DD287502A5 - Verfahren zur herstellung von n-piperidylbenzamiden - Google Patents

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DD287502A5
DD287502A5 DD86293410A DD29341086A DD287502A5 DD 287502 A5 DD287502 A5 DD 287502A5 DD 86293410 A DD86293410 A DD 86293410A DD 29341086 A DD29341086 A DD 29341086A DD 287502 A5 DD287502 A5 DD 287502A5
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Armando V Noverola
Jose M P Soto
Fernando P Noguera
Jacinto M Mauri
Robert W G Spickett
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Piperidylbenzamiden fuer die Anwendung als Arzneimittel. Erfindungsgemaesz werden neue substituierte Benzamide der allgemeinen Formel I hergestellt, in der beispielsweise bedeuten: R eine Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkynyloxygruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen. R1 Wasserstoff oder eine NR4R5- oder NR6COR7-Gruppe, wobei R4, R5 und R6, die gleich oder unterschiedlich sein koennen, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe sind und R7 eine Alkyl- und Trifluormethylgruppe ist, R2 Wasserstoff, Halogen oder eine Nitro- oder Sulphamoylgruppe. R3 Wasserstoff oder eine Methyl- oder Methoxygruppe, X eine Kohlenwasserstoffkette, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaelt, von denen eines wahlweise durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, Y einen nichtaromatischen zyklischen Ether oder eine nichtaromatische zyklische Thioethergruppe und pharmazeutisch zulaessige Salze davon. Formel I{gastrokinetische Wirksamkeit; bedeutend reduzierte antidopaminerge Wirkung; Anwendung zur Behandlung von gastrointestinalen Stoerungen}

Description

Charakteristik der bekannten technischen Losungen
Es ist bereits bekannt, daß substituierte Benzamide eine Reihe von pharmakologischen Eigenschaften besitzen, von denen die meisten sich auf ihre Fähigkeit beziehen, den zentralen und peripheron Wirkungen von Dopamin entgegenzuwirken und/oder die Abgabe von Acetylcholin auf Muskarinrezeptoren im gastrointestinalen glatten Muskel zu fördern. Dies hat zu deren erfolgreichen klinischen Verwendung als Antiemetikum und bei der Behandlung eines großen Bereichs gastrointestinaler Störungen somalischen, psychosomatischen und iatrogenen Ursprungs geführt.
Nichtsdestoweniger wird die Blockade von Dopaminrezeptoren in Stratium und Hypophyse mit dem Auftreten von extrapyramidalen Symptomen und Hyperprolactinemie bezogenen Nebenwirkungen bei einigen Patienten, die mit Benzamidmedikamenten wie Metoclopramid und Cleboprid behandelt worden sind, in Verbindung gebracht, was deren Nützlichkeit insgesamt einschränkt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen substituierten Benzamiden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, die zur Behandlung gastrointestinaler Störungen geeignet sind, aber die unerwünschten Nebenwirkungen bekannter substituierter Benzamide nicht aufweisen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue substituierte Benzamide mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Es wurde gefunden, daß das Einbringen von verschiedenen zyklischen Ethern oder Thioethern auf das Ringstickstoffatom von N-4-Piperidylreihen von Benzamiden zu Verbindungen führt, die bei Aufrechterhalten der gewünschten gastrokinetischen Wirksamkeit eine bedeutend reduzierte antidopaminerge Wirkung haben.
Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der folgenden Formel zur Verfügung
R1 -Λ~\—. CONH ( N-X-Y.
hergestellt, in der
R eine Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkynyloxygruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in der Gruppe darstellt, Ri Wasserstoff oder eine NR4Rs- oder NR6COR;-Gruppe ist, wobei R4, R5 und Rj, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe sind und R7 eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe ist, R2 Wasserstoff, Halogen oder eine Nitro- oder Sulphamoylgruppe ist,
R3 Wasserstoff oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt,
X eine Kohlenwasserstoffkette darstellt, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, von denen eines wahlweise durch ein Sauerstoffatom ersetzt werden kann,
Y einen nichtaromatischen zyklischen Ether oder eine nichtaromatische zyklische Thioethergruppe darsHlt, und pharmazeutisch zulässige Salze davon.
Die in bezug auf die Gruppen Ri-R7 in erfindungsgemäßen Verbindungen erwähnten Alkyl- oder Alkoxygruppen sind normalerweise ,niedere" Alkyl- oder Alkoxygruppen, d.h. sie enthalten bis zu 6 und insbesondere bis zu 4 Kohlenstoffatome, woboi die Kohlenwasserstoffkette verzweigt oder gerade ist.
In den erfindungsgemäßen Verbindungen steht Y für eine nichtaromatische zyklische Estergruppe oder nichtaromatische zyklische Thioethergruppe. Dies bodoutet, daß Y keine aromatischen Ringsysteme {Benzolringsysteme), sondern mindestens
ein Ringsystem mit mindestens zwei Ringkohlenstoffatomen und einem oder mehr Ringsauerstoff- oder Ringschwefelatomen enthält. Das Ringsystem kann ein einkerniger Ring mit mindestens drei Hingatomen oder ein Spiranringsystem oder ein kondensiertes oder nichtkondensiertes zweikerniges oder mehrkerniges Ringsystem sein. Derartige Spiranringsysteme oder andere zwei- oder mehrkernige Ringsysteme enthalten mindestens sechs Ringatome. Einkernige Ringe, die fünf bis acht Ringatome enthalten, von denen mindestens eins Sauerstoff oder Schwefel ist und die restlichen Ringatome normalerweise Kohlenstoff sind, sind von besonderer Bedeutung. Diese zyklischen Ether- oder Thioetherringsysteme können auch mehr als ein Ringsauerstoff- und/oder -schwefelatom enthalten; wenn mehr als ein Ringsauerstoff- und/oder -schwefelatom vorhanden ist bzw. sind, befinden sie sich in nichtbenachbarten Stellungen im Ring. Das zyklische Ether- oder Thiootherringsystem kann Doppelbindungen enthalten, vorausgesetzt, daß die Doppelbindungen nicht Bestandteil eines Benzolringsystems sind. Wenn das zyklische Ether- oder Thioetherringsystem ein weiteres Ringsystem zusätzlich zu dem zyklischen Ether oder Thioetherring enthält, kann das zusätzliche Ringsystem ein nichtaromatisches karbozyklisches Ringsystem oder ein nichtaromatisches heterozyklisches Ringsystem mit einem weiteren zyklischen Ether oder Thioetherring sein, und des zusätzliche Ringsystem kann an den ersten zyklischen Ether oder Thioetherring durch Kondensation oder durch eine direkte Bindung oder über eine bivalente Bindungsgruppe wie eine Methylen- oder Cj-Ce-Polymethylengruppe gebunden sein.
Wenn das zyklische Ether- oder Thioetherringsystem ein weiteres Ringsystem einschließt, wird bevorzugt, daß der zyklische Ether oder Thioetherring direkt an die Gruppe X in Formel I gebunden ist.
