CH656619A5

CH656619A5 - Fluormethylthiooxacephalosporine.

Info

Publication number: CH656619A5
Application number: CH6917/83A
Authority: CH
Inventors: Teruji Tsuji; Hisao Sato; Yoshio Hamashima
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1982-12-23
Filing date: 1983-12-23
Publication date: 1986-07-15
Also published as: HK89988A; NZ206413A; HU189014B; DK589583D0; JPS6225671B2; ATA446883A; DK159447C; FI834682L; SE8802008L; FI74016B; SE461527B; GB8333186D0; IT1160238B; DE3345989A1; ES556846A0; IL70488A; PT77831B; FI74016C; ES8505671A1; IT8368343A0

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf die neuen antibakteriellen 7ß-(fluorierte Methylthioacetamido) -7a-methoxy-3-(l-hydroxyalkyl-5-tetrazolyl) thiomethyl-1- dethia-l-oxa-3-cephem-4-carbonsäuren und ihre Derivate der Formel och.

rsch2conh

(I)

coor worin R FCH2- oder F2 CH- ist; R1 ein gegebenenfalls geschütztes 2-Hydroxyalkyl ist; und R2 Wasserstoff oder ein Leichtmetallatom oder eine Carboxyschutzgruppe ist.

In der vorstehend genannten Formel (I) kann das durch R1 repräsentierte Hydroxyalkyl, z.B. Hydroxyethyl, Hydroxypropyl oder Hydroxyisopropyl sein. Die Schutzgruppe R3 dieses Hydroxyalkyls kann 1-12 C-Atome enthalten und beispielsweise eines der folgenden Derivate bilden: Aliphatischer Säureester (z.B. Chloracetat, Dichloracetat), Carbonatester (z.B. Butoxyformat, Benzyloxyformat, Alkylbenzyloxyfor-mat), Alkanoatester (z.B. Acetat, Propionat, Benzoat), Alko-xyalkylether (z.B. Methoxymethylether, Ethoxyethylether, Tetrahydrofuranylether, Tetrahydropyranylether), Alkyl-ether (z.B. t-Butylether), Aralkylether (z.B. Diphenylmethyl-ether), Silylether (z.B. Trimethylsilylether, Dimethyl-t-butyl-silylether) oder Stannylether (z.B. Trimethylstannylether).

Wenn R2 in der Formel I eine Carboxyschutzgruppe bedeutet, bildet diese ein Carboxyderivat, wie beispielsweise ein anorganisches Salz (z.B. Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium*, Calcium-, Aluminium- oder Ammoniumsalz); organische basische Salze (Alkylamine, z.B. Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Piperidin, Morpholin, aromatische Amine, z.B. Anilin, Dimethylanilin, Naphthylamin, aromatische Base, z.B. Pyridin, Picolin, Lutidin, Chinolin, Nikotinamin); 1-8C aliphatische Ester (z.B. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, Hexylester), 7-15C Aralkylester (z.B. Benzyl, p-Methylbenzyl, Dimethyl-benzyl, Methoxybenzyl, Nitrobenzyl, Diphenylmethylester), 6-12C aromatische Ester (z.B. Phenyl-, Trichlorphenyl-, Di-isopropylphenylester), 3-12C-Silylester (z.B. Trimethylsilyl, Dimethylmethoxysilylester), 3-12C Stannylester (z.B. Tri-methylstannylester),Säureanhydride, (z.B. symmetrische Anhydride oder asymmetrische mit anorganischen Säuren, z.B. Kohlensäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfinsäure oder 1-12C organische Säure, wie Carbonsäure, z.B. Essigsäure, Propionsäure, Valeriansäure, Benzoesäure, 1-12C Sulfonsäure, z.B. Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Ben-zolsulfonsäure, Mesitylensulfonsäure und ähnliche), oder ein Amin der der äquivalenten Wirkung.

Das Leichtmetallsalz ist ein physiologisch annehmbares Salz des Carboxy mit einem Leichtmetallatom der ersten bis dritten Gruppe, zweiten bis vierten Perionen des Periodensystems, z.B. Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium, Aluminium.

30

Die pharmakologisch annehmbaren Ester der Verbindungen der Formel (I) sind orale oder parenterale antibakterielle Wirkstoffe, die z.B. Ester mit folgenden esterbildenden Gruppen umfassen: Substituiertes Alkyl, wie 1-Alkanoyloxyalkyl, 5 z.B. Acetoxymethyl, Propionyloxyethyl, Pivaloyloxymethyl; Alkoxyformyloxyalkyl mit 3-6 C-Atomen, z.B. 1-Ethoxycar-bonyloxyethyl; und 4-Methyl-2-oxo-l,3 dioxol-4-en-4-yl-methyl; substituiertes Aralkyl mit 7—15 C-Atomen, z.B. Phen-acyl; Phthahlidyl; und gegebenenfalls substituiertes Aryl mit 10 6-12 C-Atomen, z.B. Phenyl-, Xilyl-, Indanylester.

Die Verbindungen (I) zeigen antibakterielle Wirkungen, wenn sie mit grampositiven oder gramnegativen Bakterien in Kontakt gebracht werden. Sie sind nützlich als Inhibitoren für bakterielles Wachstum bei Mensch, Tier, Pflanzen oder 15 verderblichen Gegenständen, oder als wachstumsfördernde Additive in menschlichen oder tierischen Nahrungsmitteln. Z.B. sind sie nützlich für die Behandlung oder Prävention humaner oder veterinärer Infektionen oder Geflügelinfektionen, verursacht durch empfindliche grampositive Bakterien, z.B. 20 Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphthe-riae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus pneumoniae oder Enterococci oder gramnegative Bakterien, z.B. Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus mocanii, Pro-25 teus rettgeri, Proteus vulgaris, Salmonella paratyphi, Salmonella typhi, Seratia marsescens, Shigella sonnei oder einige anaerobe Bakterien, z.B. Bacteriodes fragilis.

Die Verbindungen (I) sind auch als Ausgangsmaterialien für die Synthese anderer antibakterieller Mittel nützlich.

Die Verbindungen (I) sind nützlich in verschiedenen oralen oder parenteralen Dosisformen, allein oder mit anderen coaktiven Substanzen. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten 0,01-99% der Verbindung (I), die in einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger gelöst, disper-35 giert oder suspendiert sind. Sie sind feste Zubereitungen, z.B. Tabletten, Pulver, trockener Sirup, Zeltchen, Granulate, Kapseln, Pillen, Suppositorien oder ähnliche; oder flüssige Präparationen, z.B. Injektionen, Salben, Dispersionen, Inhaliermittel, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Eli-40 xiere oder ähnliches. Sie können aromatisiert oder gefärbt werden und Tabletten, Granulate und Kapseln können beschichtet sein. Sie können in einer Einheitsdosisform vorliegen. Die Träger sind harmlos für die Verbindung (I) und für die Patienten, und umfassen für die Feststoffe Bindemit-45 tel,z.B. Acacia, Carboxymethylcellulose, Gelatine, Glukose, Polyvinylpyrrolidon, Natriumalginat, Sorbit, Stärke, Sirupe, Tragacanth; Füllmittel, z.B. Bentonid, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Glycin, Kaolin, Lactose, Salz, Sorbit, Stärke, Zucker, Talk; Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Kaolin, Lactose, Stärke, Sucrose; Sprengmittel, z.B. Agar, Carbonate, Natriumlaurylsulfate, Stärke; Gleitmittel, z.B. Borsäure, Kakaoöl, Magnesiumstearat, Paraffin, Poly-ethylenglykol, Siliciumoxid, Natriumbenzoat, Stearinsäure, Talk; oder Netzmittel; für Lösungen, Lösungsmittel, z.B. Wasser, Puffer, Erdnussöl, Sesamöl, Methyloleat; Emulgiermittel, z.B. Akazia, Lecithin, Sorbitmonooleat; Suspendiermittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Glukose, Methylcellu-lose, Sorbit, Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte Fette; Kupfer; Dispergiermittel; oder Lösungsvermittler; oder für beide Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Ethyl-p-hydroxybenzoat; Sorbinsäure; Antioxidantien; aromatische Substanzen; Analgetika; essbare Färbemittel; Stabilisierungsmittel; Absorptionsförderer, z.B. Glycerin-mono- oder Di-Alkanoate; oder ähnliche.

Die Verbindungen (I) sind stabil und wirksam gegen Bakterien, die gegen andere ß-Lactame resistent sind. Sie haben so

55

60

65

Die Salze der Verbindung (V) mit Alkalimetall, z.B. Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium; oder organische Basen, z.B. Triethylamin, stellen typische reaktive Derivate dar.

