CH655726A5 - 1,2,8,8a-tetrahydro-cyclopropa(c)-benzo(1,2-b:-4,3-b')-dipyrrol-4(5h)-on-verbindungen sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen. - Google Patents

1,2,8,8a-tetrahydro-cyclopropa(c)-benzo(1,2-b:-4,3-b')-dipyrrol-4(5h)-on-verbindungen sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen. Download PDF

Info

Publication number
CH655726A5
CH655726A5 CH4003/84A CH400384A CH655726A5 CH 655726 A5 CH655726 A5 CH 655726A5 CH 4003/84 A CH4003/84 A CH 4003/84A CH 400384 A CH400384 A CH 400384A CH 655726 A5 CH655726 A5 CH 655726A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
compound
compounds
level
preparation
formula
Prior art date
Application number
CH4003/84A
Other languages
English (en)
Inventor
Wendell Wierenga
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of CH655726A5 publication Critical patent/CH655726A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C07C309/66—Methanesulfonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

es Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf 1,2,8,8a-Tetra-hydro-cyclopropa[c]-benzo [l,2-b:-4,3-b'] -dipyrrol-4(5H)-on-Verbindungen sowie auf ein neues Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
655 726
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen die folgende Formel auf
(11)
Br
S02CH3
S°2CH3
und
OH
S°2CH3
(110
worin
R, für H, CH3-, -CH2Ph, CH2 = CHCH,- -CH,SCH3, -CH2OCH3- -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CC13 oder -CH2CH2Si(R'2)3 steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder den Phenylrest bedeuten,
R4 einen Rest der Formel -S02R'2, -S02CH2C0-Phenyl oder-OOCCH2Z darstellt, sowie RSQ-Q-Alkyl oder Phenyl und Z-CH2I, -CC13, -CH2S02R2, den Phenyl- oder Fluorenylmethylrest bedeuten und
X S03R'2, Cl, Br, I oder OH darstellt.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (11) sind solche der Formeln worin
R2, R3 und R4 weiter oben definiert sind und X"' für S03R'2, Cl, Br oder I steht, sowie 1 R'2 Ci-C5-Älkyl oder Phenyl bedeutet, werden erfindungs-gemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
(loo
25
Verbindungen der Formel mit einem entsprechenden Sulfonylchlorid Tetrachlorkohlen-30 stoff/Triphenylphosphin, Tetrabromkohlenstoff/Triphenyl-phosphin oder N-Jodsuccinimid/Triphenylphosphin umsetzt.
Aus der US-PS 4 169 888 ist das Antibiotikum CC-1065 bekannt. Über die Strukturaufklärung des Antibiotikums CC-1065 wird von D.G. Martin, C.G. Chidester, DJ. Du-35 champ und S.A. Mizsak in «J. Antibiot.», Band 33, Seite 902 (1980), «Structure Proof of Antibiotic CC-1065» berichtet. Die Struktur des Antibiotikums CC-1065 ist in Fig. 1 dargestellt. Das Antibiotikum CC-1065 besteht aus einem System aus 3-Fragmenten, dessen labilster Molekülteil das als 40 l,2,8,8a-Cyclopropa[c]benzo[l,2-b:-4,3-b']dipyrol-4(5H)-on bezeichnete Fragment ist. Dieses wird im folgenden als Verbindung (12) bezeichnet. Versuche zur Gewinnung dieses Fragments durch Abbau des Antibiotikums CC-1065 haben nicht zum Ziel geführt. Somit gibt es kein bekanntes Verfah-45 ren zur Herstellung der Verbindung (12).
Die Verbindung (12) kann durch das im Reaktionsschema der Fig. 2 dargestellte 11-stufige Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung (12) sowie bestimmte, bei ihrer Herstellung anfallende Zwischenprodukte, sind aktiv gegen be-50 stimmte Bakterien, beispielsweise Bacillus subtilis, Klebsiella pneumonia, Sarcina lutea, Staphylococcus aureus und Mycobacterium avium. Folglich lassen sich die betreffenden Verbindungen zur Desinfektion gewaschener und gestapelter, mit S.aureus verunreinigter Gegenstände, die mit Nahrungsmit-55 teln in Berührung gelangen, verwenden. Ferner können die antibakteriell wirksamen Verbindungen auch als bakteriosta-tische Spülungen für gewaschene Kleidung, zum Imprägnieren von Papier und Geweben, zur Unterdrückung des Wachstums empfindlicher Organismen bei Plattentests und in mi-6o krobiologischen Medien verwendet werden. In der Regel können die antibakteriell wirksamen Verbindungen in gleicher Weise zum Einsatz gebracht werden wie das aus der US-PS 4 169 888 bekannte Antibiotikum CC-1065. Diebetreffenden Einsatzgebiete sind dem mit Antibiotika befassten Fachmann 65 bekannt.
Bei dem in Fig. 2 schematisch dargestellten Verfahren, in welchem die Herstellung des erfindungsgemässen Zwischenprodukts sowie auch dessen Verwendung zur Herstellung des
655 726 4
Antibiotikums der Formel (12) mitbeschrieben ist, handelt es Reaktion wird durch die erhaltenen spektroskopischen Daten sich um die folgenden Verfahrensstufen, die bevorzugt folgen- gestützt.
dermassen durchgeführt werden: Stufe 7: Die Reduktion der Nitro- zu der Aminogruppe
Stufe 1 : Die erste Stufe (aromatische nukleophile Substi- entspricht dem im Zusammenhang mit Stufe 4 geschilderten tution) des Synthesewegs wird von J. Bourdais und C. Ma- 5 Chemismus, wobei jedoch die Base weggelassen wird.
hieu in «Compt. Redux» [C], 263,84 (1966), beschrieben (vgl. Stufe 8: Indolsynthese. Diese Synthese beruht im wesentauch J. Bourdais und C. Germain in «Tet. Letters», 195 liehen auf dem Indolchemismus von Gassman (vgl. P.G. (1970) ). Die verschiedenen Reste R, lassen sich in den Phe- Gassman und Mitarbeiter in d.Am. Chem. Soc.», 96,5494, nolvorläufer von (1) nach in der Literatur beschriebenen Ver- 5508,5512 (19747). Es sind jedoch bestimmte, von Gassman fahren einführen (vgl. hierzu die bei Stufe 8 zitierten Litera- i0 weder beschriebene noch angeregte Modifizierungen erfor-turstellen). Die verschiedenen verwendeten Malonate, ß-Ke- derlich. Der Ablauf der chemischen Vorgänge und einige toester und ß-Diketone sind bekannte Verbindungen. Zwischenprodukte sind in Fig. 3 dargestellt. Die a-Thiome-
