MC1143A1

MC1143A1 - Derives de thiouree

Info

Publication number: MC1143A1
Application number: MC771238A
Authority: MC
Inventors: M Cohen; J Tilley; R Kierstead
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1976-04-15
Filing date: 1977-04-13
Publication date: 1978-01-30
Also published as: AU509570B2; NL7704153A; DE2716838A1; IT1075834B; IL51850A0; DK165677A; PT66440A; IE44425B1; LU77137A1; NO771309L; ES457805A1; GR63193B; BE853578A; ATA262977A; AR218247A1; NZ183848A; ZA772083B; GB1579181A; AT353282B; US4096276A

Description

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Selon la présente invention, il a été découvert que les dérivés de thiourée de formule générale

NR—-A—-CH2CH2—R3

X SR

" 1

dans laquelle A = -C-NH- ou -C=N-, X = soufre 5 ou imino, R = alcoyle inférieur, R^ et R2

indépendamment = H, halogène ou alcoyle inférieur et R^ = amino ou pipéridino,

et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possédaient une activité anti-hypertensive.

10 La présente invention a donc trait, d'une part, à des préparations pharmaceutiques ayant une activité anti-hypertensive, lesdites préparations contenant comme substance active un composé de formule générale I ci-dessus ou l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables.

15 D'autre part, la présente invention concerne également un procédé pour la fabrication de préparations pharmaceutiques ayant une activité anti-hypertensive, procédé caractérisé en ce qu'on mélange un dérivé de thiourée de formule générale I ci-dessus, ou l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutique-20 ment acceptables, avec un support pharmaceutiquement acceptable.

Ainsi qu'il est utilisé dans ce contexte, le terme "alcoyle inférieur" comprend les hydrocarbures linéaires ou ramifiés contenant 1 à 7 atomes de carbone, comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, 25 pentyle, heptyle, etc. Le terme "halogène" englobe les atomes de fluor, de brome et de chlore, ce dernier étant préféré. Le terme "alcanoyle inférieur" dénote un radical dérivé d'un acide carboxylique aliphatique contenant 1 à 7 atomes de

. 2

carbone, comme par exemple les radicaux formyle, acétyle, " propionyle etc.

Les dérivés de thiourée de formule générale I ci-dessus, dans laquelle et R2 représentent un atome d'halogène en 5 positions 2,6, c'est-à-dire les thiourées de formule générale

CH2CH2 R3

dans laquelle R'^ et R^ représentent un atome d'halogène, A et Rg ayant la même signification que ci-dessus,

10 et leurs sels d'addition d'acides sont nouveaux. Ces nouveaux dérivés de thiourée et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'un procédé pour leur préparation, font également partie de la présente invention.

Les dérivés de thiourée de formule générale I' ci-dessus 15 sont des composés basiques formant des sels d'addition d'acides avec des acides organiques et inorganiques. Ainsi, ils forment des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables avec des acides tant organiques qu'inorganiques, comme par exemple des halogènehydrates, tels que le chlorhydrate, le 20 bromhydrate ; d'autres sels d'acides minéraux tels que les sulfates, nitrates, phosphates, etc; les alcoyl- et monoaryl-sulfonates, tels que méthanesulfonate, toluènesulfonate, benzène-suif onate, etc } ou les sels d'autres acides organiques tels que les formiate, tartrate, maléate, citrate, benzoate, salicylate, 25 ascorbate etc. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement non-acceptables de composés de formule générale I' ci-dessus peuvent être convertis en sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables par des réactions conventionnelles méta-OX thëtiques, par lesquelles l'anion pharmaceutiquement non-

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acceptables est remplacé un anion pharmaceutiquement acceptable? ou également par neutralisation du sel d'addition d'acide pharmaceutiquement non-acceptable et réaction de la base libre ainsi obtenue avec un réactif donnant un anion 5 pharmaceutiquement acceptable.

Les dérivés de thiourée préférés de formule générale I ci-dessus sont ceux dans lesquels et R2 = halogène en positions 2,6. De préférence, R1 et R2 ont la même signification. On préfère spécialement les dérivés de thiourée de

S

10 formule générale I dans laquelle A = -C-NH-. R3 est de préférence le groupe amino.

