CH655104A5 - Derives heterocycliques triazoliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant. - Google Patents

Derives heterocycliques triazoliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant. Download PDF

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CH655104A5
CH655104A5 CH1288/81A CH128881A CH655104A5 CH 655104 A5 CH655104 A5 CH 655104A5 CH 1288/81 A CH1288/81 A CH 1288/81A CH 128881 A CH128881 A CH 128881A CH 655104 A5 CH655104 A5 CH 655104A5
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Duncan Bruce Judd
David Edmund Bays
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Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycli-ques ayant une action sur les récepteurs de l'histamine, des procédés
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pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
On a maintenant trouvé certains nouveaux dérivés hétérocycli-ques qui ont une puissante activité comme inhibiteurs des récepteurs H2. Ces composés, qui sont plus particulièrement décrits ci-dessous, présentent par exemple une inhibition de la sécrétion d'acide gastrique lorsque celle-ci est stimulée par l'intermédiaire des récepteurs à l'histamine (Ash & Schild, «Brit. J. Pharmacol. Chemother», 1966, 21, 427). On peut montrer leur aptitude à le faire sur l'estomac du rat sous perfusion en utilisant le procédé décrit dans la demande de brevet publiée en Allemagne sous le N° 2734070, modifié par l'emploi de la pentobarbitone sodique (50 mg,'kg) comme anesthési-que à la place de l'uréthanne et chez des chiens conscients équipés d'une poche de Heidenhain en utilisant le procédé décrit par Black et coll., «Nature 1972», 236, 385. En outre les composés s'opposent à l'effet de l'histamine sur la fréquence de contraction de l'oreillette droite de cobaye isolée mais ne modifient pas les contractions, induites par l'histamine, du muscle gastro-intestinal lisse isolé, qui sont transmises par les récepteurs Hj.
On peut utiliser les composés ayant une activité d'inhibition des récepteurs H, de l'histamine dans le traitement des états où l'on a intérêt à abaisser l'acidité gastrique, en particulier en cas d'ulcération gastrique et gastro-intestinale, comme mesure prophylactique dans les procédures chirurgicales, et dans le traitement des états allergiques et inflammatoires où l'histamine est un médiateur connu. On peut ainsi les utiliser, par exemple, soit seuls, soit en combinaison avec d'autres ingrédients actifs dans le traitement des états allergiques et inflammatoires de la peau.
La présente invention fournit des composés de formule générale (I)
R,
(I)
R1R2N-Alc-q-X(CH2)nï(CH2)inHH
et leurs sels et hydrates physiologiquement acceptables, où
R, représente un hydrogène, un alcoyle en C, à C14, un cycloalcoyle, un alcényle, un alcynyle. un aralcoyle, un hêtêroaralcoyle, un trifluoroalcoyle ou un alcoyle substitué par un hydroxy, un alcoxy, un amino, un alcoylamino. un dialcoylamino ou un cycloalcoyle, et R, représente un hydrogène ou un alcoyle en C, à C4; ou R, et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un noyau à 5 à 10 chaînons saturé ou contenant au moins une double liaison non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C] à C3, par exemple un méthyle, ou un groupe hydroxy et/ou peuvent contenir un autre hêtéroatome, choisi parmi un oxygène ou un soufre.
Aie représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée ayant de l à 6 atomes de carbone,
Q représente un noyau furanne ou thiophène où l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons dans les positions 2 et 5, le noyau furanne ou thiophène portant éventuellement un autre susbtituant R5 adjacent au groupe R,R2N—aie— ; où Q représente un noyau thiophène ou l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons dans les positions 2 et 4, le noyau thiophène portant éventuellement un autre substituant R5 adjacent au groupe R,R2Nalc avec la précision que lorsque le groupe R^^Nalc est en position 4, le groupe Rs est en position 5; ou Q représente un noyau benzénique où l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons dans les positions l et 3 ou l et 4;
R5 représente un halogène ou un alcoyle en C, à C4 qui peut être substitué par un hydroxy ou un alcoxy en C, à C4;
X représente un oxygène, un soufre, — NH —, un méthylène ou une liaison;
Y représente un oxygène, un soufre, un méthylène ou une liaison;
n vaut 0, l, 2 ou 3, et m est un nombre entier variant de 2 à 5,
avec les précisions que a) le nombre total d'atomes dans la chaîne X(CH2)„Y(CH2)m est un nombre entier variant de 3 à 8, b) lorsque X et Y représentent un oxygène ou un soufre, n vaut 2 ou 3, et c) 5 lorsque X représente — NH —, Q est un noyau benzénique et Y représente un méthylène ou une liaison;
R3 représente un hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un aralcoyle ou un alcoyle en C2 à C6 substitué par un hydroxy ou un alcoxy:
io R4 représente le groupe (CH2)pCH = CHR6 oufCH^R- où p vaut 0, l ou 2 et où q vaut 0, l, 2, 3, 4, 5 ou 6 et où la chaîne alcoylène (CH,)., peut être droite ou ramifiée, et
R6 est un hydroxyméthyle, un lH-tétrazol-5-yle, un cyano, ou le groupe CH;NHCOR,? ou CH2NHS02Ri- où R17 est un alcoyle; 15 ou le groupe COR10 où R,0 est un hydrogène, un hydroxyle, un alcoyle, un alcoxy, un amino, un alcoylamino ou un dialcoylamino; ou le groupe CRJ]Q = NR20 où Ra19 est un hydrogène ou un alcoyle et R20 est un hydroxy, un alcoxy, un aralcoyloxy ou — NHC( = A)NH2 où A est un oxygène ou un soufre;
20 R^ est un nitro, un cyano, un halométhyle, un hétéroaryle, un arylaminométhyle, un aralcoylaminomêthyle. un alcoylthioalcoyle, un arylthioalcoyle, un 1 H-têtrazoI-5-yle, un aryl —CH = NCH2— ou CH2NHC( = B)NHR,, où B est NCN, NSO, méthyle, NSO, phé-nyle ou CHN02;
25 ou R- est le groupe S02R8 où Rs est un hydroxy, un alcoyle, un aryle, ou le groupe NR9R10 où Rg et R10 sont semblables ou différents et représentent un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle;
ou R- est le groupe COR], ou R,, est un hydrogène, un so hydroxy, un alcoxy, un aryloxy. un aralcoyloxy, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle ou le groupe NR12R13 où R12 est un hydrogène ou un alcoyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy, et R,3 est un hydrogène, un alcoyle (éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy), un alcényle, un aryle, un 35 aralcoyle ou un cycloalcoyle. ou NRI2R13 forme un noyau à 5 ou 8 chaînons qui peut contenir un autre hêtéroatome, par exemple un oxygène, ou une double liaison et ou peut être substitué par un hydroxy ou un ou deux groupes alcoyle en C, à C3 (par exemple méthyle); ou R- est le groupe CR*,, =NR20 où R-1,, est un hydro-40 gène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, et où R20 est tel que défini ci-dessus;
ou R- est le groupe CH2NRlsS02R,4 où R14 est un alcoyle ou un aryle et où Rls est un hydrogène ou un alcoyle;
ou R, est le groupe CH2NRlsCOR,5 où R]5 est un hydrogène, 45 un alcoyle, un aryle. un aralcoyle, un alcoxy, un halométhyle, ou le groupe NHR1Ö où R16 est un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un aryle ou un aralcoyle;
avec la précision que lorsque le groupe R7 contient un atome de carbone par l'intermédiaire duquel il est relié au groupe alcoylène 50 (CH2)q, alors le nombre total d'atomes de carbone dans la chaîne obtenue n'est pas supérieur à 6, c'est-à-dire que q n'est pas supérieur à 5.
Le terme alcoyle comme groupe ou partie de groupe signifie que le groupe est à chaîne droite ou ramifiée et. sauf précision contraire. 55 a de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, et en particulier de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un méthyle ou un éthyle, et les termes alcényle ou alcynyle désignent de préférence des groupes ayant de 3 à 6 atomes de carbone. Le terme cycloalcoyle désigne de préférence des groupes ayant de 3 à 8 atomes de carbone. Le terme 60 halométhyle désigne avantageusement un groupe méthyle mono-, di-ou trihalo-substitué, par exemple monochloro- ou trifiuoro-. Le terme aryle comme groupe ou partie de groupe désigne de préférence un phényle ou un phényle substitué, par exemple un phényle substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle ou alcoxy en C, à C3, ou par 65 des atomes d'halogène, par exemple de fluor. Le terme hétéroaryle comme groupe ou partie de groupe désigne de référence un noyau monocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, par exemple thiényle.
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pyridyle, furyle ou thiazolyle. Le noyau hétéroaryle peut être non substitué ou substitué par un alcoyle en C, à C3, un alcoxy en Cj à C3, un hydroxy, un hydroxyalcoyle, un aminoalcoyle, un alcoylami-noalcoyle, un dialcoylaminoalcoyle ou un halogène. La fraction alcoyle d'un groupe hétéroalcoyle est de préférence une chaîne alcoyle en Cj à C4 droite ou ramifiée, et le noyau hétéroaryle est lié à la fraction alcoyle par un atome de carbone ou d'azote.
Dans les composés préférés selon l'invention, R! représente un alcoyle en C, à Ci2 (par exemple un méthyle, un éthyle, un propyle, un butyie, un isobutyle, un hexyle, un heptyle ou un undécyle), un cycloalcoyle en C5 à C7 (par exemple un cyclohexyle), un alcényle en C3 à C5 (par exemple un allyle ou un 3,3-diméthylallyle), un phényl-alcoyle en C! à C3 (par exemple un benzyle), un alcoyle en C, à C4 substitué par un trifluorométhyle, un hydroxy, un alcoxy en Cj à C3 ou un groupe dialcoylamino en Ci à C3 (par exemple un 2.2,2-tri-fluoroéthyle, un 3-hydroxypropyle, un méthoxyéthyle, un éthoxy-éthyle, un diméthylaminométhyie, diméthylaminoéthyle ou diméthy-laminopropyle) ou un groupe hétéroarylalcoyle enC, à C3 où le noyau hétéroaryle le contient un hêtéroatome (par exemple un furyl-méthyle, un pyridylméthyle, un thiénylméthyle, un pyrrolylméthyle, un (5-méthylfuran-2-yl(méthyle ou un (5-hydroxymèthylfuran-2-yl)méthyle, et R, représente un hydrogène, un méthyle ou un éthyle; ou RjR2N représente un noyau ayant de 5 à 8 chaînons contenant éventuellement une double liaison et ou substitué par un ou deux alcoyles en C, à C3 (par exemple méthyle) (par exemple pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylénimino, tétrahydropyridino, 4-hydroxypipé-ridino ou 4-méthylpipéridino).
On préfère encore que R,R2N représente un alcoylamino en C, à C8 (par exemple un hexylamino), un dialcoylamino en C, à C2 (par exemple un diméthylamino), un furylméthylamino ou un noyau à 5 à 7 chaînons saturé (par exemple pipéridino).
R3 représente de préférence un hydrogène, un alcoyle en Q à C4 (par exemple un méthyle, un éthyle ou un propyle), ou un hydroxyalcoyle en C2 à C4 (par exemple un 2-hydroxyéthyle); ou mieux un hydrogène ou un alcoyle en C] à C3 (par exemple un méthyle).
Dans la définition de R4, p vaut de préférence 0 et R6 est de préférence un hydroxyméthyle ou le groupe CORii, où R19 est un hydroxy, un amino, un alcoylamino en Q à C4 ou un dialcoylamino en Ci à C4; on préfère que R0 soit un hydroxyméthyle ou CORlq où R10 est un hydroxy.
q vaut de préférence 0, 1, 2 ou 3, et R7 est de préférence un nitro, un cyano, un halométhyle (par exemple un chiorométhyle ou un trifluorométhyle), un hétéroaryle (par exemple un pyridyle ou un thié-nyle), un alcoylthioalcoyle (par exemple un méthylthiométhyle), un 1 H-tétrazol-5-yle, — CH2NHC( = B)NHR17 où B est NCN ou CHN02 et RI7 est un alcoyle (par exemple un méthyle), ou le groupe S02R8 où Rs est un hydroxy, un alcoyle (par exemple un méthyle), ou un aryle (par exemple un phényle) ; ou le groupe CORn où Rn est un hydrogène, un hydroxy, un alcoxy (par exemple un éthoxy), un alcoyle (par exemple un méthyle) ou le groupe NRj2R13 où R12 et/ou R13 sont des hydrogènes ou des alcoyles (par exemple méthyle), ou NR12R13 forme un noyau à 5 ou 6 chaînons (par exemple pyrrolidino); ou le groupe CH = NR20 où R20 est un hydroxy ou un alcoxy (par exemple méthoxy), ou R7 est le groupe CH2NHS02Ri4 ou CH2NHCOR15 où RI4 est un alcoyle (par exemple un méthyle), et Rj 5 est un alcoyle (par exemple un méthyle), un aryle (par exemple phényle), un arylamino (par exemple phénylamino) ou halométhyle (par exemple trifluorométhyle).
On préfère que R4 représente un nitro, un alcoylthiométhyle (par exemple un méthylthiométhyle), un hétéroarylméthyle (par exemple un pyridylméthyle), CH = NR20 où R20 est un hydroxy; ou le groupe (CH2)qR7 où q vaut 0, 1 ou 2, et R7 est le groupe CH2NHC( = B)NHR17 où B est NCN ou CHN02 et RI7 est un alcoyle (par exemple un méthyle); ou R7 est le groupe COR, 1 où Rn est un hydrogène, un hydroxy ou NRI2R13 où R12 et/ou R13 sont des hydrogènes ou des alcoyles (par exemple méthyle), ou
NRI2R13 forme un noyau à 5 ou 6 chaînons (par exemple pyrrolidino); ou R7 est le groupe S02R8 où Ra est un alcoyle (par exemple méthyle) ou un aryle (par exemple phényle) ; ou R-, est le groupe CH2NHS02R14 ou CHjNHCORjs où R14 est un alcoyle (par exemple méthyle), et R15 est un alcoyle (par exemple méthyle), un aryle (par exemple phényle) ou NHR16 où R16 est un aryle (par exemple phényle).
Lorsque Q représente un noyau thiophène contenant un autre substituant R5, Rs est de préférence un brome, un alcoyle en Cj à C3 (par exemple un méthyle, un éthyle ou un isopropyle), un alcoxy en C] à C3-alcoyle en C! à C3 (par exemple méthoxyméthyle), ou un hydroxyalcoyle en C! à C3 (par exemple un hydroxyméthyle), de préférence un méthyle.
Le groupe aie contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et peut être par exemple un groupe méthylène, éthylène ou propy-lène. De préférence, aie représente un méthylène.
La chaîne X(CH2)„Y(CH2)m contient de préférence de 4 à 6 atomes. Plus particulièrement, lorsque Q est un benzène, le groupe X(CH2)„Y(CH2)m représente de préférence —0(CH2)3.5— ou
— 0(CH2)20(CH2)2 — de préférence —0(CH2)M—. Lorsque Q est un noyau furanne ou thiophène éventuellement substitué, le groupe X(CH2)„Y(CH2)m est de préférence —CH2S(CH2)2 —,
— CH20(CH2)3— ou (CH2)4 — , le mieux étant —CH2S(CH2)2 —. De préférence Q est un noyau benzénique incorporé dans le reste de la molécule par des liaisons dans les positions 1 et 3.
L'un des groupes de composés préférés est celui qui répond à la formule (IA)
où R,R2N est un pyrrolidino, un pipéridino ou un hexaméthylénimino (de préférence un pipéridino); m vaut 3 ou 4; R3 est un hydrogène ou un méthyle, et R4 est le groupe (CH2)qR- où q vaut 0, 1 ou 2 et R, est un méthylthiométhyle, CH2NHC( = B)NHCH3 (où B est NCN ou CHN02), S02Me, CH = NOH; ou le groupe CORn où Ri j est un hydroxy, un amino, un diméthylamino ou un pyrrolidino; ou le groupe CH2NHS02Me; ou le groupe CH2NHCORi5 où R,5 est un méthyle ou un phényle. Dans ce groupe de composés, lorsque q vaut 0, R, i est de préférence différent d'un amino.
Les composés particulièrement appréciés sont de préférence;
le N-[[l -méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-amino]-l H-l ,2,4-triazol-3-yl]méthyl]méthanesulfonamide.
La l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-N-[3-[3-( 1-pipéridinylmé-thyl)phénoxy]propyl]-l H-l ,2,4-triazole-5-amine.
Le N-[[ 1 -méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-amino]-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]acétamide.
Egalement:
le 1 -méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino]-1 H-1,2,4-triazoie-3-carboxamide.
Le N-[[ 1 -méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl )phénoxy]propyl]-amino]-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]benzamide.
Le 5-[4-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]butyl]amino-1 H-1,2,4-triazole-3-carboxamide.
L'acide 1 -méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-amino]-1 H-1,2,4-triazole-3-carboxylique.
La 1 -méthyl-3-méthylthiométhyl-N-[3-[3-(l -pipéridinylméthyl)-phénoxy]propyl]-1 H-1,2,4-triazole-5-amine.
La 3-méthylsulfonyl-N-[4-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]bu-tyl]-1 H-1,2,4-triazole-5-amine.
L'acide 1 -méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyI]-amino]-l H-l ,2,4-triazole-3-acétique.
La N-mêthy 1-N '-[[ 1 -méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridmylmêthyl)phé-noxy]propyl]amino]-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]-2-nitro-1,1 -éthène-diamine.
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30
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50
55
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65
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6
Le N,N, 1 -triméthyl-5-[[3-[3-( I -pipéridinyl)méthyl]phénoxy]pro-pyl]amino-l H-l ,2,4-triazole-3-propanamide.
La 1 -[3-[ 1 -méthyl-5-[[3-[3-( I -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-amino]-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]-1 -oxopropyl]pyrrolidine.
Le l-méthyl-5-[[3-[3-( 1-pipéridinylméthyljphénoxyjpropyl]ami-no]-1 H-1,2,4-triazole-3-carboxaldéhydoxime.
Le N-[3-[l -méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinvlméthy I )phénoxy]propyl]-amino]-1 H-1.2,4-triazol-3-yI]propyl]raéthanesuIfonamide.
La N-cyano-N'-méthyl-N"-[[l-méthyl-5-[[3-[3-(l-pipêridinylmé-thyi)phénoxy]propyl]amino]-1 H-1,2,4-triazol-3-yi]méthyl]guanidine, et leurs sels physiologiquement acceptables.