Stufe 2: Reduktion. Wenn R'3 für einen Alkoxyrest und R3 thylester sind bekannt.
für Wasserstoff stehen, ist Diisobutylaluminiumhydrid das Das Verfahren weicht von dem bekannten Gassman-Weg
Reagens der Wahl. Die Reaktionsbedingungen sind im Hin- is darin ab, dass der Chlorsulfoniumkomplex A verwendet und blick auf optimale Ausbeuten sehr spezifisch (vgl. Präparat dieser mit dem Anilin (6) reagieren gelassen wird. Gassman 1). Wenn R'3 für einen Alkyl- oder Phenylrest steht (R'3 = R3), stellt das Chloramin des Anilins her und lässt dieses zur Bilkann man sich üblicher Standardreduktionsmassnahmen un- dung von Oxindolen mit dem Thioäther reagieren. Zweitens ter Verwendung von Natriumborhydrid bedienen. werden bei dem vorliegenden Verfahren zwei verschiedene
Stufe 3: Austausch einer funktionellen Gruppe. Der im 20 Basen verwendet, wohingegen Gassman zwei Äquivalente des folgenden speziell beschriebene Chemismus gilt für den Fall, Anilins und dann eine Base2 einsetzt. Obwohl Triethylamin, dass X für-0S02CH3 steht. Das Mesylat oder Tosylat (bei- Diisopropylethylamin, Bis(l,8-dimethylamino)naphthalin spielsweise) erhält man unter bekannten Standardbedingun- und dergl. sowohl als Base! und Base2 wirken, ist die bevor-gen unter Verwendung von Pyridin (mit oder ohne Lösungs- zugte Base! Bis( 1,8-dimethylamin)naphthalin und die bevor-mittel, wie Methylenchlorid) oder sonstiger Säureakzeptoren, 25 zugte Base2 Triethylamin. Es können unterschiedliche Lö-wie Trialkylaminen (mit Lösungsmittel) und dem entspre- sungsmittel, wie Chloroform, Acetonitril, Tetrahydrofuran chenden Sulfonylchlorid. Die Halogenanalogen von (4) erhält und vorzugsweise Methylenchlorid verwendet werden. Die man nach bekannten Standardmassnahmen unter Verwen- Temperatur reicht von — 50° bis - 80 °C. Die Reaktion wird dung von beispielsweise Ph3P/CCl4 (CBr4) und N-Jodsuccin- in einer inerten Atmosphäre ablaufen gelassen. Die Cyclisie-imid/Triphenylphosphin. 30 rung des Oxindols B wird am besten durch eine Säure kataly-
Stufe 4: Reduktion-Cyclisierung. Diese Stufe ermöglicht siert (vgl. Gassman: 2N HCl, Äther und/oder Ethylacetat). eine neuartige Herstellung von Indolinen (Dihydroindolen). Die endgültige Reduktion zu (9) (reduktive Eliminierung)
Hierbei erfolgt eine Reduktion der Nitro- zu der Amino- lässt sich - wie von Gassman beschrieben - mit Lithiumalu gruppe unter gleichzeitiger intramolekularer Cyclisierung un- miniumhydrid oder besser mit Diboranreagentien durchfüh-ter Bildung von (5). Bei der noch im einzelnen beschriebenen 35 ren. Vorzugsweise arbeitet man während 24 h mit Reduktionsstufe wird mit H2 und Pt02 in Alkohol in Gegen- (CH3)2S • BH3 in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur.
wart eines tertiären Amins gearbeitet. Hierbei handelt es sich Stufe 9: Diese Eliminierung einer Schutzgruppe (Entfer-
um Standardhydrierbedingungen. Es können auch Palladi- nung von R^ wird in allen Einzelheiten für Ri = CH3 in Bei-um- oder Nickelkatalysatoren und andere Basen als ein ter- spiel 8 beschrieben. Obwohl eine Reihe von Massnahmen ein-tiäres Amin, z.B. Pyridin, verwendet werden. Bei anderen Re- 40 schliesslich einer Methylätherspaltung bekannt sind, haben duktionsmassnahmen lassen sich Fe oder TiCl3 in Säure oder sich lediglich Alkylmercaptide in Hexamethylphosphorsäu-SnCl2 verwenden. In diesem Fall kann eine eigene Stufe in retriamid (Hexamethylphosphor-3-amid) unter inerter Atmo-Form einer Behandlung mit einer Base zur Einleitung der Sphäre (95°-1 10 C) als wirksam erwiesen (S.C. Welch und Cyclisierung zu (5) erforderlich sein. Ein Beispiel für die Re- A.S.C.P. Rao in «Tet. Letters», 505 ( 1977) und T.R. Kelly, duktion mit Eisen ist die Verwendung von Fe/CH3C02H/ 45 H.M. Dali und W-G. Tsang in «Tet. Letters», 3859 (1977) ). CH3CH2OH (vgl. G.S. Ponticello und J.J. Baldwin in «J. Es eignet sich auch Me2S ■ BBr3 in Dichlorethan (vgl. P.G.
Org. Chem.», 44,4003 (1979) ). Diese Bedingungen sind er- Willard und C.B. Fryhlein«Tet. Letters», 3731 (1980) ). forderlich, wenn Ri für CH2Ph oder -CH2CH=CH2 steht. Wenn R] für CH2Ph steht, reichen Standardhydrogenoly-
Das Konzept einer Nitroreduktion und anschliessender in sebedingungen (H2, Pd/C) zur Eliminierung der Schutz-situ-Cyclisierung zu Indolen ist aus der DE-OS 20 57 840 be- so gruppe aus (vgl. «Org. Reactions», 7,263 (1953)). Wenn R! kannt. Die diesbezügliche Lehre stellt eine deutliche Verbesse- für CH2SCH3 steht, entfernt Quecksilber(II)-chlorid in rung gegenüber dem älteren Reissert-Verfahren einer redukti- Acetonitril/H20 den Äther (vgl. R.A. Holton und R.G. Da-ven Cyclisierung zu Indolen dar (vgl. R. J. Sundberg, «The vis, «Tet. Letters», 533 (1977)). Wenn R] für CH2OCH3 steht, Chemistry of Indoles», Seiten 176-183, Verlag Academic liefert eine mässig starke Säure, z.B. Essigsäure, das Phenol
Press, New York, 1970). 55 (10) (vgl. «J. Med. Chem.», 9,1 (1966) oder «Synthesis», 244
Stufe 5: Substitution einer labilen Gruppe. Diese Stufe (1976) ). In der Tat kann diese schützende Gruppe in Stufe 6 muss wegen der Unverträglichkeit von X mit dem Chemismus verlorengegangen sein, sie kann jedoch vor Durchführung der der Stufe 8 durchgeführt werden. Hierbei wird X unter Stand- Stufe 7 unter Standardbedingungen wieder eingeführt wer-ardbedingungen (Alkalicarboxylat in Aceton, Dimethylform- den. Wenn R, für -CH2OCH2CH2OCH3 steht, lässt sich das amid, oder Alkohol) durch ein Acetat oder die konjugierte «o Phenol mit ZnBr2 oder~TiCl4 in CH2C12 herstellen (vgl. «Tet. Base einer Q-Cs-Alkylcarbonsäure ersetzt. Da im Falle, dass Letters», 809 (1976)). Wenn Ri für -CH2CH=CH2 steht, X für -0S02CH3 steht, eine gewisse Hydrolyse stattfinden lässt sich der Äther nach verschiedenen zweistufigen Mass-kann, wird das Reaktionsgemisch vor der Isolierung von (6) nahmen von der Schutzgruppe befreien (Pd/C in Alkohol -mit Essigsäureanhydrid behandelt. vgl. «Ang. Chem. Int. Ed.», 15,558 ( 1976); Se02, CH3C02H