Das zyklische Ether- oder Thioetherringsystem kann durch Alkyl-, Alkoxy- oder Alkoxyalkylsubstituenten substituiert sein. Sind solche Substituenten vorhanden, wird bevorzugt, daß die Alkylgruppen oder die Alkylreste in den Alkoxy- oder Alkoxyalkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, und verwiesen werden kann hier insbesondere auf die Methyl-, Methoxy- oder Methoxymethylsubstitution.
Typische zyklische Ether oder Thioether, die als Gruppe Y in den erfindungsgemäßen Verbindungen vorhanden sein können, sind folgende:
ra 3 1, 2 oder 3
Die Gruppe X in den erfindungsgemäßen Verbindungen enthält eine gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette von 1 bis
4 Atomen. Es wird bevorzugt, daß diese Kette eine Methylen- oder Polymethylenketre ist; wenn jedoch eine Polymothylonkettovorhanden ist, kann eine der Methylengruppen durch ein Ether >auorstoff ersetzt werden. Wenn die Gruppe X verzweigt sein soll,kann diese Gruppe X zum Beispiel eine Methylpropylen- oder Ethylethylengruppe sein. Obwohl die Gruppe X normalerweisegesättigt ist, kann sie aber auch eine Stelle C-C-Ungesättigtheit, z. B. eine olefinische Doppelbindung, enthalten.
Der Benzamidrest in dem Molekül ist einer, der in Stellung 2 oine Ethergruppe hat. Es ist dies die Gruppe R. R enthält
normalerweise bis zu 7 Kohlenstoffatomen und ist vorzugsweise eine gerade oder verzweigte Alkoxygruppe. Wenn R eine
Alkoxygruppe ist, enthält sie vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome, da festgestellt worden ist, daß diese Gruppe die
antidopaminergistische Wirkung der Verbindung bedeutend beeinflussen kann. R kann somit eine Alkoxygruppe wie eine
Methoxy·, Ethoxy-, n-Propoxy-, n-Butoxy-, N-Pentoxy- odor n-Hexoxygruppe sein. Die Gruppe R kann auch für eine ungesättigte Ethergruppe wie eine Alkenyloxy- oder Alkynyloxygruppe stehen, und in solchen Fällen enthält die ungesättigte Gruppe, die gerade oder verzweigt sein kann, 2 bis 6 Kohlenstoffatome, z. B. die Allyloxy- oder Propargyloxygruppe. Die Gruppe R kann der einzige am Benzamidrest vorhandene Substituent sein. Es wird allerdings bevorzugt, daß der Benzamidrest zweifach oder meist noch besser dreifach substituiert ist. In diesem Falle kann die Gruppe R2 für ein Halogen
stehen, z. B. Brom, Fluor, insbesondere aber Chlor, oder eine Nitrogruppo darstellen.
Alternativ dazu kann R2 für eine Sulfamoylgruppe stehen, während sie wahlweiso N-substituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppen substituiert sein kann, die jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. N-Ethyl- oder Ν,Ν-Diothylsulfamoyl. Die Gruppe R1 ist vorzugsweise eine Aminogruppe oder eine N-Alkylamino- oder Ν,Ν-Dialkylaminogruppe, wo jede Alkylgruppe
1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder ein Acylaminorest, wo die Acylgruppe eine Alkanoylgruppe von 1 bis6 Kohlenstoffatomen ist, insbesondere eine Acetylgruppe oder eine Trifluoracetylgruppe.
Die Erfindung stellt auch Salze von Verbindungen von Strukturen (I) mit biologisch und pharmakologisch zulässigen
anorganischen und organischen Säuren zur Verfugung, für die nichteinschränkende Beispiele Sulfate, Halogenwasserstoffsalze,
Phosphate, C,-Ce Alkansulfonate, Arylsulfonate, Salze von aliphatischen oder aromatischen Säuren mit 1-20 Kohlenstoffatomen
sind und dio eine oder mehrere Doppelbindungen oder andere funktioneile Gruppen wie Hydroxy-, Alkoxy-, Amino- oder
Ketogruppen enthalten können. Zum Umfang der Erfindung gehören auch pharmazeutisch zulässige quaternäre
Ammoniumsalze von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wo das tertiäre Stickstoffatom des Piperidinrings durch Reaktion zum Beispiel mit einem C,-C4-Alkylhalogenld oder -Sulfat quaternisiert wird.
Gemäß einem Merkmal der Erflndung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen durch das Verfahren hergestellt, welches die Reaktion eines reaktiven Derivats einer Benzoesäure der allgemeinen Formel
COOH
(wobei R, Ri und R2 den voranstehenden Definitionen entsprechen) mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel III
wobei Ra, X und Y den voranstehenden Definitionen entsprechen, umfaßt. Das reaktive Derivat der Benzoesäure kann ein Halogenid (vorzugsweise Chlorid), ein Alkylester (vorzugsweise Methylester), ein Anhydrid oder ein gemischtes Anhydrid sein. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. Benzen, Toluen, Chloroform, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen -5°C und 120°C durchgeführt. Halogenide der Benzoesäuren der allgemeinen Formel Il können durch Reaktion der Säure mit Thionylchlorid oder einem Phosphorhalogenid in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Benzen, Toluen oder einem halogenieren Kohlenwasserstoff hergestellt werden. Gemischte Anhydride der Benzoesäuren der allgemeinen Formel Il können durch die Reaktion der Säure mit beispielsweise einem Alkylchloroformat in Gegenwart einer organischen stickstoffhaltigen [Juso, z. B. Triethylamin, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dimethylforinamid oder Methylenchlorid, und bei einer Temperatur zwischen -20°C und +250C hergestellt werden. Ester und Anhydride der Benzoesäuren der Formel II, die als Ausgangsstoffe in dem obengenannten Verfahren eingesetzt werden können, können aus den Benzoesäuren mit Hilfe an und für sich bekannter Methoden hergestellt werden.
