JPS6058231B2 - エンケイナイドの改良製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は大規模製造に適するより経済的なエンケイナイ
ド（Ｅｎｃａｉｎｉｅｄ）Ｉ：の改良製法に関する。

エンケイナイドは化学的には４−メトキシー２″−〔２
−（１−メチルー２ーピペリジル）エチル〕ベンズアニ
リドであり、フェニル環のオルト位置にアミド置換基を
もつ一連の不整脈治療性２−フェネチルピペリジンの１
種である。エンケイナイド塩酸塩は文献にＭＪ９Ｏ６７
一１とも記載されている。（米国国会図書館目録番号Ｎ
Ｏ．７２−８８５１、メアリーランド２０８５２、ロッ
クビル、ツインプルツク パークウェイ１２６０１、米
国薬局方会議、ＵＳＡＮおよびＵＳＰ薬品名辞書、１９
８０、１２２ページ最近エンケイナイドは有効不整脈治
療剤として臨床的に評価されている。エンケイナイドお
よびそれに関聯した化合物の従来の合成法は文献に記載
されている：ダイクストラＳ．Ｊ．らのＪ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．、川１０１５一１０２０（１９７３）、Ｓ．Ｊ
．ダイクストラとＪ．Ｌ．ミニエリの１９６７年１月６
日公告米国特許第３９３１１９５号、１９７師１２月２
８日公告米国特許第４０００１４３号、１９７７年１２
月２松告米国特許第４０６４２５４号、バィルネＪ．Ｅ
．らのＪ．ＰｈａｒｖｅａｃＯｌＯｇｙａｎｄＥｘｐｅ
ｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．ｓ？？、
１４７−１５４（１９７７）エンケイナイド製造に使わ
れている上記文献における方法は図表１に示すとおりで
ある。

図表１の第１工程はオルト−ニトロベンズアルデヒド（
１）から出発するが、これは比較的高価な物質であり、
本発明の１目的はより容易に入手できる安価な出発物質
でできる方法の工夫であつた。

゛工程３の反応混合物からえられる赤色油をアセトニト
リルにとかし毒性アルキル化剤ジメチル硫酸塩（３ｂ）
で処理して２−〔２−〔２−（４−メトキシベンズアミ
ド）フェニル〕エチル〕−１ーメチルピリジニウムメチ
ル硫酸塩（５）をえる。工程４は白金触媒を使う（５）
のアルコール性溶液の水素添加である。図表１の従来法
は高価なまた危険な原料物質を使う多工程法である。

これに反して本発明の方法は安価な市販出発物質を使い
、手数がかからず、毒性アルキル化剤を使うことなく結
局安い経費で高品位エンケイナイドがえられる。次の文
献は本発明の方法の各工程に関係するものである：１Ｈ
．ステファンとＧ．ウアツジのＪ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．
、４４２０（１９５６）、この文献は本発明で生成され
る中間体、メチルＮ−且−アニソイルアンスラニレイト
について記載している。

２ａＪ．Ｆ．ウオルフエ、Ｄ．Ｅ．ボートロックおよび
Ｄ．Ｊ．フオイエルバツハのＪＯｕｍａｌＯｆＯｒｇｍ
ｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙｌ３９ｓ２ＯＯ６−２０１０（
１９７４）２ｂＲ．レヴインとＳ．レイノルズのＪ．Ｏ
ｒｇａｎｉｃＣｈｅｍ．、２り．５３０−５３７（１９
６０）。

２ＣＮ．ゴルトベルグとＲ．レヴインのＪ．Ａｍｅｒ．
Ｃｈｅｍ．．ＳＯｃ．、？５２１７−５２１９（１９５
２）。

２ｄＮ．ゴルトベルグ、Ｌ．パークレイおよびＲ．レヴ
インのＪ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．、？、４３０
１−４３０３（１９５１）。

これらの文献は金属化されたメチルヘテロ芳香族のエノ
ル化できないエステルによるアシル化反応を記載し反応
の範囲、機構および用途を記述している。

本発明の方法て金属化２−ピコリンのアシル化は本反応
型の１特殊用途である。本発明は不整脈治療剤エンケイ
ナイド、化学的に４−メトキシー２″−〔２−（１−メ
チルー２−ピペリジル）エチル〕ベンズアニリドの大規
模製造に適した改良合成法に関する。