Stufe 6: Die Nitrierung kann unter den verschiedensten 65 in Dioxan - vgl. «Tet. Letters», 2885 (1970); tert.-BuOK, Di-bekannten Bedingungen, z.B. mit Salpetersäure in Essigsäure, methylsulfoxid und anschliessend H2S04 in Aceton - vgl. «J. Essigsäureanhydrid, Schwefelsäure, Essigsäure/H20, Alko- Chem. Soc.», 1903 ( 1965); RhCl(PPh3)3, DABCO in Alkohol, hol und Nitroalkanen erfolgen. Die Ortsselektivität dieser anschliessend pH2 - vgl. «J. Org. Chem.», 38,3224 ( 1973)).
Wenn Rj für-CH2CH2Si(R2)3 steht, erfolgt die Entfernung der Schutzgruppe mittels Bu4NF (vgl. H. Gerlach und Mitarbeiter in «Helv. Chim. Acta», 60,3039 (1977)).
Stufe 10: Vgl. Stufe 3.
Stufe 11 : Diese Stufe (wenn X=Br) läuft beim Inberüh-runggelangen mit Silikagel sowie beim Stehenlassen (des Re-aktionsgemischs) in einem protischen Lösungsmittel ab. Diese Umsetzung läuft auch in Gegenwart von Basen, wie tertiären Aminen, Pyridin, tert.-Butoxid u.dgl., sowie schwachen wässrigen Basen, wie Bicarbonaten und Carbonaten, ab.
Die folgenden Präparate, Beispiele sowie die Anwendungsbeispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen. Sofern nicht anders angegeben, bedeuten sämtliche Prozentangaben «Gewichtsprozente». Sämtliche Mengenangaben bei Lösungsmittelgemischen beziehen sich auf das Volumen.
Die Nummern hinter den chemischen Namen beziehen sich auf die allgemeinen Formeln in der Figur 2.
Präparat 1 ( Stufe 2 )
Herstellung des 2-Aryl-l,3-propandiols (3) aus dem Aryldi-ethylmalonat (2)
400 ml Tetrahydrofuran, die unter Stickstoffatmosphäre in einem Eisbad gekühlt werden, werden mit 100 g (0,70 Mol) Diisobutylaluminiumhydrid in 400 ml Toluol versetzt. Unter Rühren wird die erhaltene Lösung mit 33,0 g (0,105 Mol) des Arylmalonats (2) in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Zugabegeschwindigkeit wird derart gesteuert, dass die Reaktionstemperatur unter 5 °C bleibt. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad weggenommen. Nach insgesamt 3-stündiger Reaktionsdauer wird das Reaktionsgemisch durch portionsweises Eintragen der Lösung in kalte 3n HCl unter Rühren (etwa 1,5 Ltr.) abgeschreckt. Danach wird das Gemisch mit 1 Ltr. Ethylacetat und anschliessend 1000 ml CH2C12 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2S04 getrocknet und zu einem rotbraunen Rückstand (21,2 g) eingeengt. Beim Chromatographieren des Rückstands auf 500 g Silikagel unter Verwendung von 60% Ethylacetat/Hexan -> 100% Ethylacetat (Gradienteneluie-rung) als Eluiermittel erhält man in 49%iger Ausbeute 11,7 g des Diols (3) (U-62,598) als hellrotes Öl, das sich beim Stehenlassen im Gefrierschrank verfestigt.
Kernresonanzspektrum (CDC13): 7,5-7,0 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,0-3,3 (m, 7H - einschliesslich 2 OH). Massenspektrum:
Errechnet für C10H13NO5: 227.0794
Gefunden: 227.0780
Die Elementaranalyse der erhaltenen Verbindung ergibt folgende Werte:
5 655 726
graphieren, wobei insgesamt in 86%iger Ausbeute 6,65 g Bis-mesylat (4) (U-62,597) eines (nach dem Umkristallisieren aus Aceton) Fp von 122° bis 123 °C erhalten werden.
Kernresonanzspektrum (Acet-d6): 7,7-7,2 (m, 3H), 4,62 5 (d, 4H, J=J Hz), 4,11 (t, 1H, J=7 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,06 (s, 6H).
Die Elementaranalyse der Verbindung CI2H17N09S2 ergibt folgende Werte:
io C H N
ber.: 37,59 4,47 3,65 gef.: 37,35 4,44 3,59
i5 Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden: ID50 (Hg/ml) = 6,0 ID90 (ng/ml) = 18
20
Präparat 3 (Stufe 4).
Herstellung des 6-Methoxyindolin-bismesylats (5) aus dem 2-Aryl-l,3-propandiol- bismesylat (4)
1,91 g (0,005 Mol) Verbindung (4) in 30 ml Tetrahydrofu-25 ran, 20 ml Ethylacetat und 150 ml absoluten Äthanols werden mit 1,5 ml Triethylamin und 400 mg Pt02 versetzt, worauf das Ganze 30 min lang unter einem H2-Druck von 48 bis 68,7 kPa geschüttelt wird. Danach wird die Reaktionslösung über das Filterhilfsmittel Celite filtriert und im Vakuum ein-30 geengt. Nach mehrmaliger azeotroper Destillation mit CH2C12 im Vakuum wird letztlich der Rückstand in 100 ml CH2C12 aufgenommen und unter N2-Atmosphäre in einem Eisbad gekühlt. In die gerührte Lösung werden nun 1,5 ml Triethylamin und anschliessend tropfenweise 900 jil Methan-35 sulfonylchlorid eingetragen. Nach 30-minütigem Rühren wird die Lösung sich innerhalb von 60 min auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Danach wird die Lösung mit In HCl gewaschen, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird rasch auf 150 g Silikagel 40 unter Verwendung von 500 ml 60% Ethylacetat/Hexan und dann 1000 ml 80% Ethylacetat/Hexan als Eluiermittel chro-matographiert. Hierbei erhält man in 78%iger Ausbeute 1,3 g eines weisslichen Feststoffs eines (nach dem Umkristallisieren aus Ethanol) Fp von 122° bis 123 °C, nämlich das 6-Methoxy-45 indolin-bismesylat (5) (U-62,586).
Kernresonanzspektrum (Dimethylformamid-d7): 7,36 (d, IH, J=8,5 Hz), 7,00 (d, 1H, J=2 Hz), 6,69 (dd, 1H, J=2, 8,5 Hz), 4,47 (2H, d, J=6 Hz), 4,3-3,6 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 3,07 (s, 3H).
50 Die Elementaranalyse der Verbindung CI2H17NS206 erber.: gef.:
C
52,86 53,40
H
5.76
5.77
N
6,16 5,99
gibt folgende Werte:
55
Präparat 2 (Stufe 3)
Herstellung des 2-Aryl-l,3-propandiol-bismesylats (4) aus dem 2-Aryl-l,3-propandiol (3)