Selon un aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) où R, représente un hydrogène, un alcoyle en Ci à CI0, un cycloalcoyle, un alcényle, un alcynyle, un aralcoyle, un trifluoroalcoyle, ou un alcoyle substitué par un hydroxy, un alcoxy, un amino, un alcoylamino, un dialcoylamino ou un cycloalcoyle, et R2 représente un hydrogène ou un alcoyle en C, à C4; ou R, et R, peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un noyau de 5 à 10 chaînons qui peut être saturé ou peut contenir au moins une double liaison, peut être non substitué ou peut être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C, à C3 ou un groupe hydroxy et ou peut contenir un autre hêtéroatome;
Aie représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone;
Q représente un noyau furanne ou thiophène où l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons dans les positions 2 et 5, le noyau furanne portant éventuellement un autre substituant R, adjacent au groupe R-, R2N—aie; ou Q représente un noyau benzénique où l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons dans les positions 1 et 3 ou 1 et 4;
Rs représente un halogène ou un alcoyle en C, à C4 qui peut être substitué par un hydroxy ou un alcoxy en C, à C4;
X représente une liaison ou, lorsque Q est un noyau benzénique et Y est un méthylène ou une liaison, — NH — ;
Y représente un oxygène, un soufre ou un méthylène;
n vaut 0, 1 ou 2;
m vaut 2, 3 ou 4;
R3 représente un hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un aralcoyle ou un alcoyle en C2 à C6 substitué par un hydroxy ou un alcoxy, et
R4 représente le groupe (CH,)qR, où q vaut 0, 1, 2 ou 3, 4, 5 ou 6 et où la chaîne alcoylène (CH2)q peut être droite ou ramifiée, et R, est un nitro, un cyano, un halométhyle. un hétéroaryle, un arylaminométhyle, un aralcoylaminométhyle, ou un aryl—CH = NCH2 —;
ou R7 est le groupe SO,R8 où R8 est un alcoyle, un aryle ou le groupe NRgRj0 où R0 et R10 sont semblables ou différents et représentent un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle;
ou R7 est le groupe COR1 ! où R] l est un hydrogène, un hydroxy, un alcoxy, un aryloxy, un aralcoyloxy, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle ou le groupe NR12R13 où R]2 est un hydrogène ou un alcoyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy, et R13 est un hydrogène, un alcoyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy, un alcényle, un aryle, un aralcoyle ou un cycloalcoyle, ou NRi2RI3 forme un noyau de 5 à 8 chaînons qui peut contenir un autre hêtéroatome, ou une double liaison et/ou peut être substitué par un hydroxy ou un ou deux groupes alcoyle en Cj à C3;
ou R, est le groupe CRau =NR20 où R''n est un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, et R20 est un hydroxy, un alcoxy ou — NHC(=A)NH, où A est un oxygène ou un soufre;
ou R, est le groupe CH,NRI8S02R14 où RJ4 est un alcoyle ou un aryle et où Rls est un hydrogène ou un alcoyle;
ou R7 est le groupe CH2NR18COR15 où Rl5 est un hydrogène, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle, un alcoxy ou le groupe NHR16 où R16 est un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un aryle ou un aralcoyle;
avec la précision que lorsque le groupe R7 contient un atome de carbone par l'intermédiaire duquel il est relié au groupe alcoylène (CH2)q, alors le nombre total d'atomes de carbone dans la chaîne obtenue n'est pas supérieur à 6, c'est-à-dire q n'est pas supérieur à 5. De préférence lorsque q vaut 0, T- ne représente pas un hétéroaryle ou CORu où R,, est un alcoxy ou NR12RI3 où R12 et R13 sont tous deux des hydrogènes.
Selon un autre aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) où R4 représente (CH2i:R- où R- est -CH2NHC<=B)NHR,-.
Selon un autre aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) où R4 représente (CH,).,CH = CHR„ où Rt, et p sont tels que déiinis ci-dessus, ou bien où R4 représente (CH2)qR- où q vaut 0. 1,2, 3, 4, 5 ou 6 et où la chaîne alcoylène peut être droite ou ramifiée et R- est un alcoylthioalcoyle, arylthioalcoyle, lH-tétrazol-5-yl. ou R- est le groupe S02Rs où R3 est un hydroxy, ou R7 est le groupe CH2NRIS —CORls où R15 est un halométhyle.
L'invention comprend les composés de formule (1) sous forme de sels physiologiquement acceptables avec des acides inorganiques et organiques. Les sels particulièrement utiles comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthanesulfonates, acétates, ma-léates, succinates, citrates, tartrates, fumarates et benzoates. Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des hydrates, lesquels hydrates doivent aussi être considérés comme relevant de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent présenter une tautomérie et la formule vise à couvrir tous les tautomères. Lorsque des isomères optiques peuvent exister, la formule est conçue pour couvrir tous les diastéréo-isomères et énantiomères optiques.
Les composés selon l'invention, de préférence sous la forme d'un sel, peuvent être formulés aux fins d'administration de n'importe quelle manière commode et l'invention comprend des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé selon l'invention adapté aux fins d'utilisation en médecine humaine ou vétérinaire. Les compositions de ce genre peuvent être formulées de façon classique en utilisant un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceuti-quement acceptables. Ces compositions peuvent également contenir si on le désire d'autres ingrédients actifs, par exemple des inhibiteurs des récepteurs H,.
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être formulés aux fins d'administration orale, buccale, locale, parentérale ou rectale. On préfère l'administration orale.
Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions préparés par un moyen classique avec des excipients acceptables. Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de pastilles formulés de façon classique.
Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale par injection de boi ou infusion continue. Les formulations injectables peuvent être présentes sous forme de doses unitaires en ampoules, ou en conteneurs multidoses, avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre la forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de suspension, de stabilisation et, ou de dispersion. L'ingrédient actif peut aussi être sous forme de poudre aux fins de reconstitution avec un véhicule solubie, par exemple de l'eau apy-rogène stérile avant l'emploi.
Les compositions de l'invention peuvent également être formulées en compositions rectales comme les suppositoires ou les lavements à garder, par exemple contenant des bases suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides.
Pour l'application locale, les composés de l'invention peuvent être formulés sous forme d'onguents, de crèmes, de gels, de lotions, de poudre ou de pulvérisations de façon classique.
Pour l'administration interne un régime posologique commode des composés selon l'invention serait de 1 à 4 doses pour un total de
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quelque 5 mg à lg/d, de préférence 5 à 250 mg/d, selon l'état du malade.
On appréciera que dans les procédés de préparation des composés de formule (I) donnés ci-dessous, pour certaines étapes réaction-nelles. il peut être nécessaire de protéger divers substituants réactifs dans les produits de départ pour une réaction particulière puis de retirer le groupe protecteur. Une telle protection suivie par un retrait de la protection peut être particulièrement intéressante lorsque R; et R2 dans les intermédiaires utilisés pour préparer des composés de formule (I) sont des atomes d'hydrogène et/ou lorsque R3 dans les intermédiaires est un groupe alcoyle portant un substituant hydroxy et ou lorsque R4 contient un groupe amino. On peut employer des procédés classiques de protection et de retrait de la protection, par exemple les aminés peuvent être protégées par formation d'un groupe phtalimide qui peut ultérieurement être dissocié par traitement avec une hydrazine par exemple une hydrazine hydratée ou une amine primaire, par exemple la méthylamine.
Dans la description des procédés que l'on peut utiliser pour préparer les composés de formule (I) ou les intermédiaires utiles dans leur préparation, tous les symboles R! à R20, A, B, ale, Q, X, Y, n, m, p et q dans les diverses formules sont tels que définis dans la formule (I) sauf indications contraires.
On peut préparer les composés de formule (I) où R7 est le groupe CH2NR18COR15. CH2NR18S02R14s CH2NHC( = B)NHR17 ou —CH2N = CH aryle où Re est le groupe CH2NHCOR! 7 ou CH2NHS02R!7 en traitant un aminoalcoyltriazole de formule (II)
E1E2HAlc-q-X(CH2)nT(GH2)mHH'^XK/^-R2yl (II)
où R], R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ou sont des groupes qui sont facilement convertibles en ces radicaux, et R2 i est le groupe (CH2)^,NHRI8 ou le groupe (CH2) CH = CHCH2NH2, avec un composé capable de remplacer l'atomeP d'hydrogène dans le groupe NHR18 par le groupe COR15, S02R14 ou C(=B)NHR17, ou l'atome d'hydrogène dans le groupe NH2 par le groupe COR17 ou S02R17, ou les deux atomes d'hydrogène dans le groupe NHR18 où RIS est un hydrogène par =CH—aryle.
Ainsi par exemple on peut faire réagir l'aminoalcoyltriazole (II) où R21 est le groupe (CH2)q+lNHRi8, avec un isocyanate R'16NCO où R'16 possède n'importe laquelle des significations définies pour RI6 dans la formule (I) sauf l'hydrogène ou représente un atome de métal alcalin comme le potassium ou le sodium, ou avec un dérivé activé, soit d'un acide carboxylique R15COH (où RI5 est différent du groupe NHR16), soit d'un acide sulfonique R14S03H pour donner un composé de formule (I) où R7 est respectivement le groupe CH2NR18CONHR16, CH2NRI8COR,5 (ou R1S est différent de NHR16), ou CH2NR18S02Rî4. De même on peut traiter un aminoalcoyltriazole (II) où R21 est le groupe (CH2)PCH = CHCH2—NH2 avec un dérivé activé, soit d'un acide carboxylique R17COOH, soit d'un acide sulfonique R17S03H, pour donner un composé de formule (I) où R6 est respectivement le groupe CH2NHC0R17 ou ch2nhso2ri?.
Les dérivés activés appropriés comprennent les halogênures d'acide, par exemple le chlorure d'acide, les chloroformiates d'al-coyle, les anhydrides d'acide y compris les anhydrides mixtes (par exemple l'anhydride acétique-formique), les esters comme les alcoyl-esters, les orthoesters et les ( I -alcoyl-2-pyridinyl)esters, ou les dérivés formés à partir d'un agent de couplage comme le carbonyl-diimidazole ou d'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodi-imide.
La réaction avec un halogénure d'acide s'effectue de préféience en présence d'une base, par exemple d'une base inorganique comme l'hydroxyde de sodium ou d'une base organique comme la triéthyl-amine ou la Pyridine. La réaction avec un chloroformiate d'alcoyle s'effectue de préférence en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou la triéthylamine, dans un solvant comme le diméthylformamide. La réaction avec un anhydride d'acide peut s'effectuer en l'absence ou en présence d'un solvant comme la Pyridine.
Dans la réaction avec un isocyanate, on prépare commodément les composés de formule (I) où RJ6 est différent d'un hydrogène en effectuant la réaction dans un solvant comme l'acêtonitrile à des températures variant entre la température ambiante et le reflux. On peut préparer les composés de formule (I) où R16 est un hydrogène en chauffant un sel, par exemple le chlorhydrate, de l'aminotriazole (II) avec une solution aqueuse d'un cyanate approprié, par exemple le cyanate de potassium.
Comme autre mode de réalisation de ce procédé, on peut traiter un aminoalcoyltriazole (II) où R2! est le groupe (CH2)q+,NHRI8 où Rls est un hydrogène, avec un composé de formule LC( = B)NHR17 où L est un groupe détachable (par exemple un méthylthio) pour donner un composé de formule (I) où R, est CH2NHC(=B)NHRi7. Les réactifs peuvent par exemple être mélangés dans une solution aqueuse à la température ambiante.
Dans un mode de réalisation encore différent de ce procédé, on traite un aminoalcoyltriazole (II) où R21 est le groupe (CH2)q+lNHR18 où RI8 est un hydrogène, avec un aldéhyde aromatique approprié, par exemple le benzaldéhyde, pour donner un produit où R7 est CH2N = CH-aryle.
On peut préparer les aminoalcoyltriazoles de formule (II) par un procédé décrit dans, ou analogue à ceux qui sont décrits dans, le brevet anglais N" 2047238A.
Dans un autre procédé pour préparer les composés de formule (I) où R7 est le groupe CH2!\HC( = B)NHR, 7, on peut traiter une diamine de formule (II) où R21 est le groupe (CH2)q+,NH2, avec un composé de formule LC( = B)L où L est un groupe détachable (par exemple un méthylthio), puis on fait réagir avec une alcoylamine R,,NH, appropriée. On peut traiter la diamine (II) où R21 est le groupe (CH2)q+ iNH2, avec le composé de formule LC( = B)L dans un solvant approprié (par exemple le diêthylêther) éventuellement en chauffant, et la réaction avec l'amine RI7NH2 peut se dérouler dans un solvant comme l'éthanol, là encore éventuellement en chauffant.
Avantageusement, on prépare les composés de formule où R4 est différent d'un nitro, d'un cyano, d'un mono- ou dihaloalcoyle, d'un
1 H-tétrazol-5-yle, le groupe S02R8, le groupe CORlx où Ru est un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, ou le groupe CRa,, =NR20 par cyclisation d'un composé de formule (IV)
r3
I
R, R2N - aie - Q - X(CH2)„ Y(CH , )mNH - C - NNHY' (IV)
II
V'
où V' est NCR'4 et Y' est un hydrogène, V étant un oxygène ou un
II
V
soufre et R'4 étant un groupe tel que défini pour R4 ci-dessus ou un groupe transformable en un tel groupe dans les conditions de la réaction de cyclisation, ou bien où V' est NH et Y' est CR4, Y"
II
Y"
étant un soufre, un oxygène ou NH; ou encore où V' est un soufre ou un oxygène et Y' est CR4.
Il
NH
Ainsi par exemple, on peut préparer les composés selon la formule (I) par cyclisation d'un composé de formule (V)
r3
I
R, Ri NAlcQX(CH2)nY (CH2)mNHC — N-N = Z (V)
II
N-CR4
II
V
où V représente un soufre ou mieux un oxygène et où Z représente
2 atomes d'hydrogène, en l'absence ou en présence d'un solvant, par exemple l'acétone ou l'eau, et éventuellement en chauffant.
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Il peut être commode de préparer in situ les composés de formule
(V) où Z représente deux atomes d'hydrogène en traitant un composé de formule (V) où Z représente un groupe protecteur diva-lent qui peut facilement être enlevé pour donner deux'atomes d'hydrogène, par exemple un groupe benzylidène, avec un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, de préférence en chauffant et dans des conditions telles qu'il se produise normalement une cyclisation pour donner les composés de formule (I).
Dans un autre mode de réalisation de la cyclisation des composés de formule (IV), on peut aussi préparer les composés de formule (I) par cyclisation d'un composé de formule (VI)
Ra
I
R, R2NAlcQX(CH2)nY(CH2)nlNHCNNHCR4 (VIj y y-
où V est NH et où Y" est un soufre, un oxygène ou NH, ou bien où V est un soufre ou un oxygène et Y" est NH. La réaction s'effectue de préférence en chauffant le composé (VI) dans un solvant approprié comme l'acétonitrile ou le diméthylformamide.
Dans un mode de réalisation commode de ce procédé, on peut préparer in situ un intermédiaire de formue (VI) où V est NH et où Y" est un oxygène, par réaction d'une aminoguanidine (VII)
r3
I
R ! R2N - Aie - Q - X(CH2 )„Y(CH2 )mNHC ■— N — NH, ( VII )
NH
avec un acide R4COOH ou avec un de ses dérivés activés tel que défini ci-dessus.
On peut chauffer ensemble l'acide et l'aminoguanidine (Vili, conditions dans lesquelles il se produit directement une cyclisation de l'intermédiaire (VI) pour donner un composé de formule (I).
Dans le cas d'un dérivé activé, on peut utiliser un solvant aprotique, par exemple le tétrahydrofuranne, à des températures variant de la température ambiante à la température de reflux. Lorsqu'on utilise un chlorure d'aeyle comme dérivé activé, la réaction peut également s'effectuer en présence d'une base, par exemple d'une amine tertiaire comme la pyridine, qui peut aussi être utilisée comme solvant.
En général on peut préparer les intermédiaires de formules (V) et
(VI) à partir des diamines de formule
R,R2NAlc-Q - X(CH2)„Y(CH2)mNH2 (III)
par des procédés analogues à ceux qui sont décrits dans les brevets anglais N°5 2047238A et 2023133A, respectivement.
On peut préparer les aminoguanidines (VII) comme il est dit dans le brevet anglais N° 2023133A.
Avantageusement, on prépare les composés de formule (I) en réduisant un composé de formule (VIII)
N N
D^-XCCH^jY (Vln)
où au moins l'un des symboles Da, Db et Dc représente un groupe réductible et où l'(les) autre(s) prend (prennent) la signification appropriée correspondant à la formule (I), où
Da peut représenter RjR2Nalc ou un groupe convertible en un tel groupe dans des conditions réductrices;
Db représente -CH,NH —, -CONH- ou -CH = N, et Dc représente R4 ou un groupe convertible en un tel groupe dans des conditions réductrices.
Ainsi, par exemple, on peut préparer les composés de formule (I) où Rö est un hydroxyméthyle ou un IH-tétrazol-5-yle, et où R7 est un l H-tétrazol-5-yle, un trifluorométhyle, un hétéroaryle, un aryl-aminométhyle, un aralcoylaminométhyle, un alcoylthioalcoyie. un arylthioalcoyle ou le groupe S02Rs ou CH2NRI8S02R14, en réduisant un amide de formule (VIII) où, ou bien DJ représente R,R,Nalc et Db représente —CONH — , ou Da représente RjRoNCO et D'° représente — CH2NH —, et Dc représente R^ ou un groupe convertible en un tel groupe dans les conditions de la réaction. La réduction peut s'effectuer en utilisant par exemple l'hydrure de lithiumaluminium ou l'hydrure d'aluminium dans un solvant comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diéthyléther.
Dans un autre mode de réalisation du procédé de réduction, on peut réduire une imine de formule (VIII) où D'1 représente R,R2Nalc, Db représente — CH = N— et D" représente R4 ou un groupe convertible en un tel groupe dans les conditions de la réaction, en utilisant par exemple un hydrure métallique comme un bo-rohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple le boro-hydrure de sodium, dans un solvant comme un alcanol, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou l'hydrure d'aluminium ou l'hydrure de lithiumaluminium dans un solvant comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. La réduction de I'imine (VIII ) peut également s'effectuer en utilisant l'hydrogène et un catalyseur métallique approprié comme le platine, le palladium ou le nickel de Raney, dans un solvant comme un alcanol, par exemple le méthanol ou l'éthanol.
Dans un autre mode de réalisation du procédé de réduction, on peut préparer un composé de formule (I) où R4 est le groupe f'CH^CH = CHR(1 où R6 représente un hydroxyméthyle, par réduction d'un ester de formule (VIII) où DJ représente R,R2Nalc, Db représente — CH2NH— et D" représente ( C112 )C H — C H C O R, „ où R |,, représente un alcoxy. La réduction peut s'effectuer en utilisant par exemple l'hydrure de lithiumaluminium ou l'hydrure de sodium-bis-( 2-méthoxyéthyl )al umini um.
Dans encore un autre mode de réalisation du procédé de réduction, on peut préparer un composé de formule (I) où aie est un méthylène en traitant un aldéhyde de formule (VIII) où DJ représente CHO, Db représente — CH-.NH — et D" représente R4 avec de l'ammoniac ou une amine Rj R2NH dans un solvant comme le tétrahydrofuranne ou un alcanol, par exemple le méthanol ou l'éthanol,
puis en procédant à une réduction en utilisant par exemple un agent réducteur hydrure comme un borohydrure de métal alcalin ou alcali-no-terreux, par exemple le borohydrure de sodium, ou l'hydrure d'aluminium ou l'hydrure de lithiumaluminium, ou avec de l'hydrogène et un catalyseur métallique comme le palladium ou le platine.
Dans les modes de réalisation ci-dessus, on appréciera que dans un procédé faisant intervenir une alcoylation réductrice d'un composé de formule (VIII) où D1 représente CHO, ou une réduction d'une imine (VIII) où Db représente —CH = N —, le choix de l'agent réducteur dépend de la nature du groupe R4, et que le procédé ne peut être utilisé pour préparer des composés où Rö est COR m où Rj g représente un hydrogène ou un alcoyle, ou bien où R7 est —CH2N = CH-aryle ou COR,, où R,, représente un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle.
On peut préparer les amides et les imines de formule (VIII) où Db est -CONH - ou -CH = N-,Da estR^NAlc ou R,R2NCO et Dc est R4 ou un groupe transformable en un tel radical, par des procédés analogues à ceux qui sont décrits dans le brevet anglais N° 2047238A.
On peut préparer les composés de formule (VIII) où Da représente CHO, Db représente - CH2NH et Dc représente R4 ou un groupe transformable en un tel radical, à partir d'une amine de formule (IX)
W—Q—X(CH2)nY —(CH2)m—NH2 (IX)
où W représente un groupe aldéhyde protégé, par exemple un acétal cyclique comme l'éthylèneacétal, par des procédés analogues à ceux qui sont décrits ici pour la préparation des composés de formule (I) correspondants.
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On peut préparer les composés de formule (I) où q vaut 0 et où R7 est un groupe activant comme le nitro en chauffant une diamine de formule (III) avec un triazole de formule (X)
E=;
H —H
r 7
où P est un groupe détachable comme un halogène, par exemple un brome, et R7 est tel que défini ci-dessus, en l'absence ou en présence d'un solvant comme l'acétonitrile.
