwischenproduktes: Sdp 65-67 °C (0,05 mm); die G.C. Analyse zeigte 96% (la, 2a, 6a)-Isomer und 4% (la, 2ß, 6a)-Isomer. Die IR- und NMR-Spektralanalysen stimmten mit dem genannten Produkt überein.

Analyse:

berechnet für CI2H24Si02: C 63,10; H 10,59

gefunden: C 63,30; H 10,90

B. (la, la, 6$) -2- [[(l,l-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxyJ--6- (l-pyrrolidinyl)cyclohexanol-monohydrobromid.

Ein Gemisch aus 5,0 g (22,0 mMol) des Epoxidproduktes aus obigem Teil A, 10 ml Pyrrolidin und 1 ml H20 wurde auf eine Temperatur von 80 °C während sechs Stunden erhitzt. Die Menge an zurückgebliebenem Pyrrolidin wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit 100 ml Et20 verdünnt. Die etherische Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 6,0 g eines leicht orangen Öles zurückblieben.

Das so erhaltene rohe ölige Produkt wurde an einer EM Reagenz Lobar Grösse C Silicagel-Kolonne Chromatographie«, wobei mit MeOH:NH4OH:THF (0,75:0,50:98,75) eluiert wurde, und man erhielt 1,1 g (16,7%) Isomer A( (la, 2ß, 6ß)Isomer), gefolgt von 3,3 g (50%) Isomer B, das genannte (la, 2ß, 6ß)-Zwischenprodukt.

13

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Isomer A wurde mit etherischem HBr behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und aus EtOH/ Et20 umkristallisiert: Smp 130-133 °C (Zersetzung). Die IR-, NMR- und Massenspektrum-Analysen stimmten mit dem (la, 2ß, 6ß)-Epimer des im Untertitel erwähnten Zwischenproduktes überein.

Eine Teilmenge des Isomers B wurde mit etherischem HBr behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und aus Et0H/Et20 umkristallisiert, wobei man das genannte (la, 2ß, 6ß)-Zwischenprodukt erhielt, Smp 154-156 °C. Die NMR- und Massenspektrum-Analysen stimmten mit dem genannten Isomer überein.

Analyse: berechnet für t16H34BrN02Si:

C 50,51; H 9,01; N3,68; Br21,0 gefunden: C 50,60; H 8,89; N3,53; Br20,87Si

C. (la, 2ß, 6ß) -1- [2-[[( 1,1-DimethylethyldimethylsilylJ-oxy] -6- (methylamino)cyclohexyl]-pyrrolidin-dihydrobromid

In einen in einem Ofen getrockneten Dreihals-Rundkolben, ausgerüstet mit einem Dewar-Kondensator, einem positiven N2-Einlass, einer Serumkappe und einem Magnet-Rührstab, wurde eine Lösung aus 5,8 g (19,3 mMol) des (la, 2a, 6ß)-Alkoholisomers (freie Base) aus obigem Teil B und 2,2 g (20,4 mMol) Et3N in 100 ml CH2C12 gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf eine Temperatur von 0 °C in einem Eiswasserbad abgekühlt, und 2,3 g (20,4 mMol) Methansul-fonyl-chlorid wurden tropfenweise mit einer Spritze während einer Zeitspanne von 10 Minuten hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei einer Temperatur von 0 °C während 1,5 Stunden gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. In den Dewar-Kondensator wurde dann eine Mischung aus Trockeneis-Aceton gegeben, und ungefähr 30 ml wasserfreies Methylamin wurden in das Reaktionsge-fass kondensiert. Die resultierende Lösung wurde rasch in eine Glasbombe transferiert, welche unter einem N2-Druck verschlossen wurde. Die Bombe wurde auf eine Temperatur von 60 °C während 48 Stunden erhitzt und wurde bei Raumtemperatur während weiteren 48 Stunden aufbewahrt.

Die Bombe wurde in einem Eiswasserbad auf eine Temperatur von 0 °C abgekühlt und vorsichtig geöffnet. Das überschüssige Methylamin wurde in einem Stickstoffstrom verdampft. Der Rückstand wurde zwischen CH2C12 und H20 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, die wässrige Phase wurde mit CH2C12 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgS04), und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei 6,3 g an rohem Produkt zurückblieben, nämlich das im Untertitel erwähnte Diamin.

Das so erhaltene rohe Diaminprodukt wurde an 275 g RP-2 Silicagel chromatographiert, wobei mit MeOH-NH4 OH-CHCl3,1,0:0,5:98,5 (v:v) eluiert wurde, und man erhielt 3,0 g des gewünschten Produktes. Die Rechromatographie der gemischten Fraktionen an 275 g RP-2 Silicagel, wobei mit MeOH-NH4 OH-CHCl3,0,5:0,5:99 (v:v) eluiert wurde, ergab weitere 1,0 g an Produkt, was einer Gesamtausbeute von 4,0 g (67%) an Wasser-weissem Öl entsprach. Die NMR-Spektralanalyse stimmte mit dem genannten Produkt überein.