4,7 g (0,2 Mol) des Diols (3) in 100 ml trockenen Pyridins werden unter N2-Ätmosphäre bei 0° bis 5 °C unter Rühren mit 6,8 g (0,06 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt. Nach 30-minütigem Rühren bei 5 °C und 90-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird die erhaltene Lösung im Vakuum eingeengt und dann in CH2Cl2/ln HCl aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und zu einem Rückstand eingeengt. Beim Verreiben mit Ethylacetat erhält man einen weisslichen Feststoff. Die Mutterlaugen lassen sich auf Silikagel (Eluiermittel: Ethylacetat) chromato-
ber.: gef.:
C
42,97 42,87
H
5,11 5,27
N
4,18 4,29
Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer 60 Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden: ID50 (nl/ml) = 4,8 ID90 (ng/ml) = 10
Präparat 4 (Stufe 5).
Herstellung des 6-Methoxyindolinacetats (6) aus dem 6-Me-65 thoxyindolin-bismesylat (5)
13,0 g (39 mMole) des 6-Methoxyindolin-bismesylats (5) in 30 ml Dimethylformamid werden mit 800 ml absoluten Ethanols und anschliessend 32 g Natriumacetat versetzt, wor
655 726
auf die erhaltene heterogene Lösung unter N2-Atmosphäre 24 h lang auf Rückflusstemperatur erhitzt, dann abgekühlt und schliesslich im Vakuum eingeengt wird. Der hierbei angefallene Rückstand wird 2 h lang (Rühren bei Raumtemperatur) mit 100 ml Essigsäureanhydrid behandelt und dann im Vakuum eingeengt. Danach wird der Verdampfungsrückstand in CH2CI2/H2O aufgenommen. Nach Abtrennen der organischen Phase wird diese über Na2S04 getrocknet, durch Holzkohle filtriert und zu einem sich verfestigenden Öl eingeengt. Man erhält 11,6 g 6-Methoxyindolinacetat (6) (100%ige Ausbeute. Erforderlichenfalls kann durch Chromatographieren auf Silikagel unter Verwendung von 60% Ethylacetat/Hexan als Eluiermittel weitergereinigt werden).
Kernresonanzspektrum (CDC13): 7,17 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,02 (d, 1H, J=2 Hz), 6,60 (dd, 1H, J=2,8,5 Hz), 4,18 (d, 2H, J=6 Hz), 4,1-3,4 (m, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
Die Elementaranalyse der Verbindung C13H17N05S ergibt folgende Werte:
H2-Druck von 68,7 kPa geschüttelt wird. Danach wird filtriert und im Vakuum eingeengt. Beim Einengen fallen 3,0 g Produkt aus. Dieses wird abfiltriert. Die Mutterlaugen werden rasch auf 100 g Silikagel unter Verwendung von Ethyl-
5 acetat als Eluiermittel chromatographiert, wobei noch 0,6 g Produkt erhalten wird. Die Gesamtausbeute (3,6 g) entspricht 88% der Theorie. Das erhaltene 5-Amino-6-methoxyindolin-acetat (8) besitzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Cy-clohexan einen Fp von 134 bis 135 C(U-62,697).
10 Kernresonanzspektrum (CDC13): 7,02 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,16 (d, 2H, J = 6 Hz), 4,1-3,5 (m, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,6 (br, s, 2H), 2,83 (s, 3H).
Die Elementaranalyse der Verbindung C13H|8N205S ergibt folgende Werte:
15
C H N ber. 49,67 5,77 8,91 gef.: 49,74 5,72 8,94
20
ber.: gef.:
C
52,16 52,13
H
5,76 5,79
N
4,68 5,27
Massenspektrum: 25
Berechnet 299.0827 Gefunden: 299.0823
Präparat 5 (Stufe 6)
Herstellung des 5-Nitro-6-methoxyindolinacetats (7) aus dem 6-Methoxyindolinacetat (6)
500 mg (1,67 mMole) des 6-Methoxyindolinacetats (6) in 20 ml Nitromethan werden mit 90 nl 90%iger HN03 versetzt, worauf die auf 0° bis 5 °C gekühlte Reaktionslösung 30 min lang gerührt und sich dann innerhalb von 30 min auf Raumtemperatur erwärmen gelassen wird. Nun wird die Lösung mit CH2C12 und wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Nach Abtrennung der organischen Phase wird diese über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird auf 50 g Silikagel (Eluiermittel 60% Ethylacetat/Hexan -»• 100% Ethylacetat) chromatographiert, wobei in 76%iger Ausbeute 440 mg gelben festen 5-Nitro-6-methoxyindolinacetats eines (nach dem Umkristallisieren aus Ethanol) Fp von 175° bis 177 °C erhalten werden (U-62,696).
Kernresonanzspektrum (Dimethylformamid-dv): 7,91 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,27 (d, 2H, J=6 Hz), 4,3-3,7 (m, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Die Elementaranalyse der Verbindung C13H16N207S ergibt folgende Werte:
Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardver-dünnungsreihe gegen LI210 Mäuseleukämiezellen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden: IDS0 ((ig/ml) = > 50 IDg0 ((ig/ml) = > 50
ber.: gef.:
C
45,34 44,81
H
4,68 4,77
N
8,14 8,16
Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden: ID50 (ng/ml) = > 50ID90 (ng/ml) = >50
Präparat 6 (Stufe 7)
Herstellung des 5-Amino-6-methoxyindolinacetats (8) aus dem 5-Nitro-6-methoxyindolinacetat (7)
4,5 g (13 mMole) des 5-Nitro-6-methoxyindolinacetats (7) in 50 ml Tetrahydrofuran und 150 absoluten Äthanols werden mit 500 mg Pt02 versetzt, worauf das Ganze bis zum Aufhören der H2-Aufnahme (nach etwa 60 min) unter einem
Präparat 7 (Stufe 8)
Herstellung des 4,5-Pyrrolo-7-methoxyindolins (9) aus dem 5-Amino-6-methoxyindolinacetat (8)
14 ml trockenes CH2C12 werden unter ^-Atmosphäre bei so —75 °C mit 6,0 ml einer Cl2/CH2C12-Lösung (20 jj.1 Cl2/ml CH2C12) versetzt, worauf zu der erhaltenen Lösung unter Rühren 370 nl (2,5 mMole) CH3(CH3S)CHC02C2H5 (hergestellt aus CH3(Br)CHC02C2H5 und Methylmercaptid gemäss dem von E.H. Wiek, T. Yamanishi, H.C. Wertheimer, Y.E. 35 Hoff, B.F. Praetor und S.A. Goldblith in «J. Agr. Food Chem.», 9,289 (1961) beschriebenen Verfahren) zugegeben werden. Nach 5 min wird innerhalb von 15 min eine Lösung von 470 mg (2,2 mMole) 1,8-Bisdimethylaminonaphthalin und 628 mg (2,0 mMole) des Anilinoindolins (8) in 3,0 ml •»0 trockenen CH2CI2 zutropfen gelassen. Die hierbei gebildete rote Lösung wird 2 h lang bei — 75 °C gerührt und dann tropfenweise innerhalb von einigen min mit 350 nl Triethylamin in 650 jj.1 CH2C12 versetzt. Nach Entfernen des Kühlbades und Erreichen von Raumtemperatur wird die Reaktionslö-45 sung kurz im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird mit 5 mlEthylacetat, 25 ml Äther und 6 ml 2n HCl versetzt, worauf das Ganze 2 h lang kräftig gerührt wird. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässri-ge Phase mit einem 1:1 -Gemisch aus Ethylacetat und Et20 ex-50 trahiert. Die organischen Phasen werden miteinander vereinigt, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Nun wird der Rückstand in 10 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur unter N2-Atmosphäre mit 3,0 ml 2M BH3-SMe2 behandelt. Andererseits lassen sich die bei der 55 Säurebehandlung gewonnenen diastereomeren Oxindole (B) auch durch Silikagelchromatographie (50 g, 60% Ethylacetat/Hexan bis 90% Ethylacetat/Hexan als Eluiermittel) isolieren.