Les composés de formule générale I particulièrement préférés sont les suivants :

1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dichlorophényl)-thiourée . ; 15 1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dibromophényl)-thiourée ;

1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-difluorophényl)-thiourée ;

dichlorhydrate de 1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dichlorophényl) -2-méthylisothiourée ï

1-(2,6-dichlorophényl)-3-[2-(1-pipéridino)éthyl]-2-20 thiourée ;

1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dichlorophényl)-guanidine ;

1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dichlorophényl)-thiourée et

1-(2-aminoéthyl)-3-(2-méthyl-4-chlorophényl)-thiourée.

Le composé préféré est la 1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-25 dichlorophényl)-thiourée.

Les dérivés de thiourée de formule générale I' ci-dessus et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce que a) pour la préparation de composés de formule générale I1

t

30 ci-dessus, dans laquelle A = -C-NH- et R1^ et R'2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, c'est-à-dire de composés ■r de formule générale

4

s

NH—C—NH—CH2CH2—R3 ta n2

dans laquelle R1^/ R'2 et R3 ont la raême signification que ci-dessus,

on traite un composé de formule générale dans laquelle R1-^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus,

avec de 1'éthylênediamine ou de 1'aminoéthyl-pipéridine ,

ou b) pour la préparation de composés de formule générale I1

' Î|H

10 ci-dessus, dans laquelle A = -C-NH-, R3 = amino et. R1^ et R'2

ont la même signification que ci-dessus,c1 est-à-dire de composés de formule générale

NH

Il ' lb

NH—C—NH—CH2CH2 NH2

<1À

5

dans laquelle R* ^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus, ;on désacyle un composé de formule.générale ;III ;:—nh—ch2ch2—nh—r4 ;5 ' dans laquelle R1^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus et R^ = alcanoyle inférieur, ;ou c) pour la préparation de composés de formule générale I1 ;F ;ci-dessus, dans laquelle A = -C-NH-, R^ = pipéridino et R'^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus, c'est-à-dire de 10 composés de formule générale nh ;II ;nh—c—nh—ch2ch2 n le dans laquelle R1^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus, ;on traite un composé de formule générale eX ;6 ;«vj dans laquelle R, R'^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus, ;avec de l1aminoéthylpipéridine, ;5 ou d) pour la préparation de composés de formule générale I' ;SR ;• ci-dessus, dans laquelle A = -i=N- et R, R'j/ R'2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, c'est-à-dire de composés de formule générale ;10 dans laquelle R, R'^r R,2 et R3 ont la m®me signi fication que ci-dessus, ;on traite un composés de formule générale la ci-dessus avec un agent d*alcoylation inférieur,

et e) le cas échéant, on convertit un dérivé de thiourée de 15 formule générale I1 obtenu, ou l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement non-acceptable, en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable.

Là réaction de l'étape a) du procédé est mise en oeuvre

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selon des méthodes connues par traitement d'un composé de formule générale II avec de 1'éthylênediamine ou de l'amino-éthylpipéridine dans un solvant organique inerte, comme par exemple le benzène, le -tétrahydrofuranne, un alcanol tel que 5 l'éthanol etc., le chlorure de méthylène, etc., à température ambiante ou à la température de reflux du mélange de réaction. Le produit de réaction de formule générale la peut être récupéré soit par cristallisation, soit par extraction appropriée, par exemple avec un hydrocarbure halogène tel que le chlorure 10 de méthylène.

Un composé de formule générale III est désacylé par des procédés connus, par exemple le traitement avec-:un acide inorganique, par exemple un acide halogènehydrique, tel que l'acide chlorhydrique etc., à la température de reflux du 15 mélange de réaction afin d'obtenir un composé de formule générale Ib. Ce dernier peut être isolé par évaporation et,

le cas échéant, cristallisation.

Un composé de formule générale le peut être préparé de manière connue en soi par traitement d'un composé de formule 20 générale IV avec de 1'aminoéthylpipéridine dans un solvant organique inerte comme par exemple un alcanol tel que l'alcool amylique à une température d'environ 150 à environ 200°.

