CH655722A5

CH655722A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-THIOPHENE ACETIC ACID DERIVATIVES.

Info

Publication number: CH655722A5
Application number: CH1967/83A
Authority: CH
Inventors: Roger Nabet; Serge Andres
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1982-12-03
Filing date: 1983-04-12
Publication date: 1986-05-15
Also published as: DK138490A; FI831115L; GB2132607A; DK139983D0; SE8703494D0; AT392784B; FI83646C; AU556803B2; DK160427B; PT76534B; IE831075L; SE8301785L; DE3314029A1; JPH0480910B2; IT8348215A0; NZ204509A; SE457724B; PT76534A; DK160427C; LU84748A1

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de l'acide 2-thiophénacétique de formule I: The subject of the present invention is a process for the preparation of 2-thiophenacetic acid derivatives of formula I:

(I) (I)

(IV) 40 (IV) 40

'CH-C0oH 'CH-C0oH

I 2 I 2

(I') (I ')

dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de 45 carbone et Rj, R, et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un atome d'halogène. in which R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and Rj, R, and R3, identical or different, each represent a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or an atom halogen.

Ces produits sont des produits intermédiaires utilisables pour la préparation de produits pharmaceutiques, en particulier anti-inflam-50 matoires. These products are intermediate products which can be used for the preparation of pharmaceutical products, in particular anti-inflammatory agents.

Des produits finals pouvant être préparés à partir des produits obtenus par le présent procédé sont en particulier décrits dans le brevet français N° 2068425. Final products which can be prepared from the products obtained by the present process are in particular described in French patent No. 2068425.

On connaissait déjà plusieurs procédés de préparation des pro-55 duits de formule I. Several processes for the preparation of products of formula I were already known.

Dans la référence M. Berçot-Vatteroni et al., «Bull. Soc. Chim. France» 1961 p. 1820 est décrit suivant: In the reference M. Berçot-Vatteroni et al., “Bull. Soc. Chim. France ”1961 p. 1820 is described as follows:

NaCN NaCN

ch2cn ch2cn

C05Et2 C05Et2

M M

g"' g "'

KOH n a KOH KOH n a KOH

.CH-C02H< CH-CN < .CH-C02H <CH-CN <

R R R R

C02Et ri(3-CH-CN C02And laughed (3-CH-CN

C02Et C02And

3 3

Dans la référence F. Clemence et al., «Eur. J. Med. Chem.» 1974 (9) 390, on décrit le procédé suivant: In the reference F. Clemence et al., “Eur. J. Med. Chem. " 1974 (9) 390, the following process is described:

655 722 655,722

CICOCO-Et CICOCO-And

3, ^ g-C02H 3, ^ g-C02H

Q 0 Q 0

acoh acoh

M/ CH, M / CH,

ch- Mgl ch- Mgl

.chco2h |ïl£12^s; ç-co2h .chco2h | ïl £ 12 ^ s; here-co2h

CH-, CH-,

oh Oh

Dans la demande de brevet français N° 2398068 de la firme Sagami est décrit le procédé suivant: In the French patent application N ° 2398068 from the firm Sagami, the following process is described:

R £ u R £ u

0 ^"3 n Ro Ò] 0 ^ "3 n Ro Ò]

Ri = H ou alkyle inférieur R2 = H, radical hydrocarboné ou halogène Ri = H or lower alkyl R2 = H, hydrocarbon or halogen radical

R CH™ R CH ™

Vr^ 1 Vr ^ 1

-CH Hal2 Hal2 -CH Hal2 Hal2

'q fl j hydroxydede métal alcalin 'q fl j alkali metal hydroxide

Hai = halogène r. Hai = halogen r.

Ces procédés comportent au moins 4 étapes à partir du thio-phène ou d'un thiophène substitué. These methods comprise at least 4 steps starting from thiophene or from a substituted thiophene.