GS-Maskenspektrum: m/e M+ 414 (15%), 227 (100%)-2' «0 1% SE-30.
Kernresonanzspektrum (CDC13): 8,4 (br. s, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,5-3,7 (m, 5H), 3,90 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,92 (s, 3H), 1,82 (s, 3H) - Hauptdiastereomeres (2,5/1); das untergeordnete Diastereomere zeigt folgende Unterschiede 6S -1,99 (s, 3H), 1,76 (s, 3H) für -SCH3 und -CH3, das NH liegt bei 7,7 und der CH2-Bereich bei 4,3-3,6 ppm.
Die wässrige Phase aus der Säurebehandlung lässt sich neutralisieren und mit GHUCU extrahieren. Die CH2C12-Lö-
sung kann dann getrocknet, eingeengt und auf Silikagel unter Verwendung von 50% Aceton/Cyclohexan chromatographiert werden, wobei 40% Ausgangsmaterial (Anilinoindo-lin) und 20% entacyliertes Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden.
Das Reaktionsgemisch aus der reduktiven Eliminierung (an B) mit Borandimethylsulfid wird aufgearbeitet, indem es mit In HCl bis zum Aufhören des Gasentweichens abgeschreckt und dann in CH2C12/H20 aufgenommen wird. Die abgetrennte organische Phase wird über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird auf Silikagel (Eluiermittel: 50% Aceton/Cyclohexan) chromatographiert, wobei 155 mg 4,5-Pyrrolo-7-methoxyindolin (9) eines Fp von 182 bis 183 °C (Phasenänderung bei 160 °C, umkristallisiert aus Chloroform) erhalten werden (25% isolierte Ausbeute - 85%, bezogen auf rückgewonnenes Ausgangsmaterial) (U-62,233).
Kernresonanzspektrum (CDC13): 8,3 (br. s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,2-3,5 (m, 5H +OH), 3,92 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,41 (s, 3H).
Die Elementaranalyse der Verbindung C]4H18N204S ergibt folgende Werte:
ber.: gef.:
C
54,17 53,49
H
5,84 5,96
N
9,03 9,42
GC-Massenspektrum: des O-Acetats - m/e M + 352 (13%), 213(100%)-2'-1 % SE-30, Temperatur: 150-1260 °C (10°/ min); einzelner Peak.
Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden:
ID5o(|ig/ml) = > 4 IDgo(|ig/ml = >4.
Präparat 8 ( Stufe 9 J
Herstellung des 4,5-Pyrrolo-7-hydroxyindolins (10) aus dem 4,5-Pyrrolo-7-methoxyindolin (9)
10 ml trockenen, entgasten Hexamethylphosphorsäure-triamids werden unter N2-Atmosphäre bei Raumtemperatur mit 350 [il Butylmercaptan versetzt. Die Lösung wird in einem Eiswasserbad abgekühlt und tropfenweise mit 2,0 ml 1,5M n-Butyllithium in Hexan versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch Raumtemperatur angenommen hat, werden unter Rühren 100 mg (0,3 mMole) des Indols (9) zugegeben, worauf die Lösung 2,5 h lang auf 100 °C erhitzt wird. Nach der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch einer Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von 50% Aceton/Cyclohexan als Laufmittel unterworfen. Wenn die Umwandlung als zu 75% vollständig angesehen wird (Sprühmittel: Vanillin/Phosphorsäure), wird mit dem Erhitzen aufgehört. Die gekühlte Lösung wird in HCl (100 ml) gegossen und mit 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wird mit weiteren 50 ml Wasser gewaschen. Die wässri-gen Phasen werden miteinander vereinigt und mit 20 ml Ethylacetat rückextrahiert. Nach ihrer Vereinigung werden die organischen Phasen über Na2S04 getrocknet, im Vakuum eingeengt und auf eine 100 g Silikagelsäule gegossen. Eluiert wird mit 50% Aceton/Cyclohexan. Erhalten werden 25 mg Ausgangsmaterial und 45 mg des Produkts 4,5-Pyrrolo-7-hydroxyindolin (10) (44% isolierte Ausbeute, 69% bezogen auf rückgewonnenes Ausgangsmaterial) (U-62,370).
Kernresonanzspektrum (Acet-d6): 7,8 (br. s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 4,25-3,25 (m, 5H), 2,86 (s, 3H), 2,36 (s,
3H).
Das erhaltene Produkt wird über Nacht mit 1,0 ml Essigsäureanhydrid und 20 mg Natriumacetat behandelt und dann
7 655 726
in CH2C12/H20 aufgenommen. Danach wird die organische Phase abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und eingeengt.
Kernresonanzspektrum (CDC13): 7,8 (br. s, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,42,4,20 (dd, 2H), 4,2-3,7 (m, 3H), 2,86 (s, s 3H), 2,40 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
GC-Massenspektrum: m/e M+ 380 (25%), 199 (100%)-2'-l% SE-30.
Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer io Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden: ID50((xg/ml) = >5 ID90(|ig/ml) = > 5.
Beispiel 1 ( Stufe 10)
Herstellung des 4,5-Pyrrolo-7-hydroxy-indolinbromids (11 15 aus dem 4,5-Pyrrolo-7-hydroxyindolinalkohol (10)
25 mg (65 jiMol) des Substratalkohols in 1,0 ml trockenen Acetonitrils werden unter N2-Atmosphäre bei Raumtemperatur mit 33 mg (100 uMole) CBr4 und 26 mg (100 jiMole) Triphenylphosphin (Ph3P) versetzt. Nach 30-minütigem Rüh-20 ren werden weitere 11 mg CBr4 und 8 mg Ph3P zugegeben. Nach insgesamt 60 min wird das Reaktionsgemisch in CH2C12/H20 aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird auf drei 20 cm x 20 cm-Silika-25 gelplatten (250 um) aufgetragen und mit 50% Aceton/Cyclohexan eluiert. Es werden 8 mg des den höheren RrWert aufweisenden Produkts (0,64; Alkohol RrWert: 0,45) erhalten. Hierbei handelt es sich um das 4,5-Pyrrolo-7-hydroxyindolin-bromid (11) (U-62,694).