Un composé de formule générale Id peut également être préparé selon des méthodes connues telles que traitement d'un 25 composé de formulé générale la avec un halogénure d'alcoyle, par exemple l'iodure de méthyle, en présence d'un acide inorganique, par exemple un acide halogènehydrique tel que l'acide chlorhydrique, dans un solvant organique comme par exemple un alcanol tel que le méthanol. Avantageusement, la réaction est mise en 30 oeuvre à la température de reflux du mélange de réaction. On peut isoler le composé désiré de formule générale Id en rendant le mélange de réaction basique, par exemple au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium etc., et extraction avec un solvant comme par exemple un hydrocarbure 35 . halogéné tel que le chlorure de méthylène etc.

Lés composés de départ de formule générale II sont

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connus ou sont des analogues de composés connus et peuvent être préparés par traitement d'un composé de formule générale n dans laquelle R1 ^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus,

avec du thiocyanate d'ammonium et du chlorure de benzoyle dans un solvant organique inerte, comme par exemple l'acétone, un hydrocarbure chloré tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène etc., de préférence à la température de reflux du. mélange de réaction. Le produit de réaction est traité avec un hydroxyde de métal alcalin, comme par exemple l'hydroxyde de sodium, ce qui produit un composé de formule générale

VI

dans laquelle R'^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus.

Ensuite, un composé de formule générale VI est converti en le composé de formule générale II selon des procédés connus, comme par exemple en chauffant un composé de formule générale VI à la température de reflux du mélange de réaction en présence d'un solvant comme par exemple un halogénobenzène tel que le chlorobenzène. Après évaporation du solvant et cristallisation

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ou distillation du résidu, on obtient un composé de formule générale II.

Avantageusement, un composé de formule générale V est directement converti en un composé de formule générale II 5 par traitement avec du thiophosgène dans un solvant,

comme par exemple un halogénobenzène tel que le chlorobenzène etc. contenant du diméthylformamide, à la température de reflux du mélange de réaction. Après évaporation du solvant et distillation du résidu, on obtient le composé de formule 10 générale II désiré.

Les composés de formule générale V sont connus.

Un composés de formule générale III peut être préparé selon des méthodes connues par traitement d'un composé correspondant de formule générale IV avec une alcanoyle inférieur-15 éthylênediamine dans un solvant organique inerte, comme par exemple un alcanol tel que l'alcool amylique, à une température située entre environ 150 et environ 200°.

Le composé obtenu de formule générale III peut être séparé, après refroidissement du mélange de réaction, en 20 répartissant le mélange de réaction entre de l'hydroxyde de métal alcalin aqueux tel que l'hydroxyde de sodium et un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène,et isolation à partir de l'hydrocarbure halogène.

Les composés de formule générale IV ci-dessus sont 25 connus ou sont des analogues de composés connus et peuvent être préparés d'une manière connue en soi.

Comme indiqué ci-dessus, les composés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables possèdent une activité hypotensive, c'est-à-dire 30 qu'ils réduisent la pression sanguine et sont de ce fait utiles comme agents anti-hypertensifs.

L'activité anti-hypertensive des composés de formule er

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générale I peut être démontrée à des rats (de 12-15 semaines)

soit génétiquement hypertensifs soit rendus hypertensifs au moyen d'acétate de désoxycorticostérone (DOGA)/chlorure de sodium. Par exemple, l'hypertension causée par DOCA-Na chez 5 les rats mâles "Charles River" pesant 170-210 g est induite par néphrectomie unilatérale suivie d'implantation sous-cutanée d'une boulette de 25 mg de DOCA. Les animaux sont placés dans des cages individuelles et reçoivent, ad libitum, une diète d'aliments pour rats et 0,9% de solution de chlorure de sodium. 10 On laisse s'écouler 2 semaines entre l'implantation et le développement de l'hypertension, c'est-à-dire une pression sanguine systolique supérieure à 150 mmHg. La pression sanguine systolique est mesurée indirectement à la queue de rats non anesthésiés (retenus par des fixateurs chauffés pendant 15 5-10 minutes à 37-38°) en utilisant un transducteur de pouls pneumatique (cristal piézo-électrique et manchette occlusive). Le transducteur et la manchette occlusive sont accouplés à un enregistreur à deux canaux. Des lectures de contrôles sont prises avant l'application du médicament et à des périodes de 20 1, 3, 6 et 24 heures après la prise du médicament. Tous les composés testés sont préparés en solutions d'accacia (5%) et sont administrés oralement aux animaux testés.

