CH655101A5 - Verfahren zur herstellung von encainid. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Encainid der Formel
45
(II)
50
zu einem Säureadditionssalz umsetzt und das erhaltene Salz mit H2 umsetzt, in Gegenwart von Platin- und Palladiumkatalysatoren, wobei man überschüssiges Formaldehyd zusetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit H2 in Gegenwart eines Platinkatalysators in Eisessig so lange ausführt, bis die Wasserstoffaufnahme 3 Equivalente H2 erreicht hat, dann den Platinka-talysator durch einen Palladium-auf-Kohle-Katalysator ersetzt und die Umsetzung mit H2 so lange weiterführt, bis weitere 2 Equivalente H2 absorbiert sind, und dass man dann 37%-ige Formaldehydlösung im Überschuss zusetzt und die Umsetzung mit H2 so lange weiterführt, bis die Wasserstoffabsorption vollständig aufhört.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
55
(I)
och.
das gegenüber bekannten Verfahren verbessert, wirtschaft-6o licher und für die Fabrikation im grossen Massstab geeignet ist.
Encainid, chemisch 4-Methoxy-2'- [2-(l-methyl-2-piperi-dyl)- ethyl]- benzanilid ist ein Glied einer Reihe von antiar-rhythmischen 2-Phenethylpiperidinen mit Amidsubstituenten fis in o-Stellung des Phenylrings. Encainid-hydrochlorid wird in der Literatur auch als MJ 9067-1 bezeichnet (USAN und USP Dictionary of Drug Names, 1980, S. 122, United States Phar-macopeal Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway,
Rockwille, Md. 20852, Library of Congress, Katalogkarte Nr. 72-88571). Gegenwärtig wird Encainid klinisch ausgewertet als wirksames antiarrhythmisches Mittel.
Die bisherige Synthese von Encainid und nahe verwandten Verbindungen ist in den nachstehenden Veröffentlichungen beschrieben:
S.J. Dykstra, et al., «J. Med. Chem.» 16, S. 1015-1020 (1973), S.J. Dykstra und J.L. Minielli, US-PS 3 931 195,
3 655101
4 000 143 und 4 064 254. J.E. Byrne, et al., «J. Pharmacology and Expérimental Therapeutics», 200, S. 147-154 (1977).
Das in den vorstehend genannten Veröffentlichungen beschriebene Verfahren, das für die Herstellung von Encainid s eingesetzt wurde, ist im Reaktionsschema 1 dargestellt.
Reaktionsschema 1
^ CHO
®c + cpx
N CK
Schritt 1.
(1)
CT, ÄC2°
3 A
(2)
(3)
Schritt 2
h2/pd
.© 0
CH3 CH3S04 {Schritt 3b ^Schritt 3a
och.
(5)
(CH3) 2S04 CH30<Ö>C0C1
2
(4)
Schritt 4
H2/Pt
(I)
Im Reaktionsschema 1 umfasst Schritt 1 o-Nitrobenzalde- Die nachstehenden Veröffentlichungen beziehen sich auf hyd (1), ein relativ teures Material, als Ausgangsmaterial, und den Ausgangsstoff und Schrittkomponenten des erfindungs-es war ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren mit so gemässen Verfahrens:
einem leichter erhältlichen, billigeren Ausgangsmaterial zu 1. H. Stephan und G. Wadge, «J. Chem. Soc.», S. 4420
schaffen. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs in Schritt (1956). In dieser Veröffentlichung wird Methyl-N-p-aniso-3 des Reaktionsschemas 1 ergibt ein rotes 01, das in Acetoni- ylanthranilat, der Ausgangsstoff im erfindungsgemässen Ver-tril gelöst und in Schritt 3b mit Dimethylsulfat, einem toxi- fahren, beschrieben.
sehen Alkylierungsmittel, behandelt wird, wobei 2-[2-[2-(4- ss 2a. J.F. Wolfe, D.E. Portlock und DJ. Feuerbach, «Jour-Methoxybenzamido) -phenyl]-ethyl] -1-methylpyridinium- nal of Organic Chemistry», 39, S. 2006-2010 (1974). methylsulfat (5) anfällt. Schritt 4 ist die Hydrierung einer al- 2b. R. Levine und S. Reynolds, «J. Organic Chemistry»,
koholischen Lösung des Produktes (5) unter Verwendung ei- 25, S. 530-537 (1960).
nes Platinkatalysators. 2c. N. Goldberg und R. Levine, «Journal American Che-
Die im Reaktionsschema 1 dargestellte Methode des Stan- 60 mical Society», 74, S. 5217-5219 (1952).
des der Technik ist somit ein mehrstufiges Verfahren unter 2d. N. Goldberg, L. Barkley und R. Levine, «Journal
Verwendung von teuren und riskanten Rohmaterialien. American Chemical Society», 73, S. 4301-4303 (1951).