On a maintenant mis au point un nouveau procédé de préparation des dérivés de formule I en trois étapes à partir d'un ester de -l'acide thiényl-2-acétique éventuellement substitué sur le noyau thiényle. L'acide thiénylacétique est utilisé notamment pour la synthèse de produits antibiotiques, en particulier de céphalosporines. Les esters des acides dérivés de l'acide thiényl-2-acétique sont donc accessibles en grandes quantités et à des prix intéressants. We have now developed a new process for the preparation of the derivatives of formula I in three stages starting from an ester of thienyl-2-acetic acid optionally substituted on the thienyl nucleus. Thienylacetic acid is used in particular for the synthesis of antibiotic products, in particular of cephalosporins. The esters of acids derived from 2-thienyl-acetic acid are therefore accessible in large quantities and at attractive prices.

Ces produits de départ peuvent être préparés facilement à partir des acides correspondants par les méthodes usuelles d'estérification. These starting materials can be easily prepared from the corresponding acids by the usual methods of esterification.

Le procédé objet de la présente demande est caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'une base forte, un carbone d'alkyle de formule: (Alkl)2C03 The process which is the subject of the present application is characterized in that an alkyl carbon of the formula: (Alkl) 2C03 is made to act, in the presence of a strong base.

dans laquelle Alkj représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, avec un ester de formule II: in which Alkj represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, with an ester of formula II:

r2 ^ r2 ^

ch3 ch3

c-co2h h c-co2h h

(II) (II)

CH2-C02 Alkg dans laquelle Alk2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule III : CH2-C02 Alkg in which Alk2 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, to obtain a product of formula III:

(III) (III)

C02 C02

que l'on fait réagir, en présence d'une base forte, avec un produit de formule R —X. dans laquelle R a la signification précédente et X représente un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel du radical R, pour obtenir un produit de formule IV : which is reacted, in the presence of a strong base, with a product of formula R —X. in which R has the above meaning and X represents a functional derivative or an equivalent of a functional derivative of the radical R, to obtain a product of formula IV:

(IV) (IV)

C02 Alk1 C02 Alk1

que l'on soumet à une réaction de décarbalkoxylation pour obtenir le produit de formule I attendu. which is subjected to a decarbalkoxylation reaction to obtain the expected product of formula I.

Parmi les significations que peuvent avoir les substituants R, Rls R2 et R3, on peut citer les radicaux alkyles inférieurs, à savoir méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, .butyle secondaire ou tert.-butyle. Les substituants Rlt R2 et R3 peuvent égale-35 ment représenter un atome d'halogène, à savoir fluor, chlore, brome, iode. Among the meanings that the substituents R, Rls R2 and R3 may have, mention may be made of lower alkyl radicals, namely methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, secondary butyl or tert.-butyl. The substituents Rlt R2 and R3 may also represent a halogen atom, namely fluorine, chlorine, bromine, iodine.

Les symboles Alkj et Alk2 peuvent prendre l'une des significations indiquées ci-dessus pour les radicaux R à R3. The symbols Alkj and Alk2 can take one of the meanings indicated above for the radicals R to R3.

Les produits de départ de formule II peuvent être préparés selon 40 les méthodes usuelles à partir des acides correspondants qui sont notamment décrits dans le brevet français N° 2377398. The starting materials of formula II can be prepared according to the usual methods from the corresponding acids which are described in particular in French patent No. 2377398.