Lorsque dans le susdit test on utilise la 1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dichlorophényl)-thiourée, qui a démontré une DL^Q de 25 750 - 775 mg/kg p.o. et de 450-550 mg/kg i.p. chez la souris, à une dose de 10 mg/kg p.o., on observe un décroisse-ment de la pression sanguine de 73 mm Hg et un décroissement de 81 battements de coeurs/minute 6 heures après l'administration de la substance testée.

30 Lorsque/dans le susdit test, on utilise la 1-(2-aminoéthyl)-

3-(2,3-dichlorophényl)-thiourée, qui a démontré une DL^q de > 1000 mg/kg p.o. et de 450 mg/kg i.p. chez la souris,

à une dose de 10 mg/kg p.o., on observe un décroissement de la pression sanguine de 51 mm Hg et un décroissement de 95 35 battements de coeur /minute 6 heures après l'administration de la substance testée.

Les composés de formule générale I et leurs sels d'addi-

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tion d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être transformés en préparations médicamenteuses standards contenant la substance active en mélange avec un véhicule pharmaceutique inerte, qui peut être organique ou inorganique, 5 solide ou liquide, adapté à l'administration entérale, par exemple orale, ou parentérale. Comme véhicules pharmaceutiques, on peut utiliser des substances qui ne réagissent pas avec les composés nouveaux, par exemple l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le 10 talc, les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, etc. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, suppositoires, capsules ; ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Le cas échéant, les préparations peuvent être sté-15 • rilisées et/ou peuvent contenir des substances auxiliaires, par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification. Elles peuvent également contenir des sels régularisant la pression osmotique ou des composés-tampons, et être combinées avec d'autres substances 20 thérapeutiquement utiles.

Une unité de dosage pharmaceutique appropriée contient d'environ 0,1 à 5 mg d'un composé de formule générale I ou d'une quantité équivalente de l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accceptables. Des régimes de 25 doses orales appropriées chez les mammifères à sang chaud comprennent d'environ 0,1 mg/kg/jour à environ 5 mg/kg/jour. Des régimes de doses parentérales appropriées chez les mammifères à sang chaud comprennent d'environ 0,05 mg/kg/jour à environ 2,5 mg/kg/jour. Cependant, pour chaque sujet parti-30 culier, les régimes de doses spécifiques devraient être ajustées aux besoins individuels et au jugement professionnel de la personne administrant ou surveillant l'administration d'un composé de formule générale I. Il faut noter que les doses ne sont indiquées que comme exemples et elles ne doivent pas 35 limiter l'invention.

Les composés de formule générale I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables ont des effets qualitativement similaires à ceux de la clonidine, composé connu pour ses utilisations et propriétés thérapeutiques.

et

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Ainsi, les composés de l'ivention démontrent un réseau d'activité associé à des agents anti-hypertensifs d'efficacité et de sécurité connus.

Les composés de formule générale I1 ont une activité 5 centrale, y inclus une activité anti-dépressive. Cette activité peut être démontrée chez les animaux à sang chaud. Par exemple, 6 souris sont traitées au moyen du composé à tester. 1 heure après, on administre par voie intra-péritonéale une dose de tëtrabenazine (normalement 150 mg/kg) provoguant la ptôse. 10 La ptôse est enregistrée 1 heure après l'injection de tétra-bénazine. La DE,.g correspond à la dose à laquelle la ptôse est empêchée dans 3 souris sur 6. Le nombre de souris souffrant de ptôse est enregistré. La DE^ est calculée par la méthode de Behrens, Arch. Exp. Path. & Pharm. 140, 237 15 (1929).

Lorsqu'on utilise la 1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dichlorophényl) -thiourée dans le procédé susmentionné, elle démontre une DE__ de 5,7 mg/kg.