In dieser Reaktion wird das Ausgangsmaterial(IV) mit der Thiolverbindung (V) in Kontakt gebracht, nötigenfalls zusammen mit einer Base, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Ether, Keton, Amid oder einem ähnlichen Lösungsmittel.

3) Methoxylierung

Eine typische Einführung von 7a-Methoxy in die 7^-Hy-drogen-7£-(fluorierte Methylacetamido) -3-substituierte Te-trazolyl-thiomethyl-1- dethia-l-oxa-3- cephem-4-carbonsäure oder in ein Derivat davon ist nachstehend beschrieben:

a) Umsetzung der 7-Hydrogenverbindung mit einem N-halogenierenden Mittel, z.B. t-Butylhypochlorit; Alkalime-tallmethoxid, z.B. Natriummethylat, Kaliummethylat und einem Reduktionsmittel in Methanol.

b) Umsetzung der 7^-Hydrogenverbindung mit t-Butylhy-pochlorit und Methanolbase in einem Lösungsmittel, z.B. in Tetrahydrofuran, enthaltend Phenyllithium.

5. Abspaltung der Schutzgruppe

Typische Abspaltungen der Schutzgruppen an geschützten Carboxygruppen, um die entsprechende freie Carboxy-gruppe zu erhalten, sind die folgenden:

a) Hochreaktive Ester, Amide und Anhydride werden mit Wasser, das eine Säure oder eine Base enthält, oder mit einer Pufferlösung hydrolysiert.

b) Halogenethyl-, Benzyl, Nitrobenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethylbenzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethylester und ähnliche ergeben die freie Säure durch Hydrogenolyse mit beispielsweise Platin, Palladium oder Nickel als Katalysator; oder durch milde Reduktion mit einer Säure und einem Metall niedriger Wertigkeit, z.B. Zinn, Zink, zweiwertiges Chromsalz; oder Natriumdithionid.

c) Benzyl-, Methoxybenzyl-, Methylbenzyl-, Dimethoxy-benzyl-, t-Alkyl-, Trityl-, Diarylmethyl-, Cyclopropylme-thyl-, Sulfonylethyl-, Cyclopropylethylester und ähnliche ergeben die freie Säure durch Solvolyse mit einer Säure, z.B. einer Mineralsäure, einer Lewis-Säure, einer Sulfonsäure, oder einer starken Carbonsäure; nötigenfalls in Gegenwart eines kationenbindenden Mittels, z.B.Anisol.

d) Phenacyl-, Ethynyl-, p-Hydroxy-3,5-di- butylbenzyl, und ähnliche ergeben die freie Säure mit einer Base.

ii) Typische Abspaltungen einer Hydroxy-Schutzgruppe, wobei die entsprechenden freien Hydroxy Verbindungen erhalten werden, sind die folgenden:

a) Hochreaktive Schutzgruppen des Estertyps, z.B. Halo-genalkanoyl, werden mit einer wässrigen Base entfernt.

b) Alkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, t-Butyl, t-Alkylsi-lyl und ähnliche Schutzgruppen des Carbonat- oder Ether-typs können mit einer Säure entfernt werden, z.B. mit Mineralsäure, Lewis-Säure oder starker Carbonsäure, bei

— 50 °C bis 50 °C, gegebenenfalls in Gegenwart eines kationenbindenden Mittels.

c) Acetal, Enolether, Trialkylsilyl und ähnliche Schutzgruppen des Ethertyps werden mit einer Säure entfernt.

6) Veresterung

Die Carboxygruppe in der Verbindung (I) oder einem reaktiven Derivat davon ergibt den entsprechenden Ester durch Umsetzung mit einem Alkohol oder einem reaktiven Derivat davon. Falls mit Alkohol verestert wird, ist ein Kondensationsmittel wie obengenannt unter l)b) erwähnt, notwendig. Ein mildes und starkes Reagens wird vorzugsweise zur Vermeidung von Nebenreaktionen verwendet.

5 656 619

Ein reaktives Derivat eines Alkohols kann eine Diazover-bindung oder Chlor, Brom, Jod, Sulfonat oder dergleichen sein, die zusammen mit einem Säurebindungsmittel, wie es unter l)b) oben erwähnt wurde, verwendet werden. Die reak-5 tiven Carboxyderivate umfassen Salze und gemischte Anhydride mit Kohlensäure, Carbonsäuren, Sulfonsäuren oder Mineralsäuren, einschliesslich der Halogenwasserstoffe.

Als Veresterungen kommen solche in Frage, wie sie in den io folgenden Druckschriften beispielsweise beschrieben sind. J.F.W. McOmie Ed., «Protective Groups in Organic Che-mistry», pp. 183 (1973), Plenum Press, N.Y.; S. Patai Ed., «The Chemistry of Carboxylic acids and Esters» in «The Che-mistry of Functional Groups», pp 505 (1969), Interscience i5 Pubi., John Wiley & Sons, Ltd., London; und verschiedene Patente.

7. Salzbildung

Verbindungen (I), die eine freie Carboxygruppe aufwei-20 sen, können durch Behandlung mit einer organischen oder anorganischen Base Salze bilden. Die Base kann ein Hydroxyd oder ein Salz einer schwachen Säure sein, z.B. schwache Carbonsäuren, Kohlensäure und ähnliche. Die Abtrennung des Salzes von einem organischen Lösungsmittel wird bevor-25 zugt, da es gleichzeitig eine Reinigung ist. Gefriertrocknung oder Konzentration einer neutralen wässrigen Lösung können ebenfalls für die Isolierung verwendet werden.

Die genannten Reaktionen werden zwischen — 50 °C und 100 °C während 0,1-20 h durchgeführt, vorzugsweise in trok-30 kenem oder gerührtem Medium.

Das Reaktionslösungsmittel ist eines aus der Gruppe Kohlenwasserstoff, z.B. Pentan, Hexan, Octan, Benzol, To-luol, Xylol; Halogenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, Chlo-35 roform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Trichlorethan, Chlorbenzol; Ether, z.B. Diethylether, Methylisobutylether, Dioxan, Tetrahydrofuran; Ketone, z.B. Aceton, Methylethyl-keton, Cyclohexanon; Ester, z.B. Ethylacetat, Isobutylacetat, Methylbenzoat; Nitrokohlenwasserstoff, z.B. Nitromethan, 40 Nitrobenzol; Nitrii, z.B. Acetonitril, Benzonitril; Amid, z.B. Formamid, Acetamid, Dimethylformamid, Dimethylacet-amid, Hexamethylphosphortriamid; Sulfoxid, z.B. Dimethyl-sulfoxid; Carbonsäure, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure; organische Base, z.B. Diethylamin, Triethylamin, 45 Pyridin, Picolin, Collidin, Chinolin; Alkohol, z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Hexanol, Octanol, Benzylalkohol; Wasser; Ammoniak; oder andere industrielle Lösungsmittel oder Lösungen davon.

so Man erhält das Produkt durch Entfernung von Verunreinigungen, z.B. nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial, Nebenprodukte, Lösungsmittel; durch beispielsweise Konzentration, Trocknung, Abdampfung, Extraktion, Filtration, Ausfallung, Waschen; und Reinigung durch übliches Aufarbei-55 ten, z.B. durch Adsorption, Chromatographie, Destillation, Elution, Gefriertrocknung, Ausfallen, Kristallisation.

Die Verbindungen (I) sind antibakterielle Mittel, die sicherer sind als bekannte strukturell ähnliche Verbindungen. 60 Beispielsweise haben sie weniger Nebenwirkungen, wie eine Disulfiram-ähnliche Wirkung.

Testmethode: Je 1 g/kg der Testverbindung wurde an eine Gruppe von 4 Ratten verabreicht. Nach 18 h wurde jedem 65 Tier 2 g/kg Ethanol gegeben. Nach 1 h wurden die Ratten seziert und die Leber-Acetaldehyd-Dehydrogenase (ALDH)-Aktivität und der Blutspiegel von Acetaldehyd (AC) wurden bestimmt.

656 619

Disulfiram-ähnliche Aktivität / R=F2CH-, R1=CH2CH2OH, R2=H

Testver- Leber-ALDH-Aktivität Blut-AC-Spiegel bindung

Kontrolle 16,16=0,88 Einheiten 5,4+ 0,6g/ml

Verbindung (I) 13,81 + 1,20 3,5+ 0,9

Disulfiram 3,53+0,22 213,4+25,6

Die folgenden Beispiele erläutern diese Erfindung In den Beispielen bedeutet «Volumen» Milliliter pro Gramm Ausgangs-beta-Lactam und «Äquivalent» bedeutet

Moläquivalent pro 1 mol Ausgangs-beta-Lactam. Das Produkt wird üblicherweise isoliert, nötigenfalls nach Verdünnung mit einem Lösungsmittel, z.B. Dichlormethan, Einstellung des pH-Wertes, waschen mit Wasser, trocknen und konzentrieren.

