CH656881A5 - Neue eburnan-derivate und verfahren zur herstellung derselben. - Google Patents
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-
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Description
Die Erfindung betrifft neue razemische und optisch aktive Eburnan-Derivate der allgemeinen Formel (Ia) und/oder (Ib) und ein Verfahren zur Herstellung derselben
worin R eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Raumstellung des Wasserstoffatoms in Stellung 3 und die von R a,a und/oder ß,ß bzw. a,ß und/oder ß,a sein kann, und deren Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung von razemischen imd optisch aktiven Eburnan-Derivaten der allgemeinen Formel (Ia) und/oder (Ib) gemäss Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass ein razemisches oder optisch aktives Eburnamonin-Deri-vat der allgemeinen Formel (II),
(Ia)
35
NU
HO' ^
(II)
(Ib)
worin R sowie seine Raumstellung zum Wasserstoffatom in Stellung 3 wie bei den allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) definiert sind, oximiert wird, und erwünschtenfalls das erhaltene razemische oder optisch aktive Eburnan-oxim-Derivat der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib) mit einer Säure behandelt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene Eburnan-Derivat-Z,E-Isomer-Gemisch der allgemeinen Formel (Ia) und (Ib) getrennt wird.
4. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Ebur-nan-Derivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach dem Verfahren gemäss Anspruch 2 ein Eburnan-Derivat-Z-Isomer der allgemeinen Formel (Ia) hergestellt und dieses zu einem Eburnan-Derivat-E-Isomer der allgemeinen Formel (Ib) geformt wird.
50
- worin R eine Alkylgruppe mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei die Raumstellung des Wasserstoffatoms in Stellung 3 und die von R a,a und/oder ß,ß bzw. a,ß und/oder ß,a sein kann - und deren Säureadditionssalze, wobei ein razemi-55 sches oder optisch aktives Eburnamonin-Derivat der allgemeinen Formel (II)
60
65
(II)
R
- worin R sowie seine Raumstellung zum Wasserstoffatom wie bei den allgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) definiert
3 656 881
sind - oximiert wird, und erwünschtenfalls das erhaltene Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-
Eburnan-Derivat-ZE-Isomer-Gemisch der allgemeinen For- Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, p-Amino-sali-
mel (Ia) und (Ib) getrennt wird oder erwünschtenfalls das er- cylsäure usw., Alkylsulfonsäuren, wie Methansulfonsäure,
haltene Eburnan-Derivat-Z-Isomer der allgemeinen Formel Äthansulfonsäure usw., cycloaliphatische Sulfonsäuren, wie
(Ia) zu einem Eburnan-Derivat-E-Isomer der allgemeinen 5 Cyclohexylsulfonsäure, Arylsulfonsäuren, wie p-Toluolsul-
Formel (Ib) geformt wird und/oder erwünschtenfalls das er- fonsäure, Naphthylsulfonsäure, Sulfanylsäure usw., Amino-
haltene razemische Eburnan-Derivat der allgemeinen Formel säuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-
(la) oder (Ib) resolviert und/oder erwünschtenfalls das erhal- asparaginsäure, N-Acetyl-glutarsäure usw.
tene razemische oder optisch aktive Eburnan-Derivat der all- Die Salzbildung kann in einem neutralen organischen Lö-gemeinen Formel (Ia) oder (Ib) mit einer Säure behandelt 10 sungsmittel, z.B. in aliphatischem Alkohol mit 1-6 Kohlenwird. stoffatomen erfolgen, wobei die razemische oder optisch ak-
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (la) ver- tive Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib) im obi-
fügen über eine bedeutende antihypoxische Wirkung. gen Lösungsmittel gelöst wird, dann die entsprechende Säure
In der obigen allgemeinen Formel steht R als Alkyl- bzw. die mit dem obigen Lösungsmittel hergestellte Lösung grappe mit 1-6 Kohlenstoffatomen für gerade oder ver- 15 der Säure der ersten Lösung so lange zugesetzt wird, bis die zweigte Gruppen, z.B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, Reaktion des Gemisches leicht sauer wird (bis zu einem pH-
n-Butyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, i-Pentyl-, n-He- Wert von etwa 5-6). Dann kann das abgeschiedene Säuread-
xyl-Gruppen. ditionssalz aus dem Reaktionsgemisch auf eine geeignete
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) können Weise, z.B. durch Filtrieren, abgetrennt werden.