Das erfindungsgemässe, in Patentanspruch 1 definierte In diesen Veröffentlichungen wird die Acylierung von me-
Verfahren, bietet dem gegenüber Vorteile, indem ein billi- tallierten Methyl-heteroaromaten mit nicht-enolisierbaren geres, leicht erhältliches Ausgangsmaterial bei geringerem Ar- 6S Estern unter Angabe des Ziels, des Mechanismus und der An-beitsaufwand und unter Vermeidung von giftigen Alkylie- wendung der Reaktion beschrieben. Die Acylierung von me-rungsmitteln verarbeitet und im gesamten Encainid hoher talliertem 2-Picolin im erfindungsgemässen Verfahren ist eine Qualität mit weniger Kostenaufwand erhalten wird. spezifische Anwendung dieses Reaktionstyps.
655 101
Die Erfindung stellt ein verbessertes Syntheseverfahren zur Verfügung, das für die Herstellung in grossem Massstab des antiarrhythmischen Mittels Encainid, chemische Bezeichnung 4-Methoxy-2'- [2-(l-methyl-2-piperidyl) -ethyl]-benzani-lid angepasst werden kann. Das Ausgangsmaterial Methyl-N-p-anisoylanthranilat (III) kann aus Methylanthranilat, einer billigen, im Handel erhältlichen Verbindung, hergestellt werden, und es gelangt eine neue Niederdruck-Hydrierungsfolge zum Einsatz, nach welcher ein leicht erhältlicher Vorläufer direkt zu Encainid umgesetzt wird. Das erfmdungsgemässe Verfahren umfasst, im wesentlichen 2 Schritte und bietet wirtschaftliche Vorteile hinsichtlich Rohmaterial und Betriebskosten wie auch besserer Eignung für die Ausführung in Standardapparaturen der chemischen Industrie.
Eine bevorzugte Ausführungsform der stufenweisen Hy-5 drierung ist in Patentanspruch 2 definiert.
Die Herstellung von Encainid nach dem erfindungsgemässen Verfahren einschliesslich der Herstellung des Ausgangsstoffes III verläuft beispielsweise nach dem nachstehenden Reaktionsschema 2, worin der Schritt 3 die neue Hydrie-io rungsfolge darstellt.
Reaktionsschema 2
OOi3 +
(V)
2-Pioolin
COCl
Schritt 1 NaCH
oœ3 h20'œ2CI2
(iv)
n-BuLi
OCH.
(III)
Schritt 2
^ Schritt 3 I 1) Pt/H2
2) Pd/H2
3) Pd/H2, CH20
Im Reaktionsschema 2 umfasst Schritt 1 die Reaktion von durch trockenen Pd/C-Katalysator ersetzt und das erhaltene Methylanthranilat (V) und p-Anisoylchlorid (IV) zu Methyl- Gemisch unter H2 solange unter Erwärmen gerührt, bis zwei N-p-anisoylanthranilat (III). Die Ausgangsmaterialien für weitere Equivalente H2 absorbiert sind. Das Gemisch wird Schritt 1 sind im Handel erhältlich. Der Schritt 2 wird ausge- ss dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit einem Überführt, indem die im Schritt 1 erhaltene Verbindung (III) mit schuss 37%-iger Formalinlösung versetzt und solange weiter-2-Picolyllithium, das aus 2-Picolin, Diisopropylamin und n- gerührt, bis die H2-Absorption vollständig aufhört. Aufarbei-Butyllithium erhältlich ist, behandelt wird, wobei 2-(2-Pyri- tung des Reaktionsgemisches ermöglicht direkte Isolation dylacetyl-p- anisanilid (II) erhalten wird. von Encainid-hydrochlorid. Dank dieser Hydrierungsfolge Die Umwandlung der Zwischenverbindung (II) zu Encai- fio kann das erfmdungsgemässe Verfahren unter Bildung von nid (I) im Schritt 3 stellt eine neue Hydrierungsfolge dar, wel- Encainid in guter Ausbeute bei Verwendung von leicht erhält-che direkte Reduktion der Zwischenverbindung (II) zum liehen, billigen Ausgangsmaterialien, betrieben werden. AusEndprodukt (I) ohne jede Isolierung eines Zwischenproduk- serdem ist das erfmdungsgemässe Verfahren gut geeignet für tes ermöglicht. Die Reaktionsfolge im Schritt 3 ist beispiels- die Ausführung in grossem Massstab in grossen Einrichtun-weise die folgende: Das Hydrochlorid der Zwischenverbin- 65 gen der chemischen Industrie. Durch die gegenüber bekann-dung (II) wird mit Pt02 unter Wasserstoff in Eisessig bei Zim- ten Verfahren entfallende Notwendigkeit der Behandlung mertemperatur gerührt, bis mindestens 3 Equivalente H2 ab- von Zwischenprodukten werden die Betriebskosten ver-sorbiert sind. Dann wird der Platinkatalysator entfernt und mindert.