La réaction du carbonate d'alkyle sur le produit de formule II peut être effectuée en présence d'une base forte telle qu'un alcoolate de métal alcalin, de préférence l'éthylate de sodium préparé in situ 45 par addition de sodium dans l'éthanol anhydre. On peut cependant opérer à l'aide de tert.-butylate de sodium ou de potassium. On peut également utiliser une autre base forte telle que l'hydrure de sodium ou un autre hydrure de métal alcalin. Cette réaction peut également être effectuée par transfert de phase dans les conditions usuelles. 50 On peut opérer dans le milieu constitué par l'alcool lorsque l'on utilise un alcoolate de métal alcalin. On peut également opérer en présence d'un autre solvant, par exemple le toluène, qui peut également être utilisé pour chasser l'excès d'alcool présent dans le milieu. The reaction of the alkyl carbonate on the product of formula II can be carried out in the presence of a strong base such as an alkali metal alcoholate, preferably sodium ethylate prepared in situ 45 by addition of sodium in the anhydrous ethanol. However, one can operate using sodium or potassium tert.-butoxide. Another strong base can also be used, such as sodium hydride or another alkali metal hydride. This reaction can also be carried out by phase transfer under the usual conditions. 50 One can operate in the medium consisting of alcohol when using an alkali metal alcoholate. It is also possible to operate in the presence of another solvent, for example toluene, which can also be used to remove the excess alcohol present in the medium.

On peut faire varier les proportions des différents constituants 55 selon les méthodes connues de l'homme de métier. C'est ainsi par exemple que la quantité de sodium peut varier entre 1 et 1,5 équivalent par rapport à l'ester de formule II lorsque l'on utilise un alcoolate de sodium comme base. The proportions of the various constituents 55 can be varied according to methods known to those skilled in the art. Thus, for example, the amount of sodium can vary between 1 and 1.5 equivalent with respect to the ester of formula II when a sodium alcoholate is used as a base.

La température et le temps de réaction peuvent également être 60 variables. La durée de réaction peut varier de 2 à 8 h environ. La température peut varier de 90 à 135 C environ (reflux du toluène ou du xylène). The temperature and reaction time can also be variable. The reaction time can vary from 2 to 8 hours approximately. The temperature can vary from 90 to 135 C approximately (reflux of toluene or xylene).

Enfin, le carbonate de formule (Alki)2C03 peut être utilisé en proportion variable. Finally, the carbonate of formula (Alki) 2C03 can be used in variable proportion.

65 Le produit de formule III, dans laquelle Rl5 R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et Alkj et AÌk2 représentent chacun un radical éthyle, est décrit avec son procédé de préparation dans la référence «J. A. C. S.» 68, 1934 (1946). 65 The product of formula III, in which R15 R2 and R3 each represent a hydrogen atom and Alkj and AÌk2 each represent an ethyl radical, is described with its preparation process in the reference “J. A. C. S. " 68, 1934 (1946).

655722 655722

La transformation du produit de formule III en produit de formule IV est effectuée en présence d'une base forte qui peut être choisie dans le même groupe que celui cité précédemment. On opère comme précédemment, de préférence en présence d'éthylate de sodium préparé in situ. On opère de préférence en présence d'un autre solvant tel que le toluène. On peut également opérer en utilisant une réaction par transfert de phase. The transformation of the product of formula III into a product of formula IV is carried out in the presence of a strong base which can be chosen from the same group as that mentioned above. The procedure is as above, preferably in the presence of sodium ethylate prepared in situ. It is preferably carried out in the presence of another solvent such as toluene. One can also operate using a phase transfer reaction.

Le dérivé RX peut représenter par exemple un halogénure d'alkyle tel que le chlorure, bromure ou iodure. RX peut également représenter un sulfate d'alkyle de formule R2S04 (X représente alors une demi-molécule de S04). The derivative RX can represent, for example, an alkyl halide such as chloride, bromide or iodide. RX can also represent an alkyl sulphate of formula R2SO4 (X then represents a half-molecule of SO4).

Le dérivé RX peut également représenter un autre dérivé d'alky-lation, le radical X représentant un dérivé fonctionnel ou un équivalent de dérivé fonctionnel connu en chimie organique. The derivative RX can also represent another alkylation derivative, the radical X representing a functional derivative or an equivalent of functional derivative known in organic chemistry.

Comme précédemment, on peut également opérer dans des conditions variées de température, durée de réaction ou quantités respectives de réactifs. As before, it is also possible to operate under various conditions of temperature, reaction time or respective amounts of reagents.