Die physikochemischen Konstanten sind identisch mit denjenigen einer Probe, die auf andere Weise erhalten wurde. In den Beispielen bedeutet AOM Acetoxymethyl, Cbz Carbo-10benzoxy, ECE Ethoxycarbonyloxyethyl, Ph Phenyl, POM für Pivaloyloxymethyl, Tbz für p-Methylcarbobenzoxy und THP für Tetrahydropyran-2-yl. Die physikalischen Konstanten sind auf den Tabellen 1-1 bis 2 angeführt.

Beispiel 1 ( Amidierung)

och coor

(2)

r3och,

och f2chsch2conh^,

f2chsch2cooh (3)

A M

coor2

(1)

I

ch,

| -C

r3och.

(1) R3=PhCH2OCO-, R2=CHPh2

Zu einer Lösur. | von 7ß-Amino-7a-methoxy-3- [I-(2-ben-zyloxycarbonyloxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-l-de-thia-1- oxa-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester (2 mmol; IR-(Nujol): 3340,1785,1758,1720,1632 cm"1) in Dichlormethan (1-3 Volumen) werden Pyridin oder Collidin (1-2 Äquivalente) und Difluormethylthioacetylchlorid (1,0—1,5 Äquivalente) bei einer Temperaturvon —20 °C-0 °C zugegeben, und die Mischung wird während einer Periode von 0,2-1 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Me-thylacetat oder Dichlormethan verdünnt, mit Kochsalzlösung oder Wasser und wässrigem Natriumhydrogencarbonat verdünnt, getrocknet und unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 7ß-Difluormethylthioacetamido- 7a-methoxy-3-[1 -(2-benzyloxycarbonyloxyethyI) -1 H-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-l-dethia-1- oxa-3-cephem-4- carbonsäure-diphe-nylmethylester erhalten werden. Ausbeute 75%.

(2) In ähnlicher Weise wie oben werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 7ß-amino-7a- methoxy-3-[l-(2-geschütztes Hydroxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-l-dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäureester hergestellt:

a) R2=t-C4H9, R3=t-C4H9

b) R2=POM, R3=H,

c) R2=-CH2C6H4OCH3-p, R3=PhCH2OCO-,

d) R2=-CHPh2, R3=H, F. 170-172 °C

e) R2=-CHPhi, R3=C12CHC0-,

f) R2=-CHPh2, R3=PhCH2OCO-,

g) R2=-CHPh2, R3=p-CH3C6H4CH2OCO-,

h) R2=-CHPh2, R3=Tetrahydropyran-2-yl,

j) R2=-CHPh2, R3=Si(CH?)2t-C4H9

(3) Die gleichen Produkte können erhalten werden durch Acylierung der folgenden Bedingungen:

1) Wenn COOR2 des Amins (2) Carboxy ist, wird dieses in wässriger (10 Volumen) Natriumhydrogencarbonat (2,5 Äquivalente) gelöst und das Carbonsäurechlorid (3), (1,1 Äquivalente) wird tropfenweise zugegeben. Die Mischung wird bei einer Temperatur von — 5 °C und 40 °C während einer Periode von 0,5-2 h stehengelassen.

2) Wenn COOR2 Carboxy ist, wird das entsprechende

30Amin (2) mitTrimethylsilylchlorid und Triethylamin (1,2 Äquivalente jedes) zu O-Silylacetat umgesetzt, und dann mit Pyridin (4 Äquivalente) und dem Carbonsäurechlorid (3), (1,1 Äquivalente) bei—30 °C während 30 min bis 2 h behandelt, und der erhaltene Silylester wird mit Säure hydrolysiert.

35 3) Eine Mischung von Amin (2), Picolin (4 Äquivalente), Trichlorethan und des Carbonsäurechlorides (3), (1,1 Äquivalente) wird bei einer Temperatur zwischen 0 °C und —30 5C während einer Zeitspanne von 30 min bis 3 h gerührt.

4) Eine Mischung von Amin (2), Dimethylformamid (2

40 Volumen) Ethylacetat (10 Volumen) Triethylamin (1,1 Äquivalente), des Carbonsäurechlorides (3), (1,2 Äquivalente) und Dichlormethan (20 Volumen) wird bei einer Temperatur zwischen 0 °C und — 30 °C während einer Zeitdauer von 30 min bis 2 h gerührt.

4s 5) Eine Mischung von Amin (2), Chlorophorm ( 10 Volumen), Dimethoxyethan (10 Volumen), Pyridin (1,5 mol) und eines gemischten Anhydrides der Carbonsäure- (3) und Iso-butoxyameisensäure (1-2 Äquivalente) wird bei einer Temperatur zwischen — 5 °Cund 10 °C während einer Zeitspanne so von 30 min bis 6 h gerührt.

6) Eine Mischung von Amin (2), Ethylacetat (10 Volumen), 1,2-Dichlorethan (10 Volumen), 4-Methylmorpholin (1,5 Äquivalente), und das symmetrische Anhydrid der Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird während 10 min bis 2 h

55 unter Rückfluss erwärmt.

7) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (10 Volumen), Pyridin (1,5 Äquivalente), des gemischten Anhydrides der Carbonsäure (3) und von Methansulfonsäure (1,1 Äquivalente) wird zwischen 0 °C und 35 °C während einer Zeit-

6o spanne von 1-3 h gerührt.

8) Eine Mischung von Amin (2), Dimethylformamid (5 Volumen), Dimethylanilin (1,3 Äquivalente) und von Vils-meier-Reagens, bestehend aus der Carbonsäure (3) von Dimethylformamid (1,1 Äquivalente), wird bei etwa 25 °C wäh-

65 rend einer Zeitspanne von 1-5 h gerührt.

9) Eine Mischung des Amins (2), Ethylacetat (10 Volumen), Paridin (1,5 Äquivalente), und des gemischten Anhydrides von Diethylhydrogenphosphat und der Carbonsäure

7 656 619

(3) wird zwischen 0 °C und 10 °C während einer Zeitspanne cyclohexylcarbodiimid (2,5 Äquivalente) und der Carbon-von 1-5 h gerührt. säure (3) (2 Äquivalente) wird bei 0 °C bis 20 °C während

10) Eine Mischung von Amin (2), Ethylacetat (7 Volu- 1-15 h gerührt.

men), Dichlormethan (10 Volumen), Pyridin (2 Äquivalente) 20)Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (5 Volu-

und des gemischten Anhydrides der Carbonsäure (3) und von 5 men), Trifluoressigsäureanhydrid (1,5 Äquivalente) Pyridin Dichlorphosphorsäure (1,1 Äquivalente) wird während 1-3 h (3 Äquivalente) und der Carbonsäure (3) (1,5 Äquivalente)

bei einer Temperatur zwischen 0 °C und 30 °C gerührt. wird während einer Zeitspanne von 3 h zwischen 0 °C und

11) Eine Mischung von Amin (2), Lutidin (1,5 Äquiva- 50 °C gerührt.

lente), Dichlormethan (10 Volumen) und des gemischten An- 21)Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (10 Vo-hydrides der Carbonsäure (3) und Monochlorphosphorsäure-10 lumen), des Bromides von Diethylhydrogenphosphat (1,2 dimethylamid wird während 1-3 h zwischen 0 °C und 30 °C Äquivalente), 4-Methylmorpholin (2,5 Äquivalente) und der gerührt. Carbonsäure (3), (1,2 Äquivalente) wird während einer Zeit-

12) Eine Mischung von Amin (2), Carbonyldiimidazol sPanne von 1-2 h bei einer Temperatur von 0-30 °C gerührt. (1,1 Äquivalente), Tetrahydrofuran (10 Volumen), Dimethyl- 22)Eine Mischung des Amins (2), Ethylacetat (10 Volu-acetamin (5 Volumen), und der Carbonsäure (3) (1,1 Äquiva- 15 men)> Di-2-pyridyldisulfid (1,1 Äquivalente), Triphenylphos-lente) wird während 1-3 h zwischen 0 °Cund 35 °C gerührt. Phin (U Äquivalente) und der Carbonsäure (3) (1,1 Aquiva-

13) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (10 Vo- lente) wird während einer Zeitpsanne von 5 h zwischen 10 °C lumen), Dimethylformamid (5 Volumen), N,N-Dicyclohexyl- bis 50 C gerührt.

carbodimid (1,1 Äquivalente), Picolin (1,2 Äquivalente) und 23) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (3 Volu-

der Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird während 5 h 20 men), 1,3,5-Dipyridiniumtriazin-trichlorid (3 Äquivalente) rückflussiert. und der Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird während ei-

14) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (10 Vo- ne' Zeitspanne von 1-5 h bei einer Temperatur zwischen lumen), 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl- 1,2-dihydrochinolin , 6 rt" A • ^ ^ . ,, , ,, (1,1 Äquivalente), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid( 1,1 Äqui- 24) Eme Mischung von Aimn (2), Tetrachlorkohlenstoff valente), Pyridin (1,5 Äquivalente) und der Carbonsäure (3), 25 Ç° Volumen), 4-Methy morpholm (1 5 Äquivalente), Tns-(1,1 Äquivalente) wird während einer Zeitspanne von 1-6 h diethylaminophosphin(l,l Äquwalente), und der Carbonbeieiner Temperatur zwischen 0 °C und 35 °C gerührt. saure (3) (1,1 Äquivalente) wird bei—20 CbislO Cwah-

15) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (30 Vo- rend 2 h stehengelassen.

lumen), Cyanurchlorid (1,1 Äquivalente) Pyridin (4 Äquiva- 2;5)Eine Misichung vion Amin (2), Diaxan (10 Volumen),

lente) und der Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird wäh- N>N -Dicyclohexylcarbodumid (2 Äquivalente) und Phthal-

rend einer Zeitspanne von 30 min bis 2 h zwischen - 30 °C bis !™d der Carbonsaure (3) (2 Äquivalente) wird wahrend einer

20 C gerührt Zeitspanne von 2-8 h bei einer Temperatur zwischen

16) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (3 Volu- 10-50 °C gerührt.

men), Phosphoroxychlorid (1,1 Äquivalente), Pyridin (1,5 35 26) Eine Mischung von Amin (2), Methylisobutylketon

Äquivalente) und der Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird (10 Volumen), N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,5 Äcjuiva-

während 20 min bis 2 h zwischen —10 °C bis 0 °C gerührt. lente), und dem Succinimid der Carbonsäure (3) (1,5 Äquiva-

17) Amin (2) wird mit Trimethylsilylchlorid behandelt, lente) wird während einer Zeitspanne von 2-9 h zwischen wobei die entsprechende N-Trimethylsilylverbindung erhal- 0-40 °C gerührt.

ten wird, und diese wird mit Phosphoroxychlorid (1,5 Äqui- 40 27) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (20 Vo-valente), der Carbonsäure (3) ( 1,2 Äquivalente) und Pyridin lumen), Pyridin (3 Äquivalente), N,N'-Dicyclohexylcarbodi-(4 Äquivalente) in Dichlormethan (5 Gewichte) während 30 imid (3 Äquivalente) und 1 -Oxybenzotriazolylester der Carmin bis 2 h zwischen 0 °C und Zimmertemperatur behandelt. bonsäure (3) (3 Äquivalente) wird während einer Zeitspanne

18) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (8 Volu- von 5-10 h bei einer Temperatur zwischen 10 °C-50 °C men), Thionylchlorid (1,5 Äquivalente), Pyridin (2,5 Äquiva- 45 gerührt.

lente), und Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalente) wird während 28) Eine Mischung von Amin (2), Chloroform (3 Volu-

1-5 h bei einer Temperatur zwischen — 30 °C und 0 °C men), Toluol (1 Volumen), Picolin (2 Äquivalente), Oxalyl-

gerührt. chlorid (1 Äquivalent) und Carbonsäure (3) (1,1 Äquivalent)

19) Eine Mischung von Amin (2), Dichlormethan (20 Vo- wird während einer Zeitspanne von 10 min bis 2 h bei einer lumen) 1-Hydroxybenzotriazol (2,1 Äquivalente), N,N'-Di- 50 Temperatur zwischen 50 °C und 10 °C gerührt.

Beispiel 2 (Einführung der Heterocyclylthiogruppe)

Zu einer Lösung von 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a- 65 droxyethyl)- lH-tetrazol-5- ylthiolat (1-2 Äquivalente) in méthoxy-3-chlormethyl-l- dethia-l-oxa-3- cephem-4-carbon- N,N-Dimethylformamid oder Methanol (1-2 Volumen) zu-säurediphenylmethylester (2 mmol) in N,N-Dimethylform- gegeben, und die Mischung wird bei einer Temperatur zwi-amid (1-2 Volumen) wird eineLösung von Natrium l-(2-Hy- sehen —10 °C und 50 °C während einer Zeitspanne von 20

656 619

min bis 5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser gewaschen, und im Vakuum bis zur Trockenheit konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a- methoxy-3- [l-(2-hydro-xyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-1- dethia-l-oxa-3-ce-phem-4- carbonsäure-diphenylester erhalten werden. Ausbeute 80-95%.

(2) In ähnlicher Weise wie oben ergibt die Reaktion von Tetrabutylammoniumbromid (0,1 Äquivalente), l-(2-Hy-droxyethyl) -5-tetrazol-5-ylthiol (1,1 Äquivalente), Natriumhydroxid (1,1 Äquivalente und 7ß-Difluormethylthioacetami-do- 7a- methoxy-3-chlormethyl-l- dethia-l-oxa-3- cephem-4-carbonsäure-diphenylmethylester in Dichlormethan das gleiche Produkt. Ausbeute 70-84%.

In einer ähnlichen Weise wie oben werden die folgenden

Verbindungen, ausgehend von den entsprechenden 7ß-Diflu-ormethylthioacetamido- 7a-methoxy-3- chlormethyl-l-de-thia-1- oxa-3-cephem-4- carboxylatester und dem entsprechenden l-(2-R3- geschützten Hydroxyethyl) -lH-tetrazol-5-5 ylthiol-natriumsalz erhalten:

a) R2=t-C4H9, R3=t-C4H9,

b) R2=-CHPh->, R3=Tetrahydropyran-2-yl,

c) R2=CHPh2, R3=Cl2CHCO,

d) R2=-CHPh,, R3=PhCH2OCO-,

e) R2=-CH2C6H4OCH3-p, R3=p-CH3C5H4CH2OCO-,

f) R2=-CH2CC13, R3 = H,

Die hier verwendeten Ausgangsmaterialien, 7ß-Difluor-methylthioacetamide-7a- methoxy-3- chlormethyl-l-dethia-1-oxa-3-cephem-4-carbonsäureester können wie folgt herge-1S stellt werden:

10

och och f2chsch2conh

0=1

coor

Zu einer Lösung von 7ß-Amino-7a-methoxy-3- chlorme-thyl-l-dethia-loxa-3-cephem-4- carbonsäureester in Dichlormethan (5-10 Volumen) werden Pyridin oder Picolin (2-10 Äquivalente) und Difluormethylthioacetylchlorid (1-1,5 Äquivalente) zugegeben und die Mischung wird unter Stickstoff während einer Zeitspanne von 10 min bis 2 h bei einer

Temperatur zwischen — 30 C und 10 °C gerührt. Die Mi-25 schung wird mit wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand ist der entsprechende Ester von 7ß-Di-fluormethylthioacetamido-7a- Methoxy-3-chlormethyl-l- de-thia-l-oxao-3-cephem- 4-carbonsäure. Ausbeute 50-93%.

30

Beispiel 3 (Abspaltung von Schutzgruppen)

och, i 3

i f2chsch2conh-

f°ì II "

N,-szl— CHS

n n coor2

ch2ch2or-

och, i 3

fochschnc0nh«j o'

o:

cooh

D i —CH2^

n n

Ii

N/N

ch2ch2oh

(1) Abspaltung der Schutzgruppen an Carboxy und Hydroxy

(a) R2=-CHPh2, R3=H)

Zu einer Lösung von 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3- [l-(2-hydroxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-1-dethia-l-oxa- 3-cephem-4-carbonsäure- diphenylme-thylester (1 Äquivalent) in Dichlormethan (5 Volumen) werden Anisol (0-10 Äquivalente) und Titantetrachlorid oder Aluminiumchlorid (1-5 Äquivalente) zugegeben, und die Mischung wird während einer Zeitdauer von 30 min bis 6 h bei einer Temperatur zwischen —45 °Cund 10 °C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der saure Teil wird aufgenommen und aus Ethylacetat, Aceton-Dichlormethan, oder Methanol-Ether umkristallisiert, wobei 7ß-Difluormethylthioacetamide-7a- methoxy-3- [1- (2-hydro-xyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-1-dethia-oxa- 3-ce-phem-4-carbonsäure erhalten werden. Ausbeute 95%.

(b) (R2=-CHPh2, R3=H)

50

Anstelle von Aluminiumchlorid des Verfahrnes (a) wird Trifluoressigsäure (0,3-3 Gewichte) verwendet, wobei die gleiche Verbindung in nahezu gleicher quantitativer Ausbeute erhalten wird.