Eine analytische Probe wurde hergestellt durch Behandlung einer Teilmenge des chromatographierten Produktes mit etherischem HBr, der resultierende Niederschlag wurde gesammelt und auf Et20 umkristallisiert: Smp 228-230 °C. Die IR- und Massenspektrum-Analysen stimmten mit dem Di-hydrobromidsalz der genannten Verbindung überein.

Analyse: berechnet für Ci7H38Br2N2OSi:

C 43,04; H 8,07; Br 33,69; N5,90 gefunden: C 43,25; H 8,47; Br 32,99; N5,96

D. (la, 2ß, 3a) -4- Brom-N-[3-[[(l,l-dimethylethyl)dime-thyl-silyl]-oxy] -2- (l-pyrrolidinyl)cyclohexyl]-N-methyl-benzamid

Zu einer gerührten Lösung aus 4,1 g (13,1 mMol) des 5 Methylaminproduktes aus obigem Teil C und 1,59 g (15,7 mMol) Et3N in 80 ml Et20 wurde tropfenweise während einer Zeitspanne von 20 Minuten eine Lösung von 3,45 g (15,7 mMol) 4-Brombenzoyl-chlorid in 20 ml Et20 hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur 10 während drei Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde in CH2C12 gelöst. Die CH2C12-Lösung wurde mit Wasser, 10%NaOH und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt, und man erhielt 6,24 g 15 (95%) des im Untertitel erwähnten silylierten Benzamides, welches in der nächsten Reaktionsstufe ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Eine analytische Probe wurde hergestellt durch Umkri-stallisation aus EtOAc-Skelly B, um das reine im Untertitel 2o erwähnte silylierte Benzamid zu ergeben: Smp 124-127 °C. Die IR- und NMR-Spektralanalysen stimmten mit dem genannten Zwischenprodukt überein.

Analyse: berechnet für C24H39BrN3SiO:

C 58,16; H 7,93; Br 16,13; N5,65 2s gefunden: C 58,19; H 8,10; Br 15,76; N5,42

E. (la, 2ß, 3a) -4- Brom-N-[3-hydroxy -2- ( 1-pyrrolidinyl) cyclohexylJ-N-methyl-benzamid

Eine Lösung von 3,0 g (6,1 mMol) des silylierten Benz-3o amides aus obigem Teil D in 75 ml zirka 7N ethanolischer HCl wurde auf eine Temperatur von 50 °C während einer Stunde unter einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wurde zwischen CH2C12 und 10% NaOH verteilt. Die organi-35 sehe Phase wurde abgetrennt, mit H20 gewaschen, getrocknet, (MgS04) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde an Silicagel chromatographiert, wobei mit MeOH-EtOAc 2:98 (v:v) eluiert wurde. Das so isolierte Produkt wurde aus Me0H-Et20 kristallisiert, und man erhielt 0,64 g 40 (28%) des im Untertitel erwähnten Hydroxybenzamides: Smp 120-125 °C. Die IR- und NMR-Spektralanalysen stimmten mit der im Untertitel erwähnten Verbindung über- . ein, wobei diese Verbindung eine erfmdungsgemässe Verbindung ist.

45 Analyse: berechnet für Ci8H25BrN20:

C 56,70; H 6,61; Br 20,96; N7,35 gefunden: C 56,98; H 6,90; Br 20,78; N7.14

F. (la,2ß,3a) -4-Brom-N-f3-methoxy-2- ( 1-pyrrolidinyl)-50 cyclohexyl]-N-methylbenzamid-monohydrobromid

Eine Aufschlämmung von 0,27 g (1,56 mMol) NaH (50% Öl) in trockenem THF (frisch destilliert über LAH) wurde zweimal dekantiert, um das Mineralöl zu entfernen. Das NaH wurde mit 20 ml DMF und 1,5 g (2,8 mMol) des Hydroxy-55 benzamides aus obigem Teil E unter einer Stickstoffatmosphäre vermischt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 0,79 g (5,6 mMol) Methyliodid hinzugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde 6o in 400 ml H20 geleert, und man extrahierte zweimal mit Et20. Die etherischen Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt. Das Öl wurde mit Et20/HBr behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde aus MeOH-EtOAc «s umkristallisiert, und man erhielt 1,0 g (77%) des genannten Methoxyether-benzamidsalzes. Eine analytische Probe hatte einen Schmelzpunkt von 240-245 °C. Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der genannten Verbindung überein.