C'est ainsi que, par mole de produit de formule III, on peut utiliser de 1 à 1,5 mol de produit RX. Thus, per mole of product of formula III, one can use from 1 to 1.5 mol of product RX.

La durée de réaction peut varier de 30 min à 3 h, par exemple, la température étant comprise de préférence entre 50 et 100, plus préfé-rentiellement entre 50 et 80 C. The reaction time can vary from 30 min to 3 h, for example, the temperature preferably being between 50 and 100, more preferably between 50 and 80 C.

Dans un mode d'exécution préféré du procédé, on opère en présence d'éthylate de sodium après élimination de l'éthanol à l'aide d'un solvant tel que le toluène dans lequel est effectuée la réaction d'alkylation. In a preferred embodiment of the process, the operation is carried out in the presence of sodium ethylate after elimination of the ethanol using a solvent such as toluene in which the alkylation reaction is carried out.

La transformation du produit de formule IV en produit de formule I est effectuée de manière avantageuse d'abord par traitement par une base alcaline pour obtenir un sel de l'acide attendu, acide qui est ensuite isolé par addition d'un acide. La première phase est réalisée soit dans l'eau, soit dans un mélange eau/solvant miscible à l'eau. Comme solvant, on utilise de préférence un alcool inférieur tel que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. On utilise de préférence la soude ou la potasse comme base alcaline. On opère de pré; férence à une température comprise entre 20° C et la température de reflux, plus préférentiellement entre 50° C et la température de reflux. La durée de réaction peut être comprise entre 2 et 15 h. The transformation of the product of formula IV into the product of formula I is advantageously carried out first by treatment with an alkaline base to obtain a salt of the expected acid, acid which is then isolated by addition of an acid. The first phase is carried out either in water or in a water / water-miscible solvent mixture. As the solvent, a lower alcohol such as methanol, ethanol or isopropanol is preferably used. Soda or potash is preferably used as the alkaline base. We operate from meadow; ference at a temperature between 20 ° C and the reflux temperature, more preferably between 50 ° C and the reflux temperature. The reaction time can be between 2 and 15 h.

L'acidification finale est réalisée de préférence avec de l'acide chlorhydrique concentré. La réaction est de préférence effectuée avec adjonction d'un solvant organique tel que le toluène; on opère à une température qui peut varier entre la température ambiante et le reflux du solvant. The final acidification is preferably carried out with concentrated hydrochloric acid. The reaction is preferably carried out with the addition of an organic solvent such as toluene; one operates at a temperature which can vary between room temperature and the reflux of the solvent.

La présente invention a particulièrement pour objet un procédé de préparation d'un produit de formule I': The present invention particularly relates to a process for the preparation of a product of formula I ':

R R

dans laquelle R a la signification indiquée précédemment, caractérisé en ce que l'on met en œuvre le procédé tel que décrit précédemment au départ d'un ester de l'acide thiénylacétique II': in which R has the meaning indicated above, characterized in that the method as described above is implemented, starting from an ester of thienylacetic acid II ′:

Ov <in Ov <in

Xs^ ^-CH2-C02 AUc2 Xs ^ ^ -CH2-C02 AUc2

Plus particulièrement, on utilise un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle ou éthyle, et notamment un produit de formule RX dans laquelle R représente un radical méthyle. More particularly, a product of formula RX is used in which R represents a methyl or ethyl radical, and in particular a product of formula RX in which R represents a methyl radical.

Il est à noter que, comme indiqué précédemment, l'objet du présent brevet est un procédé en trois étapes menant des produits de formule II aux produits de formule III, puis aux produits de formule IV et enfin aux produits de formule I. It should be noted that, as indicated above, the subject of this patent is a three-step process leading from the products of formula II to the products of formula III, then to the products of formula IV and finally to the products of formula I.

La présente invention a plus particulièrement pour objet le procédé en trois étapes tel que décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'on met en œuvre ce procédé au départ du carbonate d'éthyle et d'un produit de formule II dans laquelle Alk, représente un radical éthyle. A more particular subject of the present invention is the three-step process as described above, characterized in that this process is carried out starting from ethyl carbonate and a product of formula II in which Alk , represents an ethyl radical.