DU

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Exemple 1

Une solution de 50,0 g de 2,6-dichlorophényl-isothio-cyanate dans 150 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée au cours de 4 heures à une solution glacée de 350 ml d1éthylênediamine 5 dans 150 ml de tétrahydrofuranne. La solution obtenue est remuée jusqu'au lendemain à la température ambiante et concentrée. Le produit est réparti entre 1 litre d'acide chlorhy-drique IN et 600 ml de chlorure de méthylène. La couche aqueuse est extraite avec deux fois 300 ml de chlorure de 10 méthylène, rendue basique avec une solution 4N d'hydroxyde de sodium, puis extraite avec trois fois 500 ml de chlorure de méthylène. Les extraits basiques combinés sont lavés avec 100 ml d'eau, séchés sur du carbonate de potassium et concentrés. On obtient ainsi la 1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dichlorophényl)-15 thiourée fondant à 136-138°. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le point de fusion est de 135-137°.

La substance de départ peut être obtenue de la manière suivante :

(A) Dans un ballon de 500 ml sec, on place une solution 20 de 17 g de thiocyanate d'ammonium dans 100 ml d'acétone, puis ajoute,au cours de 5 minutes, 23,3 ml de chlorure de benzoyle. Ensuite, on chauffe le mélange à reflux pendant 5 minutes et, sous refroidissement, ajoute une solution de 320 g de 2,6-dichloroaniline dans 100 ml d'acétone au cours de 10 minutes. 25 Après avoir remué pendant 10 minutes, on verse le mélange de réaction sur 1,5 litres d'eau et récolte le précipité jaune. Cette substance est mise en suspension dans 300 ml de solution à 10% d'hydroxyde de sodium, après quoi on chauffe la suspension à reflux pendant 15 minutes et filtre à chaud pour obtenir la 30 1-(2,6-dichlorophényl)-thiourée fondant à 158-160°.

Une solution de 156,9 g du produit ainsi obtenu dans 1 litre de chlorobenzêne.est chauffée à reflux pendant 20 heures et concentrée.L'huile obtenue est triturée avec 1 litre d'hexane chaud et filtrée. En refroidissant jusqu'au lendemain, on 35 obtient le 2,6-dichlorophénylisothiocyanate fondant à 41-42°. Par concentration du filtrat, on obtient davantage de produit ef

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fondant à 41-43° en deux récoltes. Après recristallisation dans l'hexane, le point de fusion est de 41-42°.

(B) Une solution de 800 g de 2,6-dichloroaniline dans 3,2 litres de chlorobenzène, 6,9 ml de diméthylformamide et 5 708 ml de thiophosgëne est chauffée lentement à 110°, le mélange de réaction écumant. Après 30 minutes à 110°, le mélange est refroidi à 70°, filtré à travers du gel de silice et concentré à siccité. Par distillation de l'huile résiduelle, on obtient le 2,6-dichlorophénylisothiocyanate ; p.éb. 100°/ 10 0,3 mm, p.f. 41-42°.

Exemple 2

Une solution de 12,68 g de 1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dichlorophényl)-thiourée dans 80 ml d'éthanol, 4,0 ml d'acide chlorhydrigue concentré et 12 ml d'iodure de méthyle est chauffée 15 à reflux pendant 2 heures. Tout en refroidissant, on verse le mélange dans 200 ml d'eau et ajoute suffisamment de solution 4N d'hydroxyde de sodium pour porter le pH à 11. La solution aqueuse est extraite avec trois fois 150 ml de chlorure de méthylène, puis les couches organiques combinées sont lavées 20 avec 100 ml d'eau, séchées sur du carbonate de potassium et concentrées. La gomme obtenue devenant solide au repos consiste en 1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dichlorophényl)-2-méthylisothiourée, p.f. 74-79°,dont les données spectroscopiques sont conformes à celles de la structure prévue. La substance,qui est trop 25 labile pour purification,est acidifiée avec de l'acide chlorhy-drique et cristallisée dans le mélange éthanol/éther pour donner le dichlorhydrate de 1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dichlorophényl) -2-méthylisothiourée •, p.f. 179-184°. Après deux cristallisations dans le mélange éthanol/éther, le point de fusion 30 est de 179-182°.

Exemple 3

De manière analogue à celle décrite à l'exemple 1,

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on fait réagir de 1'éthylênediamine avec du 2,6-dibromophényl-isothioayanate pour obtenir la 1- (2-aminoéthyl)-3-(2,6-dibr.omo-phényl)-thiourée fondant à 155-157°.