On peut également préparer les composés de formule (I) en introduisant le groupe RjRjNCH,— dans le groupe Q présent dans un intermédiaire approprié . Ainsi on peut préparer des composés de formule (I) où aie représente un groupe méthylène, Q représente un noyau furanne ou furanne substitué tel que défini dans la formule (I), et R4 ne contient pas le groupe CH2NHC( = CHN02)NHR17, CH2N = CH-aryle, CORn (où Rn est un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle), ou COR10 (où Rjo est un hydrogène ou un alcoyle) à partir d'un composé correspondant de formule (XI )
3\
H—H / \
Q-X(CH2)n-Y-(CH2)mHH '"MÎ/NsR4 (XI)
par une réaction de Mannich en utilisant par exemple le formaldé-hyde et une amine RjR^NH ou un de ses sels. La réaction peut s'effectuer en faisant réagir le sel d'amine avec du formaldéhvde aqueux et le composé (XI) ou en faisant refluer le sel d'amine avec du para-formaldéhyde et le composé (XI) dans un solvant approprié comme l'éthanol.
Avantageusement encore, on prépare les composés de formule (I) où R4 est le groupe (CH2)qR, où R7 est CORn où R,, est un hydrogène, un hydroxy, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, ou S02Rs par oxydation du composé correspondant où R4 est le groupe (CH2)qCHRnOH, (CH2)11CHO, (CH2)qSR8 (où R8 est différent d'un hydroxy) ou (CH2)qSH.
Ainsi on peut préparer des aldéhydes et des cétones de formule (I) où R4 est le goupe (CH2)tlCOR1, où Rj, est un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, en oxydant le composé hydroxyalcoyle correspondant où R4 est (CH2)qCHRuOH en utilisant par exemple le chlorure d'oxalyle et le diméthylsulfoxyde. ou le dioxyde de manganèse activé dans un solvant comme le dichlorométhane.
On peut préparer les acides carboxyliques de formule (I) où R4 est le groupe (CH2)qC02H en oxydant l'aldéhyde correspondant avec par exemple de l'oxyde d'argent, dans un solvant comme le méthanol.
On peut préparer les composés de formule (I) où R4 est le groupe (CH2)qS02R8 en oxydant le composé correspondant où R4 est soit — (CH2)qSRs (où R8 est différent d'un hydroxy) soit (CH,)qSH avec par exemple l'acide peracétique ou l'acide nitrique. La réaction peut s'effectuer dans un solvant comme l'acide acétique, à la température ambiante.
On peut obtenir le produit de départ où R4 est (CH2)qSH où q est différent de 0 par hydrolyse alcaline de l'isothio-urée correspondante, qui peut à son tour être préparée en alcoylant de la thio-urée avec un composé de formule (I) approprié où R7 est un groupe détachable, par exemple un halo.
On peut préparer le produit de départ thiol où R4 est SH par diazotation de l'aminotriazole correspondant suivie par un traitement avec un sel de métal alcalin (par exemple de potassium) d'éthylxanthate pour donner un xanthate où R4 est le groupe —SC( = S)OEt, qui est ensuite hydrolysé (par exemple par chauffage avec de l'hydroxyde de potassium éthanolique) pour donner le thiol de départ où R4 est le groupe SH.
Le procédé d'oxydation ci-dessus est particulièrement applicable à la préparation des composés de formule (I) où Q est un noyau benzène ou furanne, X et Y sont chacun un oxygène, un méthylène, ou une liaison, et il n'y a pas d'insaturation dans les groupes Rls R2, R3 et R4.
On peut préparer les composés de formule (I) où R0 est CRa i q = NR20 ou R-, est CRa ! j = NR20 en faisant réagir le composé carbonyle correspondant avec un réactif H2NR20 approprié dans un solvant convenable comme l'éthanol, éventuellement en chauffant.
On peut préparer les composés de formule (I) où R4 est le groupe CH = CHCOR,s où RI0 est un alcoyle ou un alcoxy en traitant l'aldéhyde correspondant où R4 est CHO avec un composé approprié contenant un groupe méthylène activé, par exemple en chauffant avec un composé de formule R1qC0CH2C02R22 (où R10 est un alcoyle ou un alcoxy et R22 est un alcoyle, par exemple un éthyle) dans un solvant comme la pyridine ou la pipéridine pour donner un intermédiaire de formule (I) où R4 est le groupe CH = C(CORlî)) CO2R20. Ensuite l'hydrolyse et la décarboxylation, par exemple en chauffant avec de l'hydroxyde de potassium méthanolique, donnent un produit de formule (I) où R4 est CH = CHCORlg où R,<, est un alcoyle ou un alcoxy.
Dans une modification du procédé ci-dessus, on peut préparer un composé de formule (I) où R4 est le groupe CH = CHCOR19 où R10 est un hydroxy en chauffant un aldéhyde de formule (I) où R4 est CHO avec de l'acide malonique dans un solvant comme la pyridine ou la pipéridine.
On peut préparer les composés de formule (I) où R4 est le groupe (CH2)PCH = CHCOR19 où R1q est un amino, un alcoylamino ou un dialcoylamino, ou R4 est le groupe (CH2)qR7 où R7 est SO2NRQRI0 ou CONH12R13 en faisant réagir un dérivé activé de l'acide carboxylique ou sulfonique correspondant avec de l'ammoniac ou une amine appropriée HNR0R10 ou HNR12R13. Les dérivés activés appropriés comprennent ceux qui sont mentionnés plus haut, par exemple les chlorures d'acide ou les esters.
On peut préparer les amides et les acides carboxyliques de formule (I) où R7 est respectivement — CONH2 ou — C02H par hydrolyse du nitrile ou de l'ester correspondant.
On peut préparer les composés de formule (I) où R7 est un cyano et q est différent de 0 en traitant le composé correspondant où R7 est un groupe détachable comme un groupe méthanesulfonyloxy avec par exemple un cyanure de métal alcalin dans des conditions aqueuses. On peut préparer le produit de départ méthanesulfonate requis en traitant le dérivé hydroxyalcoyle correspondant avec un chlorure d'acide approprié comme le chlorure de méthanesulfonyle.
On peut préparer les composés de formule (I) où R7 est un cyano en chauffant une oxime de formule (I) où R7 est le groupe — CH = NOH avec un agent déshydratant comme l'anhydride acétique.
On peut préparer les composés de formule (I) où Rö ou R7 est un groupe 1 H-tétrazol-5-yle en traitant le composé de formule (I) correspondant où Re ou R7 est un groupe cyano avec un alcool (par exemple l'éthanol) dans un acide minéral concentré (par exemple l'acide chlorhydrique) pour donner un imidate intermédiaire que l'on peut alors traiter avec un azothydrure de sodium dans un solvant approprié comme le diméthylformamide.
On peut préparer les composés de formule (I) où R7 est un groupe monohalométhyle en traitant le composé hydroxyalcoyle correspondant avec un halogénure d'acide approprié, par exemple le chlorure de thionyle.
On peut préparer les aminés de formule (III) par les procédés décrits dans les demandes de brevets publiées en Allemagne sous les N05 2734070, 2821409 et 2821410 et le brevet anglais N° 2006771A ou par des procédés analogues à ceux qui y sont décrits. Par exemple, on peut préparer les aminés de formule (III) où X est un oxygène ou un soufre et Q est de préférence un noyau benzénique en faisant réagir un composé de formule (XII)
R,R2NA1cQ-XH (XII)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
655 104
10
avec le dérivé phtalimide (XIII)
Hal(CH2)aY(CH2)ni-N
(XIII)
0
où Hai est un chlore ou un brome, en présence d'une base, puis en retirant le groupe protecteur phtalimide.
On peut préparer les aminés de formule (III) où X est — CH2 — en faisant réagir un composé de formule (XIV) avec un composé de formule (XV)
R,R2NAlcQCH2(CH2)„J G(CH2)m-]
(XIV)
où, ou bien J est un groupe détachable, par exemple un halogène et G est un groupe hydroxyle ou thiol, ou bien J est un groupe hy-droxyle ou thiol et G est un groupe détachable, par exemple un halogène. La réaction s'effectue en présence d'une base, par exemple l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium, dans un solvant comme le diméthylformamide ou l'acétone, respectivement, pour donner un intermédiaire de formule (XVI)
R1E2NA1cQCH2 ( CH2 )nY ( CH2 )qII
X(CH2)nY(CH2)mKH2
24-
23
-X(CH2)n0H
(XVIII)
On peut préparer ainsi les aminés de formule (XVII) où X est une liaison, n vaut l et Y est un soufre en faisant réagir un alcool de formule (XVIII) où X est une liaison et n vaut l avec un sel d'ami-noalcanethiol approprié (par exemple le chlorhydrate de cystéaminej 5 dans un acide minéral concentré (par exemple l'acide chlorhydri-que).
On peut préparer les aminés de formule (XVII) où X est une liaison, n vaut 2 et Y est un soufre en transformant un alcool de formule (XVÏII) où X est une liaison et n vaut 2 en le composé ha-lo loalcoyle correspondant en utilisant par exemple le chlorure de thio-nyle ou le tribromure de phosphore, ou mésylate par réaction avec du chlorure de méthanesulfonyle, puis par traitement avec un ami-noalcoylthiol approprié (par exemple la cystéamine) dans un solvant comme l'éthanol et en présence d'une base (par exemple l'éthoxyde 15 de sodium).
On peut préparer les aminés de formule (XVII) où X est une liaison, n vaut 1 ou 2 et Y est un oxygène, en traitant un alcool de formule (XVIII) où X est une liaison et n vaut 1 ou 2 avec une base appropriée (par exemple le t-butoxyde de potassium) dans un 20 solvant (par exemple le diméthylformamide) puis en ajoutant une haloalcoylamine appropriée (par exemple la chloropropylamine).
On peut préparer les alcools de formule (XVIII), ainsi que les intermédiaires (XXX) et (XXXI) ci-dessous, par divers procédés basés sur des procédés classiques dans la chimie du thiophène (Advances 25 in «Heterocyelic Chemistry», vol. 1, 1963, pp. 2-116, dir. pubi. A.R. Katritzky, Academic Press, London et New York, et «Comprehen-sive Chemistry». vol. 4, p. 787, dir. pubi. PG. Sammes, Pergamon Press, Oxford). Quelques voies et réactifs représentatifs sont donnés dans chaque cas.
30 On peut préparer les alcools de formule (XVIII) où R23 est le groupe RsR2NCH2, X est une liaison, n vaut 1 et le substituant hydroxyméthyle est en position 2 ou 3, en traitant un composé de formule (XIX)
(XVI) 35
à partir duquel on peut former l'amine (III) où X est — CH2 — par clivage du groupe protecteur phtalimide.
On peut préparer les aminés de formule (III) où Q est un noyau thiophène incorporé dans le reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 5 avec un substituant Rs supplémentaire adjacent au groupe R[R2Nalc, ou Q est un noyau thiophène incorporé dans le reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 4 avec un substituant R5 éventuel adjacent au groupe RjR2Nalc (avec la précision que lorsque le groupe R[R2Nalc est en position 4, alors R5 est en position 5), par un certain nombre de procédés dépendant de la structure précise du composé.
Ainsi par exemple on peut préparer les aminés de formule (XVII)
E1H2iîch2
avec une amine RIR2NH dans des conditions réductrices telles que décrites ci-dessus pour la préparation des composés de l'invention, pour donner une thiophèneméthanamine de formule (XX) que l'on peut ensuite faire réagir avec du paraformaldéhyde dans un acide minéral concentré (par exemple l'acide chlorhydrique) et avec l'acide acétique pour introduire le groupe hydroxyméthyle en position 2 ou en position 3.
On peut préparer les alcools de formule (XVIII) où R24 est le ' groupe R]R2NCH2, X est une liaison, n vaut l et le substituant hydroxyméthyle est en position 2, en faisant réagir un composé de formule (XXI)
(XVII)
où l'un des radicaux R23 et R24 représente le groupe Rs et l'autre représente le groupe RiR2Nalc, X est une liaison, n vaut l ou 2, et X est un oxygène ou un soufre, à partir de l'alcool correspondant de formule (XVIII)
(XXI)
(XXII)
où X est une liaison et n vaut l ou 2.
avec par exemple du chlorure d'oxalyle dans un solvant (par exemple le benzène) et de préférence en présence d'un catalyseur (par exemple la pyridine) puis en traitant avec une amine RjR2NH « pour donner un amide de formule (XXII) que l'on réduit ensuite avec un hydrure métallique complexe, par exemple l'hydrure de lithiumaluminium, dans un solvant comme le tétrahydrofuranne pour donner un composé de formule (XXIII)
11
655 104
H1R2HGH2
23
1
(XXIII)
On introduit alors le groupe 2-hydroxyméthyle en faisant réagir le composé de formule (XXIII) avec du formaldéhyde ou un précurseur du formaldéhyde comme le paraformaldéhyde, dans un acide minéral concentré, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique.
On peut préparer les alcools de formule (XXVIII) où R23 est le groupe RiR2NHC2, R2,t est un hydrogène, X est une liaison, n vaut 1 et le substituant hydroxyméthyle est en position 3, à partir d'un thiophène-3-carboxylate de formule (XXIV)
co2R25
CICHg
J
G0oRos-/ 2 25
(XXIV)
(XXV)
CH2CH20H
(XXIX)
Le traitement ultérieur avec une amine R^^H dans des conditions réductrices comme il est dit plus haut pour la préparation des composés de l'invention donne un alcool de formule (XVIII) où R23 est le groupe RiR2NCH2, X est une liaison, n vaut 2 et le substituant hydroxyéthyle est en position 3.
On peut préparer les aminés de formule (XVII) où X est une liaison et Y est CH2 à partir d'un haloalcoylthiophène approprié de formule (XXX)
R.
20
24
23
■X<CH2>n+In+1Hal
(XXX)
où R25 est un groupe alcoyle. On halométhyle ce composé, par exemple on le chlorométhyle, en utilisant par exemple du formaldéhyde, ou un précurseur du formaldéhyde comme le paraformaldéhyde, et du gaz chlorhydrique dans un solvant comme le chloroforme et en présence de chlorure de zinc pour donner un compose de formule (XXV). On introduit alors le groupe amino RjR2N dans le composé de formule (XXV) par réaction avec une amine RjRjNH, dans un solvant approprié comme l'éther, pour donner un composé de formule (XXVI)
CO-,R.
2 25
R^RgNCHg que l'on réduit alors en utilisant par exemple l'hydrure de lithiumaluminium dans un solvant approprié comme l'éther.
On peut préparer les alcools de formule (XVIII) où X est une liaison et n vaut 2 en lithiant un halothiophène de formule (XXVII)
Hai
(XXVII)
tt2J S
*24-.
Li
23
(où X est une liaison et Hai est un halogène) par traitement avec par 25 exemple le phtalimide de potassium dans un solvant (par exemple le diméthylformamide), suivi par retrait de la protection du dérivé phtalimido en utilisant par exemple l'hydrazine hydratée.
On peut préparer les haloalcoylthiophènes de formule (XXX) où X est une liaison par exemple en traitant un dérivé lithio de formule 30 (XXVIII) avec un a,cù-dihaloalcane (par exemple Br(CH2)n+m+lBr) dans un solvant comme le tétrahydrofuranne pour donner un intermédiaire de formule (XXX).
On peut préparer les aminés de formule (XVII) où X est un oxygène et où n vaut 2 ou 3 à partir d'un alcoxythiophène approprié 35 (XXXI)
(XXVI)
0(GH2)ny(CH2)mLa
(XXXI)
(XXVIII)
où' L" est un atome d'halogène (par exemple de chlore ou de brome) ou un groupe détachable (par exemple un mésylate), par un procédé analogue à celui qui est décrit ci-dessus pour la préparation des 45 aminés de formule (XVII) où X est une liaison et Y est CH2 à partir du haloalcoylthiophène correspondant.
On peut préparer les alcoxythiophènes de formule (XXXI) par exemple en traitant un halo- (par exemple bromo-) thiophène de formule (XXVII) avec un diol HO(CH2)nY(CH2)mOH où n vaut 2 50 ou 3 en présence d'une base (par exemple l'hydrure de sodium) et d'oxyde cuivreux, et de préférence en ajoutant de I'iodure de potassium, pour donner un composé hydroxyalcoxy de formule (XXXII).
24.
(où Hai est un halogène, par exemple un brome) en utilisant du n-butyllithium dans un solvant approprié (par exemple le tétrahydrofuranne) à basse température (par exemple —78 ), puis en traitant le dérivé de lithium obtenu (XXVIII) avec de l'éthylèneoxyde dans un solvant comme le tétrahydrofuranne, pour donner le composé hydroxyéthyle désiré (XVIII, X = liaison et n = 2).
Dans une modification de ce procédé, on peut lithier et traiter avec de l'éthylèneoxyde comme il est dit ci-dessus un halothiophène de formule (XXVIII) où R23 est un groupe transformable en R,R2NCH2 — (par exemple un groupement aldéhyde protégé comme un acétal) et où le groupe Hai est en position 3, pour donner un composé hydroxyéthyle de formule (XXIX)
R.
•23
-0(CH2)nY(CH2)m0H
(XXXII)
(où n vaut 2 ou 3) que l'on peut traiter avec, par exemple, du chlo-60 rure de thionyle, du tribromure de phosphore ou du chlorure de mé-thanesulfonyie pour donner l'alcoxythiophène de formule (XXXI).
On peut préparer les aminés de formule (XVII) où X est un soufre, et n vaut 2 ou 3, en traitant un dérivé lithio de formule (XXVIII) avec du soufre élémentaire, puis en faisant réagir avec une 65 haloalcoylamine appropriée Hal(CH2)„Y(CH2)mNH2 où n vaut 2 ou 3, de préférence sous forme protégée, par exemple sous forme de phtalimide avec clivage ultérieur du groupe phtalimide en utilisant par exemple de l'hydrazine hydratée.
655104
12
Lorsque le produit de l'un quelconque des procédés ci-dessus est une base libre et qu'il faut un sel, on peut former le sel de façon classique. Ainsi, par exemple, un procédé généralement commode pour former les sels consiste à mélanger des quantités appropriées de la base libre et de l'acide dans un ou plusieurs solvants appropriés, par exemple un alcool comme l'éthanol ou un ester comme l'acétate d'éthyle.
L'invention est précisée mais non limitée par les exemples et préparations qui suivent.
Dans les exemples et préparations ci-dessous, les températures sont en degrés Celsius. CCM dénote la Chromatographie en couche mince laquelle, ainsi que la Chromatographie préparative, s'effectue sur silice en utilisant, sauf indications contraires, l'un des systèmes de solvants suivants:
Système A: acétate d'éthyle/eau/isopropanol./ammoniaque à 0.88 (25/4/15/1)
Système B: acétate d'éthyle/éthanol/ammoniaque à 0,88 (20 3,2)
Système C: dichloromêthane/éthanol,»ammoniaque à 0,88 (50/8/1)
Système D: méthanol/ammoniaque à 0,88 (79 1)
Système E: acétate d'éthyle/eau/isopropanol/ammoniaque à 0,88 (25/8/15/2)
Préparation 1 :
Méthvl-N-[ ( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indol-2yl tacétyl]-l-méthy 1-2- ( phênylmêthy lène) hydrazinecarboximidothioate
On met en suspension du iodhydrate de mêthyl-l-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazinecarboximidothioate (13,4 g) dans une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer l'extrait organique pour laisser une huile jaune (5,7 g) que l'on dissout dans l'acétone (180 ml) et que l'on traite avec du carbonate de potassium (3.86 g) et du chlorure de 1,3-dioxo-2-iso-indolineacétyle (7,4 g). On agite la suspension à la température ambiante pendant 18 h, on chauffe au reflux pendant 3 h, et on fait évaporer sous une pression réduite. On dissout le résidu dans l'eau, on le sature avec du chlorure de sodium, et on lave la solution avec du cyclohexane et de l'éther, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle et du dichloromêthane, et on fait évaporer les extraits organiques pour laisser un solide jaune pâle que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre (3,4 g), Pf. 182 C.