Dans le procédé objet du brevet, la base forte que l'on utilise est de préférence l'éthylate de sodium. De même, on utilise de préférence un sulfate de méthyle. In the process which is the subject of the patent, the strong base which is used is preferably sodium ethylate. Likewise, methyl sulfate is preferably used.

Enfin, on met en œuvre le procédé dans les conditions préférées suivantes pour préparer l'acide a-méthyl-2-thiophénaeétique: Le procédé est caractérisé en ce que l'on fait agir, en présence d'éthylate de sodium, le carbonate d'éthyle sur le thiényl-2-acétate d'éthyle pour obtenir le thiényl-2-malonate d'éthyle, sur lequel on fait agir le sulfate de méthyle pour obtenir le thiényl-2-méthylmalonate d'éthyle, sur lequel on fait agir la soude, puis l'acide chlorhydrique pour obtenir le produit attendu. Finally, the process is carried out under the following preferred conditions to prepare a-methyl-2-thiophenaeetic acid: The process is characterized in that, in the presence of sodium ethylate, the carbonate d on ethyl thienyl-2-acetate to obtain ethyl thienyl-2-malonate, on which methyl sulfate is made to obtain ethyl thienyl-2-methylmalonate, on which to act soda, then hydrochloric acid to obtain the expected product.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. The following examples illustrate the invention without, however, limiting it.

Exemple I: Example I:

Acide a-mêthyl-2-thiophénacétique. Α-methyl-2-thiophenacetic acid.

Stade A : thiényl-2-malonate d'éthyle. Stage A: ethyl 2-thienyl-malonate.

On mélange sous azote 225 cm3 d'éthanol absolu et 16,5 g de sodium. On maintient le reflux d'éthanol jusqu'à dissolution puis concentre à sec sous pression réduite pour éliminer l'éthanol. On introduit sur l'éthylate de sodium, à 100: C et en maintenant la température entre 90 et 95: C, 150 cm3 de carbonate d'éthyle puis, en 10 min, 100 g de thiényl-2-acétate d'éthyle et 100 cm3 de toluène. On porte à 105 C et distille en 2 h environ 120 cm3 de mélange toluène/ éthanol/carbonate d'éthyle. On maintient à 105C pendant 2 h supplémentaire puis refroidit à 20 C et verse dans 600 cm3 d'eau glacée contenant 80 cm3 d'acide chlorhydrique pur 22e B. 225 cm3 of absolute ethanol and 16.5 g of sodium are mixed under nitrogen. The reflux of ethanol is maintained until dissolution and then concentrated to dryness under reduced pressure to remove the ethanol. 150 cm 3 of ethyl carbonate are introduced onto sodium ethylate at 100: C and maintaining the temperature between 90 and 95: C and then, in 10 min, 100 g of ethyl 2-thienyl-acetate and 100 cm3 of toluene. It is brought to 105 ° C. and distilled over 2 hours about 120 cm3 of toluene / ethanol / ethyl carbonate mixture. Maintained at 105C for an additional 2 h then cooled to 20 C and poured into 600 cm3 of ice water containing 80 cm3 of pure hydrochloric acid 22e B.

On décante, réextrait la phase aqueuse au toluène et lave les phases toluéniques réunies à l'eau. On concentre la solution toluéni-que sous pression réduite. On obtient le produit brut attendu que l'on distille sous une pression de 2 mm de mercure. On obtient 134,4 g de produit attendu. Decanting, re-extracting the aqueous phase with toluene and washing the toluene phases combined with water. The toluenic solution is concentrated under reduced pressure. The expected crude product is obtained which is distilled under a pressure of 2 mm of mercury. 134.4 g of expected product are obtained.

Eb2 = 118-120 C. Eb2 = 118-120 C.