55 (c) Durch Ersatz von Dichlormethan (2-5 Gewichte) und Titantetrachlorid oder Aluminiumchlorid mit einer Mischung von Dichlormethan-Nitromethan (5-1:1) (12 Gewichte) bzw. Zinnchlorid, wird die obengenannte Reaktion (a) oder (b) wiederholt, wobei das gleiche Produkt in 60 85-98%iger Ausbeute erhalten wird.

(d) Unter den gleichen Bedingungen wie in (a) - (c) oben werden die gleichen Verbindungen hergestellt von Verbindungen der folgenden Teilstrukturen.

(i) R2=-CHPh2, R3=PhCH2OCO-65 (ii) R2=-CH2C6H4OCH3-p, R3=p-CH3C6H4CH2OCO-

(iii) R2=t-C4H9, R3=t-C4H9-

(iv) R2=-CHPh2, R3=Tetrahydropyran-2-yl

(v) R2=-CHPh2, R3=-Si(CH3)2t-C4H9

656 619

(4) Entfernung von Tetrahydropyranyl f2chsch2con

COOCHPh2 CH 2CH 2OTetrahydropy ran-2-y1

HCl ch3OH

och f2chsch2conh.

Zu einer Lösung von 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3- [l-(2-(tetrahydropyran-2- yloxy) ethyl) -lH-tetra-zol-5-yl] thiomethyl-1- dethia-l-oxa-3- cephem-4-carbonsäu-re- diphenylmethylester (2 mmol) in Methanol (2 ml) wird lN-Salzsäure (0,1 ml) zugegeben, und die Mischung wird bei

COOCHPh,

ch2ch2oh

Zimmertemperatur während einer Zeitspanne von 1-2 h ste-20 hengelassen. Die Reaktionsmischung wird mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und konzentriert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Benzol umkristallisiert, wobei ein Diphenylmethylester, identisch mit dem Produkt von Beispiel 2(1) erhalten wird.

(5) Entfernung von Dichloracetyl och.

f2chsch2conh>J ^-0^

0=> N^J-CH2S -^-N

COOCHPh, '

-n

II

-N

ch2ch2ocochcl2

Aceton

NaHC03aq.

f2chsch2conh

COOCHPh.

ch2ch2oh

Zu einer Lösung von 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a- schung wird mit Essigsäure neutralisiert und konzentriert un-

methoxy-3- [l-(2-dichloracetoxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thio- ter Entfernung des Acetons. Der Rückstand wird mit Ethyl-methyl-l-dethia-1- oxa-3- cephem-4-carbonsäure- diphenyl- 45 acetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,

methylester (4 mmol) in Aceton (10 ml) wird wässrige IN- getrocknet und konzentriert, wobei ein Diphenylmethylester

Natriumhydrogencarbonat (1 ml) zugegeben und die Mi- erhalten wird, der identisch ist mit dem Produkt des Beispiels schung wird während 30 min rückflussiert. Die Reaktionsmi- 2 (1). Ausbeute 76%.

Beispiel 4 (Salzbildung)

och f2chsch2conh

COOH

(1) Zu einer Lösung von 7ß-Difluormethylthioacetami-do-7a- methoxy-3-[l-(2-hydroxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thio-methyl-l-dethia-1- oxa-3-cephem-4- carbonsäure (2 mmol) in Ethylacetat wird eine 3M-Lösung von Kalium-2-ethylhexa-noat (1-1,5 Äquivalente) in Methanol zugegeben, und die Mischung wird während 0,5 h gerührt. Die Mischung wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ether gerührt, wobei das entsprechende Kaliumsalz erhalten wird. Ausbeute 81%.

Na-Salz ch2oh

(2) Die Ausgangscarbonsäure von (1) oben (1 Äquivalent) wird in wässriger ÎM-Natriumhydrogencarbonat (1 Äquivalent) aufgelöst und wie üblich gefriergetrocknet. Das Salz wird intravenös als Injektion in Wasser oder oral als Suspen-65 sion in Glycerin-Monooctanoat als eine Dosis von 2 g verabreicht, zur Behandlung einer Infektion, verursacht durch den empfindlichen Staphylococcus aureus.

MIC: Escherichia coli = < 0,1 (ig/ml.

656 619

10

Beispiel 5 (Pharmazeutisch annehmbare Ester)

f2chsch2conh och.

Hrr

0=1 N

°— N N

X ß

•CH2S-^-N-

COOK

ch2ch2oh och.

F2CHSCH2CONH^

= N^-^J-ch^S X,n n n

I!

COOPOM

ch2ch2oh

(1) Zu einer Lösung von 7ß-Difluormethylthioacetami-do-7a- methoxy-3- [l-(2-hydroxyethyl) -1 H-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-l-dethia-1- oxa-3-cephem-4- carbonsäure-kali-umsalz (1 mmol) in N,N-Dimethylformamid (2-5 Gewichte) wird Jodmethylopivalat (1-2 Äquivalente) unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung wird während 15 min bis 2 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Ethylacetat verdünnt, mit eisgekühlter wässriger Natriumhydrogencarbo-natlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3- [l-(2-hydroxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-1- dethia-l-oxa-3- cephem-4-carbonsäure-pivaloyloxymethylester erhalten wird. Ausbeute 67%.

(2) Wird das Kaliumsalz durch das entsprechende Natriumsalz ersetzt, ergibt die obengenannte Reaktion (1) das gleiche Produkt. Ausbeute 72%.

(3) Wird das Jodmethyl-pivalat mit Jodmethyl-acetat oder Jodethyl-ethoxyformat ersetzt, ergibt die obengenannte Reaktion (1) den entsprechenden Acetoxymethylester oder 20 Ethoxycarbonyloxyethylester (polare und unpolare Isomere).

(4) In einer ähnlichen Weise wie oben (1) wird Phthalidyl-bromid mit dem Kaliumsalz der Carbonsäure umgesetzt, wobei 2 Stereoisomere an der Estergruppe des entsprechenden Phthalidylesters erhalten werden (polare und unpolare

25 Isomere).

(5) 5-Indanol und Methansulfonylchlorid werden an der Carbonsäure in Gegenwart von Pyridin bei —10 °C während 90 min in Dichlormethan umgesetzt, wobei der entsprechende Indanylester erhalten wird.

30 (6) Pivaloyloxymethylester von (1) (250 mg) Maisstärke (150 mg) und Magnesiumstearat (5 mg) werden gemischt, granuliert und in eine Gelatinekapsel gefüllt. Eine bis drei dieser Kapseln werden oral dreimal täglich einem Patienten, der durch den empfindlichen Staphylococcus aureus infiziert ist, 35 verabreicht, um die Infektion zu behandeln.

(7) Auf ähnliche Weise wird der Acetoxymethylester oder der Ethoxycarbonyloxyethylester von (3) oben eingekapselt und oral verabreicht um die gleiche Infektion zu behandeln.

Beispiel 6 (Methoxylierung)

f2chsch2c0nh...,

p-O-

0=3 n.

n n

AJ

-CH2S^

COOCHPh2 CH2CH2OCOOCH2Ph och3

i f2chsch2conh^ ^0

Od n-

-N^>-CHnsxn

I 2 '

n n

II

.N

coochph2 ch2ch2ocooch2ph

Zu einer Lösung von 7a-Difluormethylthioacetamido-3-[l-(2-benzyloxycarbonyloxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiome-thyl-1- dethia-l-oxa-3- cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester (5 g) in Dichlormethan (10 ml) werden Pyridin (1,1 Äquivalent) und Chlor (2 Äquivalente) unter Eiskühlung zugegeben. Eine Lösung von Lithiummethoxid (3 Äquivalente) in Methanol wird zu der auf — 50 "C gekühlten Mischung gegeben und die gemischte Lösung lässt man 2 h stehen. Die Reaktionsmischung wird mit Essigsäure neutralisiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und in Vakuum konzentriert, wobei 7ß-Difluormethylthioacetamide-7a-methoxy-3- [l-(2-benzyloxycarbonyloxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-1 -dethia-1- oxa-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethylester (3,5 g) erhalten werden.

11

656 619

Beispiel 7 (Schutz)

OCH. I 3 l

F_CHSCH_CONH~4

Od

COOCHPh,

CH2CH2OH

OCH,

N N

II

F CHSCH-CONH»^

olj J X s 0=3 N>^1-CH„S'^-N'^

I l

COOCHPh2

ch2ch2or"

(1) (R3 = Benzyloxycarbonyl)

20

Zu einer Lösung von 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl]- thiomethyl-1-dethia-l-oxa-3- cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester in Dichlormethan (40 Volumen) gekühlt auf 0°C wird Pyridin (5,6 Äquivalente) und Benzyl-chloroformat (1,5 25 Äquivalente) zugegeben. Die Mischung wird bei 0°C während 6 h und bei 25°C während 3 h gerührt. Die übliche Aufarbeitung der Reaktionsmischung ergibt 7ß-Difluormethylthio-acetamido-7a- methoxy-3- [1- (2-benzyloxycarbonyloxyethyl) -1 H-tetrazol-5-yl] thiomethyl-1 - dethia-1 -oxa-3-cephem- 30 4-carbonsäure-diphenylmethylester. Ausbeute 95%. Dieses Produkt ist das gleiche wie dasjenige des Beispiels 1 (2), f.