30 Kernresonanzspektrum (CDC13): 8,5 (br. s, 1H), 7,1 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 4,23 (d, 2H, J = Hz), 4,0-3,5 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Beilstein-Test: positiv.
Massenspektrum: Berechnet für C16H23N->0379BrSSi: 35 430.0382, gefunden 430.0375 (Mono-TMS); m/e M+ 430/432 (14%), 271 (90%), 147 (100%).
Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer 40 Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden: ID50(ng/ml) = 0,12ID90(ng/ml) = 0,37.
Beispiel2 (Stufe 10,2. Verfahren).
45 Herstellung des 4,5-Pyrrolo-7-hydroxyindolinmesylats (11) aus dem 4,5-Pyrrolo-7-hydroxyindolinalkohol (10)
20 mg (65 uMole) des Alkoholsubstrats (10) in 1,0 ml Pyridin werden in einem Eisbad unter Rühren und N2-Atmo-sphäre mit 8 |il (70 uMole) Methansulfonylchlorid versetzt, so Nach 30 min werden weitere 2 jü CH3S02C1 zugegeben. Nach insgesamt 60-minütiger Reaktionsdauer wird das Ganze mit 2n HC1/CH2CI2 aufgearbeitet. Die organische Phase wird abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und eingeengt. Bei der Dünnschichtchromatographie findet sich vornehmlich ein 55 Produkt mit niedrigem RpWert (0,28 in 50% Aceton/Cyclohexan, Alkohol RrWert: 0,46) und etwas Produkt mit höherem RrWert (0,66). Die präparative Dünnschichtchromatographie 3-20 x 20 cm Silikagelplatten, 250 (im) liefert 2 mg eines Materials mit höherem RrWert (das Kernresonanz-60 spektrum zeigt lediglich eine CH3S02-Gruppe, hierbei handelt es sich wahrscheinlich um das Chlorid) un 9 mg eines Materials mit niedrigerem RrWert. Es handelt sich um die Verbindung (11) (U-62,695).
Kernresonanzspektrum (Acet-d6): 8,6 (br. s, 1H), 6,97 (s, es 1H), 6,74 (s, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,1-3,6 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,79 (s,3H), 2,26 (s, 3H).
Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer
655 726
Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden: ID50(ng/ml) = 1,0 ID90 (|ig/ml) = 3,3.
Anwendungsbeispiel 1 ( Stufe 11).
Herstellung von l,2,8,8a-Tetrahydro-cyclopropa [C]benzo-[l,2-b:4,3-b'] dipyrol-4(5H)-on (12), N-(Methylsulfonyl)
Wenn man das Reaktionsgemisch im Rahmen der Massnahmen zur Herstellung des 4,5-Pyrrolo-7-hydroxyindoIin-bromids (Stufe 10), anstatt das gebildete Bromid mit dem höheren Rf-Wert (0,64) zu isolieren, im Vakuum einengt und direkt auf dicke Silikagelschichtplatten aufträgt, erscheint eine neue Bande mit niedrigerem RrWert (0,32). Dabei handelt es sich um die Verbindung (12).
Kernresonanzspektrum (CDC13): 9,5 (breites s, 1H), 6,83 (dd, Ha), 6,34 (s, Hb), 4,10 (d, Hc), 3,93 (dd, Hd), 3,04 (s, 3H), 2,93 (m, He), 2,00 (d, 3H),1,97 (dd, Hf), 1,37 (dd, Hg). Jce = 0,0 Hz Jc'd = 9,7 Jd,e = 4,7 Je,f=7,7 Je,g = 4,4 Jf,g = 4,4 Jnh,3 1 2,0
Ja,ch3 = < 1,0
8
Massenspektrum: Silylierung mit BSTFA (Dimethylform-amid enthaltend 1% TMS-Cl) liefert m/e M+ 386/388 (22, 12% entsprechend dem Produkt -1- Me3SiCl).
UV-Spektrum in Methanol: X 224,272,338.
5 Diese Verbindung wird im Rahmen einer Standardverdünnungsreihe gegen L1210 Mäuseleukämiezellen in einer Kultur getestet, wobei folgende Ergebnisse erhalten werden: ID50(ng/ml) = 0,13 ID90 (|ig/ml) = 0,42
Anwendungsbeispiel2 (Stufe 11).
Anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindung (12).
Das 4,5-Pyrrolo-7-hydroxyindolinbromid (oder Mesylat) (0,1 mMol) in 1 ml Methylenchlorid wird mit 0,1 mMol Di-is isopropylethylamin versetzt, worauf das Ganze unter ^-Atmosphäre 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt wird. Nun wird die Reaktionslösung in 10 ml Methylenchlorid aufgenommen, mit 0,ln HCl gewaschen, über Na2S04 getrocknet und zu dem gewünschten Produkt eingeengt. Eine weitere 20 Reinigung lässt sich durch Silikagelchromatographie bewerkstelligen.
Die Verbindungen (11) und (12) zeigen antibakterielle Wirksamkeit gegen B. subtilis, K. pneumonia, S. lutea, S. aureus und M. avium.
Figur 1
9
Figur 2
655 726
Stufe 5
ococh^
Stufe 6
0C0CH-.
4
Stufe7
°2NN^
R10
0C0CH-,
N^R,
(8)
(7)
655726
10
(8)
(11)
Jstufe 11
Stufe 8
Stufe10
Definitionen:
Ri = CH3-,-CH2Ph,CH2=CHCH-r-,-CH2SCH3, CH2OCH3, -CH,OCH2CH2OCH3, -CH2CC13, -CH,CH2Si(R'2)3
R2 = Alkyl (C,-C5), Phenyl, Wasserstoff R'3 = O-Alkyl (C,-C2), Alkyl (Q-Q), Phenyl R3 = Wasserstoff, Q-Cy- Alkyl, Phenyl
Figur 3
R4 = SOiR2, S02CH->C0Ph, OOCCH2Z X = SOR'j, Cl, Br, I
Z = CH2I, CC13, CH2S02R2, Ph, Fluorenylmethyl Unter «Alkylresten mit 1 oder 2 Kohlenstoffatom(en)» «Al-kylresten mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en)» sind beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylreste sowie deren verzweigtkettige Isomere zu verstehen.
Ra—/ v
,co2c2h5
Cl:
SCH,
CH2C12 -75"
>R,-{
co2c2hs
-Cl
U)
Base,
+S" ™ 1
^CH3, Cl Lösungsmittel
-75° __
sch-,
(9) 4
4
Säure
11
655 726
Figur 4
Präparat 1 co2C2H3
c02c2H3
Stufe 2
-» I
CT:
U-62,598
Präparat 2
ch30
Stufe 3
pr
CII3°
oso2ch3
so2ch3
no;
jeff u-62,597
Präparat 3
ch3O
jof"
.OSO^CH 2
OSO2CH2
Stufe4
JOD
> 0SO2CH3
C4T
Präparat 4
CH30^ K
.1
so ch
^ j u-62,586
ai3o
' oso2ch3
Stufe 5
ch3o coch-
N
Üfr s02ch3
Ufr s02ch3
Präparat 5
cocht
S02Me
Stufe 6
°2n ^
c?ch3
SC^CH^
u-62,696
Präparat 6
o2u ch30
ococh m
N
I
s02ch3
Stufe 7
h2n
I
ococh-
ch3o" ^ "k'
so2ch3 j^8f u-62,697
655 726
12
Präparat 7
,CH3
so2CH3
Beispiel2
s°2CH3
por
Anwendungsbeispiel 1 CR
Br
(pr so2CH3
Stufe 8
ch3o
S&T S02^2
U-62,233
Stufe 9
->
SCHCK-j pO)' U-92,370
Stufe io
Br .
SO2CH3
U-62,694
StufelO
->
OS02CH3
S02CH3
!M) U-62,695
CHq
Stufe 11
per
^CH3
U-62,736
C

