DD244555A5 - Verfahren zur herstellung von eburnamenin-derivaten - Google Patents
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Description
Hierzu 2 Seiten Formeln
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Ebumamenin-Derivaten der allgemeinen Formel (la) beziehungsweise (Ib), ihren Racematen und ihren Säureadditionssalzen. In den allgemeinen Formeln (la) und (Ib) stehen R1 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen und
R für Wasserstoff, Alkyl- oder eine Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe.
-2- 244 555 Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind bereits verschiedene Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Eburnamin-Derivaten bekannt (FR-PS 2035784; Bull. Soc. Chim. 1965, S. 2497 HU-PS 171163), jedoch sind diese Verfahren entweder nicht zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen geeignet oder sie sind unwirtschaftlich.
Mit der Erfindung sollen wirtschaftliche Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen und größtenteils neuen Ebumamenin-Derivaten bereitgestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) und ihre Säureadditionssalze werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man
a-i) Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV), worin R1 wie oben definiert ist und R'für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht — mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R1 wie oben definiert ist und R für Wasserstoff steht, nach der eventuell vorgenommenen Acylierung oder Alkylierung durch katalytische Hydrierung sättigt und eine dann erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (la), worin R1 wiederum die gleiche Bedeutung wie oben hat und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert oder
a2) Apovincaminsäurederivate der allgemeinen Formel (II) worin R1 wie oben definiert ist und R für ein Wasserstoffatom steht, nach einer gewünschtenfalls vorgenommenen Acylierung oder Alkylierung durch katalytische Hydrierung sättigt und gewünschtenfalls diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I a), in denen R-i wiederum wie oben definiert ist, und R für Wasserstoff steht, acyliert und alkyliert, oder
Ip1) Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV), worin R1 und R'wie oben definiert sind, durch katalytische Hydrierung sättigt und dadurch die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (lila), worin R1 und R' wie oben definiert sind, epimerisiert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III b), worin R1 und R' wie oben definiert sind, mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), worin die Bedeutung von R1 die gleiche wie oben ist und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert oder b2) zur Herstellung der eine engere Gruppe der Verbindungen der allgemeinen Formel (I a) und (I b) bildenden cis-Stereoisomeren cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV), worin R1 und R' wie oben definiert sind, durch katalytisches Hydrieren sättigt und das dadurch erhaltene Gemisch der cis-Epimeren durch fraktionierte Kristallisation auftrennt, danach die erhaltenen cis-Verbindungen der allgemeinen Formel (lila) beziehungsweise (IMb)—gewünschtenfails nach einer Epimerisierung der Verbindung der allgemeinen Formel (III a) — mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene cis-Verbindung der allgemeinen Formel (la) beziehungsweise (Ib), worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert oder
b3) Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (lila), worin R1 und R'wie oben definiert sind, epimerisiert und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III b) mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I b), in der R1 die obige Bedeutung hat und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert oder b4) Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (III b), worin R1 und R' wie oben definiert sind, mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid, reduziert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib), worin R1 die gleiche Bedeutung wie vorher hat und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert oder
C1) Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (lila), worin R1 und R'wie oben definiert sind, mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (la), worin R1 wie oben definiert ist und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls alkyliert oder acyliert und gewünschenfallseine nach dem Verfahrensvarianten a·,), a2), b-i), b2), b3), b4) oderc-i oder deren Einzelschritten erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), (III a), (III b), (la) oder (Ib) in ihre Säureadditionssalz umwandelt. In den Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) können die Ringe C und Din eis-oder in trans-Verbindung miteinander stehen. Bei einer cis-Verbindung der Ringe stehen das sich in 3-Stellung befindende Wasserstoffatom und in die der 14-Stellung stehende Gruppe R-i in cis-Stellung zueinander, während sie bei einertrans-Verbindung der Ringe in trans-Stellung zueinander stehen. Das Wasserstoffatom in der 14-Stellung und die Gruppe RO-CH2- können räumlich axial oder äpuatorial zueinander stehen.