Préparation 2:
a) Méthyl-N-[2-( méthylthio tacétyl]-l-méthyl-2-( phénylméthyl-ènejhydrazinecarboximidothioate
On verse en plusieurs fois du chlorure de (méthylthio)acétyle (5,6 g) dans une solution de iodhydrate de mêthyl-l-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazinecarboximidothioate A (10,4 g) dans la triéthylamine (7,08 g) et le dichloromêthane (55 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h. On lave le mélange avec de l'eau et on fait évaporer pour donner une huile que l'on Chromatographie en utilisant de l'éther/ether de pétrole 1:1 (Pcb 60-80:) suivi par de l'éther pour donner le composé du titre (4,6 g) sous la forme d'un solide crémeux, Pf. 68-70: C.
b) De même on prépare à partir du chlorhydrate de chlorure de pyridine-2-carbonyle (6 g) et du chlorhydrate de méthyl-l-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazinecarboximidothioate B (10 g) dans la triéthylamine (13 ml) et le dichloromêthane (50 ml), sauf que l'on cristallise le produit brut à partir de l'acétate de méthyle et de l'éther de pétrole (Peb 60-80 ), le méthyl-l-méthyl-2-(phênylméthylène)-N-[2-(pyridinyl)carbonyl]hydrazinecarboximidothioate (1,6 g), sous la forme d'un solide blanc cassé, Pf. 103r C.
c) De même on prépare à partir du chlorure de (phénylsulfonyl)-acêtyle (4,4 g) et de A (5,2 g) dans la triéthylamine (6 ml) et le dichloromêthane (25 ml), sauf qu'on Chromatographie le produit brut en utilisant du dichlorométhane/méthanol (50/1) puis que l'on triture avec de l'acétate de méthyle, le méthyl-l-méthyl-2-(phénylmê-
thylène)-N-[2-(phénylsulfonyl)acétyl]hydrazinecarboximidolhioate (1,1 g), Pf. 129.5-130,5 C.
d) De même on prépare à partir du chlorure d'éthylsuccinyle
( 10,2 g) et de A ( 17,25 g) dans la triéthylamine ( 17 ml) et le dichloromêthane (50 ml), sauf qu'on triture le produit brut avec de l'éther et de l'éther de pétrole. Poh 60-80 et qu'on recristallise à partir de l'éther, l'éthyl-4-[[[l -mélhyl-2-( phénylméthylène)hydrazino](méthyl-thio)méthylène]amino]-4-oxobutanoate (9,6 g), Pf. 51-53 C.
e) De même on prépare à partir du chlorure de 2-(acétoxy)pro-pionyle (5,25 g) et de B (8 g) dans la triéthylamine (10 ml) et ie dichloromêthane (40 ml), sauf qu'on Chromatographie le produit brut en utilisant de l'acétate d'éthyle éther de pétrole (Pch 60-80 ) (1:1) puis qu'on cristallise a partir de l'acétate de méthyle et de l'éther de pétrole (P,.b 60-80 ), le méthyl-N-[2-(acétyloxy-l-oxo-propyl)]-1-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazinecarboximidothioate (2,5 g), sous la forme d'un solide blanc, Pf. 89 C.
f) De même on prépare à partir de B (48,8 g) et du chlorure de 4-(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)butyryle (53,4 g), le mé-thyl-N-[4-[( 1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)butyryl]]-l-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazinecarboximidothioate (44,7 g), sous la forme de plaques incolores à partir de l'éthanol, Pf. 128-129 C.
Préparation 3:
a) Carbonate acide de N-amino-N'-[3-[3-t1-pipéridinylméthylt-phénoxy]propylJguanidine hémi-hydraté
On chauffe ensemble de la 3-[3-( l-pipêridinylméthyl)phénoxy]-propanamine A (9,92 g) et du iodhydrate de méthylhydrazinecar-boximidothioate B ("10,25 g) sous la forme d'une masse fondue pendant 7 h à 80 C puis on dissout dans le toluène (50 ml) et on chauffe pendant encore 2 h à 80 C. On refroidit la solution et on la lave à l'eau. On rend basique la couche aqueuse avec du bicarbonate de sodium 2N. ce qui donne un précipité que l'on sépare par filtra-tion pour donner le composé du titre (4.2 g) sous la forme d'un solide de teinte chamois (4.2 g). Pf. 115" C.
b) De même on prépare à partir de A (9,9 g) et de B (9,3 g) mais en omettant l'étape de basification et la formation du sel d'hémi-tartrate dans une solution d'acétate d'éthyl éthanol, l'hémi-tartrate de iodhydrate de N-amino-N'-[3-[3-( 1-pipéridinylméthyDphénoxyl-propyflguanidine (13,9 g), Pf. 55 C.
Préparation 4:
I-Mèthyl-3-trifluorométhyl-l H-l ,2,4-tria:ole-5-amine
On chauffe au reflux pendant 96 h du sulfate de 1-amino-l-méthylguanidine (12,3 g) et de l'acide de trifluoroacétique (16 ml). On retire l'excès d'acide trifluoroacétique par distillation et on rend le résidu basique avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait et on le fait évaporer pour donner un solide blanc ( 16, 2 g) que l'on cristallise à partir d'un mélange d'acétate de méthyle (8 ml) et d'êther de pétrole (Pcb 60-80" ) (20 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche (5,1 g), Pf. 165-166 C.
Préparation 5:
a) l-Méthyl-5-[[3-[3-( 1-pipéridinylméthyl>phénoxy]propyllamino ]-lH-l,2.4-tria:ole-3-méthanamine N-[[l-méthyl-2-fphénylméthyl-ène)hydra:ino][[3-[ 3-t 1-pipéridinylméthyl iphénoxy]propyl]-amino ]méthylène] /1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl jacét-amide
On agite à la température ambiante pendant 18 h une solution de 3-[3-(l-pipêridinylmêthyl)phénoxy]propanamine A (1,96 g) et de méthyl N-[( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)acétyl]-l -méthyl-2-(phênylméthylène)hydrazinecarboximidothioate B (3,1 g) dans l'acétonitrile (20 ml). On fait évaporer le solvant pour laisser une huile jaune (5 g) que l'on cristallise à partir de l'éther (600 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (3,5 g), Pf. 84,5' C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
655 104
a) l-Mêthyi-5-l[3-[3-( 1 -pypéridinylméthyl )phénoxy]propriJaini-no]-lH-l ,2,4-triazole-3-méthanamine
On chauffe au reflux pendant 17 h une solution de l'acétamide ci-dessus (3,4 g) dans l'acétone (100 ml) et l'acide chlorhydrique 2N (15 ml). On dilue la solution avec de l'eau (20 ml) et on fait évaporer sous une pression réduite à un volume de 50 ml. On lave la solution aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on la rend basique avec du carbonate de sodium, et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer les extraits organiques pour laisser une huile jaune (2,7 g) que l'on utilise sans plus de purification. On dissout l'huile (1,2 g) dans l'éthanol (15 ml), et on agite à la température ambiante avec de l'hydrazine hydratée (0,5 g) pendant 24 h. On retire le solvant sous une pression réduite, et on dissout le résidu dans le carbonate de sodium aqueux. On lave la solution aqueuse avec de l'éther, on traite avec de l'hydroxyde de sodium 2N et on extrait à l'acétate d'éthyle. On fait évaporer les extraits organiques pour laisser le composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle (0,51 g). CCM système B (20/3/2) Rf. 0,25.
b) De même on prépare à partir du mêthyl-N-[4-[(l,3-dihydro-
1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)butyryl]]-1 -méthyl-2-(phénylméthylène)-hydrazinecarboximidothioate (21,1 g) et de A (15,3 g), mais en utilisant la méthylamine éthanolique au lieu de l'hydrazine (comme dans la préparation 8), la l-mêthyl-5-[[3-[3-(-l-pipéridinylméthyl)phén-oxy]propyl]ammo]-lH-l,2,4-triazole-3-propanamine sous la forme d'une gomme (1,8 g). CCM système C, Rf. 0,06.
c) De même on prépare à partir de B (1,5 g) et de la 5-[[2-(amino)éthyl]thio]méthyl-N,N-3-triméthylthiophèneméthanamine (1,0 g), la 2-[[5-[[2-[[[5-[(diméthylamino)méthyl]-4-méthyl-2-thiényl]-méthyl]thio]éthyl]amino]-l -méthyl-1 H-l ,2,4-triazol-3-yl]méthyl]-l H-iso-indol-l,3(2H)-dione (1,2 g), sauf qu'on effectue la cyclisation en chauffant le mélange réactionnel dans l'acétone à 80: C pendant 1 h avec de l'acide chlorhydrique 2N et qu'on purifie le produit brut par Chromatographie sur colonne (système C). CCM système C.
Rf. 0,85.
La lH-iso-indol-l,3(2H)-dione (1,1 g) ci-dessus donne la 1-mé-thyl-5-[[2-[[[5-[(diméthylamino)méthyl]-4-méthyl-2-thiényl]mêthyl]-thio]éthyl]amino]-lH-l,2,4-triazole-3-méthanamine (0,6 g) sauf qu'on utilise la méthylamine éthanolique au lieu de l'hydrazine (comme dans la préparation 8) et qu'on purifie le produit brut par Chromatographie sur colonne (dichlorométhane/éthanol/ammonia-que) à 0,88 (40/8/1). CCM système C, Rf. 0,35.
Préparation 6:
a) 2-[( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)amino-N-[[[2-[ [ 5-/7 diméthylamino) méthyl]-2-furanylméthylJthio Jéthyl] amino ]-[ l-méthyl-2- (phénylméthylène ) hydrazino ]méthylène ]acétamide
On agite à 25 C pendant 18 h une solution de 2-[[5-[(diméthyla-mmo)méthyl]-2-furanylméthyl]thio]éthylamine (2,1 g) et de méthyl N-[( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)acêtyl]-1 -méthyl-2-phénylméthylènehydrazinecarboximidothioate B (3,9 g) dans l'acé-tonitrile (30 ml). On sépare par filtration le solide blanc obtenu et on le lave avec de l'acétonitrile (2x10 ml) pour donner le composé du titre (3,0 g) sous la forme d'un solide blanc, Pf. 115; C.
On prépare de même les composés suivants à partir du composé B et de l'amine appropriée.
b) Le composé B (2 g) et la 3-[3-[(dimêthylamino)méthyl]phén-oxy]propanamine (1 g) donnent le 2-[(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)amino]-N-[[[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]pro-pyl]ammo][l-méthyl-2-(phénylmêthylène)hydrazino]méthylène acé-tamide (2,5 g) sous la forme d'une mousse jaune pâle. CCM système E, Rf. 0,7.
c) Le composé B (2,0 g) et la 2-[2-[3-(l-pipéridinylméthyl)phén-oxy]éthoxy]éthylamine (1,4 g) donnent le 2-[(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)amino]-N-[[l-méthyl-2-(phénylméthylène)hydra-zino][2-[[2-[3-( 1 -pipéridinylméthyl )phényl]éthoxy]-éthyl]-amino]méthylène]acétamide (3,1 g) sous la forme d'une gomme jaune pâle. CCM système B, Rf. 0,65.
d) Le composé B (2,0 g) et la 3-[(N,N-diméthylamino)méthyl]-benzènebutanamine (1,1 g) donnent le N-[[[4-[3-(diméthylaminomé-thyl)phényl]butyl]amino]méthylène][l-méthyl-2-(phénylmêthylène)-hydrazino](l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)acétamide (2,8 g) sous la forme d'un solide blanc, Pf. 123-126° C.
Préparation 7;
a) 2-[ [ 5-[ [ 2-[ [ 5-[ (diméthylamino j méthylJ-2-furanylméthylJ-thio JéthylJaminoJ-l-méthyl-1 H-l ,2,4-triazol-3-yl]méthyl]-l H-iso-indol-1,3 ( 2H)-dione
On dissout le 2-[(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)ami-no]-N-[[[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furanylméthyl]thio]-éthyl]amino][l-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazino]méthylène]-acétamide (2,82 g) dans l'acide chlorhydrique 2N (9 ml) et le toluène (5 ml) et on agite à 40-50' C pendant 18 h. On sépare les phases et on lave la phase aqueuse avec du toluène, on la rend basique avec une solution de carbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer l'extrait pour donner le composé du titre (2,28 g) sous la forme d'une huile jaune pâle. CCM système A, Rf. 0,55.
On prépare de même les triazoles suivants à partir des acétami-des correspondants.
b) Le 2-[( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)amino]-N-[[[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]propyl]ammo][l-mêthyl-2-(phénylmêthylène)hydrazino]méthylène]acétamide (2,5 g) donne la 2-[[5-[[3-[3-[(diméthylamino)rnéthyl]phénoxy]propyl]amino]-1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]-1 H-iso-indol-1,3(2H)-dione (1,85 g) sous la forme d'une mousse blanc cassé. CCM système A, Rf. 0,6.
c) Le 2-[(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)amino]-N-[[l-méthyl-2-( phénylméthylène )hydrazino][2-[[2-[3-( 1 -pipéridinylmé-thyl)phénoxy]éthoxy]éthyl]amino]méthylène]acétamide (3,1 g) donne la 2-[ 1 -méthvl-[5-[2-[[2-[3-( 1 -pipéridinylméthy 1 )phénoxy]éthoxy]-éthyl]amino]-lH-l,2,4-triazol-3-yl]méthyl]-lH-iso-indole-l,3-(2H)-dione (2,4 g) sous la forme d'un solide jaune pâle. CCM système B, Rf. 0,55.
d) Le N-[[[4-[3-(diméthylaminométhyl)phényl]butyl]amino]mé-thylène][l-méthyl-2-(phénylméthylène]hydrazino]( 1,3-dihydro-l ,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)acétamide (2,8 g) donne la 3-[(l,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)méthyl]-N-[4-[3-(dimêthylaminomé-thyl)phényl]butyl]-l-méthyl-lH-l,2,4-triazol-5-amine sous la forme d'une gomme brune (1,45 g). CCM système D, Rf. 0,47.
Préparation 8:
a) 5-[[2-[[5-/7diméthylamino )méthylJ-2-furanylméthylméthylJ-thio Jéthyl] amino J-1 méthyl-IH-1,2,4-triazole-3-méthanamine
On traite la 2-[[5-[[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furanylmé-thyl]thio]éthyl]amino]-1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]-1H-iso-indole-l,3-(2H)-dione (2,2 g) dans l'éthanol (25 ml) avec de la méthylamine éthanolique (33% p/v, 7 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h. On fait évaporer le mélange et on répartit le résidu entre l'hydroxyde de sodium 2N et l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'hydroxyde de sodium 5N et on fait évaporer pour donner le composé du titre (1,5 g) sous la forme d'une huile brun pâle. CCM système A, Rf. 0,3.
On prépare de même les 3-aminométhyltriazoles suivants à partir des iso-indole-l,3(2H)-diones correspondantes.
b) La 2-[[5-[[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]propyl]ami-no] 1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]méthy 1] 1 H-iso-indole-1,3-(2H)-dione (1,8 g) donne la 5-[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]prop-yl]amino]-l-méthyl-1 H-l,2,4-triazole-3-méthanamine (1,1 g) sous la forme d'une huile jaune pâle. CCM système B, Rf. 0,4.
c) La 2-[l-méthyl-[5-[2-[[2-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]-éthoxy]éthyl]amino]-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]-l H-iso-indol-1,3-(2H)-dione (2,4 g) donne la l-méthyl-5-[2-[[2-[3-(l-pipéridinylméthyl )phénoxy]éthoxy]éthyl]amino]- 1 H-l ,2,4-triazole-3-méthanamine (1,37 g) sous la forme d'une huile jaune pâle. CCM système B,
Rf. 0,25.
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d) La 3-[( 1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indol-2-yl)méthyl]-N-[4-[3-(diméthylaminométhyl)phényl]butyl]-1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-5-amine (1,45 g) donne la 5-[[4-[3-[(diméthylamino)méthyl]phényl]bu-tyl]amino]-l-méthyl-lH-l,2,4-triazole-3-mêthanamine (1,1 g) sous la forme d'une gomme brune. CCM système D, Rf. 0,25.
Préparation 9:
3-[3-[[ l-méthyi-3-[ ( phénylsuljbnyl jméthylJ-l H-l ,2A-triazol-5-ylJ amino JpropoxyJ benzaldéhyde
On chauffe à 60 C sous un vide obtenu avec une pompe à eau pendant 3 h un mélange de 3-[3-(I,3-dioxolan-2-yl]phénoxy]propan-amine (2,3 g) et de méthyl-I-méthyI-2-(phényIméthylène)-N-[2-(phénylsulfonyl)acétyl]hydrazinecarboximidothioate (4,0 gj. On dissout le mélange réactionnel dans le toluène (100 ml), l'acide chlorhydrique 5N (100 ml) et l'acétone (50 ml) et on agite à la température ambiante pendant 18 h. On rend la couche aqueuse basique à pH 9 avec du carbonate de potassium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer l'extrait organique pour donner le composé du titre sous la forme d'une gomme ambre (3,0 g) CCM méthanol, Rf. 0,8.
Préparation 10:
4-[ [2-1 amino ) éthylJthio Jinéthyl-N .N-diméthyl-2-thiophènemé-tbanamine
Méthyl-5-fdiméthylaminométhyl i-3-thiophènecarboxylate
On traite une solution de mêthyl-5-(chlorométhyl)-3-thiophène-carboxylate (1,9 g) dans le diéthyiéther sec (100 ml) avec de la dimé-thylamine anhydre (5 ml). Au bout de 6 h on retire le solvant sous vide et on dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique 5M (20 ml). On lave la solution aqueuse avec du diéthyiéther, on la rend basique avec de l'hydroxyde de sodium 5M (30 ml) et on l'extrait avec de l'éther. On fait évaporer les extraits éthérés pour donner un résidu huileux que l'on distille pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (1,6 g), Peb 120-130 C/0,5 mm.
5-1 Diméthylaminométhyl j-3-thiophènemê'thanol
On traite une solution du thiophènecarboxylate ci-dessus (1,5 g) dans le diéthyiéther (50 ml) avec de l'hydrure de lithiumaluminium (0,21 g). Au bout de 1 h on ajoute de l'eau (2 ml) et on filtre la solution à travers de la terre de diatomées. L'évaporation du filtrat donne un résidu huileux que l'on distille pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile (1,2 g) Peb 120 C/0,1 mm.
4-[[2- (amino JéthylJthio Jméthyl-N,N-diméthyl-2-thiophèiiemé-thanamine
On agite un mélange du thiophènemèthanol ci-dessus (1 g) et du chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol (0,76 g) dans l'acide chlorhydrique concentré (7 ml) à 0 C pendant 2 h: puis à la température ambiante pendant 48 h. On ajoute du carbonate de sodium anhydre solide et on extrait le produit dans l'acétate d'éthyle.
On distille l'extrait organique pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (0,75 g), Peb 130 C/0,05 mm.
Préparation 11:
5-f [2- ( amino) éthylJthio J méthylJ-N ,N-3-trimêthylthiophènemè-thanamine
5-1 Diméthylaminométhyl)-4-mÉthyl-2-thiophèneméthanol
On traite une solution de N,N-3-trimêthyl-2-thiophéneméthan-amine (1,5 g) dans le tétrahydrofuranne sec (50 ml) avec une solution de n-butyllithium (1,6M; 7 ml) à la température ambiante, sous azote. Au bout de 4 h, on ajoute du formaldéhyde gazeux (excès) et on chauffe le mélange à 40 C pendant 20 h.
On ajoute de l'eau (100 ml) et du chloroforme (100 ml) et on fait évaporer la solution organique sous vide pour laisser un résidu huileux que l'on dissout dans l'éthanol (50 ml) et que l'on traite avec du borohydrure de sodium (0,1 g), puis avec de l'acide acétique (10 ml). On fait évaporer le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans une solution de carbonate de sodium (8%,
50 ml), et on l'extrait avec du chloroforme. On distille l'extrait organique pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (0,65 g). Pcb 120 C 0,1 mm.
En suivant le procédé de la préparation 10, le chlorhydrate de 2-aminoéthanethiol (0,6 g) et le thiophènemèthanol ci-dessus (0,6 g) donnent la 5-[[2-(amino)éthyl]méthyl-N,N-3-triméthylthiophènemé-thanamine sous la forme d'une huile incolore (0,69 g), Pob 150" C, 0,1 mm.