och3
(II)
Die Gesamtsynthese von Encainid unter Anwendung des erfindungsgemässen Verfahrens wird vorzugsweise in einer Reihe von 3 Schritten ausgeführt, ausgehend von den einfachsten Ausgangsmaterialien Methylanthranilat, p-Anisoylchlo-rid und 2-Picolin, zu Encainid-hydrochlorid. Die einzelnen Verfahrensschritte können beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden:
(1) Zugabe von p-Anisoylchlorid unter Rühren zu einer unterkühlten Lösung von Methylanthranilat in einer 50 gew. %-igen Lösung von Natriumhydroxid in Methylenchlorid/ Wasser. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen gelassen, wobei mit ungefähr 95% Ausbeute Methyl-N-p-Anisoylanthranilat (III) erhalten wird.
(2) Zugabe der erhaltenen Verbindung (III) unter Rühren in eine kalte Lösung von vorgängig aus n-Butyllithium, Di-isopropylamin und 2-Picolin gebildetem 2-Picolyllithium in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF). Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf Zimmertemperatur erwärmen gealssen, wobei 2-(2-Pyridylacetyl) -p-anisanilid (II) erhalten wird.
(3) Hydrierung der erhaltenen Verbindung (II) in Eisessig in Gegenwart eines Platinkatalysators, beispielsweise Pt02 oder Pt auf Kohle, bis die Wasserstoffaufnahme 3 Equivalente erreicht hat; Ersatz des Pt-Katalysators durch Palladi-um-auf-Kohle-Katalysator und Weiterführung der Hydrierung bis 2 oder mehr Equivalente Wasserstoff absorbiert sind; Zusatz von 37%-iger Formalinlösung in Überschuss zum Reaktionsgemisch und Weiterführung der Hydrierung bis die Wasserstoffabsorption vollständig aufhört. Der Katalysator wird dann entfernt und das Endprodukt (I) direkt mit ungefähr 75% Ausbeute isoliert.
Die Erfindung inklusive Herstellung des Ausgangsstoffes der Formel III wird in den nachstehenden Beispielen, die auf bevorzugte Ausführungsformen der vorstehend beschriebenen einzelnen Verfahrensschritte gerichtet sind, im Einzelnen erläutert. Prozentuale Konzentrationsangaben sind gewichts-mässig.
Beispiel 1
Methyl-N-p-anisoylanthranilat (III)
Einer Lösung von 529,8 g (3,505 mol) Methylanthranilat und 294,4 g einer 50%-igen Lösung von NaOH (3,68 mol) in 3,61CH2C12 und 1,8 1H20 wurden unter Rühren in einem Eisbad 627,8 g (3,680 mol) p-Anisoylchlorid mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur des Gemischs 10 °C nicht überstieg, wofür eine Zeitdauer von lh 25 min benötigt wurde. Dann wurde das Gemisch auf 23 °C erwärmen gelassen und danach dessen pH-Wert durch Zugabe von 50 ml Essigsäure auf 5 gestellt. Die gebildeten Schichten wurden getrennt und die organische Schicht wurde je einmal mit je 0,8 110%-iger wässriger Lösung von NaHC03 und danach Kochsalzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde in Vakuum entfernt. Der Rückstand in Form eines weissen Festkörpers wurde auf 7,01 siedendem Methanol umkristallisiert. Das erhaltene Produkt (III) wurde in Vakuum bei 70 °C während 24 h getrocknet, wobei mit 96,0 % Ausbeute 959,7 g eines weissen kristallinen Festkörpers mit F. 122,5-124,5 °C erhalten wurden.