Bei der Herstellung dieser Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der das Symbol Ri für eine Aminogruppe steht, ist es manchmal angebracht, als Ausgangsmaterial entsprechende Verbindungen zu verwenden, in denen die Aminogruppe durch eine Acylgruppe geschützt wird, wobei die Acylschutzgruppe vorzugsweise Acetyl, Chloracetyl.Trifluoracetyl oder Phthaloyl ist. Nach der Reaktion werden die N-acylierten Zwischenprodukte einer alkalischen Hydrolyse unterzogen, um die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I zu erhalten, in der R1 für eine Aminogruppe steht. Die alkalische Hydrolyse der N-acylierten Verbindung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20°C und 90°C mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in einer wäßrig-alkoholischen Lösung durchgeführt. Die erfind'-igsgemäßen Verbindungen, in denen R2 der obigen Definition entspricht, aber keine Nitrogruppe darstellt, können auch iner N-nichtsubstituierten Verbindung der Formel IV hergestellt werden:
IV
in der R2 der obigen Definition für R2 entspricht, aber keine Nitrogruppe ist, und R, Rt und R3 den obigen Definitionen entsprechen. Die Verbindung IV wird hergestellt, indem die entsprechende N-Benzylverbindung in einem Lösungsmittel wie Ci-Cj-Alkonol in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z. B. Palladium oder Platinum, der auf einem inerten Trägerstoff wie Kohlenstoff oder Bariumsulfat absorbiert sein kann, in Gegenwart von Wasserstoff bei normalem oder erhöhtem Druck und bei Temperaturen zwischen der Umgebungstemperatur und 1000C der katalytischen Hydrogenolyse unterzogen wird. Die Verbindung IV kann auch aus einer Ethoxycarbonylverbindung der Formel V hergestellt werden:
-CONH
(in der R, Ri, Ri und R3 den voranstellenden Definitionen entsprechen) durch Hydrolyse mit Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem organischen Lösungsmittel; 2.B. Ethanol oder Isopropanol, bei Siedetemperatur des Lösungsmittels. Die Verbindung IV kann dann mit einem geeigneten Halogenid oder Sulfonat der Struktur
W-X-Y, Vl
in dar W ein Halogenatom oder eine Methansulfonat-, p-Toluensulfonat- oder Benzensulfonatgruppe ist und X und Yden obigen Definitionen entsprechen, in Gegenwart einer Base wie Natrium- oder Kaliumkarbonat oder Natrium- oder Kaliumbikarbonat in einem organischen Lösungsmittel wie Toluen, Dioxan oder Methylisobutylketon bei einer Temperatur zwischen 4O0C und 140°C zur Reaktion gebracht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch durch Methoden hergestellt werden, die die Bildung des zyklischen Ether oder zyklischen Thioether in der letzten Synthesestufe einschließen. Genauer gesagt, Verbindungen der Formel I können aus den entsprechenden Hydroxy- oder -thioderivaten der Formel VII hergestellt werden:
R3\
OiJH ( N-X-CH
Vr9
in der A und B, die gleich oder unterschiedlich sein können, je ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sind, m 0,1,2,3 oder 4 ist, Rg Wasserstoff oder eine Ci-Cg-Alkylgruppe ist und R, Ri, R;, R3 und X den obenstehenden Definitionen entsprechen. Die Verbindung VII wird mit einem Dehydratisierungsmittel, einer Dihydroxyverbindung oder einem Aldehyd in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Benzen oder Toluen bei erhöhten Temperaturen wie beispielsweise dem Siedepunkt des Lösungsmittels zyklisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung durch die direkte Reaktion einer Benzoesäure der allgemeinen Formel Il mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines entsprechenden Dehydrierungsmittels hergestellt werden. Zu solchen Mitteln gehören Siliziumtetrachlorid, ein Mono-, Di- oder Trialkylsilylchlorid, Titaniumtetrachlorid, N.N'-Dicyclohexyl-carbodiimid, Carbonyldiimidazol, Thionylchlorid, Schwefeltrioxid in Dimethylsulfoxid, Toluen-p-sulfonylchlorid, Acetondimethylacetal oder ein polymeres Dehydrierungsmittel. Die Reaktion kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Meth\ "enchlorid, Aceton, Pyridin, Ethylacetat oder Dioxan bei einer Temperatur zwischen 200C und 110"C durchgeführt werden
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch aus dem Hydroxyderivat der Formel VIII
C0NH
0H
in der Ri, R2, Rj, X und Y den obigen Definitionen entsprechen, durch Reaktion mit einem Halogenderivat der Formel IX Z-R, IX
in der Z ein Chlor-, Brom- oder Jodrest ist und R der obigen Definition entspricht, hergestellt werden. Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel wie Methylisobutylketon, Toluen, Dioxan bei einer Temperatur zwischen 40°C und 140°C und in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumcarbonat durchgeführt werden. Die Zwif chenamine der Formel III, in der R3 Wasserstoff ist, sind selbst neue Verbindungen und stellen einen weiteren Aspekt dieser Erfindung dar. Diese Verbindungen der Formel III, in der R3 Wasserstoff ist, können durch die Reduktion des entsprechenden Oxims der Formol X
HO. M= 1Ϊ-Χ-Υ,
(in der X und Y den obigen Definitionen entsprechen) mit Lithiumaluminiumhydrid in Gegenwart von Diethylether oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen 5 und 650C hergestellt werden. Oxime können durch Reaktion des 4-Piperidonoxlms der Fo nel Xl mit einem Halogenid oder Sulfonatderivats der Formel Vl gewonnen werden:
was in Gegenwart eines säurebindendon Mittels wie einem Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat und in einem organischen Lösungsmittel wie Toluen, Dioxan oder Methylisobutylketon bei einer Temperatur zwischen 40 und 14O0C erfolgt.
Oxime X können auch durch Reaktion des entsprechenden Ketons der Formel XII
N-X-Y
mit Hydroxylamin nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Zwischenverbindungen II, die bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, sind ebenfalls bekannte Verbindungen und werden zum Beispiel im GB-PS 1.507.462, GB-PS 1.088.531 und GB-PS 1.019.781 beschrieben.
Die pharmakologische Prüfung einer Reihe von N-heterozyklischen substituierten Benzamidderivaten führte zu der wichtigen Demonstration einer starken gastrokinetischen Wirkung bei ausbleibenden Dopamingegenwirkungen.
Die pharmakologische Prüfung von Verbindungen zur Optimierung der gastrointestinalen kinetischen Wirkungen wurde anhand
der nachfolgenden Tests durchgeführt:
1. Leeren des Magens der Ratte, Verabreichen von Verbindungen über den oralen (0,1-1 mg/kg) und intraperitonealen Weg (1-10mg/kg), (siehe Jacoby.H.I., und Brodie, D. A., Gastroenterol. 52,676-684,1967). Ein Magenentleerungsindex wurde wie folgt berechnet: 40 Glasperlen (0-1 mm) wurden jeder Ratte nach Dosierung der Versuchsverbindungen in Höhe von 0,1,0,3 und 1 mg/kg p.o. verabreicht. Die Ergebnisse wurden nach den nachstehenden Formeln berechnet.
wobei
und
R SEI
40 - nc
= Anzahl der Perlen, die von den Versuchstieren geleert wurden (Kontrolltiere) = Anzahl von Perlen, die von den behandelten Tieren geleert wurden
= % maximale Reaktion = Magenentleerungsindex
SEI
ft(O.I) + R(0.3) +
Die pharmakologische Prüfung auf unerwünschte Wirkungen auf zentrale und periphere D2 (DA2)-Dopaminrezeptoren wurde mit Hilfe der folgenden Tests durchgeführt:
2. Apomorphininduziertes stereotypes Verhalten in der Ratte, Verabreichen von Verbindungen über den intraperitonealen Weg. (Siehe Janssen, P.A.J., Niemegeers, CJ.E., und Jagenau, A.H., Arzneim. Forsch. 10,1003-1005,1960).