Préparation 12:
2-[2-[3-( l-pipéridinylmétliyiiphénoxyjéthoxyjéthykimine
On agite à 25; C pendant 6 h sous azote une solution de 3-[l-pi-péridinylméthyl]phénol (2,7 g) et d'hydrure de sodium (0,34 g) dans le diméthylformamide sec (100 ml). On ajoute de la 2-[2-(2-chloro-éthoxyéthyl]-lH-iso-indole-1.3-(2H)-dione (3,6 g) et on agite le mélange à 25 C pendant 12 h et à 80 C pendant 2 h. On verse le mélange refroidi sur de l'eau et on extrait à l'éther. On fait évaporer le solvant pour laisser une huile brute (5,1 g) que l'on utilise sans plus de purification.
On chauffe au reflux cette huile et l'hydrazine hydratée (1,0 g) dans l'éthanol (100 ml) pendant 2 h puis on refroidit à 25: C. On ajoute de l'éther et on retire par filtration le précipité formé. On concentre le filtrat sous vide pour donner le composé du titre (2 g). Peb 180 C 0.1 mm.
Préparation 13:
Méthyl-1 -méthyl-N-[ ( méthylsulfonyl ) acétyl]-2-tphénylméthylène thydrazinecarboximidothioate
Dans une solution agitée de chlorhydrate de méthyl-l-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazinecarboximidothioate (5,71 g) et de triéthylamine (5,2 g) dans le dichloromêthane (100 ml) on verse goutte à goutte du chlorure de méthylsulfonylacétyle (4,9 g) dans le dichloromêthane (20 ml) pendant V2 h à 20: C. On agite le mélange à 20 C pendant 18 h, on ajoute de l'eau (100 ml) et on sépare la phase. On lave à l'eau la couche de dichloromêthane, on sèche, et on fait évaporer. On cristallise le résidu à partir de l'éthanol pour donner le composé du titre (2,7 g) sous la forme d'aiguilles blanc cassé, Pf. 149,5-150,5' C.
Exemple I:
a) Dichlorhydrate de l-méthyl-3-méthylthiomêthyl-N~[3-[3-(l-pipéridinylméthyl ) phénoxy JpropylJ-1 H-l ,2,4-triazole hémi-hydraté
On chauffe à 55 C sous un vide obtenu avec une pompe à eau pendant 1 h du méthyl-N-[2-(méthylthio)acétyl]-l-méthyl-2-(phényl-méthylènejhydrazinecarboximidothioate (2,95 g) et de la 3-[3-{ 1-pi-péridiny!méthyl)phénoxy]propanamine (2,48 g). On ajoute alors une quantité supplémentaire de carboximidothioate (0,3 g) et on chauffe le mélange pendant encore '-2 h. On dissout le mélange réactionnel dans le toluène (15 ml) et l'acide chlorhydrique 5N (12 ml), et on agite à la température ambiante pendant 18 h et on sépare les phases. On rend la phase aqueuse basique à pH 8 avec une solution de bicarbonate de sodium, on lave avec du toluène, on rend basique à pH 10 avec du carbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle pour donner une huile que l'on Chromatographie en utilisant de l'acétate d'éthyle méthanol 3 1 pour donner une huile (3,1 g). On dissout cette huile (1,27 g) dans l'éther et on la traite avec de l'acide chlorhydrique êthéré pour donner un solide blanc que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle méthanol pour donner le composé du titre (0,37 g) sous la forme de cristaux blancs, Pf. 158-160 C.
Analyse pour C;„H3IN5OS-2HC1 • h H,0:
Calculé: C 50,9 H 7,3 N 14,6%
Trouvé: C 50,9 H 7,1 N 14,6%
b) De même à partir du 3-[3-( l-pipéridinylmêthyl)phenoxy]pro-panamine (0,58 g) et du méthyl- 1-méthyl-2-(phénylméthylène)-N-[2-(phénylsulfonyl)acétyl]hydrazinecarboximidothio-ite A (1,1 g), on
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prépare le dichlorhydrate de l-méthyl-3-phénylsulfonylméthyl-N-[3-[3-( 1 -pipéridinyIméthyl)phénoxy]propyl]-l H, 1,2,4-triazole-5-amine hydraté ( 1,0 g), Pf. 120-123 C. _
Analyse pour C25H33N5O3S • 2HC1 -H20:
Calculé: C 52,3 H 6,5 N 12,2%
Trouvé: C 52,3 H 6,2 NI 1,7%
c) De même, à partir du 3-[3-(l-pipéridinylméthyl )phénoxy]pro-panamine (0,50 g) et du méthyl-l-méthyl-2-(phényIméthylène)-N-[2-(pyridinyl)carbonyl]hydrazinecarboximidothioate (0,69 g), on prépare, sauf que la Chromatographie sur colonne n'est pas nécessaire, la 1 -mêthyl-[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-3-(2-pyridinyl)-lH,l,2,4-triazole-5-amine (0,7 g). CCM système A,
Rf. 0,75.
RMN (CDCI3): 2,28, dd, (1H); 2,9, dd, (1H): 2,23, dt, (1H); 2,75, d + t, (2H); 2,9-3,0, m, (3H): 5,35, brt, (1H), 5,82, t, (2H): 6,30-6,33, q+s, (5H); 6.57, s, (2H); 7,5-7,8, m, (6H); 8,5, m, (6H).
d) De même on prépare à partir de la 4-[[2-(aminoéthyl)thio]mé-thyl]-N,N-diméthyl-2-thiophèneméthanamine (0,54 g) et de A (1 g), la l-méthyl-3-(phénylsulfonyl)méthyl-N-[2-[[5-(diméthylamino)mé-thyl-3-thiénylmèthyl]thio]éthyl]-1 H-l ,2,4-triazole-5-amine ( 1,0 g)
sous la forme d'une huile orange brun pâle.
RMN (CDCI3): 2,1, m, (2H); 2,3-2,6, m, (3H); 3,0, s, (1H); 3,15, s, (1H); 5,7, s, (2H), env. 5,7, brt, (1H); 6,4, s, (2H); 6,47, s, (2H); 6,54, s, (3H); 6,64, q, (2H): 7,42, t, (2H); 7,78, s, (6H).
Ir (frottis): 3380 cm-1, 1318, 1158.
Exemple 2:
a) N-f [l-méthyl-5-[[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-amino J-1H-1,2,4-tria:ole-3-yl] méthylJacétamide
On verse goutte à goutte une solution d'anhydride acétique (0,089 g) dans la pyridine sèche (1 ml) dans une solution de 1-mé-thyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino]-1 H-1,2,4-triazole-3-méthanamine A (0,31 g) à 5" C. On agite la solution à la température ambiante pendant '/2 h, et on retire le solvant sous une pression réduite pour laisser une huile jaune que l'on triture avec du pétrole léger, Peb 60-80 : C pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,27 g), Pf. 123° C.
Analyse pour C2iH32N602 :
Calculé: C63.0 H 8,05 N21,0%
Trouvé: C63.1 H 8,1 N20,7%
Les composés suivants sont préparés de manière analogue:
b) A (0,5 g) et l'anhydride trifluoracétique (0,29 g) donnent la 2,2,2-trifluoro-N-[l-méthyl-5-[[3-[3-(l-pipéridinylmêthyl)phénoxy]-propyl]amino]-lH-l,2,4-triazol-3-yl]méthyl]acétamide (260 mg). CCM système A, Rf. 0,7.
RMN (CDCI3): 2,77-3,3, m+t, (5H); 5,49-5,62, d, (3H); 5,90, t, (2H); 6,45-6,60, q + s + s, (7H); 7,67-7,90, m+m, (6H); 8,6, m, (6H).
c) La 5-[[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furanylméthyl]thio]-éthyl]amino]-l-méthyl-lH-l,2,4-triazole-3-méthanamme (0,75 g) et l'anhydride acétique (0,23 ml) donnent le N-[[5-[[2-[[5-[(diméthyl-amino)méthyl]-2-furanylméthyl]thio]éthyl]amino-1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]acétamide (0,6 g) sous la forme d'une gomme brune. CCM système D, Rf. 0,48.
RMN (CDCI3): 3,8-3,9, brs, (3H); 5,3, brt, (1H); 6,3, s, (2H); 6.49-6.60, s + q, (7H); 7,2, t, (2H); 7,8, s, (611): 8,0, s, (3H).
d) La 5-[[4-[3-[(diméthylamino)méthyl]phényl]butyl]amino]-l-méthyl-lH-l,2,4-triazole-3-méthanamine (1,1 g) et l'anhydride acétique (0,35 ml) donnent le N-[[5-[[4-[3-[(dimèthylamino)méthyl]phê-nyl]butyl]aminoJ-1 -méthyl-1 H-1,2,4-triazol-3-yl]méthyl]acétamide (1,0 g). CCM système D, Rf. 0,44.
RMN (CDCI3): 2,7-3,0, m, (4H): 3,60, br, (1H): 5,67, d, (2H): 5,77, t, (IH): 6.50-6,60, 2xs + q, (7H); 7,32, t, (2H); 7,74, s, (6H); 8.00, s, (3H): 8,30, m, (4H).
e) La I -méthyl-5-[[2-[[[5-[(diméthylamino)méthyl]-4-méthyl-2-thi-ényl]méthyl]thio]amino]-lH-l,2,4-triazole-3-méthanamine (0,55 g) et l'anhydride acétique (1,6 g) donnent le N-[[l-méthyl-5-[[2-[[[5-[(diméthylamino)mêthyl]-4-méthyl-2-thiényl]méthyl]thio]éthyl]ami-no]-lH-l,2,4-triazol-3-yl]méthyl]acétamide (0,32 g). CCM système C, Rf. 0,42.
RMN (CDCI3): 3,35, s, (1H); 3,80, s, (1H); 5,50, t, (1H); 5,65, d, (2H); 6,12, s, (2H); 6,4-6,6, m, (7H); 7,20, t, (2H); 7,73, s, (6H); 7,90, s. (3Hj; 7,98, s, (3H).
Exemple 3:
l-Mêthyl-3-nitro-N-l3-[3-( I-pipéridinylméthyl)phénoxyJpropyl]-1H-1,2,4-tria:ole-5-amine
5-Bromo-l-méthyl-3-nitro-l H-l ,2,4-triazole
On refroidit à 0 C une solution agitée de 3-bromo-5-nitro-lH-1,2,4-triazole (13,1 g) dans l'acétone (100 ml) et on traite avec une solution à 10% d'hydroxyde de sodium (30 ml), puis avec du dimé-thylsulfate (9,5 g). Au bout de 18 h à la température ambiante, on fait évaporer le mélange sous vide; on dilue le résidu avec de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium, de l'eau, et on fait évaporer sous vide. On recristallise le solide obtenu à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane pour donner le composé du titre (6.0 g), Pf. 90,5-91,5 C.
l-Méthyl-3-nitro-N-[ 3-[3-( 1-pipéridinylméthyl) phénoxy]propyl]-1H-1,2,4-triazole-5-amine
On chauffe ensemble le triazole ci-dessus (0,414 g) et la 3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propanamine (1,0 g) sous azote à 80° C pendant 1 h. On Chromatographie l'huile obtenue en utilisant du méthanol comme éluant pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile (0,6 g). CCM système E, Rf. 0,8.
RMN (CDCI3): 2,72, m, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 4,72, t, (1H); 5,83, t, (2H); 6,28, s+q, (5H); 6,50, s, (2H); 7,4-7,7 et 7,83, m, (total 6H); 8,2-8,7, m, (6H).
Exemple 4:
a) l-Méthyl-5-[[4-[3-( 1-pipéridinylméthylJphénoxy]butyljami-no]-lH-l,2,4-triazole-3-earboxaldéhyde
On verse du diméthylsulfoxyde (304 mg) dans une solution de chlorure d'oxalyle (254 mg) dans le dichloromêthane (20 ml) à — 60e C sous azote pendant 2 min et on ajoute une solution de 1-mé-thyl-5-[[4-[3-( 1 -pipêridinylméthyl)phénoxy]butyl]amino]-1 H-1,2,4-triazole-3-méthanol (0,5 g) dans le dichloromêthane (10 ml). On agite le mélange entre — 50 et — 60: C pendant 15 min et on l'éteint avec de la triéthylamine (657 mg). On laisse la solution se réchauffer à 251 C et on la dilue avec de l'eau. On extrait la phase aqueuse avec du dichloromêthane et on sèche et on fait évaporer les extraits organiques réunis pour laisser le composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle (0,4 g).
RMN (CDCI3): 0,2, s, (1H); 2,78, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,25, br, t, (1H): 6,06, br, t, (2H); 6,40, s, (3H); 6,5, q, (2H); 6,60, s, (2H); 7,68, br, (4H); 8,0-8,6, m, (10H). CCM système D, Rf. 0,55.
b) De même le l-méthyl-5-[[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]-propyl]amino]-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol (4 g), le chlorure d'oxalyle (2,03 g) et le diméthylsulfoxyde (2,43 g) donnent le l-méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino]-1 H-1,2,4-triazo-le-3-carboxaldêhyde (2,54 g), Pf. 91-92' C.
Analyse pour CIDH2,N502:
Calculé: C 63,8 H 7,6 N 19,6%
Trouvé: C 63,5 H 7,5 N 19,3%
Exemple 5:
Ethyl-5-[ 4-[ 3-f 1-pipéridinylméthyl ) phénoxy JbutylJ amino-1H-1,2,4-tria:ole-3-carboxylate
On chauffe au reflux pendant 2 h du méthyl-5-amino-lH-l,2,4-triazole-3-carboxylate (0,568 g) et du 4-[3-(l-pipéridinylméthyl)phé-noxy]butanal dans l'éthanol (40 ml). On traite le mélange réactionnel refroidi avec du borohydrure de sodium (0,4 g) et on agite à la
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température ambiante pendant 15 h. On fait évaporer le solvant et on dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique 2N que l'on lave avec de l'acétate d'éthyle, qu'on rend basique avec du carbonate de sodium et qu'on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On-fait évaporer les extraits organiques réunis pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc que l'on recristallise à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (1/1) (0,5 g). Pf. 170-17T C déc.
Analyse pour C2IH31N503:
Calculé: C 62,8 H 7,8 N 17,4%
Trouvé: C 62,6 H 7,6 N 17,2%
Exemple 6:
5-[4-[3-( 1-pipéridinylméthyljphénoxy]butyl]ambw-l H-l ,2,4-tri-azole-3-carboxamide
On agite à la température ambiante pendant 18 h une suspension d"éthyle-5-[4-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]butyl]amino-1 H-1.2,4-triazole-3-carboxylate (867 mg) dans l'ammoniaque à 0,88 (25 ml). On fait évaporer le mélange et on lave le solide résiduel avec du méthanol bouillant pour laisser le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (255 mg), Pf. 212-214" C déc.
Analyse pour C19H28N602 :
Calculé: C61,3 H 7,6 N 22,6%
Trouvé: C61.3 H 7,6 N22,3%
Exemple 7:
Acide l-méthyl-5-[[3-[3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-amino]-lH-l,2.4-triazole-3-carboxylique, hémitartrate sesquihydraté On traite une solution de 1 -méthyl-5-[[3-[3-(l -pipéridinylméthyl)-phénoxy]propyl]amino]-l H-l ,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde (1,07 g) dans le méthanol avec de l'oxyde d'argent (3 g). On agite le mélange pendant 19 h à la température ambiante, puis on Chromatographie en utilisant du méthanol. On dissout l'acide brut dans l'eau (traitée par un charbon décolorant), on filtre et on fait évaporer. On dissout le résidu solide dans le méthanol chaud et l'isopropanol. On purifie la solution refroidie par filtration et on fait évaporer le filtrat. On dissout le résidu dans l'éthanol et on le traite avec une solution d'acide tartrique dans l'éthanol. On recueille par filtration le solide obtenu pour donner le composé du titre (0,43 g), Pf. 130: C (ramollissement).
Analyse pour CIt)H27N503 • V2C4ìì606-\ '-4H20:
Calculé: C 53,1 H 6,98 N 14,7%
Trouvé: C 53,4 H 6,60 N 14,8%
Exemple 8:
a) l-Méthyl-5-[ [3-[3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl lamino ]-lH-l ,2,4-triazole-3-carboxamide, tartrate dihydraté
On agite à la température ambiante pendant 2 h un mélange d'acide 1 -méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phênoxy]propyl]ami-no]-lH-l,2,4-triazole-3-carboxylique (0,5 g), de diméthylformamide (0,05 g), de chlorure de thionyle (0,5 ml) et de dichloromêthane sec (10 ml). On fait passer du gaz ammoniac dans le mélange réactionnel pendant 1 h. On ajoute de l'eau et on extrait le produit avec du dichloromêthane. On sèche l'extrait, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu par Chromatographie en couche mince. Système de solvant E. On dissout l'huile obtenue dans l'acétate d'éthyle et on la traite avec une solution d'acide tartrique dans l'acétate d'éthyle. On recueille le précipité blanc par filtration pour donner le composé du titre (0,326 g).
RMN (CDClj): 2,5, t, (1H); 2,8 à 3, m, (3H); 5,4, s, (2H); 5,7 à 5,8, s+t, (4H); 6,4 à 6,5, s+t+m, (7H); 7,05, t, (2H); 7,7 à 8,5, m, (8H).
Analyse pour C10H2SN6O2 ■ C4H6O0 • 2H,0:
Calculé: C 49,5 H 6,8 N 15,0%
Trouvé: C49,8 H 6,3 N 14,9%
Les composés suivants sont préparés de manière analogue à partir de l'acide l-méthyl-5-[[3-[3-(I-pipêridinylméthyl)phênoxy]-propyl]amino]-IH-l,2,4-triazole-3-propanoïque A, par le procédé ci-dessus sauf qu'on retire l'excès de chlorure de thionyle sous une 5 pression réduite pour laisser un résidu que l'on dissout dans le dichloromêthane (15 ml) avant d'ajouter l'amine appropriée.
b) A (0,32 g) et la diméthylamine (0,27 g) donnent le N,N-!-tri-mélhyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinyl )méthyl]phénoxy]propyl]amino-1H-1,2,4-triazole-3-propanamide (0,05 g) sous la forme d'un solide io jaune, Pf. 62--64: C.
Analyse pour C23H2(iN602 :
Calculé: C 64,4 H 8.5 N 19,6%
Trouvé: C 64,2 H 8,5 N 19.4%
15 c) A (0.5 g) et la Pyrrolidine (0,2 g) donnent la l-[3-[l-méth>l-5-[[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino]-lH-l,2,4-triazoI-3-yl]-l-oxopropyl]pyrrolidine (0,13 g) sous la forme d'un solide rouge brique. CCM système E, Rf. 0,5.
RMN (CDCI3): 2,74, m, (1H); 3.0-3.3, m, (3H); 5,4, t, (1H); 20 5,89, t, (2H); 6,2-6,6, m, (6H); 6,49, s, (3H); 6,53, s, (2H); 6,8-7,15. t, (2H); 7,15-7,4, t, (2H); 7,56, m, <4H): 7,7-8,3, m, (6H): 8,2-8,6, m, (6H).
Exemple 9:
25 N-[3-[3-( 1-pipéridinylméthyl t phénoxy ]propyl]-3-(2-thiényl 1-1H-1,2,4-triazole-5-amine, hémi-hydraté
On agite à 24 C pendant 12 h puis on chauffe au reflux pendant 3 h un mélange de carbonate acide de N-amino-N-[3-[3-(l-pipéridi-nylméthyl)phénoxy]propyl]guanidine hémi-hydraté (1,0 g) et de 30 chlorure de 2-thiophènecarbonyi (0,63 g) dans la pyridine (5 ml). On dissout le mélange dans l'eau (50 ml), on le rend basique avec du carbonate de potassium, on lave avec du cyclohexane et on extrait avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer les extraits organiques réunis pour laisser une gomme brune ( 1,0 g) que l'on ss Chromatographie en utilisant du méthanol comme éluant. pour donner un solide (0.20 g). La recristallistion du solide à partir d'un mélange de pétrole léger (Peb 60-80 C) et d'acétate de méthyle donne le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche (0,12 g). Pf. 157 C.
RMN (CDCI3): 2,5. m, (1H): 2.7-3.3. m, (6H); 4.7, t, (1H): 6,0, q, (2H): 6,55-6,65, q + s, (4H): 7,65-8,0, m, (6H); 8,5, m, (6H).