Beispiel 2
2-(2-Pyridylacetyl) -p-anisanilid (II)
Ein trockener, stickstoffgespühlter Kolben wurde mit 1875 ml einer Lösung von 1,6 N (3,0 mol) n-Butyllithium in Hexan beschickt. Die Lösung wurde unter Stickstoff gerührt und auf - 45 bis - 40 °C unterkühlt und dann langsam mit
5 655101
1,51 über einem Molekularsieb 4A getrocknetem THF versetzt. Dann wurden 303,6 g (3,0 mol) Diisopropylamin mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Gemischs - 30 °C nicht überstieg. Unter Einhaltung der 5 Temperatur unterhalb - 30 °C wurden dann 307,3 g (3,3 mol) 2-Picolin eingerührt. Die Kühlung wurde unterbrochen und das Gemisch langsam auf 10 °C erwärmt, wobei vollständige Umsetzung zu Anion erfolgte und das gesamte 2-Picolyllithium wieder gelöst wurde. Die Lösung wurde er-loneut auf - 45 bis - 40 °C gekühlt, wobei ein orangefarbener Festkörper ausgefällt wurde, und es wurde eine Lösung von 285,3 g (1,0 mol) Methyl-N-p-Anisoylanthranilat (III) in 1,91 trockenem THF mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Gemischs — 30 °C nicht überstieg. Nach 1S der Zugabe wurde das Gemisch langsam auf 25 °C erwärmt. Die Lösung wurde mit 500 ml Essigsäure auf den pH-Wert 6 gestellt und unter Rühren mit 5,01H20 versetzt. Dann wurden die organischen Lösungsmittel in Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Form eines gelben, halbfesten Produk-20 tes wurde mit 1 x 2,51CH2C12 extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 x 1,01H20 gewaschen und in Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde in 6,71 siedendem Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren auf 5 ± 5 °C gekühlt und der erhaltene gelbe Festkörper abfiltriert, mit Isopropanol gespült 25 und in Vakuum bei 80 °C während 6 h getrocknet. Das Filtrat wurde zur Bildung eines zweiten Ansatzes des Endproduktes konzentriert und unterkühlt. Beide Ansätze des Endproduktes in Form von intensiv gelb gefärbtem Material zeigten in Dünnschichtchromatographie (7,5 cm Silicagel mit Indikator 30 9 CH2C12:1 Methanol, UV) einzelne Flecke. Es wurden mit 88,5% Ausbeute 306,7 g Endprodukt mit F. 145-148,5 °C erhalten.
35
Beispiel 3
Herstellung der Verbindung (II) in grossem Massstab
Ein trockener, stickstoffgespülter Reaktionsbehälter von 3801 Inhalt aus rostfreiem Stahl wird mit 47 kg THF be-4o schickt und dieses auf 5 °C oder darunter gekühlt. Dann werden 37 kg einer Lösung von 5,62 kg (87,6 mol) von n-Butyllithium in Hexan mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Temperatur des Gemischs 5 °C nicht übersteigt. Danach werden dem Gemisch 8,9 kg (87,9 mol) Diisopropylamin mit 45 solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur des Gemischs unterhalb 5 °C bleibt. Danach werden der Reaktionslösung 8,3 kg (89,1 mol) 2-Picolin mit solcher Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur unterhalb 5 °C bleibt. In einem separaten Behälter werden 7,7 kg so (27 mol) N-p-Anisoylanthranilat in 47 kg warmem THF von ungefähr 30 °C gelöst. Die erhaltene Lösung wird dem 2-Pi-colyllithium-Gemisch mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Reaktionstemperatur unterhalb 10 ° C bleibt. Nach Abschluss der Zugabe wird das Gemisch auf ungefähr 20 °C 55 erwärmt und während 15 min gerührt. In einen innenverglasten Reaktionsbehälter von 19001 Inhalt werden 135 kg Wasser und 13,5 kg (224,6 mol) Essigsäure gefüllt. Das Gemisch wird auf etwa 0 °C gekühlt und dann die THF-Lösung zugegeben. Die untenliegende Wasserschicht wird abgetrennt und 6o mit 2 x 58 kg Methylenchlorid gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, in Vakuum konzentriert, mit 143 kg Isopropanol versetzt und das Gemisch wird auf Rückflusstemperatur erwärmt und dann in Vakuum auf das halbe Volumen konzentriert und auf etwa 0 °C gekühlt. Der gebil-65 dete Festkörper wird gesammelt und mit 2 x 6 kg Isopropanol gewaschen und in Vakuum bei etwa 40 °C getrocknet, wobei mit 89% Ausbeute 8,25 kg des Produktes (II) erhalten werden.