3. Apomorphininduziertes Emesis im Hund, Verabreichung von Verbindungen auf dem intravenösen Weg in Dosen bis zu
1 mg/kg i. v. (Siehe Praia, J. J., High, J. P., Hasses, G. L, Burke, J.C, und Craven, B. N., J. Pharmac. Exp. Therap., 127,55-65,
1959).
Das Strukturwirksamkeitsverhältnis hat gezeigt, daß die Substanzen von Formel I zwar die starken magenleerenden Eigenschaften von Cloboprid behalten, aber eine verminderte und in einigen Fällen sogar gänzlich fehlende antidopaminerge Wirkung haben, wenn sie bei bis zu 30mg/kg intraperitoneal im Test 2 und bei bis zu 1 mg/kg intravenös in Test 3 geprüft werden. So haben zum Beispiel Probeverbindungen der Formel I beim Prüfen in den Tests 1,2 und 3 und beim Vergleichen mit Metoclopramid und Cloboprid die in Tabelle 1 angeführten Ergebnisse gebracht. Für Vergleichszwecke wurden auch analoge erfindungsgemäße Verbindungen mit aromatischen heterozyklischen Ringen in den oben angeführten Tests 1,2 und 3 geprüft und mit Motoclopramid und Cleboprid verglichen und haben die in Tabelle 2 dargelegten Ergebnissen geliefert.
Tabelle 1
Verbindung Magenentleerungsindex
(Tabelle nach Beispiel 2) in der Ratte
über den oralen Weg
Antidopaminerge Wirkung: Antidopaminerge
stereotypes Verhalten Wirkung:
der Ratte durch Apomorphin Prüfung der Emesis
induziert ID60 beim Hund ID50
(mg/kg) i.p. (pg/kg)i.v.
5,4 76,7
0,3 9,6
>30,0 > 1 000,0
>30,0 > 1 000,0
>30,0 > I 000,0
>30,0 > 1 000,0
>30,0 > 1 000,0
>30,0 > 1 000,0
>30,0 > 1 000,0
>30,0 > 1 000,0
> 30,0 > 1 000,0
Metoclcpramid 24,7
Cleboprid 50,0
Verbindung 57 51,0
Verbindung 66 53,7
Verbindung 109 61,3
Verbindung 98 60,1
Verbindung 95 49,0
Verbindung 91 54,9
Verbindung 108 51,0
Verbindung 116 56,2
Verbindung 39 45,8
Tabelle 2 mit aromatischen Verbindungen
Verbindung Magenentleerungsindex Antidopaminerge Wirkung: Antidopaminerge
in der Ratte stereotypes Verhalten Wirkung:
über den oralen Weg der Ratte durch Apomorphin Prüfung der Emesis
induziert ID60 beim Hund ID50
(mg/kg) i.p. (Mg/kg) i.v.
Metoclopramid 24,7 5,4 76,7
Cleboprid 50,0 0,3 9,6
Verbindung A 40,3 3-10,0 10- 30
Verbindung B 17,7 10-30,0 30-100
Verbindung C 25,0 10-30,0 30-100
Verbindung D 19,3 3-10,0 10- 30
Cleboprid ist N(1 -Benzylpiperid^-ylJ^-methoxy^-amino-S-chlorbenzamid
Metoclopramid ist N-(2-(Diethylamino)ethyl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid. Verbindung A: N-(1 -(2-Thienylmethyl)piperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid. Verbindung B: N-(1 -(2-Thienylmethyl)piperid-4-yl)-2-methoxy-4-amlno-5-nitro-benzamid. Verbindung C: N-(1-(2-Piridylmothyl)piperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid. Verbindung D: N-(1 -(2-Furylmethyl)piperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid.
Die neuen Verbindungen stellen somit insofern einen bedeutenden Fortschritt gegenüber der vorhandenen Therapie bei bestimmten Störungen der gastrointestinalen Motilität dar, als daß sie bei den therapeutischen Dosierungshöhen ohne unerwünschte Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Dopaminrezeptorblockade (d. h. extrapyramidale Nebenwirkungen, erhöhte Prolactinsekretion usw.) sind.
Diese Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verfügung, welche als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder ein pharmakologisch zulässiges Salz in Verbindung mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Zusammensetzungen sind vorzugsweise in einer für die orale, lokale, perkutane oder parentale Verabreichung geeigneten Form zusammengestellt.
Die pharmazeutisch zulässigen Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel, die der aktiven Verbindung oder Verbindungen oder Salzen dieser Verbindungen zur Bildung der Zusammensetzungen dieser Erfindung beigemischt werden, sind an und für sich bekannt, und die verwendeten eigentlichen Excipienten sind inter alia von dem beabsichtigten Verfahren dor Verabreichung der Zusammensetzungen abhängig. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen werden vorzugsweise an die perorale Verabreichung angepaßt. In diesem Fall kann die Zusammensetzung für die orale Verabreichung die Form von Tabletten, Kapseln, Rhomben (Pastillen) oder schäumenden Körnern oder Flüssigpräparaten wie Mixturen, Elixiere, Sirupe oder Suspensionen haben, wobei alle eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen enthalten. Diese Präparate können durch Verfahren hergestellt werden, die auf diesem Gebiet gut bekannt sind. Die Verdünnungsmittel, die bei der Herstellung der Zusammensetzungen verwendet werden können, schließen solche flüssige und feste Verdünnungsmittel ein, die mit dem aktiven Bestandteil neben den Farboder Geschmacksstoffen, wenn diese erwünscht sind, verträglich sind. Tabletten oder Kapseln können gut und gern zwischen und 20mg aktiven Bestandteil oder die äquivalente Menge eines Säureadditionssalzes davon enthalten. Die für den oralen Gebrauch angepaßte.! Flüssigzusammensetzungen können in Form von Lösungen oder Suspensionen vorliegen. Die Lösungen können wäßrige Lösungen eines löslichen Salzes oder anderen Derivats der aktiven Verbindung in Verbindung mit beispielsweise Saccharose unter Bildung eines Sirups sein. Die Suspensionen können eine unlösliche aktive Verbindung der Erfindung oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon in Verbindung mit Wasser zusammen mit einem Suspensionsmittel oder Geschmacksstoff einschließen.
Zusammensetzungen für die parenteral Injektion können aus löslichen Salzen hergestellt werden, die gefriergetrocknet werden können oder nicht, und die in Wasser oder einem geeigneten parenteralen Injektionsmedium aufgelöst werden können. Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung sieht eine Methode zur Behandlung von verschiedenen gastro-intestinalen Störungen einschließlich dem Erbrechen bei Säugetieren unter Einbeziehung des Menschen durch die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung oder eines Salzes der Formel I, der entsprechenden Verwendung von oben beschriebenen Zusammensetzungen und Verabreichungswegen vor. Wirksame Dosen liegen normalerweise im Bereich von 1-100mg aktiver Bestandteil pro Tag.