Stade B: thiényl-2-méthylmalonate d'éthyle. Stage B: ethyl thienyl-2-methylmalonate.

On introduit sous azote 10,45 g de sodium dans 160 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant 45 min et distille 60 cm3 d'éthanol. On ajoute 300 cm3 de toluène. On chauffe au reflux tout en agitant et distille l'éthanol à volume constant par addition de toluène. On ajoute ainsi 250 cm3 de toluène et récupère environ 250 cm3 de mélange éthanol/toluène. 10.45 g of sodium are introduced under nitrogen into 160 cm 3 of absolute ethanol. The reflux is maintained for 45 min and 60 cm 3 of ethanol are distilled. 300 cm3 of toluene are added. The mixture is heated to reflux while stirring and the ethanol is distilled at constant volume by the addition of toluene. 250 cm3 of toluene are thus added and approximately 250 cm3 of ethanol / toluene mixture is recovered.

On refroidit à 20: C et ajoute 100 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 200 cm3 de toluène. On agite pendant 20 min. On distille 150 cm3 de mélange toluène'éthanol sous pression réduite puis introduit sous azote 100 cm3 de toluène. On chauffe à 70C et ajoute en 30 min environ 60,9 g de sulfate diméthylique. On maintient à 80 C pendant 45 min, refroidit à 20-25 C et ajoute 200 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 min, décante, lave la phase toluénique avec 100 cm3 d'eau à 5% d'acide chlorhydrique 22: B puis 4 fois 100 cm3 d'eau déminéralisée. On distille 450 cm3 de toluène sous pression réduite et laisse le concentrât à 70; C sous une pression de 15-20 mm de mercure pendant 1 h et obtient 105 g de produit attendu. Cool to 20: C and add 100 g of ethyl thienyl-2-malonate and 200 cm3 of toluene. Stir for 20 min. 150 cm3 of toluene'ethanol mixture are distilled under reduced pressure and then 100 cm3 of toluene are introduced under nitrogen. Heated to 70C and added in 30 min about 60.9 g of dimethyl sulfate. Maintained at 80 C for 45 min, cooled to 20-25 C and added 200 cm3 of demineralized water. The mixture is stirred for 15 min, decanted, the toluene phase is washed with 100 cm3 of water containing 5% hydrochloric acid 22: B and then 4 times 100 cm3 of demineralized water. 450 cm3 of toluene are distilled under reduced pressure and the concentrate is left at 70; C under a pressure of 15-20 mm of mercury for 1 h and obtains 105 g of the expected product.

Stade C: acide a-méthyl-2-thiophénacétique. Stage C: α-methyl-2-thiophenacetic acid.

On ajoute 100 g de thiényl-2-méthylmalonate d'éthyle et 200 cm3 d'éthanol dans une solution de 62,6 g de soude dans 400 cm3 d'eau déminéralisée. On porte à 50 C pendant 4 h puis distille sous pression réduite, en maintenant la température en dessous de 50 C, 300 cm3 d'un mélange éthanol eau. On place sous azote et ajoute successivement 200 cm3 de toluène puis 140 cm3 d'acide chlorhydrique 22 B. On porte 1 12 h au reflux puis refroidit à 20 C. On décante, lave la phase toluénique à plusieurs reprises avec 50 cm3 d'eau et concentre à pression réduite en distillant 180 cm3 de toluène. Le concentrât est désolvaté à 70 C pendant 1 h sous une 100 g of ethyl thienyl-2-methylmalonate and 200 cm3 of ethanol are added in a solution of 62.6 g of sodium hydroxide in 400 cm3 of demineralized water. Was brought to 50 C for 4 h then distilled under reduced pressure, maintaining the temperature below 50 C, 300 cm3 of an ethanol water mixture. It is placed under nitrogen and successively added 200 cm3 of toluene then 140 cm3 of hydrochloric acid 22 B. The mixture is brought to reflux for 1 12 h then cooled to 20 C. It is decanted, the toluene phase is washed several times with 50 cm3 of water and concentrated under reduced pressure by distilling 180 cm3 of toluene. The concentrate is desolvated at 70 ° C. for 1 h under a

4 4

5 5

10 10

15 15

20 20

25 25

30 30

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

5 5

655722 655722

pression de 15-20 mm de mercure. On obtient 58,8 g de produit attendu. pressure of 15-20 mm of mercury. 58.8 g of expected product are obtained.