655 101
Beispiel 4
2-(2-Pyridylacetyl) -p-anisanilid-hydrochlorid (II) -Hy-drochlorid
25,0 g (0,0722 mol) 2-(2-Pyridylacetyl)- p-anisanilid (II) wurden unter vorsichtigem Erwärmen in 500 ml THF gelöst. Die leuchtend gelbe Lösung wurde in einem Eisbad unterkühlt und mit 6,5 ml (0,078 mol) 12 N Salzsäure versetzt. Die Gelbfärbung verschwand und es bildete sich unmittelbar eine weisse Ausfallung. Der ausgefällte Festkörper wurde abfiltriert, mit THF gespült und luftgetrocknet, wobei mit 99,3% Ausbeute 27,4 g eines weissen Festkörpers mit F.
190,5-191,5 °C (Zers.) erhalten wurden.
Beispiel5
4-Methoxy-2'- [2-(l-methyl-2-piperidyl) -ethyl] -benzanilid (I), Encainid
Ein Gemisch von 53,5 g (0,1397 mol) 2-(2-Pyridylacetyl) -p-anisanilid-hydrochlorid, 1,0 g Platinkatalysator (2,5-5% Pt/C oder Pt02) und 1,01 Eisessig wurde unter geringem Wasserstoff-Überdruck bei 23-25 °C während 20 h heftig gerührt, innert welcher Zeitdauer 0,43 mol (3,08 Equivalente) H2 absorbiert wurden. Der Katalysator wurde durch Filtration durch ein «Celite»-Bett entfernt. Das Filtrat wurde in den
6
Kolben zurückgeführt und unter Stickstoffatmosphäre mit 10,0 g 10%-igem Pd-auf-Kohle versetzt. Das Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre auf 60 ± 3 °C erwärmt und währenddessen heftig gerührt. Nach weiteren 6,5 h erreichte 5 die Gesamtaufnahme H2 0,71 mol (5,08 Equivalente, 101,6% der Theorie). Das Gemisch wurde auf 25 °C gekühlt und dann wurden 22,7 g 37%-ige Formalinlösung, enthaltend 8,4 g (0,28 mol) Formaldehyd, in das Reaktionsgemisch eingespritzt. Das Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre io bei 23-25 °C während 20 h heftig gerührt, während welcher Zeitdauer 0,1452 mol (1,04 Equivalente) H2 absorbiert wurden. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat in Vakuum zu einem dicken Öl konzentriert. Das erhaltene Öl wurde zweimal mit je 200 ml Isopropanol in Vakuum bei is 90 °C behandelt, wobei ein dickes Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in 200 ml siedendem Isopropanol gelöst. Die Lösung wurde unter Rühren mit der Verbindung (I) geimpft und während 1 h auf 10 °C gekühlt. Der gebildete Festkörper wurde abfiltriert und mit 2 x 2,0 ml kaltem Isopropanol gespült, wo-20 bei mit 67,4% Ausbeute 36,6 g Produkt mit F. 181,5-184,5 °C erhalten wurden. Aus dem Isopropanolfiltrat wurde weiteres Produkt erhalten, sodass die Gesamtausbeute Encainid 76,1% betrug.
C
Claims (3)
- 655101PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Methoxy-2'- [2-(l-me-thyl-2-piperidyl) -ethyl] -benzanilid der Formel(I)dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-N-p-anisoylan-thranilat der Formel dass man das Chlorwasserstoff-Additionssalz der Verbindung der Formel II bis zur Aufnahme von 3 Equivalenten H2 bei Zimmertemperatur hydriert, den Platinkatalysator abfiltriert, dem Filtrat trockenen Palladium-auf-Kohle-Katalysa-5 tor zusetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch unter Wasserstoff bei 55-95 °C so lange rührt, bis 2 weitere Equivalente H2 absorbiert sind, das Gemisch auf 25 °C oder darunter abkühlt und 37%-ige Formaldehydlösung im Überschuss in das Reaktionsgemisch einspritzt und dieses dann unter Wasserstoff io bei 20-40 °C so lange rührt, bis die Wasserstoffabsorption vollständig aufhört.
- 4. Anwendung des Verfahrens gemäss Anspruch 1 auf den Ausgangsstoff der Formel III, der durch Umsetzung von Methylanthranilat der Formel1520OOoch.(V)
- nh.mit p-Anisoylchloird der Formel25coc1(IV)och-35 3mit 2-Picolyllithium zur Reaktion bringt, das erhaltene 2-(2-Pyridylacetyl) -p-anisanilid der Formel hergestellt wird.40
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