(2) (R3=t-Butyldimethylsilyl)

Zu einer Lösung von 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a- 35

methoxy-3- [1- (2-hydroxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4- carbonsäure-diphenylme-thylester in N,N-Dimethylformamid (3 Volumen) gekühlt auf 0°C wird 4-Methylmorpholin (1,4 Äquivalente) und t-Butyl-dimethylsilylchlorid (1,4 Äquivalente) zugegeben. Die Mischung wird bei 0°C während 1,5 h gerührt, mit Kochsalzlösung verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert, wobei ein öliges Material erhalten wird. Dies wird durch Silicagelchromatographie gereinigt, wobei 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a- methoxy-3- [l-(2-p-Butyldimethylsilyloxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-1-dethia-1- oxa- 3-cephem-4-carbonsäure-diphenylmethyl-ester erhalten wird. Dieses Produkt ist identisch mit demjenigen von Beispiel 1 (2), j.

Ähnlich können die Produkte (a) - (j) des Beispiels 1 (2) in für den Fachbereich üblicher Weise erhalten werden.

Beispiel 8 (R'=2-Hydroxypropyl)

OCH

f2chsch2conh-

0=

(3)

H0CHCH3 F2CHSCH2COOH

(1) Amidierung

Unter Ersatz des 7ß-Amino-7a-methoxy-3- [l-(2- hydroxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-1-dethia-1-oxa- 3-ce-phem-4-carbonsäure- diphenylmethylester durch 7ß-amino-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxypropyl) -lH-tetrazol-5-yl-] thio-methyl-1-dethia-1-oxa -3-cephem-4-carbonsäure- diphenylmethylester wird Beispiel 1 (2) wiederholt, wobei 7ß-Difluor-

50

methylthioacetamide-7a-methoxy-3- [l-(2-hydroxypropyl)-lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-1- dethia-1- oxa-3-cephem-4-carbonsäure-diphenylester erhalten wird.

Das Amin (2) wird an der Seitenkette mit der Carbon-55 säure (3) oder einem reaktiven Derivat davon unter gleichen Bedingungen wie in Beispiel 1 (3), (1) bis (28) behandelt, wobei ein Produkt des Beispiels 8 (1) erhalten wird.

(2) Einführung von HetS

f2chsch2conh f2chsch2conh

COOCHPh,

CH2ÇHCH3 OH

656 619 i2

Wird l-(2-Hydroxyethyl) -lH-tetrazol-5-ylthiol- natriumsalz mit l-(2-Hydroxypropyl) -lH-tetrazol-5ylthiol-natrium-

salz ersetzt, und das Beispiel 2(1) wiederholt, wird das identische Produkt wie dasjenige von Beispiel 8 (1) erhalten.

f2chsch2con»

?CH3

"tri

0=3—

(3) Verseifung n n

XJ

CH2S^^-»

COOCHPh,

ch2ch(oh)ch3

F2CHSCH2CONH'

0=3

COOH

ch2ch(oh)ch3

Unter Ersatz von 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3- [l-(hydroxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-1-dethia-l-oxa- 3-cephem-4- carbonsäure-diphenylmethyl-ester durch 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a- methoxy-3-[l-(2-Hydroxypropyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-l-dethia-

1-oxa- 3-cephem-4- carbonsäure- diphenylmethylester wird Beispiel 3 (1) (a) wiederholt, wobei 7ß-Difluormethylthioacet-amide-7a- methoxy-3- [1- (2-hydroxypropyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-1-dethia-1- oxa-3-cephem-4- carbonsäure erhalten wird.

25

(4) Salzbildung und Pivaloyloxymethylester

?CH3

f2chsch2conhJ. ^

n n

0:= N^^-CH.S-^^N'^3

COOH

ch2ch(oh)ch3

f2chsch2conh>

och3

I

HVj f0^» N N

°= N~^r^J-CH^S-XN^N

coopom ch2ch(oh)ch3

Unter Ersatz von 7ß-Difluormethylthioacetamido-7a-methoxy-3-[l-(2-hydroxyethyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiome-thyl-l-dethia-l-oxa-3- cephem-4-carbonsäure durch 7ß-Di-fluormethylthioacetamido-7a- methoxy-3- [l-(2-hydroxypro-pyl) -lH-tetrazol-5-yl]- thiomethyl-l-dethia-l-oxa- 3-cephem-4-carbonsäure wird das Beispiel 4 wiederholt, wobei 7ß-Diflu-

50

ormethylthioacetamido-7a- methoxy-3- [l-(2-hydroxypro-pyl)- lH-tetrazol-5-yl]-thiomethyl-1— dethia-l-oxa-3-ce-phem-4- carbonsäure-kaliumsalz erhalten wird und dieses Produkt gemäss der Methode des Beispiels 5 verestert wird, wobei der entsprechende Pivaloyloxymethylester erhalten wird.

Tabelle 1-1

CGIo

FgCHSGî, CCHî—;—p-0-0-—

-CHg sJi

COCR

ch es ca-

2 2

No. R2 R3 IR(CHC13) cm"1

1 H H 3440,1780,

1790,1710, 1680 (KBr).

NMR (CDC13) ppm.

(CD3SOCD3): 3.42 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.75 (t, J = 6Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.33 (t, J = 6 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.07 (s, 1H), 7.03 (t, J=56Hz, 1H), 9.22 (s,lH).

No.

r2

R3

IR(CHC13) cm

2

Na

H

3400,1766,

1687,1610

(KBr).

3

CH2CC13

H

3390,1792,

1738,1696.

4

t—C4H9

1775,1700,

5

PMB

Tbz

3300,1792,

1716.

6

PMB

Cbz

1790,1755,

1709.

Tbz = p-Methylbenzyloxycarbonyl.

656 619

NMR (CDC1,) ppm.

(D20): 4.00 (s, 3H) 4.18 (s, 2H), 4.47 (t,

(1=6Hz, 2H), 4.57,4.74 (ABq, J=7.5Hz, 2H), 5.01 (t, J=6Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 5.13 (s, IH), 7.58 (t, J=56Hz, IH).

(CDC13 + CD3SOCD3 (1:1)): 3.46 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.83 (t, J = 5.8Hz, 2H), 4.2-4.9 (m, 8H), 5.01 (s, IH), 7.15 (t, J = 56Hz, lH),9.13(s, IH).

Tabelle 1-2

CQîj

F2CESG^CCEB-

0=

ch s' 2

JU

c0œt ci ch gr 2 2

No. R2

CHPh2 CHPh2 CHPh2

10 CHPh2

11 CHPh2

12 CHPho

R3 H

Cl2CHCO-PhCH2OCO-

MePh-

ch2oco-

THP

Si(CH2)2t-C4H9

IR(CHC13) cm"1

1780,1721. 3375,1785, 1746,1703, 1624,1391.

3375, 1746, 1630, 1262, 3400, 1705. 3365, 1720, 1624, 1390, 1123,

1787, 1708, 1398, 1078. 1785,

1784, 1700, 1600, 1250, 1066,

NMR (CDCI3) ppm.

mp. 170-172°C.

3.53 (s, 5H), 4.19 (s, 2H), 4.37 (s, 4H),

4.57 (s, 2H), 5.03 (s, IH), 5.07 (s, 2H),

6.89 (s, IH), 6.89 (t, J = 56Hz, IH), 7.07-7.75

(m, llH).mp. 134-136°C.

2.30 (s, 3H), 3.53 (s, 5H), 4.20 (s, 2H),

4.38 (s, 4H), 4.57 (s, 2H), 5.02

(s, 3H), 6.87 (s, IH), 6.87 (t, J=56

Hz, IH), 7.03-7.63 (m, 15H).

0.10 (s, 3 H), 0.17 (s, 3H), 0.78 (s, 9H), 3.53 (s, 5H), 3.90 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.05-4.38 (m, 4H), 4.60 (br s, 2H), 5.03 (s, IH), 6.90 (s, IH) 6.90 (t, J=56.4 Hz, IH), 7.20-7.6 (m, 1 IH).

Tabelle 1-3

cc-:„

f2gisc-^ cas-

o=l il ü

Il u

-Al

„CHgS-^ÎV*

cccp.

ch ck or 2 2

No. R2 R3

13 AOM H

IR(CHC13) cm"1

3400,1790, 1780,1740, 1700,1632.

NMR(CDC13) ppm.