655 097

Analyse:

gefunden:

berechnet für QgHigB^NjC^: C 47,91; H 5,93; Br 33,56; N5,88 C 47,72; H 5,96; Br 33,23; N5,71

Beispiel 3

3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-(l-pyrrolidinyl)-l,4-dioxaspi-ro-[4,5]dec -6- yljphenylacetamid und sein Monohydro-chlorid

A. trans(+)-!-[6-[Methyl(phenylmethyl)amino]-l,4-di-oxaspiro-[4,5]dec -7- yl]pyrrolidin-monohydrochlorid

Ein Gemisch von 40,6 g (0,25 Mol) Spiro[l,3-dioxolan]-2,2'-[7-oxabicyclo[4,1,0]heptan, auch als 7-Oxabicyclo-[4,1, 0]-heptan -2- on-ethylen-ketal bezeichnet (das obige Ethylen-ketal-Ausgangsmaterial wurde hergestellt, wie es von R.

Vince et al. in «Synthesis .. .Synthesis» in J. of Med. Chem., 20, Nr. 7 (1977), Seiten 930-932 beschrieben ist.), 32,7 g (0,25 Mol) Methyl(phenylmethyl)amin und 35 ml Wasser wurde auf einem Dampfbad unter Rühren während 1,5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Gemisch wurde anschliessend mit weiteren 500 ml Wasser versetzt und dampfdestilliert, bis das Destillat klar war. Der Rückstand wurde zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die flüssigen Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 71,6 g (100% Ausbeute) an rohem trans-(+)6-Hydroxy-N-methyl-N-(phenylmethyl)-l,4-dioxaspiro[4,5]decan -7-amin-Zwischenprodukt erhalten wurden.

Eine Lösung aus 22,19 g (0,08 Mol) des obigen rohen trans-Aminoalkohols und 15,6 ml (0,112 Mol) Triethylamin in 400 ml Methylenchlorid wurde unter Stickstoff in einem Eisbad gerührt, währenddem 11,4 g (0,1 Mol) Methansulfonylchlorid in 25 ml Methylenchlorid langsam während einer Zeitspanne von 30 Minuten hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde während weiteren zwei Stunden gerührt, und das resultierende Produkt wurde zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum bei Raumtemperatur eingeengt, wobei das rohe Mesylat-Zwischenprodukt zurückblieb.

Das rohe Mesylat wurde in einem Eisbad gekühlt, währenddem 150 ml Pyrrolidin hinzugegeben wurden. (Das Mesylat wurde während der Hinzugabe des Pyrrolidins gekühlt, um die heftige exotherme Reaktion zu verhindern, welche in früheren Experimenten beobachtet wurde.) Nach 10 Minuten wurde das Bad entfernt, und die Lösung wurde auf Raumtemperatur aufgewärmt und anschliessend auf eine Temperatur von 100 °C während vier Tagen erhitzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Diethylether und Wasser verteilt. Die flüssigen Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wobei man 29 g (110% Ausbeute) des rohen im Titel erwähnten Produktes erhielt.

Dieses rohe Produkt wurde an 1500 g Silicagel chromatographiert, wobei mit einem Methanol/Ammoniak/Ethyl-acetat-Gemisch 0,9:0,1:99 (v/v) eluiert wurde, welches allmählich auf 5,4:0,6:94 (v/v) erhöht wurde, und man erhielt 11,2 g des gewünschten erwähnten Produktes. Eine gemischte Fraktion von 7,7 gergab eine Gesamtausbeute von 18,9 g (71%).

Das Monohydrochloridsalz dieses genannten Amino-amidproduktes, erhalten aus einem früheren Ansatz, wurde

14

der Analyse unterworfen: Smp 183-185 °C. Die IR-und Mas-senspektren-Analysen stimmten mit dem genannten Produkt überein. Die Elementaranalyse ergab folgende Resultate: Analyse: berechnet für C-joH3IC1N202: s C 65,47; H 8,52; Cl 9,66; N7,69

gefunden: C 65,29; H 8,66; Cl 9,78; N7,70

B. trans( + ) -1- [6-(Methylamino)-l,4-dioxaspiro[4,5]-dec-7- yl] -Pyrrolidin io Eine Lösung aus 11,2 g (0,034 Mol) des Pyrrolidinderiva-tes aus obigem Teil A in 250 ml absolutem Ethanol wurde mit 11 g Palladium-auf-Kohle-Katalysator in einer Parr-Flasche vermischt und in einen «Pan shaker» unter einem Druck von 3,40 atm Wasserstoff während einer Stunde gegeben. Das reis sultierende hydrierte Material wurde durch ein Filterpolster (Celite4) filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, wobei man 7,0 g (87,5% Ausbeute) an rohem trans(+)-1- [6-(Methylamino)-l,4-dioxaspiro[4,5]dec -7- yl]-pyrrolidin erhielt. Das NMR-Spektrum dieses Materials stimmte mit 20 dem erwähnten Material überein.