Nach einem weiteren Aspekt der Erfindung können die Verbindungen mit aktiven Antisäure- und Antigeschwürmitteln (ausschließlich anticholinerger Mittel) für die orale oder in geeigneten Fällen für Oe parenteral Verwendung gemischt werden.
Ausführungsbeispiel Das nachfolgende Bezugsbeispiel und Beispiele veranschaulichen die Herstellung von erfindungsgemäßon Verbindungen. Bezugsbeispiel Ein Gemisch aus Piperid-4-onoxim (46g; 0,40 Mole), 2-Tetrahydrofurylmethylmethansulfoitat (79,3g; 0,44 Mole) und
wasserfreiem Kaliumcarbonat (56,5g; 0,40 Mole) in Methylisobuiylketon (625ml) wurde 48 Stunden lang unter Rühren unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit Salzsole gewaschen, getrocknet (Na2SO4), und das Lösungsmittel wurde In vacuo entfernt. Der Rückstand wurde aus Diisopropylether unter Bildung von 1-(2- Tetrahydrofurylmethyl)-piperid-4-onoxim (42,5g), Schmelzpunkt 104-106°C, kristallisiert. Eine Lösung von 1-(2-Tetrahydrofurylmethyl)-piperid-4-onoxim (42,5g; 0,22 Mole) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (700ml)
wurde tropfenweise einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (24,4 g; 0,64 Mole) in wasserfreiem Tetrahydrofuran
(300ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen, und danach wurden nacheinander Wasser (24,5ml), 4N Natriumhydroxidlösung (24,5ml, wäßrig) und Wasser (73,5ml) hinzugegeben, es wurde gefiltert, die Filtrate wurden getrocknet (Na2SO4) und in vacuo zur Trockne gebracht. Das entstandene Ol (23g) -urde destilliert, so daß 1 -(2-Tetrahydrofurylmethyl)-4-aminopiperidin, Siedepunkt 94-98°C/0,2mm Hg, entstand
Die Verbindungen der folgenden Tabelle wurde auch auf ähnliche Weise unter Verwendung von geeigneten Oximen als Ausgangsstoffe hergestellt:
-R
CH2-CH2
CH2-CH2-CH2-
CHnCHn-O-CH,
CH
CH,
CHn"
CH
Siedepunkt/mm Hg
108 - 112 °C/O,25
117 - 119 °C/0,1
138 - 143 °C/0,4 92 - 95 °C/0,05
110 - 114 °C/0,15 104 - 107 °C/0,2
121 - 126 °C/0,4
63 - 65 °C/0,1 107 - 114 °C/0,1
183 - 190 0CAV* 80 - 82 °C/0,2
Beispiel 1
Triethylamin (5,6ml; 0,04 Mole) und Ethylchloroformat (3,84ml; 0,04 Mole) wurden nacheinander einer verrührten Suspension von 2-Ethoxy-4-amino-5-chlorbenzoesäure (8,6g; 0,04 r.'ole) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300ml) unter Aufrechterhaltung der Temperatur zwischen -50C und -10°C zugesetzt. Nach 0,5stündigem Umrühren bei dieser Temperatur wurde eine Lösung 1-(2-Tetrahydrofurylmethyl)-4-amino-piperidin (8,0g; 0,04 Mole) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50ml) hinzugegeben, die Temperatur wurde 1 Stunde lang bei -50C bis -1O0C gehalten und dann über Nacht Raumtemperatur erreichen gelassen. Das Lösungsmittel des Gemischs wurde in vacuo entfernt, der Rückstand in Wasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, und die organischen Schichten wurden mit Wasser gowaschen. Die chloioforme Lösung wurde getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel in vacuo unter Bildung eines ( Is entfernt, welches nV( der stöchiometrischen Menge Fumarsäure in siedendem absoluten Ethanol behandelt wurde. Hs wurc a so N-[1-(2-Tetrahydrofurylmethyl)-piperid-4-yl]-2-othoxy-4-amino-5-chlorbenzamid-hydrogenfumarat (10,6g), Schmelzpunkt 199-201 aJ(d) gewonnen.
Beispiel 2
Ein Gemisch aus N-(Piperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzarnid (2,8g; 0,010 Mole), 2-(2-Chlorethyl)-1,3-cioxan (1,65g; 0,011 Mole) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,4g; 0,010 Mole) in Methylisobutylketon (125ml) wurde unter Umrühren 96 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. D,' s Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und das Lösungsmittel In vacuo unter Bildung eines öligen Rückstandes entfernt, der mit der stöchiometrischen Menge Fumarsäure in siedendsm absoluten Ethanol behandelt wurde. Nach dem Kühlen wurde N-(1-[2-(1.3-Dioxonyl)-ethyl]-piperid-4-yl]-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamidhydrogenfumarat (2,1 g), Schmelzpunkt 223-2250C (d) gewonnen.
Die in der folgenden Tabelle enthaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden nach den in den Beispielen 1 oder 2 beschriebenen Verfahren hergestellt, die jeweils angegeben sind.