Exemple 2: Example 2:

Acide thiényl-2-butyrique. Thienyl-2-butyric acid.

Stade A : thiényl-2-éthylmalonate d'éthyle. Stage A: ethyl thienyl-2-ethylmalonate.

On introduit sous azote 12,54 g de sodium dans 192 cm3 d'éthanol absolu. On maintient le reflux pendant 45 min puis distille 72 cm3 d'éthanol. On ajoute 360 cm3 de toluène. On chauffe au reflux pour distiller l'éthanol à volume constant par addition de toluène. On ajoute ainsi 300 cm3 de toluène et récupère le même volume de mélange toluène/éthanol. On refroidit à 20e C et ajoute 120 g de thiényl-2-malonate d'éthyle et 240 cm3 de toluène. On agite pendant 20 min puis distille sous pression réduite 180 cm3 de mélange toluène/éthanol, puis introduit sous azote 120 cm3 de toluène. On chauffe à 75"C puis ajoute en 30 min 99,3 g de sulfate diéthylique. On porte au reflux pendant 1 h, refroidit à 20-25: C et ajoute 240 cm3 d'eau déminéralisée. On agite 15 min, décante et lave la phase toluénique avec 120 cm3 d'eau déminéralisée à 5% d'acide chlorhydrique 22e B puis avec 4 fois 120 cm3 d'eau. On concentre la phase toluénique sous pression réduite après séchage sur sulfate de sodium. On désolvate le concentrât sous une pression de 15-20 mm de mercure à 70 C pendant 1 h. On obtient 145,6 g de produit attendu. 12.54 g of sodium are introduced under nitrogen into 192 cm 3 of absolute ethanol. The reflux is maintained for 45 min then distilled 72 cm3 of ethanol. 360 cm3 of toluene are added. The mixture is heated to reflux to distill the ethanol at constant volume by the addition of toluene. 300 cm3 of toluene are thus added and the same volume of toluene / ethanol mixture is recovered. Cool to 20 ° C. and add 120 g of ethyl thienyl-2-malonate and 240 cm 3 of toluene. Stirred for 20 min then distilled under reduced pressure 180 cm3 of toluene / ethanol mixture, then introduced under nitrogen 120 cm3 of toluene. The mixture is heated to 75 ° C. and then 99.3 g of diethyl sulphate are added over 30 min. The mixture is refluxed for 1 h, cooled to 20-25 ° C. and 240 cm3 of demineralized water are added. Agitation is carried out for 15 min, decanting and the toluene phase is washed with 120 cm3 of demineralized water at 5% hydrochloric acid 22e B and then with 4 times 120 cm3 of water The toluene phase is concentrated under reduced pressure after drying over sodium sulphate. a pressure of 15-20 mm of mercury at 70 ° C. for 1 h. 145.6 g of expected product are obtained.

5 Ce produit est purifié par distillation sous une pression de 0,5 mm de mercure. On recueille 113 g de produit distillant à la température de 95-120 C. 5 This product is purified by distillation under a pressure of 0.5 mm of mercury. 113 g of distillation product are collected at a temperature of 95-120 C.