(CDCI3+CD3SOCD3 (2:1): 2.13 (s, 3H), 3.51 (s, 3 H), 3.56 (s, 2H), 3.93 (t,J=6Hz,

2H), 4.29 (t, J=6Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 5.06 (s, IH), 5.83,5.98 (q, J = 6Hz, 2H), 7.09 (t, J = 56Hz, IH), 9.11 (s, IH).

656 619 14

No. R2 R3 IR(CHC13) cm"1. NMR(CDC13) ppm.

14 POM H 3392,1790, 1.22(s,9H),3.50(s,3H),3.55(s,2H),

1751,1700, 4.05 (t, J=4.5Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.37

1632. (t, J=4.5Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 5.03

(s, IH), 5.82,5.95 (q, J=6Hz, 2H), 6.92 (t, J=56Hz, IH), 7.34 (s, IH).

15 POM H 3392,1792, 1.13 (s, 3H), 1.21 (s, 3H), 2.57,2.66 (q,

1756,1700, J=6Hz, IH), 3.53 (s, 3H), 3.56 (s, 2H),

1631. 4.03 (t, 4.5Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.37 (t,

J=4.5 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 5.04 (s, IH), 5.83,5.95 (ABq, J=6Hz, 2H), 6.93 (t, J=56Hz, IH), 7.43 (s, IH).

Tabelle 1-4

cci

3

F2GSQf

-CK, II 1]

0=Uï -Ice sii J*

CCCR2 CH CH CE3 2 2

No. R2 R3

16 Phthalidyl H (polares Isomeres)

17 (unpolares Isomeres)

18 ECE H

(polares Isomeres)

IR(CHC13) cm"1 NMR (CDC13) ppm.

3380,1794, (CDC13+CD3S0CD3 (1:1)): 3.39 (s, 3H), 3.53

1736,1700. (s, 2H), 3.7-4.5 (m, 6H), 4.60 (s, 2H),

5.01 (s, 1H), 7.08 (t, J=56Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.6-8.0 (m, 5H), 9.15 (s, 1H). 3381, 1795, (CDC13+CD3S0CD3 (1:1)): 3.41 (s, 3H), 3.56

1739,1705 (s, 2H), 3.93 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.30 (s,

2H), 4.36 (t, J=5.8Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 7.08 (t, J=56Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.55-8.0 (m, 5H), 9.06 (s, 1H). 3400,1793, 1.29 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.60(d, J=6Hz,3H),

1765,1702. 3.51 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.8-4.5 (m,

8H), 4.60 (s, 2H), 5.06 (s, 1H), 6.83,6.95 (ABq, J=5.6Hz, 1H), 6.96 (t, J=56Hz, 1H), 7.55 (s,lH).

Tabelle 1-5

cck.

F CESO cas

2 2

i-ri- '■ I-, r

CCCR

œ2œ2or

No. R2

R3

IR(CHC13) cm"1

NMR (CDC13) ppm.

19 (unpolares Isomeres)

20 Indanyl H

21 4-Carboxy- H Phthalidyl dl-Mischung

3395,1790, 1760,1702.

3400,1790, 1731,1700.

1.30 (t, J=7.5Hz, 3H), 1.60 (d, J=6Hz, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.9-4.5 (m,

8H), 4.63 (s, 2H), 5.06 (s, IH), 6.83,6.95 (ABq, J=5,6Hz, IH), 6.96 (t, J=56Hz, IH), 7.53 (s, IH).

1.9-2.3 (m, 2H), 2.75-3.15 (m, 4H),

3.53 (s, 5H), 4.02 (br, s, 2H), 4.2-4.5 (m, 4H), 5.12 (s, IH), 6.91 (t, J=56Hz, IH), 6.95-7.3 (m, 3H), 7.63 (s, IH).

(CD3C0CD3): 3.11 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.71 (t, J=5.8Hz, 2H), 3.8-4.4 (m, 4H), 4.46 (s, 2H), 4.80 (s, IH), 6.96 (t, J=56Hz, IH), 7.4-8.4 (m, 5H).

15

656 619

Tabelle 1-6 Ausgangs-Amin

CGL

H2:

LuXJü

cc022

ch2ch2cr3

No. R2

R3

IR(CHC13) cm-'

NMR(CDC13) ppm.

22 CHPh-,

23 CHPh,

Cbz

Tbz

3340,1785, 1758,1720,

3410,3340, 1790,1754, 1721 (Nujol).

mp. 112.5-114.5°C.

3.13 (br s, 2H), 3.44 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.49 (s, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.1-7.8 (m, 15H). mp. 135-138.5°C.

2.17 (br s, 2H), 2.31 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 4.24 (s, 4H), 4.41 (s, 4H), 4.61 (ABq, 2H), 4.84 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 6.92 (s, 1H), 7.05-7.7 (m, 14H).

Tabelle 2 (R'=2-0xypropyl cch3

P2ŒSŒ20CKHr_^>. M

s a 2j>n ccgr2 ch ch(or3)ch 2 3

No. R2

24 H

25 POM

26 CHPh2

27 CHPh2

R3

IR(CHC13) cm-'

NMR(CDC13) ppm.

H 1762,1680,

1605 (Nujol).

H 3380,3130,

1792,1751, 1700.

H 3370,1785,

1715,1703.

PHCH2OCO- 3498,3282, 1768,1708, 1673,1626.

C

Claims

656 619

PATENTANSPRÜCHE 1.7ß-(fluoriertes Methylthio) acetamido-7a-Methoxy-3-[l-(2-hydroxyalkyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-l-dethia-1-oxa-3- cephem-4-carbonsäurederivat der Formel rsch2conh coor'

(I)

och rsch2conh

10

0=5

(IV)

coor worin R und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind und Y eine abspaltbare Gruppe ist, mit l-(2-Hydroxyalkyl) -lH-tetrazol-5-ylthiol der Formel

20

25

worin R FCH2- oder F2CH- ist, R1 gegebenenfalls geschütz- is tes 2-Hydroxyalkyl ist, und R2 Wasserstoff, ein Leichtmetallatom oder eine Carboxyschutzgruppe ist.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R Difluor-methyl ist.
3. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R1 Hydroxy-ethyl oder 2-Hydroxypropyl ist.
4. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R12-Hydroxy-ethyl ist, das durch Benzyloxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, t-Butyl, t-Butyldimethylsilyl, Dichloracetyl, p-Methylbenzyl-oxycarbonyl oder Tetrahydropyran-2-yl geschützt ist.
5. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R2 Wasserstoff, Natrium, Kalium, Calcium, Acetoxymethyl, Diphenyl-methyl, oder l-(Ethoxycarbonyloxy) ethyl, Indanyl, p-Me-thoxybenzyl, Phthalidyl oder Pivaloyloxymethyl ist.
6. Verbindung gemäss Anspruch 1, worin R Difluorme-thylthio, R1 Hydroxyethyl und R2 Wasserstoff ist; R Difluor-methylthio, R1 Hydroxyethyl und R2 Natrium ist; R Difluor-methylthio, R1 Hydroxyethyl und R2 Acetoxymethyl ist; R Difluormethylthio, R1 Hydroxyethyl und R2 l-(Ethoxycarbo-nyloxy) ethyl ist; R Difluormethylthio, R1 Hydroxyethyl und 35 R2 Indanyl ist; R Difluormethylthio, R1 Hydroxyethyl und

R2 Phthalidyl ist; R Difluormethylthio, R1 Hydroxyethyl und R2 Pivaloyloxymethyl ist; R Difluormethylthio, R1 Hydroxy-propyl und R2 Wasserstoff ist; R Difluormethylthio, R1 Hydroxypropyl und R2 Natrium ist; oder R Difluormethyl- 40 thio, R1 Hydroxypropyl und R2 Pivaloyloxymethyl ist.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet dass 7ß-Amino-7a-me-thoxy-3- [l-(2-hydroxyalkyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-1-dethia-1 -oxy -3-cephem-4-carbonsäurederivate der Formel 45

och,

!

h-n-j n n

2 i r t h h

N

1 2 'l coor r j IN f —

0=1 N^J-CH-S-^l

(II)

worin R1 und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind, oder ein reaktives Derivat davon mit fluorierter Methylthio-Essig-säure der Formel

RSCH2COOH

(III)

worin R wie im Anspruch 1 definiert ist, oder mit einem reaktiven Derivat davon amidiert wird.
8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 7ß-(fluoriertes Methylthio) acetamido-7a-methoxy-3-halogenmethyl- 1-de-thia-l-oxa-3- cephem-4- carbonsäurederivat der Formel hs'

n-

iL

-n

Ii

(V)

worin R1 wie im Anspruch 1 definiert ist oder mit einem reaktiven Derivat davon substituiert wird.
9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 7i;-(fluoriertes Methyl)- thioacetamido-3- [l-(2-hydroxyalkyl) -lH-tetrazol-5-yl] -thiomethyl-l-dethia-1- oxa-3-cephem-4- carbonsäurederivat der Formel