C. trans-(+)-3,4-Dichlor-N-methyl-N-[7-( 1-pyrrolidinyl)-

1,4-dioxaspiro[4,5]dec -6- yl]phenylacetamid und sein Mono-hydrochlorid

25 Zu einer gerührten Lösung aus 2,4 g (0,01 Mol) trans-(+)-l[6-(Methylamino)-l,4-dioxaspiro[4,5]dec -7- yl]pyrroli-din und 1,2 g (0,012 Mol) Triethylamin in 150 ml Diethylether wurde eine Lösung von 2,68 g (0,012 Mol) 3,4-Dichlor-phenylacetyl-chlorid in 100 ml Diethylether während einer so Zeitspanne von 30 Minuten unter Stickstoff hinzugegeben. Das Gemisch wurde während zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser, 10%iger Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und anschliessend 35 über Magensiumsulfat getrocknet, und unter Vakuum eingeengt, wobei man 4,5 g an rohem Produkt erhielt. Der Rückstand wurde mit Chlorwasserstoff in Diethylether behandelt, und der resultierende Niederschlag wurde aus Methanol/ Ethylacetat umkristallisiert, und man erhielt 2,5 g (46% Aus-40 beute) des erwähnten Endproduktes in der Form des Hy-drocliloridsalzes; Smp 228-231 °C. Die IR- und NMR-Spek-tren stimmten mit dem genannten Produkt überein. Die Elementaranalyse ergab folgendes Resultat:

Analyse: berechnet für C21H29CI3N2O3: « C 54,38; H 6,30; Cl 22,93; N6,04

gefunden: C 54,32; H 6,47; Cl 22,82; N6,29

Beispiel 4

trans(+)-3,4-Dichlor-N-[7-(dimethylamino)-l ,4-dioxaspi-50 ro-[4,5]dec -6- yl]-N-methylphenylacetamid und sein Mono-hydrochlorid

A. trans(+)-N6-(Phenylmethyl)-Ns, N7, N7-trimethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]decan-6,7-diamin 55 Eine Lösung aus 27,7 g (0,1 Mol) trans-(+) -6- Hydroxy-N-methyl-N-(phenylmethyl)-l,4-dioxaspiro[4,5]decan -7-amin (hergestellt, wie es im obigen Beispiel 3A beschrieben wurde) in 700 ml Methylenchlorid und 14,2 g (0,14 Mol) Triethylamin wurde in einem Eisbad unter Stickstoff abge-60 kühlt. Eine Lösung von 14,3 g (0,125 Mol) Methansulfonylchlorid in 50 ml Methylenchlorid wurde langsam während einer Zeitspanne von 30 Minuten hinzugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch mit Wasser behandelt, die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde getrocknet 65 (MgS04) und im Vakuum eingeengt. Das resultierende Öl wurde abgekühlt, und 100 ml 40%iges wässriges Dimethyl-amin wurden hinzugegeben, und nach 30 Minuten wurde auf eine Temperatur von 60 °C während 18 Stunden erwärmt.

15

Die Temperatur wurde anschliessend auf 100 °C während zwei Tagen erhöht. Es blieb immer noch etwas Mesylat zurück, und 50 ml wässriges Methylamin wurden hinzugegeben, und das Gemisch wurde während weiteren 36 Stunden erwärmt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt und mit 5 Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Ethyl-acetat gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt. Das resultierende rohe Ol wurde im Vakuum destilliert, und man erhielt 23,2 g an Produkt: Sdp 10 125-135 °C (0,005 mm). Das ölige intermediäre Produkt wurde weiter durch Chromatographie an 400 g Silicagel gereinigt, wobei mit 1 Liter Ethylacetat: Skellysolve® B 20:80 (v/v), gefolgt von 1 Liter Ethylacetat:Skellysolve® B 40:60 (v/v), 1 Liter EthylacetafcSkellysolve® B 60:40 (v/v), 1 Liter i5 Ethylacetat und 1 Liter Methanol/Ethylacetat 20:80 (v/v)

eluiert wurden. Dabei wurden die folgenden Fraktionen erhalten und ihre Reinheit wurde mittels Gaschromatographie bestimmt: 3,3 g (91 %), 14,0 g (75%), 2,0 g (94%), und 1,2 g (97%) (Gesamtausbeute 67% des im Untertitel erwähnten 2o Diamines).