GOITH
Έτ. Y X r(h) R1 H 4-NH2 Rp R- Ver Baae/ m.p.°C+
I ti 4-AcNH fah SaIz-
It 4-M2 ren V . form
4-NH2 It Bei-
CH 2 0CH3 Il H H 1 ) 144-146
2 It Il H H It Cl Il Il Base 132-134
3 Il It Il M Il NO2 It Il C4H4O4 199-201
4 M It It 4-AcNH Il H It Il Base 199-201
5 Il Il OCH3 H It It Il Il 2C4H4O4 171-173
6 It It It 4-NH2 It NO2 ti It 1/2C4H4O4 225-227
7 Il it It 4-AcNH Il so2 NH2" Il G4H4°4 194-196
8 Il Il It » 4-Ac(CH7)N H It It It 168--170
9 Il Ii ti OCH2-CH=CH2 Cl Il It Baae 93-95
10 Il Il ti It ΪΙ It Il G4K4°4 191-193
11 It 1I OCH 2 CH=CH-CH 3 It It Il It 16O_162
12 Il It CH3 λ^ίττ /*ιττ fCX It Il Il Base 1/2H pO 61-63
13 It It \J \j Xl t~\ ""* v/XI·* A·/ OH. it Il It °4H4°4 183-185
14 Il It 11 It Il It 165-167
15 M Il OC3H71 ti Il Il ti 185-187
16 Il It 0C4H9 Il η Il 11 172-17<
17 Il Il OCgH13 It ti Il Il 199-201
18 Il Il Il It It ti 198-200
19 It Il Il Il If Il 185-188
20 Il ti It ti Il Il 194-196
21 ti It ti Il It !I 181-183
22 Il It Il ti Il Il 171-173
Y X R(*) R1 R2 R3 Il It Ver fah ren v. Bei spiel 3 Il ti Il Base/ SaIz- form -12- 287 502
Nr. V J ΛΙΤΤ OCH2-CsCH 4-NH2 Cl H M Il 1 Il 1 ti C4a4°4 + Op
23 J it Il OCH3 Il NO2 ti It ti Il Il Γ Γ T^ tt 140-143
24 Il Il It 4-AcNH ti It Il It It ti 202-204
25 Il Il OCH2-CH=CH2 4-NH2 Il It ti tt Il Il It 181-183
26 It tt 00H2-CHCH ti Il Il Il It It Il M 198-200
27 It It OC4H9 It Il Il It It It Il Base 137-I4O
28 ti " OCH-, Il Cl CH3 Il ti It It 142-144
29 Il It ti It NO2 It Il Il It It 147-150
30 Il ti Il tt Cl OCH Il It ti 175-177
31 It It OCH4H9 Il ti It It Il Il C4H4O4 144-146
32 It It CH2-CH2 It OCH3 ti ti It Il NO2 H Il Il It Base 277-280
33 34 M It OC4H9 tt Cl It C4H4O4 219-221 219-220
35 It It OCH2-CH=CH2 4-NH2 It It Il 213-215
36 Il Il UV/Π »""υΠτυΓΡ-υη« It It Il It 174-177
37 Il (CHp)., OC/jH[- Il Il It Il I88-I9O
38 Il It OC3H7 Il Il It Il 183-185
39 Il tt OC4H9 It tt It M 205-207
40 ti Il OC6H13 It Il Il 213-215
41 It Il OCH2-CH=CH2 It Il Il 186-188
42 It Il ti (CH2I2- OCH2-Ol=CH-CH3 -0-CH2 OCH3 It tt ti ti Il Il 176-178
43 44 Il It OC3H7 Il Il ti 193-195 160-162
45 Il It OC4H9 Il tt It 162-164
46 Il Il OCH2-CH=CH2 Il v tt 156-158
47 It Il OCH2-C=CH It Il Il 154-156
48 Il Il OCH2"-CH=CH-CH3 Il Il It 127-129
49 ) CH2 OCH3 ti tt It 159-161
50 ~ ti Il OC H7 Il Il Base 221-223
51 Il Il U \jlf Hg ti ti ti 141-143
52 Il Il OCIU Il NO Il 146-148
53 229-231
Nr. Y X R(H) R1 R2 NO2 R3 Ver fah ren V. Bei spiel Base/ SaIz- form Il m.p.+ 0C
54 CH2 OCH3 4-NH2 Cl Il H 2 4 4 4 Il 208-210
55 Il Il OC2H5 Il Il 3)2ci Il 1 It 203-205
56 It It OC3H7 Il ti Il Il It It 217-219
57 Il Il OC4H9 It It Il Il H Il 214-216
58 Il It OCH2CH=CH2 Il It Il Il Il 192-194
59 Il Il OCH2HCH tt Il ti Ii Base 184-186
60 η ti OCH2-CH=CH-CH It 3 Il Il Il C.H.O. 4 4 4 184-186
61 Il Il OCH It NO2 H Il Base 224-226
62 Il It ti 4-AcNH Cl Il It C4H4°4 182-184
63 * Il It Il It 2 207-209
64 Il It OC2H5 Il Il It 1 4 4 4 Il 193-195
65 Il Il OC3H7 It Il Il It -j Il . 177-180
66 67 ti Il Il It OC4H9 It Il It Il Il ti It H Il 172-174 164-166
68 It Il 61 τ Il Il Il Il Il 179-181
69 It Il τ 1 j Il It Il Il It 144-146
70 It It OCH2-CH=CH2 Il Il It Il Il 168-170
71 Il Il OCH2-C=CH It Il Il It It 173-175
72 ti Il OCH2-CH=CH-CH It 3 It tt Il Il 158-160
73 Il Il OCH3 4-AcM It ti It ti 176-178
74 ti Il OCH2-CH=CH2 Il Il Il ti Base 143-146
75 Il Il OC H9 4-CH3-M " Il It /2C4H4O 169-171
76 Il Il ti 4-M2 Il Il C.H.O. 4 4 4 176-178
77 It Il OCH3 Il Il 11 -i Base . 200-202
78 Il Il OC2H5 4-N(CH Il Il 4 4° ά 114-117
79 It H OCH-j 4-KH2 CH, , 2 139-141
30 ti Il OC4H9 Il OCH3 » 172-174
Nr. Y
(η)
R1 "' 3 H j Ver fah ren V. Bei spiel Base/ SaIz- forra It m.p."' 0C
4-NH2 Cl 1 4 4 4 It 193-195
It It 187-189
Il Il It It Base 153-155
It It Il Il °4H4°4 Il 153-155
Il Il It It Base 207-209
Il It It It It 166-168
Il Il 13 Il It ti 163-165 181-183
ti NO, Il 215-217
4 OCH
OCH
OG4H9
OCH
Cl "
it η
Il M
It Il
It M
178-180
185-187
145-147
178-180
183-185
95 " It OC4H9 Il Il Il Il It 129-131
96 -< j CH2-CH2 OCH3 It It It Il 217-219
97 " π f\ /*l TT W v/ * Al Λ Il Il Il Il C9 ty η , 206-208
98 V> CH2 f\ Λ!Τ V/ V/il λ Il It Il ti Il 179-181
99 " It OC2H5 Il It Il 1 Il 198-200
100 " Il OC -H7 It Il Il ti Il 189-191
101 " Il It Il Il 2 Il 180-182
102 " It OCH- It «0 Il 2 1 Base 214-216
Y It It ti X OCH3 R1 R2 It K Ver fah ren Vo Bei spiel Base/ SaIz- form -15- 287 502
Nr0 It Il tt It It CH2 i tt 4-HH2 Cl It ti 1 4 4 4 0C '
103 OC4H9 Il It Il Il 2 Base 177-179
104 Il OCH3 Il It It tt It C,H,O. 4 4 4 171-173
105 OC2H5 OC3II7 0C4H9 It It Il It Il Il It It 180-182
106 It tt It It OC5H11 OC6H13 OCH3 OC2H5 -CH2 OCH3 tt tt It It It It It It It ti Il tt 1 Il It Il It It 222-224
107 108 109 ti It tt It CH2 It It Il ti It " N02 4-N(CH3)2 Cl 4-NH2 " Il ti It ti tt Il 2 It Il Base 4 4 4 It 174-176 186-180 198-200
150 111 112 113 114 It CH2 OC4H9 It It ti NO2 Il Il Il 188-190 191-193 218-220 149-151 223-225
115 It OCH3 It Cl Il Il ti 205-207
116 ti Il It It OC4H9 j) Il tt Il Il it Il 178-180
117 Il OCH3 4-NH2 It ti Il 204-206
118 It ti It OC4H9 ti Il It Il 178-180
119 ti OCH3 It Il Il It 212-214
120 -1 In OC3H7 OC4H9 OCH3 tt Il Il H 1 Base 150-152
121- It Il ti Il It Il Il It Il It 1 It It Base 170-173
122 123 124 » OC2H5 OC3H7 It Il Il tt It 4 4 4 II4-II6 94-96 222-224
I25i It ti Il Il Il It Il tt It It Base 173-175
126 127 128 189-191 172-174 113-115
Nr. Y
Ver- Base/ m.p.T" fahren Salz- oG ν. Bei- form spiel
129-
CH
130 Il It
131 It Il
132 ti ti
133 Il Or Il
134-1 r
135
136
137
138
Ci.