In den allgemeinen Formeln bedeuten die Alkylgruppen R1 und R' gerade oder verzweigte Gruppen, wie z. B. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, i-Propyl-, η-Butyl, sec.-Butyl odertert.-Butylgruppen. Bevorzugt sind eine Methyl-oder Äthylgruppe. R kann neben den für R, genannten Bedeutungen noch für eine n-Pentyl- und n-Hexylgruppe sowie deren verzweigtkettige Analogen stehen. Die Bedeutung von R umfaßt auch die ungesättigten Analogen der aufgeführten Alkylgruppen. Ferner steht R für eine aliphatische Acylgruppe, zum Beispiel eine Acetyl-, Propionyl-, Butiryl- oder Hexanoylgruppe sowie für eine aromatische Acylgruppe, zum Beispiel eine Bezoyl- oder Naphthoylgruppe. Als substituierte Acylgruppe kann R zum Beispiel für eine im aromatischen Ring substituierte Acylgruppe, wie eine Trimethoxybenzoyl-, p-Chlorbenzoyl- oder o-Chlorbenzoylgruppe stehen.
Von den nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (la) und (I b) sind die trans-Derivate neu. Diese neuen Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia'), (Ia"), (Ib') und (Ib"). Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I a) und (I b) sind pharmakologisch wirksam, insbesondere zeigen sie eine periphere gefäßerweiternde Wirkung.
Das cis-Apovincaminol (Verbindung der allgemeinen Formel [II], worin R-i eine Äthylgruppe und R Wasserstoff bedeuten), sowie die entsprechend substituierten hydrierten Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) (cis-Dihydroapovincaminole), deren acylierte Derivate sowie ihre Herstellung sind in der FR-PS 2035784 beschrieben. Gemäß dieser Patentschrift wird das cis-Apovincaminol aus cis-Apovincamin mit Lithiumaluminium-hydrid in Tetrahydrofuran hergestellt. Der Alkohol wird dann mit dem entsprechenden Acylierungsmittel acyliert. Das cis-Dihydroapovincaminol ist aus dem von M. Palt u. a. (Bull. Soc. Chim.
1965, S.2497) beschreibenen cis-Vincamin erhältlich, indem man dieses in Essigsäure bei 1000C 4 Stunden lang kocht und das als Produkt abgetrennte Aldehydderivat mit einem komplexen Alkalimetallhydrid umsetzt, und zwar in Äthanol oder Methanol mit Natriumborhydrid oder in mehrstündiger Reaktion in Tetrahydrofuran mit Lithiumaluminiumhydrid. Das auf diese Weise erhaltene cis-Dihydroapovincaminol ist ein Epimergemisch, das säulenchromatographisch aufgetrennt werden kann. Die voneinander getrennten Epimeren werden dann mit einem entsprechenden Acylierungsmittel, zum Beispiel mit Essigsäureanhydrid, acyliert. Gemäß diesem Verfahren ist es auch möglich, das Epimergemisch zu acylieren und das Epimergemisch der acylierten Produkte säulenchromatographisch zu trennen.
Das cis-Apovincamol, beziehungsweise die cis-Dihydroapovincaminol-Derivate werden in der FR-PS 2035784 sehr allgemein als auf den Kreislauf und das zentrale Nervensystem wirkende Verbindungen beschrieben, diese Feststellungen werden jedoch nicht durch pharmakologische Daten gestützt.
Das in der FR-PS 2035789 angegebene Verfahren geht von dem aus cis-Vincamin nur in aufwendiger Weise herstellbaren cis-Vincaminol aus. Die von cis-Vincaminol ausgehende Reaktion ist nicht stereoselektiv, die entstehenden Epimeren werden mittels der industriell nur sehr schwierig anwendbaren Säulenchromatographie voneinander getrennt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) und (INb) sind neu. In der HU-PS 171163 sind die racementrans-14,15-Dihydroeburnamenin-Derivate beschrieben, die aus den entsprechenden 3,4-Dehydroebumamenin-Derivaten durch Reduktion hergestellt werden. Die Beschreibung enthält keinen Hinweis auf die Konfiguration der Gruppen am C-Atom in der 14-Stellung, aber aus der Natur der Reaktion läßt sich ableiten, daß nur das eine Racemat der trans-Derivate entstehen kann.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila) und (IHb) sind nicht nur wertvolle Zwischenprodukte für die erfindungsgemäße Verfahrensvariante, b-i), sondern können auch Ausgangsstoffe für die Herstellung weiterer, pharmakologisch wirksamer Verbindungen sein.