Claims (7)

  1. 655726
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der allgemeinen Formel
    (11)
    Br
    S02CH3
    gemäss Anspruch 1.
  2. 3. Verbindung der Formel
    S02CH3
    gemäss Anspruch 1.
  3. 4. Verbindung der Formel
    (11')
    worin
    R, für H, CH3-, -CH2Ph, CH2=CHŒU-, -CH,SCH3, -CH2OCH3, -CH2OCH2CH2OCH3, -CH2CC1, oder -CH2CH2Si(R'2)3 steht,
    R2 und R3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 5 C-Atomen oder den Phenylrest bedeuten,
    R4 einen Rest der Formel -S02R'2, -S02CH2C0-Phenyl oder-OOCCH2Z darstellt, sowie R'2 Ci-C5-Alkyl oder Phenyl und Z -CH2I, -CC13, -CH2S02R2, den Phenyl- oder Fluorenylmethylrest bedeuten und
    X S03R'2, Cl, Br, I oder OH darstellt.
  4. 2. Verbindung der Formel worin
    R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung is besitzen und
    X'" für S03R'2, Cl, Br oder I steht, sowie R'2 C]-C5-Alkyl oder Phenyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    (10')
    30 mit einem entsprechenden Sulfonylchlorid, Tetrachlorkoh-lenstoff/Triphenylphosphin,Tetrabromkohlenstoff/Triphe-nylphosphin oder N-Jodsuccinimid/Triphenylphosphin umsetzt.
  5. 6. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung einer Ver-35 bindung der Formel
  6. CH.
    40
    45
    S°2CH3
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
    50
    55
    HN
    S02CH3
    OH
    S°2CH3
    gemäss Anspruch 1.
  7. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
    60
    mit Triphenylphosphin/Tetrabromkohlenstoff umsetzt.
CH4003/84A 1980-11-18 1981-10-28 1,2,8,8a-tetrahydro-cyclopropa(c)-benzo(1,2-b:-4,3-b')-dipyrrol-4(5h)-on-verbindungen sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen. CH655726A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20783880A 1980-11-18 1980-11-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH655726A5 true CH655726A5 (de) 1986-05-15