La substance de départ peut être obtenue de la manière 5 suivante :

Une solution de 4,6 ml de chlorure de benzoyle dans 10 ml d'acétone est ajoutée au cours de 5 minutes à une solution de 3,32 g de thiocyanate d'ammonium dans 60 ml d'acétone sec à reflux. La solution obtenue est chauffée à reflux pendant 10 10 minutes et une solution de 10,0 g de 2,6-dibromoaniline dans 40 ml d'acétone est ajoutée au cours de 10 minutes. Après 15 minutes au reflux, le mélange de réaction est versé dans 300 ml d'eau et filtré. La substance solide obtenue est mise en suspension dans 30 ml de solution à 10% d'hydroxyde de sodium, 15 puis chauffée à ébullition pendant 10 minutes. La solution claire est acidifiée, neutralisée à pH 8 avec de l'ammoniac et filtrée pour donner la 1-(2,6-dibromophényl)-thiourée ; p.f. 186-189°. Après recristallisation dans le méthanol aqueux, le point de fusion est de 192-193°.

20 Une suspension de 101 g (0,326 mole) du produit ainsi obtenu dans 1 litre de chlorobenzène est remuée et chauffée à reflux pendant 20 heures, puis la solution obtenue est filtrée et évaporée. La substance solide obtenue est triturée avec de l'éther de pétrole bouillant, puis filtrée. Au refroi-25 dissement, des aiguilles jaunes de 2,6-dibromophénylisothio-cyanate se séparent ; p.f. 63-65°. Après recristallisation dans le mélange éther/éther de pétrole, le point de fusion est de 65-66°.

Exemple 4

30 Une solution de 11,1 g de 2,6-difluorophénylisothio-

cyanate dans 30 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée à une solution glacée de 100 ml d'éthylênediamine dans 100 ml de tétrahydrofuranne au cours de 10 minutes. Le mélange de réaction est remué jusqu'au lendemain à la température ambiante

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concentré dans le vide et réparti entre 50 ml de chlorure de méthylène et 200 ml d'eau. La couche aqueuse est extraite deux fois avec des portions de 50 ml de chlorure de méthylène, puis les couches organiques combinées sont séchées sur du 5 carbonate de potassium et évaporées jusqu'à l'obtention d'une écume qui, par trituration avec un mélange éthanol/eau, donne la 1,1-éthylène-bis[3-(2,6-difluorophényl)-2-thiourée]. Après deux recristallisations dans le mélange éthanol/eau, le point de fusion est de 200-204°.

10 La couche aqueuse obtenue ci-dessus est évaporée jusqu'à l'obtention d'une huile brune que l'on dissout dans de l'eau et passe à travers une colonne de résine échangeuse de cations de 300 ml de Dowex-50-W sous la forme H+. L'élution avec des portions de 500 ml d'eau, de pyridine 15 aqueuse à 20% et de triéthylamine aqueuse à 20% ne donne que des traces de substance non identifiée . En continuant l'élution avec 800 ml d'un mélange 1:1:3 triéthylamine/éthanol/eau, on obtient une huile que l'on acidifie avec de l'acide succinique et cristallise dans le mélange éthanol/éther pour obtenir le 20 sel succinique de 1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-difluorophényl)-thiourée? p.f. 74-79°. Par filtration, on obtient du produit additionnel fondant à 68-75°. Après recristallisation dans le mélange éthanol/éther, le point de fusion est de 80-84°.

La substance de départ peut être préparée de la manière 25 suivante:

Une suspension de 11,0 g de 2,6-difluoroaniline dans 100 ml d'acide chlorhydrique IN et 50 ml de chlorure de méthylène est remuée et additionnée de 6,8 ml de thiophosgène. Après avoir maintenu pendant 3 heures à la température ambiante, 30 on sépare les couches et extrait la phase aqueuse deux fois avec 100 ml de chlorure de méthylène. Les couches aqueuses combinées sont lavées avec 50 ml d'eau, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées. L'huile résiduelle est distillée,

et la fr.iction a point d'ébullition 160-165°/100 mm 35 récoltée consiste en 2,6-difluorophénylisothiocyanate.