Im Gegensatz zu dem beschriebenen Verfahren wurde nun gefunden, daß die bekannten eis- und die neuen trans-
Sterebisomeren, ausgehend von den Apovincaminsäureestern der allgemeinen Formel (IV), nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren in guter Ausbeute und im Fall derein Epimerzentrum enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formeln (lila), (III b), (I a) und (I b) sogar stereoselektiv hergestellt werden können. Vorteilhaft ist ferner, daß die als Zwischenprodukte wirkenden Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (III a) völlig zu dem anderen Diastereomer epimerisiert werden können , wodurch es möglich ist, die Epimeren der allgemeinen Formeln (I a) und (I b) getrennt voneinander, rein, in sehr guter Ausbeute durch einfache Kristallisation herzustellen.
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe dienenden Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV), worin die Ri und R' die gleiche Bedeutung wie oben haben, ist in der HU-PA 175381 beschrieben. Gemäß dieser Anmeldung werden die gewünschten Verbindungen durch Behandeln von Hydroxiimino-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin-Derivaten mit konzentrierten Mineralsäuren oder mit aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten neuen, optisch aktiven trans-Stereoisomeren der allgemeinen Formeln (la) und (I b) weisen wertvolle pharmakologische Wirkungen auf, insbesondere wirken sie erweiternd auf die peripheren Blutgefäße. Die gefäßerweiternde Wirkung wurde an narkotisierten Hunden untersucht. An die Arteria femoralis und die Arteria carotis interna der Tiere wurden elektromagnetische Durchflußmeßköpfe (Hersteller: Hellige) angeschlossen, mit denen die durch die Ader fließende Blutmenge gemessen wurde. Mit Hilfe des über eine in der Arterie eingeführte Polyäthylenkanüle angeschlossenen Statham-Druckfühlers wurde der arterielle mittlere Druck gemessen. Aus der pulsatorischen Komponente des Blutdruckes wurde mit einem Frequenzzähler die Pulszahl pro Minute bestimmt. Sämtliche Meßwerte wurden mit einem Mehrkanal-Polygraphon Schreibgerät laufend registriert.
Die Wirkung der Verbindungen wurde jeweils an mehreren Tieren untersucht. Bei intravenöser Applikation wurden die Anfangswerte und die maximale Änderung bewertet.
Die untersuchten trans-Derivate beeinflußten in der angewendeten Dosis von den Kreislaufparamentern die Pulszahl und die Carotis-(Zentral)-Blutströmung nicht. Eine besonders starke Wirkung zeigte sich in der Steigerung der Blutströmung der Arteria femoralis (Gliedmaßenarterie). Zum Vergleich wurde auch die Wirkung des in der chemischen Struktur andersartigen, jedoch in der Medizin erfolgreich zum Erweitern der Gliedmaßengefäße eingesetzten Pentoxyfillins (Trental) untersucht. Die gefundenen Werte sind in der Tabelle 1 zusammengestellt.
Wirkung der untersuchten Verbindungen auf die Blutströmung in der Arteria femoralis, Applikation i.v.