wie in der ungarischen Patentschrift Nr. 151 295 oder der bei- 20 Die razemischen Verbindungen der allgemeinen Formeln gischen Patentschrift Nr. 776 337 bzw. 802 387 oder der fran- (Ia) oder (Ib) können auf an sich bekannte Weise resolviert zösischen Patentschrift Nr. 2 268 016 beschrieben hergestellt werden, man kann aber auch so vorgehen, dass in dem erfin-
werden. dungsgemässen Verfahren als Ausgangsstoff optisch aktive
Das Oximieren der Verbindungen der allgemeinen Formel Verbindungen der allgemeinen Formel (II) verwendet wer-
(II) kann mit einem tert.-(C4 8 Alkyl)-nitrit, wie tert.-Butylni- 25 den. Das erfindungsgemässe Verfahren kann jedoch zweck-
trit, tert.-Amyl-nitrit oder Isoamyl-nitrit, in Gegenwart einer mässig auch so durchgeführt werden, dass wenn razemische starken Base, wie Alkalimetallalkoholaten, z.B. Kalium- oder Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib) herge-
Natrium-tert.-butylat, Natrium- oder Kalium-isoamylat, Ka- stellt werden, razemische Ausgangsstoffe der allgemeinen lium-tert.-amylat, Alkalimetallamiden, z.B. Lithiumisopro- Formel (II) verwendet werden. Wenn jedoch optisch aktive pylamid, oder metallorganische Verbindungen, wie Butyl-li- 30 Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib) herge-
thium, durchgeführt werden. Das Oximieren kann zweckmäs- stellt werden sollen, wird von optisch aktiven Verbindungen sig in einem für die Reaktionen neutralen organischen, apola- der allgemeinen Formel (II) ausgegangen.
ren Lösungsmittel, vorteilhaft in einem aromatischen Koh- Die mit dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen lenwasserstoff, wie Benzol, Toluol oder Xylol, erfolgen. optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
Als Ergebnis der Oximierungsreaktion wird das Gemisch 35 oder (Ib) bzw. ihre Razemate oder Säureadditionssalze kön-
eines Z-Isomers der allgemeinen Formel (Ia) und eines E-Iso- nen erwünschtenfalls einer weiteren Reinigungsoperation,
mers der allgemeinen Formel (Ib) erhalten, worin das Z-Iso- z.B. Umkristallisieren, unterworfen werden. Der Bereich der mer der allgemeinen Formel (Ia) dann überwiegt, wenn die zum Umkristallisieren geeigneten Lösungsmittel wird durch
Temperatur des Reaktionsgemisches nicht zu hoch ist, zweck- die Löslichkeits- und Kristallisierungseigenschaften des zu mässig 15-50 ~C beträgt und der pH-Wert des Reaktionsge- to kristallisierenden Stoffes festgelegt.
misches neutral oder leicht sauer ist, zweckmässig ein Wert Der Wirkstoff der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib) wird zwischen 3 und 7. So z.B., wenn das Oximierungsreaktionsge- mit den in der Medizin üblichen, für parenterale oder enterale misch mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung bei Administration geeigneten, nicht toxischen, inerten, in sol-Raumtemperatur gespalten wird, entsteht vorwiegend Z-Iso- chen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägerstoffeh mer der allgemeinen Formel (Ia), wird jedoch eine dünne « und/oder Hilfsstoffen vermischt zu einem pharmazeutischen wässrige Schwefelsäurelösung verwendet, entstehen die bei- Präparat geformt. Als Trägerstoff können z.B. Wasser, Geladen Isomere in fast gleichem Verhältnis. Das Z-Isomer der tine, Laktose, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumste-allgemeinen Formel (Ia) ist ein kinetisches Produkt, und kann arat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle, wie Erdnussöl, Oli-durch Erwärmung, insbesondere in Gegenwart von Protonen venöl usw. angewendet werden. Der Wirkstoff kann in Form partiell zu einem thermodynamisch stabileren E-Isomer der so von üblichen pharmazeutischen Präparaten, z.B. in fester allgemeinen Formel (Ib) umisomeriert werden. (runde oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, wie die feste In dem erfindungsgemässen Verfahren ändert sich die Gelatinekapsel, Pillen, Zäpfchen usw.) oder in flüssiger Form Raumstellung des Wasserstoffatoms in Stellung 3 und die von (z.B. ölige oder wässrige Lösung, Suspension, Emulsion, Si-R zueinander