市販の安価な薬品メチルアンスラニレイトから出発する
この方法は新規の低圧水素添加法を特徴とし、これによ
つて直接エンケイナイドの先駆物質に容易に転化される
。この方法は本質的に３工程より成り、出発原料と労働
経費が経済的に有利であり標準大型化学操作装置の使用
に適している。本発明によれば （ａ） メチルＮ一旦−アニソイルアンスラニレイト（
■）を２−ピコリルリチウムと反応させて２−（２ーピ
リジルアセチル）−■−アニスアニリド（■）を生成し
、 （ｂ） （■）の酸付加塩を生成し上記塩を白金とパラ
ジウム触媒および過剰のホルムアルデヒドの存在で反応
させることより成る４−メトキシー２″−〔２−（１−
メチルー２−ピペリジル）一エチル〕ベンズアニリド（
１）の製法が提供される。

本発明はまた （ａ）２−（２−ピペリジルアセチル）一旦−アニスア
ニリドの酸付加塩を氷酢酸中白金触媒の存在のもとで水
素添加して水素を３当量吸収させ、（ｂ）白金触媒を炭
素上パラジウム触媒にかえて更に水素添加をつづけ水素
２当量を吸収させ、かつ（Ｃ）過剰の３７％ホルムアル
デヒドを加えて水素吸収のやむまで水素添加をつづける
ことより成るエンケイナイド製法を提供するものてある
。

次の図表２は本発明を用いて容易にえられる出″発物質
からのエンケイナイド製法を示すものである。

工程３は新規の水素添加順序を示している。上記図表２
の工程１はメチルアンスラニレイト（■）と■−アニソ
イル塩化物（■）の反応による中間体化合物メチルＮ−
旦−アニソイルアンスラニレイト（■）の生成である。
工程１の出発物−質は市販で入手できる。工程２は（■
）を２−ピコリルリチウム（２−ピコリン、ジイソプロ
ピルアミンおよび几−ブチルリチウムから製造された）
で処理して２−（２−ピリジルアセチル）一旦−アニス
アニリド（■）をえるのである。中間体化合物（■）の
工程３によるエンケイナイド（１）への転化は中間体を
分離せず（■）から直接（１）への還元ができる新規の
連続水素添加を表わす。この連続法は（■）の塩酸塩を
氷酢酸中Ｈ２のもとでほぼ室温においてＰｔＯ２と攪拌
して少なくも３当量のＨ２を吸収させることより成る。
白金触媒をとり去り乾燥Ｐｄ／Ｃ触媒にかえ、えた混合
物をＨ２のもとで加熱攪拌し更に２当量の鴇を吸収させ
る。次いで混合物をほぼ室温に冷却し、過剰の３７％ホ
ルマリンを加えＨ２の吸収が止むまで混合物を攪拌する
。反応混合物からエンケイナイド塩酸塩の分離が直接で
きる。この連続水素添加は容易に入手できしかも安価な
出発物質を用いてよい収率でエンケイナイドを製造する
本発明の方法を可能にする。更に本発明の方法は大規模
化学操作装置に拡大するに適している。１日法に比べて
この方法の中間体処理の必要のないことは労働経費を減
少する。

本法のエンケイナイド全合成法は簡単な出発物質（メチ
ルアンスラニレイト、旦−アニソイル塩化物、および２
−ピコリン）からエンケイナイド塩酸塩までの連続３工
程として行なうとよい。

工程は次のとおりである：（１）メチレン塩化物と水中
メチルアンスラニレイトと５０％水酸化ナトリウムの溶
液を冷却攪拌し旦−アニソイル塩化物を加える。

攪拌反応混合物を室温迄温ためてメチルＮ一且−アニソ
イルアンスラニレイト（■）を約９５％の収率でえる。
（２）テトラヒドロフランの様な反応に不活性な溶媒中
の２−ピコリルリチウム（ｎ−ブチルリチウム、ジイソ
プロピルアミンおよび２−ピコリンから予め生成した）
溶液を冷却攪拌し（■）を加える。

攪拌反応混合物を室温に温ためて２−（２−ピリジルア
セチル）−■−アニスアニリド（■）をえる。（３）氷
酢酸中の（■）を白金触媒、例えばＰｔＯ２又は炭素支
持Ｐｔの存在において水素添加して３当量まで水素を吸
収させる。

Ｐｔ触媒を炭素上パラジウム触媒にとりかえ水素添加を
つづけ更に２当量の水素を吸収させる。次いで反応混合
物に過剰の３７％ホルマリンを加え水素吸収の止むまて
水素添加をつつける。触媒をとり去り生成物（１）を約
７５％収率で直接分離する。本発明の方法を上記操作工
程の好ましい実施態様を示す次の実施例によつて更に詳
細に例証する。