Verbindung
Dosis (mg/kg)
strömende Blutmenge
(ml/min)
vor nach*
Wirkungsdauer (min)
(-)-3R,16S,14S-14,15-dihydro-
14-hydroxymethyl-eburnamenin 1,0
(Beispiel 18) (+)-3R,16S,14R-14,15-dihydro-
14-hydroxymethyl-eburnamenin 1,0
(Beispiel 17) (+)-3S,16R,14S-14,15-dihydro-
14-hydroxymethyl-ebumamenin 1,0
(Beispiel 4) (-)-3S,16R,14R-14,15-dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin (Beispiel 3)
Pentoxyfillin 1,0
η = Anzahl der Tiere * maximale Änderung nach der Applikation
53,7
53,2
52,5
+6,3
+ 12
+75
33,4
+3,1
| 0,1 | δ | 41 | 104 | + 104 | 1,5 |
| 1,0 | δ | 42 | 116 | + 176 | 11,0 |
Aus der Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die periphere gefäßerweiternde Wirkung der mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen die Wirkung des peripher gefäßerweiternden Pentoxyfillins wesentlich übertrifft. Die in der Tabelle angegebenen Werte der Wirkungsdauer sind aufschlußreich: die gemäß Beispiel 3 hergestellte Verbindung wirkt in gleicher Dosis zehnmal so lange wie das Pentoxyfillin. Im Vergleich zum Pentoxyfillin zeigt diese Verbindung auch in einer um das Zehnfache geringeren Dosis noch eine 154%ige Steigerung der Durchblutung bei gleicher Wirkungsdauer. Die Erfindung wird im folgenden ausführlicher beschrieben.
Gemäß der Verfahrensvariante ai) wird ein Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV) mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid, reduziert. Die Reduktion wird in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel in Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropyläther, Äthylenglycoldimethyläther, vorzugsweise jedoch in Tetrahydrofuran, bei Temperaturen zwischen -70 und +200C, zweckmäßig zwischen -18 und +2O0C durchgeführt. Das erhaltene Apovincaminol der allgemeinen Formel (II) wird gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert und/oder durch katalytische Hydrierung gesättigt. Als Hydriekatalysator können Metalle, wie Palladium, Platin oder deren Oxyde, verwendet werden.
Die katalytische Hydrierung kann auch in Gegenwart von Katalysatoren durchgeführt werden, die vorher auf einen Träger, zum Beispiel auf Aktivkohle, Siliziumdioxid oder Aluminiumoxyd, niedergeschlagen werden. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Platin(IV)oxyd. Die Hydrierung erfolgt in einem alkoholischen, vorzugsweise methanolischen oder äthanolischen oder in einem wäßrig-alkoholischen Medium, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder einer starken organischen Säure, wie Salzsäure, Essigsäure oder Propionsäure, bei Temperaturen zwischen 20 und 6O0C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, unter atmosphärischen Druck oder einem Überdruck bis zu 1Oat.
Am Ende der katalytis^hen Hydrierung erhält man eine in der 14-Stellung ein Wasserstoffatom in axialer Raumstellung und eine RO-CH2-Gruppe in äquatorialer Raumstellung enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (I a). Bei der Reaktion entsteht in einer Menge von 2-3% auch das Epimer, das jedoch nach Aufarbeitung des Reaktionsgemisches, zum Beispiel durch Kristallisation, praktisch nicht mehr nachweisbar ist. Geht man bei der katalytischen Hydrierung von einem Apovincaminol-Derivat aus, so kann man das erhaltene Dihydroapovincamino-Derivat der allgemeinen Formel (I a) gewünschtenfalls acylieren oderalkylieren.
Die als Substituenten R Wasserstoff enthaltenden Apovincaminole der allgemeinen Formel (II) und die als Substituenten R Wasserstoff enthaltenden Dihydroapovincaminole der allgemeinen Formel (la) werden in an sich bekannter Weise mit einem geeignet gewählten Acylierungsmittel acyliert. Verwendet man als Acylierungsmittel ein Säurechlorid, zum Beispiel Benzoylchlorid, so führt man die Acylierung in einem für diese Reaktion üblichen Lösungsmittel, zum Beispiel einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform oder Dichloräthan, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, zum Beispiel Triäthylamin, am Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel durch.