in den Ausgangsverbindungen der allgemeinen rup, weiche Gelatinekapsel, injizierbare ölige oder wässrige Formel (II) nicht, so ist in dem Endprodukt der allgemeinen 55 Lösung oder Suspension usw.) hergestellt werden. Die Menge Formel (Ia) und/oder (Ib) die Raumstellung des Wasserstoff- des festen Trägerstoffes kann zwischen breiten Grenzen atoms in Stellung 3 und die von R zueinander mit denen in schwanken, vorteilhaft ist ein Wert zwischen 25 mg und 1 g. den Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) Die Präparate können gegebenenfalls auch die üblichen phar-identisch. mazeutischen Hilfsstoffe, z.B. Konservierungsmittel, Stabili-
Für die Säureadditionssalzbildung der Verbindungen der 60 satoren, Benetzungsmittel, Emulgatoren, Salze für das Einallgemeinen Formeln (Ia) und (Ib) können z.B. folgende Säu- stellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacksstoffe, ren verwendet werden: anorganische Säuren, wie Hydrogen- Geruchsstoffe usw. enthalten. Die Präparate können weiter-halogenide, z.B. Salzsäure oder Hydrogenbromid, Schwefel- hin gegebenenfalls auch andere pharmazeutisch wertvolle, be-säure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perhalogensäuren, z.B. kannte Verbindungen enthalten, damit synergetische Wir-Perchlorsäure, organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, 65 kung auftritt. Das Präparat wird vorteilhaft in solchen Dosis-Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Maleinsäure, Hydro- einheiten hergestellt, die der gewünschten Verabreichungsart xymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsteinsäure, entsprechen. Die pharmazeutischen Präparate können mit Ascorbinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, den üblichen Methoden hergestellt werden, die z.B. das Sie-
656 881
ben, Mischen, Granulieren und Pressen der Bestandteile beinhalten, das notwendig ist, um ein entsprechendes Präparat daraus zu formen. Die Präparate können weiteren üblichen pharmazeutischen Operationen (z.B. Sterilisieren) unterworfen werden.
Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele veranschaulicht, ohne den Schutzbereich dadurch einzuschränken.
Beispiel 1
(+)-14-Oxo-15-hydroxyimino-eburnan (3a, 16a) (Z-Isomer) und sein salzsaures Sah
Der mit 80 ml absolutem Benzol hergestellten Lösung von 4,0 g (13,6 mMol) (—)-Vincamon (3a, 16a) werden 13,6 ml (148 mMol) frisch destilliertes tert.-Butylnitrit und nach einigen Minuten 3,8 g (34 mMol) Kalium-tert.-butylat zugesetzt. Die Lösung wird in einer Stickstoffatmosphäre 1-1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung mit der mit 150 ml Wasser hergestellten Lösung von 15g Ammoniumchlorid gespalten. Die organische Phase wird abgetrennt, dann wird die wässrige Phase dreimal mit 30 ml Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden vereinigt, über festem wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel im Vakuum durch Destillation entfernt. Das restliche Öl wird aus Methanol kristallisiert.
Gewicht der erhaltenen Titelverbindung: 2,05 g. Ausbeute: 47%.
Auf Grund von Dünnschichtchromatographie-Untersu-chungen wurde festgestellt, dass der RrWert des Endproduktes höher als der des Ausgangsstoffes ist (KG-G, Dichlorme-than-Methanol-Gemisch).
Schmelzpunkt: 158-159 °C (Methanol).
(a)D = +78,4° (c=1,15, Chloroform).
Analyseresultate auf Grund der Formel C19H21N302 (Molgewicht: 323,28):
berechnet %: C = 70,57; H = 6,54; N = 12,99 gefunden %: C = 70,60; H = 6,60; N = 12,92.
IR (KBr): 3200-2600 (breites chelatisches OH), 1710 (CO), 1630 cm-1 (C=N).
MS (m)e, %: 324 (M +1,24), 323 (M+, 100), 306 (15), 294 (40), 277 (53), 276 (42), 264 (10), 253 (12)...
Lh-nmr (CDCI3, §): 14,47 (1H, s, N-OH), 8,40-7,27 (4H, m, aromatisch), 4,26 (1H, s, 3-H), 1,03 (3H, t, J=8Hz, CH2-CH3).
13C-NMR(CDC13,5): 158,0 (CO), 148,0 (C=N), 134,0 (C-13), 130,7 (C-2), 129,9 (C-8), 125,3-125,0 (C-10/C-11), 118,6 (C-9), 116,8 (C-12), 115,1 (C-7), 53,5 (C-3), 50,7 (C-5), 44,8 (C-19), 44,2 (C-16), 31,0 (C-20), 23,5 (C-17), 20,6 (C-18), 16,3 (C-6), 9,0 (C-21).