30

rsch2conh coor worin R, R1 und R2 wie im Anspruch 1 definiert sind, durch aufeinanderfolgende Behandlung mit einem N-halogenieren-den Mittel, einem Chlorwasserstoff aufnehmenden Mittel und Methanol methoxyliert wird:
10. Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine 7ß-(fluorierte Methylthio) -acetamido-7a-methoxy-3- [l-(2-oxyalkyl) -lH-tetrazol-5-yl] thiomethyl-l-dethia-l-oxa -3-ce-phem-4-carbonsäure der Formel

50

55

och.

rsch2conh

0=j

CH^S-^-N

n N

II

n cooh

60

65

worin R und R1 wie im Anspruch 1 definiert sind, oder ein reaktives Derivat davon mit einer Base neutralisiert wird.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gemäss Anspruch 1, worin R2 Wasserstoff bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel (I) worin R und R1 wie im Anspruch 1 definiert sind, und R2 eine esterbildende Gruppe ist, verseift wird.

bessere Eigenschaften, z.B. eine kleinere antabus-ähnliche Wirkung, Absorption, Verteilung, Stoffwechsel, Ausscheidung usw. als andere ß-Lactame. Üblicherweise sind die Dosen der pharmazeutisch annehmbaren Ester oder der freien Säuren für die topische Anwendung 10 [ig bis 1 mg oder 1-2 g für die orale Anwendung und 0,2-5 g des Leichtmetallsalzes oder des pharmazeutischen Esters für die tägliche intravenöse oder intramuskuläre Prävention oder Behandlung bakteri-scher Infektionen. Die Dosis und das Intervall kann entsprechend der Bakteriensorte und der Ernsthaftigkeit des Leidens variiert werden. Die Verbindungen (I) können beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:

1. Amidierung

Eine Verbindung (I) kann hergestellt werden durch Amidierung des folgenden Amins (II), oder seines reaktiven Derivates mit einer fluorierten Methylthioessigsäure (III) oder eines reaktiven Derivates davon och

0=)

n-^-ch2S

coor2

X,

II RSCH.COOH(III)oder

N - ►

y reaktives Derivat davon H1 (I)

worin R, R1 und R2 wie oben definiert sind.

Das Amin (II) kann beispielsweise gemäss der JP-Patent-anmeldung Kokai 56-32993 hergestellt werden. Das reaktive Derivat des Amins (II) ist an der 7-Aminogruppe aktiviert, beispielsweise durch Silyl (z.B. Trimethylsilyl, Methoxydi-methylsilyl), Stannyl (z.B. Trimethylstannyl), Alkylen (ein Rest in der Enaminform, z.B. Aceton, Acetylaceton, Aceto-acetat, Acetoacetonitril, Acetoacetanilid, Cyclopentandion, Acetylbutanolid), Alkyliden (z.B. 1-Chlorethyliden, 1-Chlor-benzyliden, 1-Methoxyethyliden, 1-Butoxy-l-phenoxyethyli-den, Propyliden, Benzyliden), oder Säure (unter Bildung eines Salzes der Aminogruppe mit Mineralsäure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure; Carbonsäure, z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure; Sulfonsäure, z.B. Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsul-fonsäure); oder hat die Carboxygruppe geschützt wie oben erwähnt.

Die fluorierte Methylthioessigsäure (III) wird hergestellt durch Umsetzung eines Fluormethylhalogenides, eines alkoholischen Alkoholates und eines Thioglykolates, z.B. 1-8C Alkylester. Das reaktive Derivat der Säure (III), das in üblicher Weise hergestellt werden kann, umfasst ein Säureanhydrid, ein Säurehalogenid, einen reaktiven Ester, ein reaktives Amid, ein Azid oder dergleichen.

Das Verfahren der obenerwähnten Acylierung kann folgendermassen durchgeführt werden:

a) Freie Säure (III)

Ein oder zwei Moläquivalente der Säure (III) werden mit einem Amin (II) umgesetzt, vorzugsweise in Gegenwart von 1-2 mol Äquivalenten eines Kondensationsmittels (Carbodi-imid, z.B. N,N'-Diethylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcar-bodiimid; Carbonylverbindung, z.B. Carbonyldiimidazol; Isoxazoliniumsalz; Acylaminoverbindung, z.B. 2-Ethoxy-1-ethyloxycarbonyl- 1,2-dihydrochinolin; und dergleichen) vorzugsweise in einem aprotischen Lösungsmittel, z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Nitrii, Ether, Amid oder ähnliche Lösungsmittel oder eine Mischung davon.

b) Säureanhydride

Diese umfassen symmetrische Anhydride, gemischte Anhydride (mit Mineralsäuren, z.B. Phosphorsäure, Schwefelsäure, Kohlensäurehalbester; 1-5C Alkansäure, 7-12C Aral-kansäure, 1-12C Sulfonsäure); und intramolekulare Anhydride, z.B. Ketene, Isocyanate, Vorzugsweise wird das Amin (II) oder seine reaktiven Derivate mit 1-2 mol Äquivalenten s des Säureanhydrides acyliert, in Gegenwart von 1—10 mol Äquivalenten eines säurebindenden Mittels (z.B. anorganische Base, wie Oxid, Hydroxid, Carbonat oder Hydrogencar-bonat eines Alkalimetalles oder Erdalkalimetalls; organische Base, wie 3-12 C t-Amin, 4—12C aromatische Base; 2-12C io Oxiran, wie Alkylenoxid, Aralkylenoxid und dergleichen), vorzugsweise in aprotischen Lösungsmittel, z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Nitrii, Ether, Amid oder ähnlichen Lösungsmitteln oder Gemischen davon.

i5 c) Säurehalogenide

Diese umfassen Chloride, Bromide oder Jodide. 1-2 mol Äquivalente dieser Säurehalogenide werden vorzugsweise mit einem Amin (II) oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt, in Gegenwart von 1-10 Moläquivalenten des Säurebin-20 dungsmittels gemäss b) in Halogenkohlenwasserstoff, Nitrii, Ether, Keton, Wasser, Dialkylamid oder dergleichen, oder in einer Mischung davon.

d) Reaktive Ester 25 Diese umfassen 2-6C Enolester, z.B. Vinylester, Isoprope-nylester; 6-12C Arylester, z.B. Chlorphenylester, Nitrophe-nylester; heterocyclische Ester, z.B. Ester mit 1-Hydroxyben-zotriazol; oder Ester mit Hydroxylamin oder Diacylhydroxyl-amin und dergleichen.

30

35

e) Reaktive Amide

Diese umfassen aromatische Amide, z.B. Amide mit Imid-azol, Triazol, 2-Ethoxy-l,2-dihydro-chinolin, Diacylanilide; oder dergleichen.

f) Formimidoverbindungen

Z.B. N,N-dimethylformiminoester.

g) Andere reaktive Derivate.

40 Die Reaktionen von d)-g) werden durchgeführt, indem 1 Moläquivalent eines Amins (II) oder eines reaktiven Derivates davon mit 1 oder mehr Äquivalenten eines reaktiven Derivates einer fluorierten Methylthioessigsäure (III) in einem aprotischen Mittel, z.B. Halogenkohlenwasserstoff, Ether, 45 Keton, Amid, Ester oder in einem ähnlichen Lösungsmittel oder einer Mischung davon umgesetzt wird.

2) Einführung des substituierten Tetrazolylthio

Die erfindungsgemässe Verbindung (I) oder ihre Derivate 50 können hergestellt werden, indem eine 1 -Dethia-1 -oxace-phem-Verbindung, deren 3-Methylgruppe durch eine Abgangsgruppe (IV) substituiert ist, mit Thiol (V) oder einem reaktiven Derivat davon behandelt werden

55

RSCH2CONH

60

(iv)

hs n-

X

-n II

n

'KK

A*

(v)

coor oder reaktives Derivat davon (I)

worin Y eine abspaltbare Gruppe ist, die durch die Thiover-bindung (V) ersetzbar ist und R, R1 und R2 wie oben definiert 65 sind.

Halogen, Phosphoryloxy, Alkansulfonyloxy, Dichlor-acetoxy, Trichloracetoxy und ähnliche Acyloxy stellen Beispiele für Y dar.

656 619
12. Antibakterielle Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen wirksamen Anteil einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1-6 und einen Träger enthält.
13. Verfahren zur nicht-therapeutischen Bekämpfung von Bakterien, dadurch gekennzeichnet, dass man einen wirksamen Anteil der Verbindung gemäss Anspruch 1 mit den Bakterien in Kontakt bringt.