655 097

amin in 75 ml Diethylether wurde unter Stickstoff gerührt, währenddem eine Lösung von 1,69 g (0,0077 Mol) 4-Brom-benzoyl-chlorid in 25 ml Diethylether langsam hinzugegeben wurde. Nach zwei Stunden wurde die resultierende Auf-schlämmung filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser, 10%iger Natriumhydroxidlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der resultierende im Titel erwähnte rohe Aminoamid-Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, filtriert, um das unlösliche Material zu entfernen, und anschliessend wurde er mit einem Diethylether/Bromwasserstoff-Gemisch behandelt. Das resultierende feste Hydrobromidsalz wurde zweimal aus einem Methanol/Ethylacetat-Gemisch umkristallisiert, um 2,05 g an Produkt zu ergeben: Smp 156-160 °C, unter Schaumbildung (61 % Ausbeute). Die Analyse ergab folgendes Resultat:

Analyse:

berechnet für C18H26Br2N203-Methanol-Solvat:

C 44,72; H 5,93; Br31,32; N5,49 gefunden: C 44,82; H 6,05; Br 31,07; N5,41

B. trans-( + )-N6, N7, N7-Trimethyl-1,4-dioxaspiro[4,5]de-can-6,7-diamin

Eine Lösung von 6,5 g (0,0214 Mol) trans-(+)-N6-(Phe- 25 nylmethyl)-N6, N7, N7-trimethyl-l,4-dioxaspiro[4, 5]decan-6,7-diamin aus obigem Teil A und 6,5 g 10% Palladium-auf-Kohle-Katalysator in 250 ml absolutem Ethanol wurde in eine Parr-Schüttelapparatur unter einem Druck von 3,40 atm Wasserstoff gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Auf- 30 schlämmung filtriert, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 50% NaOH-Lösung und Ethylacetat behandelt, getrennt, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt, wobei man 3 g an rohem trans-(+)N-Di-methyl-N-[6-(methylamino)-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-7- yl]

amin erhielt (66% Ausbeute).

35

C. Endprodukt (weiter oben genannt)

Eine Lösung von 1,5 g (0,007 Mol) trans-(+)-N6, N7, N7-Trimethyl-l,4-dioxaspiro[4,5]decan-6,7-diamin (obiger Teil 40 B) und 0,78 g (0,0077 Mol) Triethylamin in 75 ml Diethylether wurde unter Stickstoff gerührt, währenddem eine Lösung von 1,72 g (0,0077 Mol) 3,4-Dichlorphenylacetylchlorid in 25 ml Diethylether während einer Zeitspanne von 0,5 Stunden hinzugegeben wurde, um das genannte Produkt zu bil- 45 den. Nach zwei Stunden wurde die resultierende Aufschläm-mung filtriert, und das Filtrat wurde mit H20,10% NaOH, H20 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt. Das Öl wurde in Ethylacetat gelöst und mit einer Ethanol-Chlorwasserstofflösung behandelt, und das resultierende feste Salz wurde zweimal aus einem Methanol/Ethylacetat-Gemisch umkristallisiert, und man erhielt 1,3 g mit einem Schmelzpunkt von 233,5-235,5 °C und 0,52 g mit einem Schmelzpunkt von 230-233 °C des im Titel erwähnten Amin-amidsalzes (60% Ausbeute). Die Elementaranalyse ergab das folgende Resultat:

Analyse:

berechnet für C^H^Cl^N^:

C 52,13; H 6,22; Cl 24,30; N6,40 gefunden: C 52,13; H 6,43; Cl 24,13; N6,33

Beispiel 5

trans-( + )-4- Brom-N-[7-(N,N-dimethylamino)-l ,4-di-oxaspiro[4,5]dec -6- ylJ-N-methylbenzamid und sein Mo-nohydrobromid, Methanol-Solvat

Eine Lösung von 1,5 g (0,007 Mol) trans-[+)-N6, N7, N7-Trimethyl-l,4-dioxaspiro[4,5]decan-6,7-diamin (hergestellt, wie in obigem Beispiel 4B) und 0,78 g (0,0077 Mol) Triethyl-

50

55

65

Ethylacetat 1,14%; Methanol 7,36%

Beispiel 6

trans-(+) -4- Brom-N-methyl-N-[7-(l-pyrrolidinyl)-l,4-di-oxaspiro[4,5]dec -6- yl]benzamid und sein Monohydro-bromid

Zu einer gerührten Lösung aus 1,3 g (0,0054 Mol) trans-(+) 1 -[6-(Methylamino)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec -7- yl]-pyrro-lidin (hergestellt wie in obigem Beispiel 3B) und 0,657 g (0,0065 Mol) Et3N in 75 ml Diethylether wurde eine Lösung von 1,43 g (0,0065 Mol) 4-Brombenzoyl-bromid in 25 ml Diethylether während einer Zeitspanne von 30 Minuten unter Stickstoff hinzugegeben. Das Gemisch wurde während zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Aufschlämmung wurde filtriert, und das Filtrat wurde mit Wasser, 10% NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Diethylether/Bromwasserstoff behandelt, um 1,57 g (58%) des im Untertitel erwähnten Aminoamides zu ergeben: Smp 213-216 °C. Die IR- und Massenspektren stimmten mit der Strukturzuteilung überein.