Exemple 10:
3-(3-Pyridinylméthyli-N-[3-[3-' I-pipéridinylméthyliphénoxy]-45 propyl]-lH-l ,2,4-triazole-5-amine
On rend basique une solution d'hémitartrate de iodhydrate de N-amino-N'-[3-[3-( l-pipêridinylméthyl)phénoxy]propyl]guanidine (5 g) dans l'eau (50 ml) avec de l'hydroxyde de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer l'extrait pour donner une 50 gomme (2,33 g) que l'on chauffe à 150 C pendant 12 h avec du chlorhydrate de l'acide 3-pyridylacétique (1,46 g). On dissout le mélange dans l'eau (50 ml), on le rend basique avec de l'hydroxyde de sodium, on le lave avec du cyclohexane et on l'extrait avec de l'éther. On sèche les extraits éthérés et on les fait évaporer pour 55 laisser un résidu brun que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide cristallin crème (0,12 g), Pf. 126-129 C.
RMN (CDC13): -2-0, brs, (1H): 1,4-1,6, m. (2H): 2,4, dd, (1H); 2,65-2,9, m + t, (2H): 3,0-3,3, m, (3H): 4,77, t, (IH): 6,1-6,13, t + s, so (4H); 6,6-6,65, s + q, (4H): 7.6, m, (4H); 8,1, m, (2H); 8,5, m, (6H).
Exemple 11:
l-Méthyl-N-[4-[ 3-t 1-pipéridinylméthyl ) phénoxy ]butyl]-3-tri-fluorométhyl-1 H-l ,2.4-triazole-5-amine 65 N-f I-méthyl-3-trifluorométhyl-l H-l ,2,4-triazol-5-yl]-4-[ 3-f 1-pipéridinylméthyl 1phénoxy Jbutanamide
On agite à 25 C pendant 2 h une solution d'acide 4-[3-( 1-pipèri-dinylméthyl)phénoxy]butanoïque (8,3 g), de chlorure de thionyle
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655 104
(9 ml) et de diméthylformamide (1 ml) dans le chlorure de méthylène (250 ml). Après évaporation on dissout le résidu dans le chlorure de méthylène, on ajoute de la l-méthyl-3-trifluoromèthyl-lH-l,2,4-tria-zole-5-amine (5 g) et on agite le mélange pendant 18 h à la température ambiante. On fait évaporer la solution, on la dilue avec de l'eau, on la rend basique avec du bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait et on le fait évaporer pour donner une huile brune que l'on extrait avec du diéthyiéther chaud. En se reposant le composé du titre (5,2 g) cristallise à partir de la solution d'éther, Pf. 96-97 C.
Analyse pour CioHi^NçO;, :
Calculé: C 56,4 H 6.2 N 16,5 F 13,4% Trouvé: C 56,8 H 6,2 N 16,1 F 13,7%
1-M êthyl-N-[4-[3- ( 1 -pipéridinylméthyl ! phénoxy] butyl]-3-trifluo-rométhyl-1 H-l ,2,4-triazole-5-amine
On agile à la température ambiante pendant 18 h une suspension du butanamide ci-dessus (5 g) et d'hydrure de lithiumaluminium (5 g) dans le tétrahydrofuranne sec, puis on chauffe au reflux pendant 1 h. On traite la suspension avec de l'eau et de l'hydroxyde de sodium, on filtre et on fait évaporer pour donner des cristaux blancs que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle chaud pour donner le composé du titre (1,1 g), Pf. 70e C.
Analyse pour C20H2gF3N5O:
Calculé: C 58,4 H 6,9 N 17,0%
Trouvé: C58,l H 6,9 N 16,7%
Exemple 12:
3-Méthylsulfonyl-N-[ 4-[3-( 1-pipéridinylméthyl i phénoxy] butyl]-lH-l,2,4-triazole-5-amine
On ajoute à 0; C de l'acide peracétique (1,8 ml) dans l'acide acétique (13 ml) à une solution de 3-méthylthio-N-[4-[3-( 1-pipéridinyl-méthyl]phénoxy]butyl]-lH-l,2,4-triazole-5-amine (1,6 g) et d'acétate de sodium (0,69 g) dans l'acide acétique (22 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 h. On décompose l'excès d'acide peracétique avec du sulfite de sodium (3,0 g) dans l'eau et on fait évaporer la suspension obtenue. On neutralise le résidu avec une solution de bicarbonate de sodium et on l'extrait au chloroforme. On fait évaporer l'extrait pour donner une huile que l'on cristallise à partir de l'acétate de méthyle/ether de pétrole (5/1) pour donner le composé du titre sous la forme d'une poudre beige (0,75 g), Pf. 79-8 T C.
Analyse pour C19H29N503S:
Calculé: C 56,0 H 7.2 N 17,2%
Trouvé: C 55,8 H 7,1 N 16,9%
Exemple 13:
a) l-Méthyl-5-f[3-]3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propylJami-no]-lH-l,2,4-triazole-3-carboxaldéhydeoxime, hémi-fumarate
On traite une solution de chlorhydrate d'hydroxylamine (0,36 g) dans l'éthanol (20 ml) avec de l'hydroxyde de potassium (0,28 g). On ajoute une solution de l-méthyl-5-[[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phé-noxy]propyl]amino]-lH-l,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde A (1,5 g) dans l'éthanol (20 ml). On agite le mélange pendant 15 min puis on filtre. On fait évaporer le filtrat et on dissout le résidu dans le chloroforme et on le lave à l'eau. On sèche la solution organique, on filtre et on fait évaporer et on dissout le résidu solide dans l'acétate d'éthyle/éthanol et on traite avec une solution d'acide fumarique dans l'acétate d'éthyle/éthanol, pour donner le composé du titre (0.05 g), Pf. 173-174 C.
Analyse pour C19H28N602- V2C4H4.O4:
Calculé: C 58,6 H 7,0 N 19,5%
Trouvé: C 58,2 H 7,0 N 19,1%
b) De même on prépare à partir de A (0,5 g) et de la méthoxy-amine (0,14 g) le l-mêthyl-5-[[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]-propyl]amino]-1 H-1,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde O-méthyloxime (0.4 g). CCM système B, Rf. 0,7.
RMN (CDCI3): 2,03, s, (1H); 2,78, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,18, t, (1 H); 5,90-6,02, t+s, (5H); 6,32-6,42, q+s, 5(H); 6,58, s, (2H); 7,6-7,88, m, (6H); 8,5, m, (6H).
Exemple 14:
l-Méthyl-5-[]3-[3-( I -pipéridinylméthyl)phénoxy Jpropyl]ami-no]-! H-l ,2/4-triazole-3-carbonitrile
On chauffe à 100 C pendant 10 h une solution de l-méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino]-l H-l ,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde-oxime (0,75 g) dans l'anhydride acétique (4 ml). On verse le mélange sur du bicarbonate de sodium aqueux et on l'extrait avec du toluène. On sèche l'extrait (Na2S04), on filtre, et on fait évaporer pour donner un solide, que l'on crisrtallise à partir du diéthyiéther et de l'éther de pétrole (Pcb 60-80" C) pour donner le composé du titre (0,3 g) sous la forme d'une poudre blanche. Pf. 66-67 C.
Analyse pour CI0H2(iNeO:
Calculé: C 64,4 H 7,4 N 23,7%
Trouvé: C 64,2 H 7,4 N23,3%
Exemple 15:
l-Méthyl-3-méthylsulfonylmêthyl-N-[ 3-[3- ( 1-pipéridinyl ) phénoxy] propylJ-lH-1,2,4- triazole-5-amine
On ajoute de l'acide peracétique (1,05 ml d'une solution 6,1 M) dans l'acide acétique (7 ml) à une solution, refroidie dans de la glace, de 1 -méthyl-3-méthylthiométhyl-N-[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phén-oxy]propyl]-lH-l,2,4-triazole-5-amine (0,82 g) dans l'acide acétique (10 ml) avec de l'acétate de sodium (0,52 g). On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 h, on ajoute du sulfite de sodium (1,25 g) et on fait évaporer le mélange jusqu'à siccité. On prend le résidu basique à pH 8 avec une solution de bicarbonate de sodium, on lave avec de l'acétate d'éthyle, on rend basique à pH 10 avec du carbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle pour donner une mousse (0,46 g). On cristallise celle-ci à partir de l'acétate de méthyl/éther de pétrole (Peb 60-80 C) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,22 g), Pf. 121-122 C.
Analyse pour C20H31N5O3S:
Calculé: C 57,0 H 7,4 N 16,6%
Trouvé: C 57,0 H 7,4 N 16,5%
Exemple 16:
N-]3-[ 3-] ( diméthylamino ) méthyl]phénoxy ]propyl]- l-méthyl-3-] ( méthylsulfonyl 1 méthylJ-1H-1,2,4-triazol-5-amine
On chauffe à 70 C sous vide pendant 1 h du méthyl-1 -méthyl-N-[(méthylsulfonyl)acétyl]-2-(phénylméthylène)hydrazinecarboximido-thioate (1,3 g) et de la 3-[3-[(diméthylamino)méthyI]phênoxy]pro-panamine (0,81 g). Après refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans le toluène (10 ml) et l'acide chlorhydrique 5N (6 ml), et on agite à 20 C pendant 18 h. On lave la couche acide avec du toluène et on la rend basique (pH 10) avec du carbonate de potassium. On extrait alors le mélange avec de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre (1,2 g) sous la forme d'une huile. CCM système A, Rf. 0,39.
RMN (CDClj): 2,71, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,4, t, (1H); 5,7-6,0, m, (4H): 6,35, t, (2H); 6,45, s, (3H); 6,63, s, (2H); 6,93, s, (3H); 7,74, s, (6H); 7,8, m, (2H).
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Exemple 17:
a) N-Méthyl-N'-[[l-méthyl-5-f[3-[3-f1-pipéridinylméthyltphé-noxy ]propyl] amino ]-l H-1,2.4-triazol-3-yl]méthyl]-2-nitro-I ,1-éthè-nediamine
On agite pendant 48 h à 22 C sous un vide obtenu avec une pompe à eau de la l-mêthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl )phénoxy]-propyl]amino]-lH-l,2,4-triazoIe-3-méthanamine (0,2 g) et du mé-thyl-N-méthyl-2-nitro-imidothioate (0,08 g) dans l'eau (2,5 ml). On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial et on le lave avec de l'acétate d'éthyle. On rend basique la couche aqueuse à pH 9 avec du carbonate de potassium solide et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle pour donner une huile (0,13 g), que l'on Chromatographie en utilisant du méthanol pour donner le composé du titre sous la forme d'une mousse jaune citron solidifiée (0,065 g).
RMN (CDClj): -0,5, m. ( 1 H) ; 2,1, m, ( 1 H) ; 2,80, t, ( 1 H); 3,0-3,3, m, (3H); 3,48, brs, (1H): env. 4,5, m, (1H): 5,78, brd, (2H): 5.98, t, (2H); 6,48, s + m, (5H); 6,63, s, (2H); 7,20, br, (2H): 7,67, m, (4H); 7,93, m, (2H): 8,6, m, (6H).
Ir (CHBr3): 2805 cm"1, 2760, 2725, 1385, 760.
b) De même on prépare à partir de la l-méthyl-5-[[3-[3-(l-pipéri-dinylméthyl)phénoxy]propyl]amino]-1 H-1,2,4-triazole-3-propan-amine (0,46 g) et du méthyl-N-méthyl-2-nitro-imidothioate (0,27 g) la N-méthvl-N '-[3-[ 1 -méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]-propyl]amino]-lH-l,2,4-triazol-3-yl]propyl]-2-nitro-l,l-êthènedi-amine sous la forme d'une gomme (0,47 g). CCM système C,
Rf. 0,34.
RMN (CDCI3): -0,4, m, (1 H); 1,9, m, (1 H); 2,75-3,3, m, (4H); 3,38, s, (1H); 4,9, m, (IH); 5,87, t, (2H); 6,3-6,6, m, (9H); 7,1-8,2, m, (13H); 8,3-8,6, m, (6H).
Exemple 18:
Acide 3-[l-mêthyl-5-f [3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]prop-yl]amino]-IH-l,2,4-tria:ol-3-ylj-2-propénoïque hydraté ( 1:2,5)
On chauffe à 90 C pendant 4 h une solution de l-méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phênoxy]propyl]amino]-1 H-1,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde (0,8 g), d'acide malonique (0,23 g), de pipéridine (0,05 ml) et de pyridine (5 ml). On distille de façon azéotropique la solution obtenue avec du toluène pour donner une mousse brune (0,9 g) que l'on répartit entre l'hydroxyde de sodium aqueux et le diéthyiéther. On acidifie la couche aqueuse (pH 5,5) pour précipiter le composé du titre (0,4 g) sous la forme d'un solide blanc. Pf. 95-100 : C (décomp.).
Analyse pour C2IH29N503 -2,5H,0:
Calculé: C 56,7 H 7,7 N 15,8%
Trouvé: C 56,7 H 8,0 N 15,5%
Exemple 19:
3-fl-Méthyl-5-[ [ 3-[ 3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxy ]propyl] amino ]-l H-l ,2,4-tria:ol-3-yl]-3-propénol
Ethyl-3-f l-méthyl-5-[ [ 3-[ 3- ( 1-pipéridinylméthyl) phénoxy]propyl] amino J-1H-1,2,4-triazol-3-yi]-2-propênoate
On agite à 60 C pendant 18 h, puis pendant 6 h au reflux une solution d'acide 3-[l-méthyl-5-[[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]-propyl]amino]-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-2-propênoïque (0,8 g) et d'acide chlorhydrique concentré (1 ml) dans l'étahnol. On ajoute du carbonate de sodium (5 g) et on fait évaporer le mélange réactionnel sous vide pour donner un solide blanc cassé que l'on répartit entre une solution de carbonate de sodium et le chloroforme. On fait évaporer la phase organique pour donner le composé du titre sous la forme d'une gomme brune (0,85 g). CCM système C, Rf. 0,66.
RMN (CDC13): 2,46, d, (1H): 2,69, t, (1H); 2,93-3,28, 3,23, m+d, (4H); 5,43, t, (1H); 5,58-5,9, m, (4H); 6,32-6,38, q + s, (5H); 6,52, s, (2H); 7,55, m, (2H); 7,80, m, (2H); 8,44-8,68, m + t, (9H).
3-f l-Méthyl-5-[[ 3-[ 3-( 1-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl] ami-no J-1H-1,2,4-triazol-3-yl]-2-propénol
On traite une solution agitée du 2-propénoate ci-dessus (0,8 g) dans le tétrahydrofuranne à 0 C sous azote, avec une solution d'hy-
drure d'aluminium <0,3 M; 6,2 ml) pendant 4 h. On éteint le mélange réactionnel avec de l'eau et on filtre â travers de l'Hyflo. On lave le résidu avec du tétrahydrofuranne et on fait évaporer le filtrat combiné pour donner une huile brune que l'on Chromatographie en utilisant du dichloroéthane éthanol ammoniaque à 0,88 (60 8 1) pour donner le composé du titre (0,1 g) qui contient comme impureté le 3-hydroxypropyltriazole correspondant sous la forme d'une gomme brune. CCM système C, Rf. 0.12.
RMN (CDCI3): 2.7, t; 3,0-3,2, m,: 3,22, dt: 3,55, d: 5,15, t: 5,72, d; 5,9. m; 6,3, q; 6,5. s; 6.52, s; 7,55, m; 7,85, m; 8,45. m: pics contaminants: 6,4, t: 7,3, t; 8,0, m.
Exemple 20:
l-[ l-Méthyl-5-f [ 3-[ 3-f 1-pipéridinylméthyl ! phénoxy ]propyllamino J-1H-1,2,4-triazol-3-ylJéthanoiw a,I-Diméthyl-5-[ [3-] 3-t 1-pipéridinylméthyl 1 phénoxy]propyl]-amino J-1 H-l ,2,4-triazole-3-méthanol
On chauffe à 60-70 C pendant 1 h un mélange de 3-[3-[l-(pipéri-dinylméthyl)]phénoxy]propanamine (1,8 g) et de méthyl-N-[2-(acét-yloxy-1 -oxypropyl)-! -méthyl-2-( phénylméthylène)hydrazinecarb-oximidothioate (2,3 g). On dissout le mélange dans le toluène (50 ml) et on ajoute de l'acide chlorhydrique 2N (15 ml). On agite le mélange pendant 18 h et on chauffe à 80 C pendant 40 min. On neutralise le mélange avec du bicarbonate de sodium et on lave avec du toluène. On rend basique la solution aqueuse avec de l'hydroxyde de sodium aqueux et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait, on filtre et on fait évaporer pour donner un résidu solide, que l'on cristallise à partir du diéthyiéther et de l'éther de pétrole (PCb 60-80 C ) pour donner le composé du titre (1,2 g) sous la forme d'un solide blanc, Pf. 67-68 C.
/-/ l-Méthyl-5-f [ 3-[3-t 1-pipéridinylméthyl t phénoxy ]propyllamino ]-lH-l ,2,4-triazol-3-ylJéthanone
On ajoute du dioxyde de manganèse activé (9 g) à une solution agitée du a-mêthylmêthanol ci-dessus (0,5 g) dans le dichloromêthane (10 ml). Au bout de 48 h on filtre le mélange à travers de l'Hyflo et on fait évaporer le filtrat pour donner le composé du titre (0,073 g) sous la forme d'une huile incolore. CCM système A, Rf. 0,7.
RMN (CDC13): 2,77, t, (IH): 3,0-3,3, m, (3H); 5,02, t, (1H); 5,90, t, (2H); 6.37, s+m, (5H); 6,58, s, (2H); 7,45. s, (3H): 7,6, m, (4H); 7,88, m, (2H); 8,3-8,7, m, (6H).
Exemple 24:
N-[ [ l-Méthyl-5-l [ 3-[ 3-t 1-pipéridinylméthyl) phénoxy]propyl]-amino]-lH-l ,2,4-triazol-3-yl]méthyl-N' -phénylurée
On agite à 30 C pendant 3 h un mélange de l-méthyl-5-[[3-[-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino]-lH-l,2,4-triazole-3-méthanamine (0,75 g) et de phénylisocyanate (0,25 ml) dans l'acéto-nitrile sec. On retire le solvant sous vide et on cristallise le résidu solide à partir de l'acétate de méthyle et de l'éther de pétrole (Peh 60-80 C) pour donner le composé du titre (0,94 g) sous la forme d'un solide blanc, Pf. 120-121 C. CCM système A, Rf. 0,6,
Exemple 22:
N-Cyano-N'-méthyl-N"-[ f l-méthyl-5-f ] 3-[3-t 1-pipéridinylméthyl t phénoxy ]propyl] amino ]-l H-l ,2.-4-tria:ol-3-yl]méthyl]gmmidine
On ajoute une solution de l-mèthyl-5-[[3-[3-( 1-pipéridinylméthyl )phénoxy]propyl]amino]-1 H-1,2,4-triazole-3-méthanamine ( 1.0 g) dans le diéthyiéther (20 ml) à une solution au reflux de dimé-thylester de l'acide N-cyanocarbimidothioïque (0,45 g) dans l'éther (50 ml) et on chauffe le mélange au reflux pendant 8 h. Après refroidissement, il se précipite un solide incolore (0,65 g) que l'on recueille par filtration, Pf. 121-122 C. On ajoute ce produit à une solution de méthylamine (à 33% dans l'éthanol, 10 ml) dans l'éthanol (50 ml) et on chauffe la solution au reflux pendant 16 h. On fait évaporer le
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mélange pour donner un solide que l'on recristallise à partir de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide incolore (0,34 g), Pf. 138-139 C.
RMN (CDCI3): 2,73, t, (IH); 2,8-3,3, m, (4H): 3,93, t, (1H); 5,0, t, (1H); 5,8, d, (2H); 5,9, t, (2H); 6,45, q, (2H): 6,48, s, (3H); 6.58, s, (2H); 7,16, d, (3H); 7,65, m, (4H); 7,9, m, (2H); 8,5, m. (6H).