しかしこれらの実施例はどんな意味でも本発明の範囲を
限定するものと解釈されるべきではない。実施例１ メチルＮ−旦−アニソイルアンスラニレイト（■）ＣＨ
２ｃｌ２３．６ｅとＨ２Ｏｌ．８ｅ中にメチルアンスラ
ニレイト５２９．８ｙ（３．５０５モル）と５０重量％
ＮａＯＨ２９４．４ｙ（３．６８モル）の溶液を氷浴中
で攪拌しながら旦−アニソイル塩化物６２７．８ｙ（３
．６８０モル）を温度が１０℃を超えない様な割合で加
えた。

（１．２？間を要した。）混合物を２３℃に温ため酢酸
５０ｍ１を加えてＰＨ５とした。層を分離し有機層を１
０％ＮａＨＣＯ３水溶液（１×０．８ｅ）と塩溶液（１
×０．８ｅ）で洗い溶媒を真空除去した。残留白色固体
を７．０ｅの沸とうするメタノールから再結晶させた。
生成物（■）を７０℃で２鞘間真空乾燥し白色結晶固体
９５９．７ｙ（９６％）をえた。融点１２２．５一１２
４．５℃。実施例２ ２−（２−ピリジルアセチル）一旦−アニスアニリド（
■）乾燥フラスコ中の空気を窒素で追出しこれにヘキサ
ン中１．６Ｎ（３．０モル）ｎ−ブチルリチウム１．８
７５ｅを入れた。

窒素のもとで溶液を攪拌しながら−４５乃至−４０℃に
冷却しＴＨＦ（分子ふるい仏上で乾燥した）１．５ｅを
しずかに加えた。これにジイソプロピルアミン３０３．
６ｆ（３．０モル）を温度が−３０℃を超えない様な割
合で加えた。次に２−ピコリン３０７．３ｙ（３．３モ
ル）を攪拌しながら加え−３０℃以下の温度に保つた。
冷却を中止し混合物をしづかに１００Ｃまで温ため、こ
の間に陰イオンの転化は完了し２−ピコリンリチウムは
全部再溶解した。溶液を−４５乃至−４０℃に再冷却し
、（オレンジ色沈澱が再び生じた）乾燥Ｔ８ｌ．９ｆ中
にメチルＮ−旦−アニソイルアンスラニレイト（■）２
８５．３ｙ（１．０モル）の溶液を−３０℃以下の温度
に保つ様加えた。添加後混合物を２５℃までしづかに温
ためた。溶液を酢酸５００ｍ１でＰＨ６としＨ２Ｏ５Ｏ
ｅを攪拌しながら加えた。次に有機溶媒を真空蒸留し残
留黄色半固体生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１×２．５ｅ）で
抽出した。抽出物をＨ２Ｏ（１×１．０ｅ）で洗い真空
蒸発した。残渣を沸とうするイソプロパノール６．７′
にとかした。溶液を攪拌しながら５±５℃に冷却しえた
黄色固体を沖過捕集しイソプロパノールで洗い８００Ｃ
で６時間真空乾燥した。ｐ液を濃縮し冷却して第２回生
成物をえた。両黄色生成物はＴＬＣ（７．５ｃｍシリカ
ゲル、ＣＨ２Ｃｌ２９：メタノール１使用、ＵＶ）にお
いて１点を示した。全収量は３０６．７ｙ（８８．５％
）で融点１４５−１４８．５℃てあつた。実施例３（■
）の大規模製造 窒素で空気を追出した１００ガロン乾燥スデインレス鋼
反応機にテトラヒドロフラン４７ｋ９を装入した。

５℃又はそれ以下に冷却したＴＨＦ中にヘキサン中の１
５％ｎ−ブチルリチウム（３７ｋ９×０．１５２＝５．
６２ｎ−ブチルリチウム、８７．６モル）をしづかに加
え反応温度を５０℃以下に保つた。

混合物にジイソプロピルアミン８．９ｋ９（８７．９モ
ル）をしづよに加え反応温度を５℃以下に保つた。反応
溶液に２−ピコリン８．３ｋ９（８９．１モル）をしづ
かに加え反応温度を５℃以下に保つた。別の反応機中の
温（約３０をＣ）ＴＨＦ４７ｋ９にＮ一且−アニソイル
アンスラニレイト７．７ｋｇ（２７モル）をとかした。
この溶液を１０℃以下に保つ様に２−ピコリルリチウム
混合物にしづかに加えた。添加完了後混合物を約２０℃
に温ためｌ紛間攪拌した。５００ガロンガラス内張り反
応機にＨ２Ｏｌ３５ｋ９と酢酸１３．５ｋ９（２２４．
６モル）を装入した。