Analyse: berechnet für C20H2gBr2N2O3:

C 47,64; H 5,60; Br 31,69; N5,56 gefunden: C 47,38; H 5,72; Br 31,32; N5,54

Beispiel 7

(la, 2ß, 6ß) -4- Brom-N-[2-hydroxy -6- (l-pyrrolidinyl)cyclo-hexyl]-N-methylbenzamid

Zu 5 ml konzentrierter Schwefelsäure, in einem Trocken-eis/Aceton Bad abgekühlt (die H2S04 bildet eine Aufschlämmung bei diesen Temperaturen) wurden 1,5 g (30 mMol) trans-(+) -4- Brom-N-methyl-N-[7-(l-pyrrolidinyl)-l,4-di-oxaspiro[4,5]dec -6- yl]benzamid-monohydrobromid (hergestellt wie in obigem Beispiel 6 beschrieben) gegeben. Das resultierende aufgeschlämmte Gemisch wurde langsam erwärmt, bis sich alle Festkörper gelöst hatten. Das Gemisch wurde sofort durch die Hinzugabe von festem Natriumbicar-bonat und einer geringen Menge an Wasser neutralisiert, wobei von aussen das Gemisch gekühlt wurde. Die resultierende basische Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, und die resultierende organische flüssige Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, unter Verwendung von Magnesiumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wobei als Rückstand das rohe Keton, nämlich 4-Brom-N-methyl-N-[2-oxo -6- (l-pyrrolidinyl)cyclohexyl) benzamid, zurückblieb.

Das rohe ölige Keton wurde sofort in 50 ml absolutem

655 097 16

Ethanol gelöst, zu welchem 0,23 g (6,0 mMol) Natriumbor- phiert, wobei zuerst mit EtOAc und anschliessend mit hydrid gegeben wurden. Nach dem Rühren des Gemisches bei MeOH-NH4-OH-EtOAc, 1,8:0,2:98 (v:v) eluiert wurde, und Raumtemperatur während einer Stunde wurden 200 ml Was- man erhielt 14,65 g (50% vom Aminoalkohol) des im Unter-ser hinzugefügt. Das Gemisch wurde mit Diethylether extra- titel erwähnten trans-Diamins. NMR (CDC13):6 0,8-1,9 (m, hiert, die flüssigen Phasen wurden getrennt, die wässrige 510H, Ring CH2-j, 1,9-2,3 (m, 1 H, CH-NH), 2,45 (s, 3H,

Phase wurde mit Natriumchlorid gesättigt und anschliessend CH3-N), 2,5-3,2 (m, 5H, CH2-N), 3,75-4,2 (m, 4H, CH20). mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten etherischen Phasen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit Magnesium- B. trans-( + ) -4- Brom-N-methyl-N-[6-( l-pyrrolidinyl)-l ,4-sulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum dioxaspiro[4,5]dec -7- yl]benzamid-monohydrochlorid entfernt, wobei 1,2 g an rohem Festkörper zurückblieben. 1Q Zu einer gerührten Lösung von 7,2 g (0,03 Mol) trans-(+) Drei Umkristallisationen aus Methanol/Ethylacetat ergaben -1- [7-(Methylamino)-l,4-dioxaspiro[4,5]dec -6- yljpyrrolidin 0,55 g (56%) der im Titel erwähnten Hydroxycyclohexyl-Ver- in 200 ml Et20 und 3,64 g (0,036 Mol) Triethylamin wurde bindung: Smp 149-155 °C. eine Lösung von 7,9 g (0,036 Mol) 4-Brombenzoyl-chlorid in

Analyse: berechnet für C18H25BrN202: 50 ml Et20 während einer Zeitspanne von 30 Minuten unter

C 59,70; H 6,61; N7,35; Br 20,96 15 N2 hinzugegeben. Nach zwei Stunden wurde die Aufschläm-

gefunden: C 59,68; H 6,62; N7,29; Br 21,15 mung filtriert, und das Salz wurde mit Et20 gewaschen. Die vereinigten etherischen Schichten wurden mit H20,

Beispiel8 lQ%NaOH, H20 und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet trans-(+) -4- Brom-N-methyl-N-[6-(l-pyrrolidinyl)-l ,4-di- (MgS04) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde oxaspiro[4,5]dec -7- yl]benzamid-monohydrochlorid 20 mit Et20/HCl behandelt, und der resultierende Niederschlag