Der Mutterlauge der Methanol-Kristallisierung wird bis zu einem pH-Wert von 3 salzsaures Methanol zugesetzt, dann können weitere 0,9 g (18,3%) Titelverbindung in Form eines salzsauren Salzes erhalten werden.
Gesamtausbeute: 65,3%.
Beispiel 2
(+)-14-Oxo-15-hydroxyimino-eburnan (3a,16a) (Z-Isomer) und ( — )-14-Oxo-15-hydroxyimino-eburnan (3a,16a) (E-Isomer)
Man geht wie in Beispiel 1 vor, ganz bis zum Ammoni-umchlorid-Spalten. Nach dem Spalten des Reaktionsgemisches wird die getrennte Benzolphase dreimal mit 15 ml 2,5%iger wässriger Schwefelsäurelösung extrahiert, der Schwefelsäure-Extrakt wird unter Eiskühlung mit konzentrierter wäsSriger Ammoniumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 9 alkalisiert, und dreimal mit 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über festem, wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel jm Vakuum durch Destillation entfernt. Das so erhaltene Öl mit einem Gewicht von 2,4 g (55%) wird durch präparative Schichtchromatographie in zwei Stoffe getrennt (KG-PF254+366: Dichlormethan: Methanol = 20:2, Eluieren mit Aceton; der RrWert des Z-Isomers ist höher als der des E-Isomers).
Der Stoff mit dem höheren RrWert wird aus Methanol kristallisiert. So werden 1,04 g der Titelverbindung Z-Isomers erhalten.
Ausbeute: 24%.
Der Stoff mit dem geringeren RrWert wird mit Petrol-äther in gut filtrierbaren Zustand gebracht, filtriert und getrocknet.
So werden 0,9 g der Titelverbindung E-Isomer erhalten.
Ausbeute: 20,5%.
Schmelzpunkt: 202-203 C (Petroläther).
[a] ^ =—198: (c= 1, Chloroform).
546
Analyseresultate auf Grund der Formel C19H21N3O2 (Molgewicht: 323,38):
berechnet %: N = 12,99
gefunden %: N = 12,80.
'H-NMR (CDC13, DMSO-d6, S): 8,38-7,27 (4H, m, aromatisch), 4,30 (1H, s, 3-H), 0,98 (3H, t, J = 8Hz, CH2CH3).
13C-NMR (CDC13, DMSO-df), 5): 156,8 (CO), 150,7 (C = 7), 134,6 (13-C), 130,9 (C-2), 130,3 (C-8), 124,0 (C-10), 123,9 (C-l 1), 118,2 (C-9), 116,0 (C-12), 112,4 (C-7), 52,0 (C-3), 51,4 (C-5), 45,3 (C-19), 45,1 (C-16), 28,3 (C-20), 25,7 (C-17), 20,3 (C-18), 16,0 (C-6), 10,2 (C-21).
IR (KBr): 3250 (OH, scharf), 1700 (CO), 1630 cm"1 (C=N).
MS (m/e, %): 324 (M +1,24), 323 (M+, 100), 306 (27), 294 (46), 277 (66), 276 (62), 264 (16), 253 (13)...
4
5
10
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20
25
30
35
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50
c
Claims (5)
- 656 881PATENTANSPRÜCHE 1. Razemische oder optisch aktive Eburnan-Derivate der allgemeinen Formeln (Ia)(la)und/oder (Ib)
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das erhaltene razemische Eburnan-Deri-vat der allgemeinen Formel (Ia) oder (Ib) resolviert wird.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch5 gekennzeichnet, dass das Oximieren mit einem tert.-(C4_8 Alk-yl)-nitrit in Gegenwart einer starken Base durchgeführt wird.
- 7. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, dadurch gekennzeichnet, dass das razemische oder optisch aktive Eburnan-Derivat der allgemeinen Formel (Ia)io oder (Ib) nach Anspruch 1 mit den in der Medizin annehmbaren Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen verrührt und zu einem pharmazeutischen Präparat geformt wird.
- 8. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein razemisches oder optisch aktives Eburnan-Derivat gemäss Anspruch 115 oder dessen pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz mit in der Medizin annehmbaren Trägerstoffen und/oder Hilfsmittel.20(Ib)25
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