混合物を０℃に冷却しこれにＴＨＦ溶液を加えた。下の
Ｈ。Ｏ層を分離し塩化メチレン（２×５８ｋ９）で洗つ
た。有機層を併せ真空濃縮した。イソプロパノール１４
３ｋ９を加え混合物を還流加熱した。混合物を半量に濃
縮し約０℃に冷却し固体を捕集しイソプロパノール（２
×６ｋ９）で洗つた。固体を約４０℃で真空乾燥し生成
物（旧８．２５ｋ９（８９％）をえた。実施例４ ２−（２−ピリジルアセチル）一且−アニスアニリド塩
酸塩（塩酸塩）２−（２−ピリジルアセチル）−ｐ−ア
ニスアニリド（）２５．０ダ（０．０７２２モル）をＴ
ＨＦ５ＯＯｍｌに加え温ためてとカルた。

輝黄色溶液を氷浴中で冷し１２五ＨＣＩ６．５ｍｌ（０
．０７８モル）を加えた。黄色は消え直ちに白金沈澱が
できた。固体を枦過捕集しＴＨＦで洗い風乾して白金固
体２７．４ダ（９９．３％）をえた。融点１９０．５−
１９１．５℃（分解）。実施例５ ４−メトキシー２’一〔２ −（１−メチルー２ーピペ
リジル）エチル〕ベンズアニリド（Ｉ）、エンケイナイ
ド２ −（２ −ピリジルアセチル）−ｐ −アニスア
ニリド塩酸塩５３．５ダ（０．１３９７モル）、白金触
媒１ダ（２．５−５％Ｐｔ／ｃ又はＰｔＯ．）および氷
酢酸１．０１の混合物をルの稍加圧のもとで２３−２５
℃で２０時間激しく攪拌した。

この間にル０．４３モル（３当量）が吸収された。触媒
はゼオライト床をとおしてろ過除去した。枦液をフラス
コに戻し窒素のもとで１０％Ｐｄ／ＣＩＯ．Ｏ９を加え
た。混合物を窒素のもとで６０±３℃に熱し激しく攪拌
した。更に６時間後ル合計吸収量０．７１モル（５．０
８当量、理論値の１０１．６％）となつた。混合物を２
５℃に冷却し反応混合物中にホルマリン２２．７ダ（３
７重量％ホルムアルデヒド、０．２８モル）を注入した
。混合物をＨ２のもとで２３−２５℃において２時間激
しく攪拌した。この間にＨ２Ｏ．ｌ４５２モル（１．０
４当量）が吸収された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（ａ）メチルＮ−￥ｐ￥−アニソイルアンスラニレイ
   ト（III）：▲数式、化学式、表等があります▼（III）
   を２−ピコリルリチウムと反応させて２−（２−ピリジ
   ルアセチル）−￥ｐ￥−アニスアリド（II）：▲数式、
   化学式、表等があります▼（II）を生成し、 （ｂ）（II）の酸付加塩を生成し上記塩を白金およびパ
   ラジウム触媒および過剰ホルムアルデヒドの存在におい
   て水素と反応させることを特徴とする４−メトキシ−２
   ′−〔２−（１−メチル−２−ピペリジル）エチル〕ベ
   ンズアニリド（ I ）：▲数式、化学式、表等がありま
   す▼（ I ）の製法。 ２（ａ）２−（２−ピリジルアセチル）−￥ｐ￥−アニ
   スアニリドの酸付加塩を氷酢酸中で白金触媒の存在にお
   いて水素添加し３当量の水素を吸収させ、（ｂ）白金触
   媒を炭素上パラジウム触媒にかえて水素添加をつづけて
   更に２当量の水素を吸収させ、かつ（ｃ）過剰の３７％
   ホルマリンを加え水素吸収の止む迄水素添加をつづける
   工程より成ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載の４−メトキシ−２′−〔２−（１−メチル−２−ピ
   ペリジル）エチル〕−ベンズアニリドの製法。 ３ ２−（２−ピリジルアセチル）−￥ｐ￥−アニスア
   ニリドの塩酸塩を氷酢酸中水素の稍加圧のもとでほぼ室
   温において白金触媒と攪拌して３当量の水素を吸収させ
   、白金触媒を濾過除去し乾燥炭素上パラジウム触媒を濾
   液に加えた後水素のもとで反応混合物を５５乃至９５℃
   において攪拌して更に水素２当量を吸収させ、混合物を
   ２５゜又はそれ以下に冷却し反応混合物中に過剰の３７
   ％ホルマリンを注入した後水素のもと２０乃至４０℃に
   おいて全水素吸収が止むまで攪拌する特許請求の範囲第
   ２項に記載の方法。