A. trans(+) -1- [8-(Methylamino)-l,4-dioxaspiro[4,5Jdec- wurde aus MeOH/EtOAc umkristallisiert, und man erhielt 6-yl]-pyrrolidin-monohydrochlorid 7,0 gmiteinem Schmelzpunkt von 218-219 °Cund 1,68 gmit

Eine Lösung von 38,9 g (0,249 Mol) Spiro[l,3-dioxalen]- einem Schmelzpunkt von 212-214 °C (56%) des im Titel er-2,2'-[7[oxabicyclo[5,1,0]heptan (das Ausgangsmaterial (eben- wähnten Amides: Smp 219-220,5 °C. Die NMR- und IR-falls in obigem Beispiel 4A erwähnt) wurde entsprechend dem zs Spektren stimmten mit dem im Titel erwähnten Ammoamid-Verfahren von R. Vince et al., J. Med. Chem., 20,930 (1977) ketal überein.

hergestellt.) in 50 ml Pyrrolidin und 2 ml H20 wurde auf eine Analyse: berechnet für C20H28BrClN2O3:

Temperatur von 86 °C während 18 Stunden erwärmt. Das C52,24; H6,14; Brl7,38; Cl 7,71; N6-

überschüssige Pyrrolidin wurde auf dem Rotationsverdamp- gefunden: C 51,88; H 6,24; Br 17,36; C17,78; N6,40 fer entfernt, und der Rückstand wurde zwischen EtOAc und 30

H20 verteilt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische _ Beispiel 9

Phase wurde mit H20 gewaschen, getrocknet (MgS04) und trans"(+) "4" Brom-N-methyl-N-[3-oxo -2- (1-pyrrohdmyl)-im Vakuum eingeengt, wobei man 31 g an rohem Öl erhielt. cyclohexyljbenzamid-monohydrobromid Das Öl wurde an 1500 g RP-2 Silicagel chromatographiert, Zu 12 ml konzentrierter H2S04 in einem Glasbecher wur-

wobei mit EtOAc eluiert wurde, und man erhielt 26,5 g (47%) 35 den 2,2 g (0,0048 Mol) des Aminoamidketals, hergestellt, wie des trans-Aminoalkohols, nämlich trans-(+) -7- (1-Pyrrolidi- es in Beispiel 8B beschrieben wurde, gegeben. Das Gemisch nyl)-1,4-dioxaspiro[4,5]decan -6- ol. wurde gerührt, bis sich der Festkörper gelöst und das Schäu-

_.— ' . . , men aufgehört hatte. Die Lösung wurde rasch mit Eis ver-

Eme Losung von 26,5 g (0,117 Mo0 des trans-Aminoal- dünnt und mit 50% NaOH basisch gestellt (pH 14), während-kohols m 300 ml CH2CV> und 17,76 g (0,175 Mol) _t3N 40 dem die Eisbad-Temperatur aufrecht erhalten wurde. Das wurde m einem Eisbad unter N2 abgekühlt Zu dieser Losung Produkt wurde mit EtOAc extrahiert, und die Extrakte wur-*™"den wagend emer Zeitspanne von 30 Minuten 20,1 g den mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Va- . (0,175 Mol) Methansulfonylchlorid hinzugegeben, und das kuum eingeengt. Obwohl die freie Base eine kristalline Ver-Reaktionsgeimsch wurde wahrend zwei Stunden gerührt Das bind ist (S 145_149 °c^ ist sie unstabil> was sich bei

Gemisch wurde zwischen CH2C12 und H20 verteilt, die Pha- „ , __ , . , —r , , ..

sen wurden getrennt, die organische Phase wurde getrocknet 45 ?Ter Verbreiterung des Schmelzpunktes bei den nachfolgenden (MgS04) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde ürnkmlaUisationen erwies Daher wurde das Hydrobromid-in eine rostfreie Stahlbombe zusammen mit 200 ml Methyl- sa[^ mit Ë^O/HBr herge^tdlt und der resultierende Nieder-amin gegeben, und man erwärmte auf einem Dampfbad wäh- schlag wurde aus MeOH-EtOAc umknstal hsiert und man er-rend zwei Tagen. Die Bombe wurde abgekühlt, entlüftet, und <n ^ ™ Titel erwähnten Verbindung: Smp das überschüssige Methylamin wurde verdampft. Der Rück- 190-196 C. Die IR- und NMR-Spektren stimmten mit der stand wurde zwischen EtOAc und H20 verteilt, und die orga- ™ .lte erwahnten Verbindung uberem.

nische Phase wurde abgetrennt, mit H20 und Kochsalzlösung Analyse. berechnet tur C^H^ßriNiOj.

gewaschen, getrocknet (MgS04) und im Vakuum eingeengt. c

Das rohe Öl wurde an 500 g RP-2 Silicagel chromatogra- gefunden. C 47,08, H 5,27; Br 34,20; N 5,99.