Family

ID=22772188

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH4003/84A CH655726A5 (de) 1980-11-18 1981-10-28 1,2,8,8a-tetrahydro-cyclopropa(c)-benzo(1,2-b:-4,3-b')-dipyrrol-4(5h)-on-verbindungen sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen.
CH6895/81A CH655724A5 (de) 1980-11-18 1981-10-28 1,2,8,8a-tetrahydro-cyclopropa(c)-benzo(1,2-b:-4,3-b')-dipyrol-4(5h)-on-verbindungen sowie ein verfahren zu ihrer herstellung.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH6895/81A CH655724A5 (de) 1980-11-18 1981-10-28 1,2,8,8a-tetrahydro-cyclopropa(c)-benzo(1,2-b:-4,3-b')-dipyrol-4(5h)-on-verbindungen sowie ein verfahren zu ihrer herstellung.

Country Status (8)

Country Link
JP (4) JPS57114589A (de)
CH (2) CH655726A5 (de)
DE (2) DE3142143A1 (de)
FR (1) FR2494273B1 (de)
GB (1) GB2087884B (de)
HK (1) HK89990A (de)
IT (1) IT1143242B (de)
SU (1) SU1318165A3 (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3300522A1 (de) * 1982-01-21 1983-07-28 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 3,3-dialkyl- und 3,3-alkylen-indolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate sie enthaltend
JP2598116B2 (ja) * 1988-12-28 1997-04-09 協和醗酵工業株式会社 新規物質ｄｃ１１３
JP4733303B2 (ja) * 2001-07-17 2011-07-27 株式会社日本製鋼所 テンタオーブン装置
JP2004278639A (ja) 2003-03-14 2004-10-07 Nabco Ltd 脈動吸収装置およびクラッチマスタシリンダ

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4169888A (en) * 1977-10-17 1979-10-02 The Upjohn Company Composition of matter and process

Also Published As

Publication number Publication date
IT1143242B (it) 1986-10-22
JPH0465076B2 (de) 1992-10-16
JPS57114589A (en) 1982-07-16
JPH0427231B2 (de) 1992-05-11
IT8149446A0 (it) 1981-10-07
JPH0460594B2 (de) 1992-09-28
DE3153725C2 (de) 1993-03-18
CH655724A5 (de) 1986-05-15
SU1318165A3 (ru) 1987-06-15
GB2087884B (en) 1985-06-05
HK89990A (en) 1990-11-09
JPH0310629B2 (de) 1991-02-14
FR2494273A1 (fr) 1982-05-21
JPH0314581A (ja) 1991-01-23
GB2087884A (en) 1982-06-03
FR2494273B1 (fr) 1985-12-20
DE3142143C2 (de) 1992-07-30
JPH0314545A (ja) 1991-01-23
JPH0314561A (ja) 1991-01-23
DE3142143A1 (de) 1982-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69303569T2 (de) Arylalkyl(thio)amide mit Melatonin-Rezeptor-Selektivität und Prozess zu ihrer Darstellung
DE60006113T2 (de) Benzolderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten
DE3010195C2 (de)
DE2738477C2 (de)
EP0165422A1 (de) Neue substituierte Bis(4-aminophenyl)sulfone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3406805C2 (de)
CH655726A5 (de) 1,2,8,8a-tetrahydro-cyclopropa(c)-benzo(1,2-b:-4,3-b&#39;)-dipyrrol-4(5h)-on-verbindungen sowie verfahren zur herstellung dieser verbindungen.
Yeh et al. Syntheses of 6-amino-1, 3-benzodioxin and its p-arylazo-substituted calix [4] arenes
DE69606337T2 (de) Trizyklische Derivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung zur Herstellung von optisch aktivem oder racemischem Colchizin, Thiocolchizin, dessen Analoge oder Derivate, und Intermediate
EP0219055B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Clausenamid
Patrick et al. Reactions of 1, 1-diarylethylenes and 1, 1-diarylimines with CF3OF
EP1010684B1 (de) Verfahren zur herstellung von 3,4-dihydroxy-3cyclobuten-1,2-dion
Reckhow et al. Hexahydroindolo [2, 3-a] quinolizine1
EP0222163A1 (de) Verfahren zur Herstellung von gamma-Butyrolactamen
EP0492401B1 (de) Asymmetrische Hydrierung
Rao et al. A new route to annelated dihydrofurofurans. Synthesis of 6, 8-dideoxyversicolorin A
EP1844019B1 (de) Verfahren zur herstellung von losartan
EP0074121A1 (de) 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dion-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
Whitten et al. Facile synthesis of the four 3-aminocyclopentane-1, 2-diol stereoisomers
AT392782B (de) Verfahren zur herstellung von alpha-(p-tent.- butylphenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1- piperidinobutanol
EP0525571A1 (de) Chinolin-2-yl-methoxybenzylhydroxyharnstoffe als Lipoxygenasehemmer
EP0186049B1 (de) N-substituierte Aziridin-2-Carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Substanzen enthaltende Arzneimittel
DE69707844T2 (de) Verfahren zur alkylierung und smiles umlagerung von aromatischen hydroxyverbindungen
US4385175A (en) Esters of retinoic acid and azetidinone derivatives
DE69819316T2 (de) Synthese von zwischenprodukten anwendbar in der herstellung von tricyclischen verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
PFA Name/firm changed

Owner name: THE UPJOHN COMPANY TRANSFER- PHARMACIA & UPJOHN CO

PL Patent ceased