JH
2 OCH3 4-NH2 Cl H 1 4 4 4 Il 208-210
f\ Γ\ TT \J Vj j-τχΊ/— Il ti tt It Il 163-165
OC3H7 Il Il ti It ti 159-161
OC H ti tt M Il Base 186-188
OCH3 ti NO2 Il Il C.H.O. 4 4 4 212-214
Il It Cl It Il Il 201-203
OC2H5 Il Il Il It It 218-220
OC-H7 It Il It It Il 205-207
ΛΛ TT ' °°4H9 Il Il It 11 Base 186-188
\ /"ΊΤΤ 3 It NO2 Il Il C.H.O. 4 4 4 231-233
Il Il Cl It 2 163-165
142 "
OCH3 4-NH2 Cl H OC4H9 ··
" 176-178 Base 191-193 11 132-134
(x) geradkettig, wenn nicht angegeben (kä) Fumarsäure
f m.p. (melting point) = Schmelzpunkt
Beispiel 3 Eine Lösung N-|1-[2-(1,3-Dioxolanyl)methyl)piperid-4-yl)-2-butoxy-4-amino-5-chlorbenzamid (2g; 0,005 Mole) und Methyliodid
(1,25ml; 0,02 Mole) in Chloroform (60ml) wurde bei Raumtemperatur über Nacht umgerührt. Die gefällte Festsubstanz wurdedurch Filtration gewonnen und mit Aceton und Diethylether gewaschen, so daß sich 1,8g N-[1 -|2-(1,3-Dioxolanyl)methyl|piperid-4-yl]-2 butoxy-4-amino-5-chloibenzamidmothyliodid,Schmelzpunkt 215-2170C,ergaben.
Durch ein ähnlicl'es Verfahren wurde die folgende Verbindung hergestellt: N-|1-[2-(1,3-Dioxolanyl)methyl]piperid-4-yl)-2-hexoxy-4-amino-5-chlorbenzamidmethyliodid, Schmelzpunkt 188-19O0C. Die folgenden Beispiele veranschaulichen die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen und Verfahren für
deren Herstellung.
Beispiel 4
50000 Tabletten mit einem Gehalt von je 1 mg N-li-^-d.S-dioxolanylJmethyllpiperid^-yll^-butoxy^-amino-S-chlorbenzamid
wurden aus der nachfolgenden Formulierung hergestellt: N-[1-[2-(1,3-Dioxolanyl)methyl]-piperid-4-yl]-2-butoxy-
-4-amino-5-chlorbenzamid 50g
mikrokristalline Cellulose 950g
sprühgetrocknete Lactose 4950g
Carboxymothylstärke 200g Natriumstearylfumarat 50g
kolloidales Siliziumdioxid 60g
Verfuhren
Alle Pulver wurden durch ein Sieb mit einer Öffnung von 0,6mm gegebe! . anschließend 20 Minuten lang in einem geeigneten Mischer gemischt und mit Hilfe von 6-mm-Scheiben und flach abgeschrägten Preßstempeln zu 125-mg-Tabletten gepreßt. Die Zerfallszeit der Tabletten betrug ca. 60 Sekunden.
Beispiel 5
2000 Flaschen (125ml Inhalt), die je eine Lösung von 25mg N-(1-|2-(1,3-Dioxolanyl)methyl]-piperid-4-yl]-2-butoxy-4-amino-5-chlorbenzamid enthielten, wurden wie folgt hergestellt:
N-[1-[2-(1,3-Dioxolanyl)methyll-piperid-4-yl]-2-butoxy-4-
amino-5-chlorbenzamid 50g
Sorbitol (Sorbit) 120000g
Sorbinsäure 250g
Zitronensäure 250g
destilliertes Wasser q.s. 250I
Geschmacksstoff q.s.
Verfahren
Das N-[1-[2-(1,3-Dioxolanyl)methyl]-piperid-4-yl]-2-butoxy-4-amino-5-chlorbenzamid und die Sorbinsäure wurden in 1501 Wasser aufgelöst, und anschließend wurden Sorbit, Zitronensäure und Geschmacksstoff unter Rühren bis zur Auflösung hinzugegeben. Das Gemisch wurde auf 2501 verdünnt und unter Einsatz einer geeigneten Füllmaschine in 125-ml-Flaschon gefüllt.
Beispiel 6
10000 Ampullen mit jinem Inhalt von jeO,5mgN-(1-[2-(1,3-Dioxolanyl)methyl]-piperid-4-ylI-2-butoxy-4-amino-5-chlorbenzamid wurden aus der folgenden Formulierung hergestellt:
N-(1-(2-(1,3-Dioxolanyl)methyl]-piperid-4-yl)-2-butoxy-4-
amino-5-chlorbenzamid 5g
Natriumchlorid 250g
Milchsäure 5g
wäßrige 1N Natriumhydroxidlösung q. s. bis pH
Wasser von injizierbarer Qualität q.s. 50I
Verfahren
Das N-(1-[2-(1,3-Dioxolanyl)methylj-piperid-4-yl]-2-bitoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, die Milchsäure und das Natriumchlorid wurden in 4Ol Wasser gelöst. Die so entstandene Lösjng wurde mit Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von neutralisiert, auf 5Ol Wasser verdünnt, danach durch einen Bakterien zurückhaltenden Filter geleitet und unter sterilen Bedingungen in bekannter Art und Weise in 5-ml-Glasampullen abgefüllt.
Beispiel 7
5000 Suppositorien mit je 1 mg N-[1-[2-(1,3-Dioxolanyl)methyl|-piperid-4-yl]-2-butoxy-4-amino-5-chlorbenzarr.id wurden wie folgt hergestellt:
N-l1-[2-(1,3-Dioxolanyl)methyl]-piperid-4-yll-2-butoxy-4-
amino-5-chlorbenzamid 5g
Theobromaöl 9995g
Verfahren
Das Theobromaöl wurde geschmolzen und die aktive Verbindung darin aufgeschwemmt. Das Gemisch wurde dann in geeignete Suppositorienformen gegossen, so daß 2,0-g-Suppositorien hergestellt wurden.