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Exemple 5

Une solution de 16,57 g de 1-(2-acétylaminoéthyl)-2-(2,6-dichlorophényl)-guanidine dans 150 ml d'acide chlorhydrique concentré est chauffée à reflux pendant 16 heures, puis concentrée sous pression réduite. Par trituration avec de l'éthanol, on obtient 24,06 g d'un solide blanc, que l'on recristallise dans le mélange éthanol aqueux/éther pour obtenir le dichlorhydrate de 1-(2-aminoéthyl)-2-(2,6-dichlorophényl)-guanidine, fondant partiellement à 154-160° ; p.f. net à 222-224°. Par addition d'éther au filtrat, on obtient davantage de produit fondant partiellement à 155-160° ; p.f. net à 221-224°.

La substance de départ peut être obtenue de la manière suivante :

Une solution de 45,0 g de 1-(2,6-dichlorophényl)-2-méthylisothiourée et 44,75 g de N-acétyléthylènediamine dans 35 ml d'alcool amylique est chauffée à une température de bain de 180° pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange est réparti entre des portions de 250 ml de solution d'hydroxyde de sodium IN et de chlorure de méthylène. La couche aqueuse est extraite deux fois avec 250 ml de chlorure de méthylène et les couches organiques combinées sont lavées avec 200 ml d'eau, séchées sur du carbonate de potassium et évaporées jusqu'à l'obtention d'une huile. Par trituration avec de l'éther, on obtient la 1-(2-acétylaminoéthyl)-2-(2,6-dichlorophényl)-guanidine ; p.f. 186-193°.

Après une nouvelle addition d'éther au filtrat, on obtient davantage de produit à point de fusion 184-19 3°. Après deux recristallisations dans le mélange chlorure de méthylène/ hexane, le point de fusion est de 196-198°.

Exemple 6

D'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 1,

;i8

on fait réagir la 1-(2-aminoéthyl)-pipéridine avec le 2,6-dichlorophénylisothiocyanate pour obtenir directement (sans extraction) la 1-(2,6-dichlorophényl)-3-[2-(1-pipéridino)éthyl]-2-thiourée ; p.f. 165-168°. Le chlorhydrate fond à 205-208°.

5 Exemple 7

On prépare des comprimés de la teneur suivante :

par comprimé

1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dichlorophényl)-

thiourée 1,00 mg

10 lactose anhydre 137,00 mg cellulose microcristallisée 40,00 mg amidon de mais 20,00 mg stéarate de magnésium 2,00 mg

Poids total 200,00 mg

15 On prépare un pré-mélange de la substance active et d'une partie du lactose anhydre, que l'on broie. Le reste du lactose est additionné au premix, ainsi que la cellulose microcristallisée et l'amidon de mais, après quoi on broie pendant. 15' minutes. On ajoute ensuite le stéarate de magnésium 20 en mélangeant pendant 2 minutes. On comprime ensuite en comprimés de manière appropriée.

19

Exemple 8

On prépare des comprimés de la teneur suivante :

Par comprimé

1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dichloro-5 phényl)-thiourée 1,00 mg lactose hydraté 162,00 mg amidon modifié 15,00 mg amidon prégélatinisé 20,00 mg stéarate de magnésium 2,00 mg

10 Poids total 200,00 mg

On prépare un mélange préliminaire avec la substance active et une partie du lactose hydraté que l'on broie. Le mélange obtenu est mélangé avec le reste du lactose hydraté, l'amidon modifié et l'amidon prégélatinisé, puis on granule 15 avec de l'eau. Le granulé obtenu est séché jusqu'au lendemain.et broyé avec le stéarate de magnésium. On prépare les comprimés de manière usuelle par compression.

Exemple 9

On prépare une formulation pour capsules ayant la 20 teneur suivante :

Par capsule

1-(2-aminoéthyl)-3-(2,6-dichloro phényl)-thiourée 1,00 mg lactose hydraté 163,00 mg

25 amidon de mais 30,00 mg talc 5,00 mg stéarate de magnésium 1,00 mg

Poids total 200,00 mg

Un mélange préliminaire de la substance active et d'une 30 partie du lactose hydraté est préparée et broyée. Ensuite, on er

20

ajoute le restant du lactose et l'amidon de maïs au mélange broyé et remue bien. Finalement, on ajoute le talc et le stéarate de magnésium et mélange pendant 5 minutes, puis met en capsules de gélatine dure.