C

11 Blatt Zeichnungen

Claims (10)

655 097 PATENTANSPRÜCHE 1. Eine Verbindung der Formel I (ch2), worin R Wasserstoff oder Cr bis C3-Alkyl bedeutet; Ri und R2 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder Q- bis C3-Alkyl; Ri und R2, zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Pipe-ridinyl; R3 Hydroxy, Cr bis C2-Alkyloxy oder Cr bis C3-Alka-noyloxy; R4 Wasserstoff; oder R3 und R4, zusammen = G, -G-CH2CH2-G--G-CH2CH2CH2-G-,-G-CH2CH(CH3)CH2-G-, -G-CH2C(CH3)2CH2-G-, =N~OH, und =N~OC (=0)CH3 bedeuten, worin G Sauerstoff oder Schwefel ist; X und Y unabhängig voneinander Wasserstoff, ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35, Trifluormethyl, Nitro, Methoxy, Hydroxy, Azido, Q- bis C3-Alkyl, Phenyl, Methansulfonyl, Cyano, Amino, Cr bis C3-Alkoxycarbonyl, Cr bis C3-Alkanoyloxy, Cr bis C3-Alkanoylamino bedeuten; und p und n sind ganze Zahlen, ausgewählt aus den Zahlen 0, 2,3 oder 4, so dass eines der Symbole p und n 0 und das andere 2,3 oder 4 ist; q 0 oder 1 ist; und E ist Sauerstoff oder Schwefel; mit der Massgabe, dass, wenn R Cr bis C3-Alkyl ist, R] und R2 zusammengenommen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-Ring bilden, p 3 ist und n 0 ist, q 1 ist, die Reste X und Y Chlor in den 3-und 4-Stellungen sind, dann R3 nicht Hydroxy, Cr bis C2-Alkoxy oder Cr bis C3-Alkanoyloxy sein kann; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

1 11 , X N—C—(CHa),

CT)

n-I

R=>

R-.

15

q 1 ist;

E Sauerstoff ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

2. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Cr bis C3-Alkyl ist;

Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen N-Pyrrolidinyl-Ring bilden ; R3 Methoxy ist;

R4 Wasserstoff ist;

X Wasserstoff ist;

Y ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35 ist; p 3 ist;

n 0 ist;

q 0 ist;

E Sauerstoff ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

3. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Cr bis C3-Alkyl ist;

R] und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen N-Pyrrolidinyl-Ring bilden; R3 und R4 zusammen einen Ethylendioxyketal-Ring vervollständigen;

X und Y je ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35 sind;

p 0 ist;

n 3 ist;

r e

4. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Cr bis C3-Alkyl ist;

Ri und R2 je Cr bis C3-Alkyl sind;

20 R3 und R4 zusammengenommen eine Ethylendioxyketal-gruppe vervollständigen;

X Wasserstoff ist;

Y ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35 ist; p 0 ist;

25 n 3 ist;

q 0 ist;

E Sauerstoff ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

5. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekenn-30 zeichnet, dass

R Cp bis C3-Alkyl ist,

Ri und R2 je Cr bis C3-Alkyl sind;

R3 und R4 zusammengenommen eine Ethylendioxyketal-gruppe bedeuten;

35 X und Y je Halogenatome mit einer Atomnummer von 9-35 bedeuten;

p 0 ist;

n 3 ist;

q 1 ist;

40 E Sauerstoff ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

6. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Cr bis C3-Alkyl ist;

Ri und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches 45 sie gebunden sind, einen N-Pyrrolidinyl-Ring bilden;

R3 und R4 zusammen einen Ethylendioxy-Ring vervollständigen;

X ein Halogenatom mit einer Atomzahl von 9-35 in der 4-Stellung bedeutet;

so Y Wasserstoff ist;

p 3 ist;

n 0 ist;

q 0 ist;

E Sauerstoff ist;

55 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

7. Eine Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R Cr bis C3-Alkyl ist;

R! und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen N-Pyrrolidinyl-Ring bilden; so R3 und R4 zusammen eine Oxo-Funktion bedeuten;

X ein Halogenatom mit einer Atomnummer von 9-35 in der 4-Stellung bedeutet;

Y Wasserstoff ist;

p 3 ist;

n 0 ist;

q 0 ist;

E Sauerstoff ist;

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

65

8. Eine Zusammensetzung, die in pharmazeutisch wirksamer Dosierungseinheitsform für die Schmerzbefreiung von Säugern und Menschen bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial enthält.

9. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung nach Anspruch 1 eine Verbindung nach Anspruch 3 ist.

10. Eine Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung nach Anspruch 1 eine Verbindung nach Anspruch 4 ist.