Stade B: acide thiényl-2-butyrique. Stage B: thienyl-2-butyric acid.

io On agite sous azote jusqu'à dissolution totale un mélange de 62,6 g de soude dans 400 cm3 d'eau déminéralisée puis ajoute 105,4 g de thiényl-2-éthylmalonate d'éthyle puis 200 cm3 d'éthanol. On porte à 50° C pendant 4 h puis distille sous une pression de 20 mm de mercure, à une température de 50° C, environ 300 cm3 15 d'un mélange éthanol/eau. On introduit alors sous azote 22° B. On porte au reflux 1 Vi h, refroidit à 20 C, décante, extrait la phase aqueuse avec 50 cm3 de toluène et lave à plusieurs reprises la phase toluénique avec 50 cm3 d'eau. On sèche la phase toluénique sur sulfate de sodium et concentre à sec sous une pression de 15 à 20 20 mm de mercure à 70 C. On maintient dans ces conditions 1 h supplémentaire et obtient 66,3 g de produit attendu. io A mixture of 62.6 g of sodium hydroxide in 400 cm3 of demineralized water is stirred under nitrogen until complete dissolution, then 105.4 g of ethyl thienyl-2-ethylmalonate and then 200 cm3 of ethanol are added. Was brought to 50 ° C for 4 h and then distilled under a pressure of 20 mm of mercury, at a temperature of 50 ° C, about 300 cm3 of an ethanol / water mixture. 22 ° B is then introduced under nitrogen. The mixture is brought to reflux for 1 h, cooled to 20 ° C., decanted, the aqueous phase is extracted with 50 cm 3 of toluene and the toluene phase is washed several times with 50 cm 3 of water. The toluene phase is dried over sodium sulfate and concentrated to dryness under a pressure of 15 to 20 mm of mercury at 70 C. An additional 1 h is maintained under these conditions and 66.3 g of expected product is obtained.

R R

Claims

655722

2

1. Process for the preparation of 2-thiophenacetic acid derivatives of formula (I):

(I)

: H-C02K

in which R represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms and Ri, R2 and R3, which are identical or different, each represents a hydrogen atom, an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms or an atom halogen, characterized in that an alkyl carbonate of the formula:

(Alk,>, C03

in which Alk represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, with an ester of formula (II):

20

(II)

CH2-C02 Alk2

25

in which Alk2 represents an alkyl radical having from 1 to 4 carbon atoms, to obtain a product of formula (III):

(III)

30

C02 Alk1

which is reacted in the presence of a strong base with a product of formula R — X, in which R has the above meaning and X represents a functional derivative or an equivalent of a functional derivative of the radical R, in order to obtain a product of formula (IV):

C02 Alk ^

which is subjected to a decarbalkoxylation reaction to obtain the expected product of formula (I).

2. Method according to claim 1 for the preparation of a product of formula (F):

h-co2h in which R has the meaning indicated in claim 1, characterized in that the process as described above is carried out starting from an ester of thienylacetic acid (II '):

HCHO, HCl *

CH ^ Cl

(X

(II ')

CH2-C02 Alk2

3. Method according to one of claims l or 2 for the preparation of a product of formula (! ') As described in claim 2, in which R represents a methyl or ethyl radical, characterized in that one uses , in the process described in claim 1, a product of formula RX in which R represents a methyl or ethyl radical.

4. Method according to one of claims l to 3 for the preparation of a product of formula (I ') as described in claim 2 in which R represents a methyl radical, characterized in that one uses, in the process described in claim l, a product of formula RX in which R represents a methyl radical.

5. Method according to one of claims l to 4, characterized in that one implements the method described in claim l from ethyl carbonate and a product of formula (II) in which Alk2 represents an ethyl radical.

6. Method according to one of claims l to 5, characterized in that the strong base which is used is sodium ethylate.

7. Method according to one of claims 1 to 5, characterized in that the product of formula RX is alkyl sulfate.

8. Method according to one of claims 1 to 7 for the preparation of a-methyl-2-thiophenacetic acid, characterized in that the ethyl carbonate is made to act, in the presence of sodium ethylate ethyl thienyl-2-acetate to obtain ethyl thienyl-2-malonate on which methyl sulphate is made to act to obtain ethyl thienyl-2-methylmalonate on which sodium hydroxide is made to act then l hydrochloric acid to obtain the expected product.

35