Beispiel 8
100000 Kapseln mit einem Gehalt von je 1 mg N-(1-I2-(1,3-Dioxolanyl)methyl^pίperid-4-yll·2 butoxy·4·amίno-5-chlorbenzamίd wurden wie folgt hergestellt:
N-[1-l2-(1,3-Dioxolanyl)methyl]-piperid-4-yl]-2-butoxy-4-ami-
nochlorbenzamiü, 100g
Lactose 10 500g
Maissärke 9 000g
kolloidales Siliziumdioxid 200g
Magnesiumstearat 200g
Verfahren
Alle Pulver, die zuvor durch ein Sieb der Maschenweito 0,6mm gegeben worden sind, wurden 20 Minuten lang gemischt und mit Hilfe einer Füllmaschine in 100000 Kapseln geeigneter Größe verteilt.
Beispiel 9
8000 Suppositorien mit jo 10mg N-[1-[2-(1,3-Dioxolanyl)methyl]-piperid-4-yll-2-butoxy-4-amino-5-chlorbenzamid wurden wie folgt hergestellt:
N-|1-[2-(1,3-Dioxolanyl)methyl|-piperid-4-yl|-2-
butoxy-4-amino-5-chlorbenzamid 80g
Theobromaöl 15 920g
Verfahren
Das Theobromaöl wurde geschmolzen, und die aktive Verbindung wurde darin aufgeschwemmt. Danach wurde das Gemisch in geeignete Suppositorienformen gegossen, so daß 2,0-g-Suppositorien hergestellt wurden.

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung eines N-Piperidylbenzamids, gekennzeichnet dadurch, daß eine Verbindung der allgemeinen Forme! I
R2 R3
I1 ff V-GONH ( Vx-Y,
in der
R eine Alkoxy-, Alkenyloxy- oder Alkynyloxygruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in der Gruppe
darstellt, R1 Wasserstoff und eine NR4R6- oder NR6COR7-Gruppe ist, wobei R4, R5, R6, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe sind und R7 eine Alkyl- oder Trifluormethylgruppe ist, R2 Wasserstoff, Halogen oder eine Nitro- oder Sulphamoylgruppe
R3 Wasserstoff oder eine Methyl- oder Methoxygruppe darstellt, X eine Kohlenwasserstoffkette darstellt, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, von denen eine wahlweise durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann,
Y ein nichtaromatischen zyklischen Ether oder eine nichtaromatische zyklische Thioethergruppe darstellt, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon oder gegebenenfalls eine pharmazeutische Zusammensetzung wird durch
a) Re. orr"i einer Verbindung der Formel Il
I1 ff \ COOH
oder eines reaktiven Carboxylderivats davon mit einem Amin der Formel III
x-Y
wobei R, R1, R2, R3, X und Y den obigen Definitionen entsprechen, oder
b) bei einer Verbindung, in der R2 für H, Halogen oder Sulphamoyl steht, durch Reagieren einer Verbindung der Formel IV
. R3
/ \CONH( \ti IV
1—(/ \ CO-NH ( \ti,
wobei R2 H, Halogen oder Sulphamoyl ist und R, R1 und R3 den obigen Definitionen entsprechen, mit einer Verbindung der Formel
W-X-Y, Vl
wobei W Halogen oder eine Sulphonatgruppe ist und X und Y den obigen Definitionen entsprechen, oder
-2- 287 c) Zyklisieren einer Verbindung der Formel VII
Ro R-
(CH2)m-D-R9
-X-CK
wobei R, R1, R2, R3 und X den obigen Definitionen entsprechen, A und B, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils C oder S sind, m 0,1,2,3 oder 4 ist und R9H oder C1-C4-AIkYl ist, oder
d) Verethem einer 2-Hydroxyverbindung der Formel VIII
R-
CQNH ( N-X-Y VIII
]H
mit einem Veretherungsmittel zur Umwandlung des 2-OH in 2-OR, wobei R, R1, R2, R3, X und Y den obigen Definitionen entsprechen, und, wo gewünscht, Umwandeln einer freien Base in ein Salz durch Reaktion mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure, und gegebenenfalls eine Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon mit einem pharmazeutisch zulässigen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung verarbeitet.
2. Vorfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß Y eine zyklische Ethergruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß Y ein einkerniges Ringsystem mii 5-8 Ringatomen ist, von denen 1 oder 2 Ringsauerstoff- und/oder -schwefelatome sind und der Rest Kohlenstoff ist.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß Y mehr als ein Ringsauerstoff- oder-schwefelatom in nicht benachbarten Stellungen in dem Ring enthält.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß Y einen zyklischen Ether oder zyklischen Thioether einschließt, der direkt oder indirekt an ein weiteres nichtaromatisches Ringsystem ankondensiert oder gebunden ist.
6. Verfahren nach Anspruch 5, gekennzeichnet dadurch, daß das weitere Ringsystem ein zyklischer Ether oder zyklischer Thioether ist.
7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, gekennzeichnet dadurch, daß ein zyklischer Ether oder zyklischer Thioether direkt an die Gruppe X gebunden ist.
8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß Y ein 1,3-Dioxolan-2-yi-, 1,3-Dioxolan-4-yl-, 4,4,5,5-Tetramethyi-1,3-Dioxolan-2-yl·, 1,3-Dioxan-2-yl-, 1,3-Dioxopanyl- oder Tetrahydrofur-2-yl-Ring ist oder einschließt.
9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß X -CH2- oder -CH2-CH2-CH2- ist.
10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß R eine C2-C4-Alkoxylgruppe ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Methoxy-, n-Propoxy- oder n-Butoxyradikal ist.
12. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß Ri NH2 ist.
13. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet dadurch, daß R2 Cl ist.
14. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß N-(1-(2-(1,3-Dioxolanyl)methyl)-piperid-4-yl)-2-butoxy-4-amino-5-chlorbenzemid hergestellt wird.
15. Verfahrennach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daßN-(1-(4-(1,3-Dioxolanyl)methy!)piperid-4-yl)-2-methoxy-4-amino-5-chlorbenzamid, N-(1-(2-(1,3-Dioxopenyl)methyl)-piperid-4-yl)-2-nbutoxy-4-amino-5-chlorbenzamid,
N-(1-(3-(2-Tetrahydrofuryl)-propyl)-piperid-4-yl)-2-npropexy-4-amino-5-chlorbenzamid,
N-(1-(2-(1,3-Dioxanyl)methyl)-piperid-4-yl)-2-n-prepoxy-4-amino-5-chlorbenzamid,
chlorbenzamid oder
N-(1-(2-(1,3-Dioxynyl)methyl)-piredi-4-yl)-2-n-butoxy-4-amino-5-chlorbenzamid hergestellt wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Pyperidylbenzamiden mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N-heterozyklischen substituierten Benzamiden, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung bei der medizinischen Behandlung.
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