Exemple 23:
N-[ [ l-Méthyl-5-[ [ 3-[ 3- ( 1-pipéridinylméthyl ) phénoxy]propyl]-amino ]-lH-l ,2,4-triazol-3-yl] méthylJbenzamide
On ajoute de l'anhydride benzoïque à 50% (0,57 g) à une solution de 1 -méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl )phénoxy]propyl]ami-no]-lH-l,2,4-triazole-3-méthanamine (0,4 g) dans la pyridine (10 ml) et on agite pendant Vi h à 80; C. On fait évaporer l'excès de pyridine et on dilue le résidu avec de l'eau (50 ml), on le rend basique avec du carbonate de potassium solide et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer l'extrait pour donner une gomme que l'on Chromatographie en utilisant du méthanol. On cristallise l'huile obtenue à partir de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (Peb 60-80 C) (1:2) pour donner le composé du titre (0,26 g) sous la forme de cristaux blancs, Pf. 70e C.
Analyse pour C2f)H34.N0O2 :
Calculé: C 65,6 H 7,5 N 17,7%
Trouvé: C 65,6 H 7,3 N 17,6%
Exemple 24:
a) N-[[l-Méthyl-5-][3-[3-( 1-pipéridinylméthyl )phénoxy]prop-yl] amino J-1H-1,2,4-triazol-3-ylJméthyl]méthanesulfonamide
On agite à la température ambiante pendant 18 h une solution de 1 -méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino]-1H-1,2,4-triazole-3-méthanamine (0,5 g) et de chlorure de méthane-sulfonyle (0,16 g) dans la pyridine (25 ml). On fait évaporer la solution pour donner une huile brune que l'on cristallise à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (Peb 60-80Q C) pour donner le composé du titre (0,14 g) sous la forme d'une poudre blanche. Pf. 117-118° C.
Analyse pour C20H32N0O3S:
Calculé: C 55,0 H 7,4 N 19,2%
Trouvé: C 55,1 H 7,4 N 18,8%
On prépare de même les composés suivants à partir du 3-ami-noalcoyltriazole approprié:
b) la l-méthyl-5-[[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-amino]-lH-l,2,4-triazole-3-propanamine (0,46 g) et le chlorure de méthanesulfonyl (0,11 ml) donnent la N-[3-[l-méthyl-5-[[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]amino-lH-l,2,4-triazol-3-yl]-propyfjméthanesulfonamide sous la forme d'une gomme (0,26 g). CCM système C, Rf. 0,35.
RMN (CDC13): 2,7-3,3, m, (4H); 3,45, t, (1H); 5,40, t, (1H); 5,88, t, (2H); 6,2-6,7, m, (9H): 6,79, q, (2H); 7,10, s, (3H); 7,32, t, (2H): 7,6-8,5, m, (10H).
c) La 1 -méthyl-5-[2-[[2-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]éthoxy]-éthyl]amino]-lH-l,2,4-triazole-3-mêthanamine (0,8 g) et le chlorure de méthanesulfonyle (0,25 g) donnent le N-[[l-méthyl-5-[2-[[2-[3-(l-pipêridinylméthyl)phênoxy]éthoxy]éthyl]amino]-lH-l,2,4-triazol-3-yl]méthyl]méthanesulfonamide (0,6 g) sous la forme d'une huile brun pâle. CCM système B, Rf. 0,4.
RMN (CDCI.,): 2,77, t, (1H); 3,0-3,3, m, (3H); 4,55, brt, (1H); 5.45, t, (1H); 5,8, s, (2H): 5,9-6,2, m, (4H); 6,33, t, (2H); 6,45, q, (2H); 6,58, 2xs. (5H); 7,06, s, (3H); 7,65, m, (4H); 8,5, m, (6H).
Exemple 25:
a) 5-[[ 3-] 3-[ (diméthylamino) méthyl]phénoxy]propyl]amino ]-l-méthyl-lH-1,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde,fumarate
On agite ensemble dans le chloroforme (40 ml) pendant 4 h à 24: C du 5-[[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phénoxy]propyl]amino]-l-
méthyl-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol (2,12 g) et du dioxyde de manganèse activé (6, 32 g). On filtre le mélange, et on fait évaporer le filtrat pour donner une gomme que l'on Chromatographie sur florisil en utilisant de l'éthanol/acétate d'éthyle (1/9). On dissout l'huile obtenue dans l'acétate d'éthyle/éthanol et on l'ajoute à une solution d'acide fumarique dans l'acétate d'éthyle/éthanol pour donner le composé du titre (0,71 g) sous la forme d'un solide blanc. Pf. 133-135 C.
RMN (D20): 0,50, s, (1H); 2,63, t, (1H); 2,75-3,05, m, (3H); 3,3, s, (2H); 5,76, m, (4H); 6,31-6,33, s + q, (5H); 7,18, s, (6H); 7,90. t, (2H).
b) De même on prépare à partir du 5-[[2-[[[5-(diméthylamino)mé-thyl]-4-méthyl-2-furanylméthyl]thio]éthyl]amino]-l-méthyl-lH-l,2,4-triazole-3-méthanol (0,8 g) et du dioxyde de manganèse activé (6,0 g) dans le chloroforme (40 ml) au bout de 6 h à 24 C, le 5-[[2-[[5-[(di-méthylamino)méthyl]-4-méthyl-2-furanylméthyl]thio]éthyl]amino]-l-méthyl-lH-l,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde, fumarate (0,4 g). Pf. 149-151 C.
RMN (D20): 0,3, s, (1H); 3,29, s, (2H); 4,05, s, (1H); 5,7, s, (2H); 6,20, s, (2H); 6,3, s, (2H); 6,45, m, (3H); 7,10-7,25, t+s, (8H); 7,95, s, (3H).
Exemple 26:
l-Méthyl-3-(méthylsulfonyljméthyl-N-[3-[4-( 1-pipéridinylméthyl ) phénoxy ]propyl ]-lH-1,2,4-triazole-5-amine l-Méthyl-3-( méthylthio )méthyl-N-[3-[ 4-( 1-pipéridinylméthyl)-phénoxy ]propylJ-1H-1,2,4-triazole-5-amine
On chauffe à 55° C sous un vide obtenu avec une pompe à eau pendant 2 h, du mêthyl-N-[-2(méthylthio)acêtyl]-l-méthyl-2-(phénylméthylène)hydrazinecarboximidothioate (1,2 g) et de la 3-[4-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propanamine (0,9 g). On ajoute alors une quantité supplémentaire de carboximidothioate (0,09 g) et on chauffe le mélange pendant encore 1 h. On dissout le mélange réactionnel dans le toluène (5 ml) et l'acide chlorhydrique 5N (4 ml), on agite à la température ambiante pendant 18 h et on sépare les phases. On rend basique la phase aqueuse à pH 10 avec du carbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle pour donner une huile, que l'on Chromatographie en utilisant l'acétate d'éthyle/ méthanol (3/1) pour donner le composé du titre (1,04 g) sous la forme d'une huile brun orange.
RMN (CDCI3): 2,72, m, (2H); 3,13, m, (2H); 5,56, t, (1H); 5,87, t, (2H); 6,36, q, (2H); 6,42, s, (2H); 6,48, s, (3H); 6,56, s, (2H); 7,60, m, (4H); 7,82, s, (3H); 7,84, m, (2H); 8,2-8,8, m, (6H).
Ir (CHBr3): 3400 cm"1, 2790, 2745, 2710, 1583, 1523.
l-Méthyl-3- ( méthylsulfonyl ) méthyl-N-] 3-[ 4- ( 1-pipéridinylméthyl t phénoxy ]propyl]-l H-l ,2,-4-triazole-5-amine
On ajoute à 0: C de l'acide peracétique (0,9 ml, 6,1 M) dans l'acide acétique (5 ml) à une solution du 3-(méthylthio)méthyltri-azole ci-dessus (0,69 g) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 18 h. On décompose l'excès d'acide peracétique avec du sulfite de sodium (1 g) dans l'eau et on fait évaporer le mélange. On rend basique le résidu avec une solution de bicarbonate de sodium et on extrait au chloroforme. On fait évaporer l'extrait pour donner un solide blanc que l'on recristallise à partir de l'acétate de méthyl/éther de pétrole pour donner le composé du titre (230 mg) sous la forme d'un solide blanc, Pf. 131-134* C.
RMN (CDC13): 2,70, d, (2H); 3,13, d, (2H); 5,40, t, (1H); 5,80, s, (2H); 5,90, t, (2H); 6,35, dt, (2H); 6,45, s, (3H); 6,55, s, (2H); 6,90, s, (3H); 7,60, m, (4H); 7,81, m, (2H); 8,2-8,8, m, (6H).
Exemple 27:
N-f [ 5-] [ 2-[ [5-( diméthylamino) méthyl]-2-furanylméthyl]thio ]-éthyl]aminoJ-l-méthyl-l H-l ,2,4-triazol-3-yl]méthyl]méthanesulfon-amide
On agite à la température ambiante pendant 18 h une solution de 5-[[2-[[5-[(diméthylamino)méthyl]-2-furanylméthyl]thio]éthyl]amino]-l-méthyl-lH-l,2,4-triazole-3-méthanamine (0,65 g) et de chlorure de
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mêthanesulfonyle (0,17 ml) dans la pyridine (5 ml). On sépare par décantation la solution de pyridine pour laisser une huile rouge sombre que l'on traite avec une solution saturée de carbonate de sodium (25 ml) et on extrait avec de l'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre (0,07 g) sous la forme d'une huile brun pâle. CCM système A, Rf. 0,5.
RMN (CDC13): 3,90, s, (2H); 5,22, brt, (1H); 5,80, s, (2H): 6,30, s, (2H); 6,48, s, (3H); 6,55, q, (2H); 6,60, s, (2H); 7,03, s, (3H); 7,76, s, (6H).
Exemple 28:
N-[ [5-[[3-[ 3-[ ( diméthylamino ) méthyl]phénoxy]propyl] amino ]-l-mêthyl-lH-l,2,4-tria:ol-3-yl]mèthyl]méthanesulfonamide
On agite à la température ambiante pendant 18 h un mélange de 5-[[3-[3-[(diméthylamino)méthyl]phênoxy]propyl]amino]-l-mêthyl-lH-l,2,4-triazole-3-méthanamine (0,75 g) et de chlorure de mêthanesulfonyle (0,18 ml) dans la pyridine sèche (15 ml). On retire le solvant sous vide et on dissout le résidu dans le carbonate de sodium aqueux et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On fait évaporer la solution organique, ce qui laisse le composé du titre (0,5 g). CCM système B, Rf. 0,6.
RMN (CDCI3): 2,8-2,9, t, (1H); 3,1-3,25, m, (3H); 3,9, brs, (1H); 4,55, t, (1H); 5,7-6,00, s+t, (4H); 6,3-6,7, m+s + s, (7H); 7,10, s, (3H); 7,75-8,0, s+m, (8H).
Exemple 29:
a) N-f3-f3-]](2-furanylméthyllamino]méthyl]phénoxy]propyl]-l-méthyl-3-f fphénylsulfonyl)méthyl]-IH-l,2,4-tria:ol-5-amine
On traite une solution de 3-[3-[[l-méthyl-3-[(phénylsulfonyl)mé-thyl]-lH-l,2,4-triazol-5-yl]aminò]propoxy]benzaldéhyde A (1,5 g) dans l'éthanol (50 ml) avec de la furfurylamine (7,5 ml) à la température ambiante pendant 1 Vz h. On traite la solution avec du borohydrure de sodium (2,0 g) et on agite la suspension pendant 18 h à la température ambiante. On éteint le mélange avec de l'eau, on fait partiellement évaporer et on extrait avec de l'acétate d'éthyle pour donner une huile rouge que l'on purifie par Chromatographie sur colonne en utilisant du méthanol-acétate d'éthyle (1/4) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile jaune (1,2 g). CCM méthanol/acétate d'éthyle (1/4), Rf. 0,4.
RMN (CDCI3): 2,10, m, (2H): 2,3-2,8, m, (5H); 3,0-3,3, m, (3H); 3,7-3,9, m, (2H); 5,48, t, (1H): 5,65, s, (2H); 5,93, t, (2H); 6,22, s, (4H); 6,50, s + q, (5H); 7,95, m, (2H); 8,10, s, (1H).
b) De même on prépare à partir de A (1,5 g) et de l'hexylamine (7,5 ml) la N-[3-[3-[(hexylamino)méthyl]phénoxy]propyl]-l-méthyl-3-[(phénylsulfonyl)méthyl]-lH-l,2,4-triazol-5-amine (1,3 g) sous la forme d'une huile rouge. CCM méthanol/acétate d'éthyle (1/1), Rf. 0,8.
RMN (CDC13): 2,10, m, (2H); 2,2-2,9, m, (4H); 3,0-3,3, m, (3H); 5,43, t, (1H); 5,69, s, (2H); 5,95, t, (2H); 6,25, s, (2H); 6,43, s + q, (5H); 7,3-7,5, t+s, (4H): 7,98, m, (2H); 8,3-9,0, m, (8H); 9,13, t, (3H).
Exemple 30:
a) Ethvl-l-méthyl-5-f]3-]3-( 1 -pipéridinyIméthyl)phénoxyJprop-yi]amino]-lH-l,2,4-lriazole-3-aeétate, sel avec l'acide tartrique 11:1 )
Ethyl-3-]] [ l-méthyl-2-f phénylméthylène ihydrazino ][] 3-[3-( 1-pipéridinv Iméthyl)phénoxy]propyl]cimino ]méthylène ] amino J-3-oxo-propanoate
On chauffe à 50: C sous un vide obtenu avec une pompe à eau pendant 4 h un mélange de 3-[3-(l-pipêridinylmêthyl)phénoxy]pro-panamine A (3,61 g) etd'éthyl 3-[[[l-méthyl-2-(phénylméthylène)hy-drazino](méthylthio)méthylène]amino]-3-oxopropanoate (4,7 g)
pour donner le composé du titre sous la forme d'une gomme orange (7,3 g). CCM système D, Rf. 0,65.
Etliyl-l-mêthyl-5-f ]3-[ 3-f 1-pipéridinylméthyl ) phénoxy]propyl]-amino]-I H-l ,2,4-triazole-3-acétate, sel arec l'acide tartrique 11:11 On chauffe au reflux pendant 4 h une solution du 3-oxopropa-noate ci-dessus (1,84 g) dans l'éthanol (50 ml) et d'acide chlorhydrique 2N (7 ml). On lave la solution fraîche avec de l'acétate d'éthyle (50 ml). On rend basique la couche aqueuse à pH 9 avec du carbonate de potassium et on extrait avec de i'acélate d'éthyle (3 >; 50 ml). On fait évaporer le solvant pour laisser une huile jaune pâle (0,6 g) que l'on purifie par Chromatographie sur colonne en utilisant du méthanol pour laisser une huile jaune pâle ( 0,47 g). On dissout cette huile dans l'acétate d'éthyle (10 ml) et on la traite avec une solution d'acide d-tartrique (30 mg) dans l'acétate d'éthyle (100 ml) pour donner le composé du titre (60 mg) sous la forme d'une poudre blanche, Pf. 65 C (ramollissement).
RMN (CDCI3), base libre: 2,77, t, (1H: 3-3.3, m, (3H); 5,4, t. (1H); 5,8. q, (2H): 5,9, t, (2H); 6,3-6,6, 3 x s + q, (9H); 7,6, m, (4H); 7,85, m, (2H); 8,5, m, (6H); 8,72, t. (3H).
b) De même on prépare à partir de l'éthyl-4-[[[l-méthyl-2-(phén-ylméthylène)hydrazino](méthyIthio)méthyIêne]amino]-4-oxobutano-ate (9,0 g) et de A (6,5 g) l'acide l-méthyl-5-[[3-[3-(l-pipéridinylmé-thyl)phênoxy]propyl]amino]-1 H-1,2,4-triazole-3-propanoïque A (3,7 g). CCM méthanol. Rf. 0,3,
RMN (CDCI3): 2,75-3,0, m, (2H); 3,05-3,3, m, (2H); 4,95, m, (1H): 5,97, t, (2H); 6,3, s, (2H): 6,2-6,7, q, (2H); 6,55, s, (3H); 7,0-7,65, m, (8H); 7,92. m. (2H); 8.15-8.7. m. (6H).
Exemple 31:
Acide l-méthyl-5-[[3-]3-f 1-pipéridinylméthylIphénoxy]propyl]-amino]-!H-l,2,4-triazole-3-acétique hydraté
On dissout de réthyl-3-[[[l-lméthyl-2-(phényiméthyléne)hydrazi-no][[3-[3-(l-pipéridinylméthyl )phénoxy]propyl]amino]méthylène]-amino]-3-oxopropanoate (5,77 g) dans du toluène (10 m!) et de l'acide chlorhydrique 5N (12 ml) et on agite à 25 C pendant 18 h. On sépare les phases et on rend la couche aqueuse basique à pH 10 avec une solution de carbonate de sodium, on lave avec de l'acétate d'éthyle et on fait évaporer jusqu'à siccité. On extrait le résidu solide avec du chloroforme (4 x 50 ml) pour donner une huile (1,8 g) que l'on Chromatographie en utilisant de l'acétate d'éthyle méthanol 2 3 pour donner une mousse que l'on triture avec de l'éther pour donner le composé du titre (0,4 g) sous la forme d'un solide blanc.
Analyse pour C,0H2!)N5O3 -H20:
Calculé: C 59,2 H 7,7 N 17,3%
Trouvé: C 59,5 H 7,6 N 16,8%
RMN (D20): 2,55, dd, (1H): 2,8-3,0, m, (3H): 5,80, t, (2H); 5,92, s, (2H); 6,46, s, (3H): 6,46, m, (2H); 6,57, s, (2H); 6,8-7.05, m, (4H): 7,87, m, (2H); 8,0-8,5, m, (6H).
Exemple 32:
3-f Chloromé'thyh-I-mèthyl-N-] 4-] 3-f 1-pipéridinylméthyl /phénoxy] butyl]-I H-l .2,4-triazole-5-amine
On agite à la température ambiante pendant 2 h un mélange de 1 -méthyl-5-[4-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]butyl]amino-1H-1,2,4-triazole-3-mêthanol (0,75 g) et de chlorure de thionyle (4 ml). On fait évaporer le mélange sous vide et on dissout le résidu dans le chloroforme et on lave avec du bicarbonate de sodium. On sèche l'extrait organique et on fait évaporer pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile (0,75 g). CCM système E, Rf. 0,65.
RMN (CDCI3): 2,76, t, (1H): 3,0-3,3, m, (3H); 5,53, s, (2H); 5,7-6.0. t+m, (3H): 6,5-6,6, s+s+m, (7H); 7,65, m, (4H); 8,0-8,3, m, (4H); 8,3-8,6, m, (6H).
Exemple 33:
N-]2-]][5-< diméthylamino iméthyl]-2-furanyl]méthylJthio]-éthyl]-l-mèthyl-3-[ < mèthylsulfonyl iméthylJ-1H-1,2,4-triazol-5-amine
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
21
655 104
On chauffe sur un bain de vapeur à la pression atmosphérique pendant 5 min puis sous un vide obtenu avec une pompe à eau pendant 10 min du méthyl-l-méthyI-N-[(méthyIsulfonyl)acétyl]-2-(phénylméthylène)hydrazinecarboximidothioate (1,05 g) et de la 5-[[2-aminoéthyl)thio]méthyl]-N ,N-dimêthylfuranméthanamine (0,85 g) dans l'acétonitrile (3 ml). On dissout le résidu huileux dans l'acétonitrile (3 ml) et on fait à nouveau évaporer la solution sous un vide obtenu avec une pompe à eau. On dissout le résidu huileux dans l'acide chlorhydrique 2N (3 ml) et on ajoute à la solution de l'acide chlorhydrique 5N (4 ml). On chauffe la solution sur un bain de vapeur pendant 15 min et après refroidissement à la température ambiante on ajoute de l'eau (10 ml) et on extrait la suspension huileuse avec de l'acétate d'éthyle. On rend basique la phase aqueuse avec du carbonate de sodium et on extrait la suspension huileuse avec de l'acétate d'éthyle pour donner une huile (0,84 g). On Chromatographie cette huile (en utilisant le système de solvant D pour donner le composé du titre (0,78 g) sous la forme d'une huile. CCM système D, Rf. 0,5.