- 21 -

Claims

REVENDICATIONS

.1. Procédé pour la préparation de dérivés de thiourée de formule générale

I'

NH—A—CH2CH2—R3

ii îR

5 dans laquelle A est un groupe -C-NH- ou -C=N-, X

= soufre ou imino, R = alcoyle inférieur, R1^ et R'2 = halogène et R^ = amino ou pipéridino,

et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que

10 a) pour la préparation de composés de formule générale I1

ci-dessus, dans laquelle A = -C-NH- et R'-^, R'2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, c'est-à-dire de composés de formule générale s

nh—c—nh—ch2ch2—r3 la

15 dans laquelle R'^, R'2 et ^3 ont la même significa tion que ci-dessus,

on traite un composé de formule générale er

- 22

j

N=C=S

II

dans laquelle R'^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus,

avec de l1éthylênediamine ou de 1'aminoéthyl-pipéridine ;

5 ou b) pour la préparation de composés de formule générale I'

NH

ci-dessus, dans laquelle A = -C-NH-, R3 = amino et R'^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus, c'est-à-dire de composés de formule générale

NH

,N H—c—N H—CH 2 C H2—N H2

lb

10

dans laquelle R'^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus,

on désacyle un composé de formule générale r

- 23 -

H

NH—C—NH CH2CH2 NH R4

III

dans laquelle R1^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus et R^ = alcanoyle.inférieur,

ou c) pour la préparation de composés de formule générale I'

jJH

5 ci-dessus, dans laquelle A =-C-NH-, R3 = pipéridino et R1 et R12 ont la même signification que ci-dessus, c'est-à-dire de composés de formule générale

/R'-,

:—NH—CH2CH2 N

r

J

V

le

10

dans laquelle R'^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus,

on traite un composé de formule générale

&

NH

NH—C—SR

IV

dans laquelle R, R'^ et R'2 ont la même signification que ci-dessus,

- 24 -

avec de 1'aminoéthylpipéridine,

ou d) pour la préparation de composés de formule générale I'

fR

ci-dessus, dans laquelle A = -C=N- et R, R'2 et R3 ont la même signification que ci-dessus, c'est-à-dire de composés 5 de formule générale sr

^ nh—c=n—ch2ch2—r3 ^

dans laquelle R, R'^/ R'"2 et R3 ont même signification que ci-dessus,

on traite un composé de formule générale la ci-dessus avec 10 un agent d'alcoylation inférieur, .

et e) le cas échéant, on convertit un dérivé de thiourée de formule générale I' obtenu, ou l'un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement non-acceptables, en un sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable.

15 2. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé

X

li en ce que A = -C-NH.

.3. Un procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que X = soufre.

4. Un procédé selon la revendication 1, caractérisé SR

20 en ce que A = -C=N-.

5. Un procédé seion la revendication 3, caractérisé

eT

- 25 - •

en ce qu'on utilise un composé de formule générale II, dans laquelle R'^ et R'^ = chlore, comme substance de départ.

6. Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale II, dans laquelle R'^

5 et R*2 = brome, est traité avec de 1'éthylênediamine.

7. Un procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale II, dans laquelle R'^ et R'2 = fluoro, est traité avec de 1'éthylênediamine.

8. Un procédé selon la revendication 2, caractérisé 10 en ce qu'un composé de formule générale III, dans laquelle

R'^ et R'2 = chloro, est utilisé comme substance de départ.

9. Un procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale la, dans laquelle R'^ et R'2 = chlore et R^ = arnino, est traité avec un agent de

15 méthylation.

10. Procédé pour la fabrication de préparations ayant, une action anti-hypertensive, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale-

nh—'a—ch2ch2 r3

2(3

25

X SR

dans laquelle A = -H-NH- ou -è=N-, X = soufre ou imino, R = alcoyle inférieur, R^ et R2 indépendamment = H, halogène ou alcoyle inférieur et R^ = amino ou pipéridino,

ou l'un de -ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptablesf est mélangé, en tant que substance active, avec des supports solides ou liquides, non-toxiques, .inertes et thérapeutiquement compatibles, usuellement utilisés dans de telles préparations, et/ou des excipients.

er