RMN (CDC13): 3,85, s, (2H); 5,20, brt, (1H); 5,78, s, (2H); 6,28, s, (2H); 6,45, s, 6,52, q, 6,58, s, (7H); 6,90, s, (3H); 7,21, t, (2H); 7,73, s, (6H).
Exemple 34:
l-Méthyl-5-l [3-[3- ( 1-pipèridinylmèthyl) phénoxy ]propyl]ami-no]-lH-l ,2,4-triazole-3-acètonitrile
On traite une solution de l-méthyl-5-[[3-[3-(l-pipêridinylméthyl)-phénoxy]propyl]amino]-lH-l,2,4-triazole-3-mêthanol (3,6 g) dans le dichloromêthane sec avec du chlorure de méthanesulfonyle (0,85 ml) à 0° C pendant 3 h, on verse dans une solution de carbonate de sodium (2M ; 50 ml), et on extrait avec du dichloromêthane. On lave l'extrait avec de l'hydroxyde de sodium, de l'eau et de la saumure et on fait évaporer pour donner une mousse blanche (4 g). On dissout cette mousse dans le diméthylformamide (80 ml) et on ajoute du cyanure de potassium (0,65 g). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h puis à 65° C pendant 24 h, on refroidit, on concentre, on verse dans une solution de carbonate de sodium (2M ; 100 ml) et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et de la saumure et on fait évaporer pour laisser une huile brune (1,5 g) que l'on Chromatographie en utilisant du dichloromé-thane/éthanol/ammoniaque à 0,88 (60/8/0,5) pour donner le composé du titre sous la forme d'une gomme brune (0,5 g). CCM système C, Rf. 0,6.
RMN (CDCI3): 2,57, 3,0-3,3, m, (3H); 5,48, brt, (1H); 5,90, t, (2H); 6,2-6,6, 3 x s+q, (9H); 7,6-7,9, m, (6H); 8,5, m, (6H).
On trouvera ci-dessous des exemples de compositions pharmaceutiques selon l'invention:
(a) COMPRIMES mg/comprimé mgjcomprimé
Ingrédient actif 20,0 40,0
Cellulose BPC
microcristalline 99,5 199,0
Stéarate de magnésium B.P. 0,5 1,0
Poids à la compression 120,0 240,0
On tamise le médicament à travers un tamis de 250 (im, on le mélange avec les excipients et on comprime en utilisant des poinçons de 6,5 et 8,0 mm de diamètre pour les concentrations de 20 et 40 mg respectivement. On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en augmentant le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés.
On peut revêtir les comprimés de matériaux formant des pellicules appropriées, par exemple la méthylcellulose, l'éthylcellulose ou l'hydroxypropylcellulose, en utilisant des techniques classiques. On peut aussi enrober les comprimés dans du sucre.
(b) CAPSULES mg/capsule
Ingrédient actif 20,0
**Amidon Sta-Rx 1500 79,5
Stéarate de magnésium B.P. 0,5
Poids rempli 100,0
** Forme d'amidon directement compressible fourme par Colorcon Ltd., Orpington, Kent.
On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis de 250 |im et on mélange avec d'autres matériaux. On répartit le mélange dans des capsules de gélatine dure N° 3 en utilisant une machine de remplissage appropriée. On peut préparer d'autres doses en augmentant le poids des capsules remplies et si nécessaire en changeant la taille des capsules pour permettre cet accroissement.
(c) COMPRIMÉS RETARD mgjcomprimé
Ingrédient actif 80
*Cutina HR 25
Lactose B.P. 142,5
Stéarate de magnésium B.P. 2,5
Poids à la compression 250,0
* Le Cutina HR est une qualité d'huile de ricin hydrogénée microfine fournie par Sipon Products Ltd., Londres.
On fait passer le médicament à travers un tamis de 250 um et on mélange avec le Cutina HR et le lactose. On humidifie les poudres mélangées avec de l'alcool dénaturé industriel 74 O.P., on fait des granules, on sèche, on trie et on mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime les granules lubrifiés en utilisant des poinçons de 8,5 mm pour produire des comprimés d'une dureté au moins égale à 10 Kp (appareil de Schleuniger).
(d) INJECTION POUR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE % pjv
Ingrédient actif 0,25
Eau injectable q.s.p. 100,00
On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH à celui de la stabilité maximale en utilisant soit de l'acide dilué, soit une base.
On prépare la solution, on la clarifie et on la répartit sous azote dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. On stérilise l'injection en chauffant dans un autoclave en utilisant l'un des cycles acceptables. On peut aussi stériliser la solution par filtration et répartir dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques.
(e) SIROP mg/dose de 5 ml Ingrédient actif 20,0 mg Saccharose 2750,0 mg Glycérine 500,0 mg Tampon autant
Arôme que
Colorant nécessaire
Agent de conservation
Eau distillée q.s.p. 5,0 ml
On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'arôme, l'agent de conservation et le colorant dans une partie de l'eau. On chauffe le reste de l'eau à environ 80 C et on, y dissout le saccharose et on refroidit. On mélange les deux solutions, on les ajuste au volume correct et on clarifie par filtration.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
R

Claims (19)

655 104
1. Composés de formule générale (I)
H — H
\N
(I)
R^iyS-Alc-Q-XC CH2 )nï(CH2 )mKH
et leurs sels et hydrates physiologiquement acceptables, où
Ri représente un hydrogène, un alcoyle en Q à CI4, un cycloal-covle, un alcényle, un alcynyle, un aralcoyle, un hétéroaralcoyle, un trifluoroalcoyle ou un alcoyle substitué par un hydroxy, un alcoxy, un amino, un alcoylamino, un dialcoylamino ou un cycloalcoyle: et R2 représente un hydrogène ou un alcoyle en C, à C4; ou R, et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un noyau à 5 à 10 chaînons saturé ou contenant au moins une double liaison, non substitué ou substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C, à C3, ou un groupe hydroxy et ou peuvent contenir un autre hétéro-atome, choisi parmi un oxygène ou un soufre.
Aie représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone,
Q représente un noyau furanne ou thiophène où l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons dans les positions 2 et 5, le noyau furanne ou thiophène portant éventuellement un autre substituant R5 adjacent au groupe R,R2N —aie— ; ou Q représente un noyau thiophène où l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons dans les positions 2 et 4, le noyau thiophène portant éventuellement un autre substituant R5 adjacent au groupe R,R,N—aie avec la précision que lorsque le groupe RjR2N—aie est en position 4, le groupe Rs est en position 5; ou Q représente un noyau benzénique où l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons dans les positions 1 et 3 ou 1 et 4:
R5 représente un halogène ou un alcoyle en C, à C4 qui peut être substitué par un hydroxy ou un alcoxy en C, à C4;
X représente un oxygène, un soufre, — NH —, un méthylène ou une liaison:
Y représente un oxygène, un soufre, un méthylène ou une liaison:
n vaut 0, 1,2 ou 3, et m est un nombre entier variant de 2 à 5, avec les précisions que a) le nombre total d'atomes dans la chaîne X(CH2)„Y(CH2)m est un nombre entier variant de 3 à 8, b) lorsque X et Y représentent un oxygène ou un soufre, n vaut 2 ou 3, et c) lorsque X représente — NH —. Q est un noyau benzénique et Y représente un méthylène ou une liaison:
R3 représente un hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un aralcoyle ou un alcoyle en C2 à C6 substitué par un hydroxy ou un alcoxy;
R4 représente le groupe (CH2)pCH = CHR6 ou (CH2)qR7 où p vaut 0,1 ou 2 et où q vaut 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et où la chaîne alcoylène (CH2)q peut être droite ou ramifiée, et
R6 est un hydroxyméthyle, un lH-tétrazoI-5-yle, un cyano, ou le groupe CH2NHCOR,7 ou CH2NHS03R,-, où RJ7 est un alcoyle; ou le groupe CORI0 où RI9 est un hydrogène, un hydroxyle. un alcoyle, un alcoxy, un amino, un alcoylamino ou un dialcoylamino; ou le groupe CRaI9 = NR20 où Ra10 est un hydrogène ou un alcoyle et R20 est un hydroxy, un alcoxy, un aralcoyloxy ou —NHC( = A)NH2 où A est un oxygène ou un soufre;
R-, est un nitro, un cyano, un halométhyle, un hétéroaryle. un arylaminométhyle, un aralcoylaminométhyle. un alcoylthioalcoyle. un arylthioalcoyle, un 1 H-tétrazol-5-yle, un aryl —CH = NCH2— ou CH2NHC( = B)NHR,7 où B est NCN, NS02 méthyle, NS02 phé-nyle ou CHN02;
ou R7 est le groupe S02Rs où Rs est un hydroxy, un alcoyle, un aryle, ou le groupe NR0R10 où R<> et R10 sont semblables ou différents et représentent un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle;
ou R7 est le groupe COR,, où Ru est un hydrogène, un hydroxy, un alcoxy, un arvloxy, un aralcoyloxy, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle ou le groupe NR,2R)3 où R12 est un hydrogène ou un alcoyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy. s et R]3 est un hydrogène, un alcoyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy. un alcényle, un aryle, un aralcoyle ou un cycloalcoyle, ou NR12R,3 forme un noyau à 5 ou 8 chaînons qui peut contenir un autre hêtéroatome, ou une double liaison et ou peut être substitué par un hydroxy ou un ou deux groupes alcoyle en io Cj à C3; ou R7 est le groupe CRJn =NR20 où Ran est un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, et où R20 est tel que défini ci-dessus;
ou R7 est le groupe CH2NRlsS02R14 où RI4 est un alcoyle ou un aryle et où Rls est un hydrogène ou un alcoyle;
2 \
If H
0(CH2)mHH
A>
(IA)
où RjR2N est un pyrrolidino, un pipéridino ou un hexaméthylén-e° imino; m vaut 3 ou 4; R3 est un hydrogène ou un méthyle. et R4 est le groupe (CH2),,R- où q vaut 0. I ou 2 et R- est un méthyithiomé-thyle, CH2NHC( = BiNHCH, où B est NCN ou CHN02, SO,Me. CH = NOH: ou le groupe COR] ! où Ru est un hydroxy, un amino, un diméthylamino ou un pyrrolidino: ou le groupe CH2NHSO-Me; 65 ou le groupe CH2NHCOR] 5 où R, 5 est un méthyle ou un phényle.
2. Composés selon la revendication 1 où Rj représente un
25 alcoyle en C, à C12, un cycloalcoyle en Cs à C-, un alcényle en C3 à C5, un phénylalcoyle en C, à C3, un alcoyle en Cj à C4 substitué par un trifluorométhyle, un hydroxy, un alcoxy en C, à C3 ou un groupe dialcoylamino en C] à C3 ou un groupe hétéroarylalcoyle en C! à C3 où le noyau hétéroaryle contient un hêtéroatome, et R2 repré-30 sente un hydrogène, un méthyle ou un êthyle: ou R]R2N représente un noyau ayant de 5 à 8 chaînons contenant éventuellement une double liaison et ou substitué par un ou deux alcoyles en C] à C3.
2
REVENDICATIONS
3
655 104
3. Composés selon l'une des revendications 1 ou 2 où R4 représente un nitro, un alcoylthiométhyle, un hétéroarylméthyle,
35 CH = NR,0 où R20 est un hydroxy; ou le groupe (CH2)qR7 où q vaut 0, 1 ou 2, et R7 est le groupe CH2NHC( = B)NHR17 où B est NCN ou CHN02 et R17 est un alcoyle; ou R7 est le groupe CORn où R], est un hydrogène, un hydroxy ou NRI2R13 où R12 et/ou R13 sont des hydrogènes ou des alcoyles, ou NR]2R13 forme un "io noyau à 5 ou 6 chaînons; ou R7 est le groupe S02R8 où R8 est un alcoyle ou un aryle; ou R^ est le groupe CH2NHS02R14 ou CH2NHCORis où Rj4 est un alcoyle et RIS est un alcoyle, un aryle ou NHRle, où R,6 est un aryle.
4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3 où R3 repré-45 sente un hydrogène ou un alcoyle en C] à C3.
5\
N—N
DaQ-X(CH2)nY(CH2)s
_1Db'^N'^Vbc
(VIII)
où au moins l'un des symboles Da, Db et Dc représente un groupe réductible et où les autres prennent la signification appropriée correspondant à la formule (I), où
Da représente R,R2Nalc ou un groupe convertible en un tel 40 groupe dans des conditions réductrices;
Db représente — CH2NH —, — CONH — ou — CH = N, et • Dc représente R4 ou un groupe convertible en un tel groupe dans des conditions réductrices.
5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4 où le groupe aie est un méthylène.
6. Composés selon l'une des revendications 1 à 5 où Q est un noyau benzénique incorporé par des liaisons aux positions 1 et 3 et
50 le groupe X(CH2)nYfCH2)m représente — OfCH2),.5 ou -0(CH2)20(CH2)2-,
7. Composés selon la revendication 1 de formule (IA)
H,
55
r1r2nch2
8. N-[[l-méthyl-5-[[3-[3-(l-pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]-amino]-lH-l,2.4-triazol-3-yl]méthyl]methanesulfonamide selon la revendication l et ses seis physiologiquement acceptables.
9. 1 -Méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-N-[3-[-( 1 -pipéridinylmé-thyl)phénoxy]propyl]-lH-l,2,4-triazol-5-amine selon la revendication 1 et ses sels physiologiquement acceptables.
10. N-[[ 1 -méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]pro-pyl]amino]-lH-1.2,4-triazol-3-yl]méthyl]acétamide selon la revendication 1 et ses sels physiologiquement acceptables. _
11. 1 -Méthyl-5-[[3-[3-( 1 -pipéridinylméthyl)phénoxy]propyl]ami-no]-lH-l,2,4-triazol-3-carboxamide selon la revendication 1 et ses sels physiologiquement acceptables.
12. Composés selon la revendication 1 où Rj représente un hydrogène, un alcoyle en Q à Ci0, un cycloalcoyle, un alcényle, un alcynyle, un aralcoyle, un trifluoroalcoyle, ou un alcoyle substitué par un hydroxy, un alcoxy, un amino, un alcoylamino, un dialcoylamino ou un cycloalcoyle, et Ri représente un hydrogène ou un alcoyle en C, à C4; ou Rj et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un noyau de 5 à 10 chaînons qui peut être saturé ou peut contenir au moins une double liaison, peut être non substitué ou peut être substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en C, à C3 ou un groupe hydroxy et/ou peut contenir un autre hêtéroatome;
Aie représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone;
Q représente un noyau furanne ou thiophène où l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons dans les positions 2 et 5, le noyau furanne portant éventuellement un autre substituant Rs adjacent au groupe R,R2N —aie; ou Q représente un noyau benzénique où l'incorporation dans le reste de la molécule s'effectue par des liaisons dans les positions 1 et 3 ou 1 et 4;
Rs représente un halogène ou un alcoyle en C! à C4 qui peut être substitué par un hydroxy ou un alcoxy en Q à C4;
X représente une liaison ou, lbrsque Q est un noyau benzénique et Y est un méthylène ou une liaison, — NH — ;
Y représente un oxygène, un soufre ou un méthylène;
n vaut 0, 1 ou 2;
m vaut 2, 3 ou 4;
R3 représente un hydrogène, un alcoyle, un alcényle, un aralcoyle ou un alcoyle en C2 à C6 substitué par un hydroxy ou un alcoxy, et
R4 représente le groupe (CH2)qR7 où q vaut 0, 1, 2 ou 3, 4, 5 ou 6 et où la chaîne alcoylène (CH2)q peut être droite ou ramifiée, et R7 est un nitro, un cyano, un halométhyle, un hétéroaryle, un arylaminométhyle, un aralcoylaminométhyle, ou un aryl — CH = NCH2 — ;
ou R7 est le groupe S02R8 où R8 est un alcoyle, un aryle ou le groupe NRgRjo où R„ et R10 sont semblables ou différents et représentent un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle;
ou R, est le groupe COR,, où R,, est un hydrogène, un hydroxy, un alcoxy, un aryloxy, un aralcoyloxy, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle ou le groupe NR12Rj3 où R,2 est un hydrogène ou un alcoyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy, et RI3 est un hydrogène, un alcoyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy, un alcényle, un aryle, un aralcoyle ou un cycloalcoyle, ou NR]2R13 forme un noyau de 5 à 8 chaînons qui peut contenir un autre hêtéroatome, ou une double liaison et/ou peut être substitué par un hydroxy ou un ou deux groupes alcoyle en C, à C-3 ;
ou R- est le groupe CRau =NR20 où Ran est un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, et R20 est un hydroxy, un alcoxy ou -NHO = A)NH, où A est un oxygène ou un soufre;
ou R- est le groupe CH2NR15S02R14 où R14 est un alcoyle ou un aryle et où R, ? est un hydrogène ou un alcoyle;
ou R- est le groupe CH2NR18COR15 où R15 est un hydrogène, un alcoyle, un aryle, un aralcoyle, un alcoxy ou le groupe NHR16 où Rlö est un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un aryle ou un aralcoyle;
avec la précision que lorsque le groupe R-, contient un atome de carbone par l'intermédiaire duquel il est relié au groupe alcoylène (CH2)q, alors le nombre total d'atomes de carbone dans la chaîne obtenue n'est pas supérieur à 6, c'est-à-dire que q n'est pas supérieur à 5.
13. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon la revendication 1 et de leurs sels ou hydrates physiologique-5 ment acceptables, où R4 est différent d'un nitro, d'un cyano, d'un mono- ou dihaloalcoyle, d'un 1 H-tétrazol-5-yle, le groupe S02R8, le groupe COR], où Ru est un hydrogène, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, ou le groupe CRai, = NR20, caractérisé en ce qu'on cyclise un composé de formule (IV)
Ra
I
R, R,N - Ale - Q - X(CH,)nY(CH2)mNH - C - NNHY' (IV)
II
V'
14. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon la revendication 1 et de leurs sels ou hydrates physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule (VIII)
30 H,,
15. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) 45 selon la revendication 1 et de leurs sels ou hydrates physiologiquement acceptables, où R4 est le groupe (CH2)qR7 où R7 est COR11( où R], est un hydrogène, un hydroxy, un alcoyle, un aryle ou un aralcoyle, ou SOs, caractérisé en ce qu'on oxyde le composé correspondant où R4 est le groupe (CH2)qCHRnOH, (CH2)qCHO,
50 (CH2)qSR8, où Rs est différent d'un hydroxy, ou (CH2)qSH.
15 où V' est NCR'4 et Y' est un hydrogène, V étant un oxygène ou un
II
V
soufre et R'4 étant un groupe tel que défini pour R4 ci-dessus ou un groupe transformable en un tel groupe dans les conditions de la réaction de cyclisation, ou bien où V' est NH et Y' est CR4, Y"
étant un soufre, un oxygène ou NH; ou encore où V' est un soufre ou un oxygène et Y' est CR4.
25 NH
15 ou R- est le groupe CH2NR, sCOR, 5 où R, s est un hydrogène, un alcoyle, un aryle. un aralcoyle. un alcoxy, un arylamino. un halométhyle, ou le groupe NHRI0 où R16 est un hydrogène, un alcoyle, un cycloalcoyle, un aryle ou un aralcoyle:
avec la précision que lorsque le groupe R- contient un atome de 20 carbone par l'intermédiaire duquel il est relié au groupe alcoylène (CH2)M, alors le nombre total d'atomes de carbone dans la chaîne obtenue n'est pas supérieure à 6, c'est-à-dire que q n'est pas supérieur à 5.
16. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 12 et au moins un support ou diluant inerte pharmaceutiquement acceptable.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce 55 qu'elle se présente sous une forme adaptée à l'administration par voie orale.
18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce qu'elle contient, au total, en équivalents par jour, entre 5 mg et 1 g du composé de la formule (I).
en
19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle contient, au total, en équivalents par jour, entre 5 et 250 mg du composé de la formule (I).
CH1288/81A 1980-02-28 1981-02-26 Derives heterocycliques triazoliques, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les comportant. CH655104A5 (fr)

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