Acyliert man mit einem Säureanhydrid, zum Beispiel mit Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid, so kann man im Überschuß des Anhydrids acylierne, es ist jedoch auch möglich, die Reaktion in einem Lösungsmittel, durch Zusatz der entsprechenden Menge eines Acylierungsmittels vorzunehmen. Als Lösungsmittel sind in diesem Fall die zur Acylierung mit Säureanhydriden allgemein üblichen Lösungsmittel geeignet. Die Umsetzung wird am Siedepunkt des Säureanhydnds beziehungsweise des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Alkylierung wird in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Toluol bei einer zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegenden Temperatur, zweckmäßig am Siedepunkt, mit Alkylhalogeniden, zum Beispiel mitÄthylbromid oder Allylbromid, in der Weise vorgenommen, daß man vor dem Zusatz des Alkylierungsmittels des Apovincaminol beziehungsweise Dihydroapovincaminol bei einer zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktiqnsgemisches liegendenden.Temperatur, zweckmäßig am Siedepunkt, in an sich bekannter Weise mit einem Alkalimetallhydrid, zum Beispiel Natriumhydrid, zum Alkoholat umsetzt und dann die Alkylierung durchführt.
Aus den gemäß der Verfahrensvariante ai) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) oder (la) können gewünschtenfalls Säureadditionssalze hergestellt werden.
Gemäß der Verfahrensvariante bi) wird ein Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV) katalytisch hydriert. Die katalytische Hydrierung wird vorzugsweise in Gegenwart 5-10%iger Palladiumaktivkohle in einem alkoholischen, zum Beispiel methanolischen Lösungsmittelmedium mit elementaren Wasserstoff oder einer anderen Wasserstoffquelle, vorzugsweise Ameisensäure, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 600C, vorzugsweise bei etwa 40°C, vorgenommen. Der große Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß nur ein einziges Epimer des Dihydroapovincaminsäure-Derivates entsteht, und zwar die sich unter kinetisch kontrollierten Bedingungen bildende, eine axiale Alkoxycarbonylgruppe enthaltende Verbindung der allgemeinen Formel (III a). Diese kann in bekannter Weise in einem alkoholischen Medium, zweckmäßig dem der Bedeutung von R' entsprechenden Alkohol, in Gegenwart eines in katalytischer Menge eingesetzten basischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkalialkoholates, wie Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholat, quantitativ zu dem eine äquatoriale Alkoxycarbonylgruppe enthaltenden Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IM b) epimerisiert werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (lila) und (II! b) können isoliert oder gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden. Die Verbindungen sind nicht nur bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendbar, sondern können Zwischenprodukte bei der Herstellung von anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen darstellen.
Wenn man die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, reduziert, so läuft eine Inversion ab, und man erhält die eine Hydroxymethylgruppe in axialer Raumstellung enthaltenden Dihydrapovincamino-Derivate der allgemeinen Formel (I b). Diese Umsetzung wird genau so vorgenommen wie die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) gemäß der Verfahrensvariante a-i). Die Dihydroapovincaminol-Derivate der allgemeinen Formel (Ib) können in gleicher Weise acyliert oder alkyliert und/oder zur Säureadditiorissalzen umgesetzt werden, wie dies bei der Verfahrensvariante ai) bereits beschrieben wurde.
Bei der Verfahrensvariante b2) geht man von einem cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV) aus und hydriert diesen nach der bei der Variante bi) angegebenen Weise katalytisch, bei der Reaktion entstehen gleichzeitig zwei cis-Dihydroapovincaminsäureester, die hinsichtlich ihres C-Atoms in 14-Stellung zueinander epimer sind. Die Epimeren können durch selektive fraktionierte Kristallisation voneinander getrennt werden. Die der allgemeinen Formel (HIb) entsprechenden „A"-Epimeren kristallisieren gut aus dem der Gruppe R' entsprechenden Alkohol aus. Die aus der Mutterlauge durch Eindampfen isolierbaren, der allgemeinen Formel (III) entsprechenden „B"-Epimeren können gut gereinigt werden, zum Bespiel durch Kristallisieren aus Diisopropyläther. Die „B"-epimeren Dihydroapovincaminsäureester können nach der bei der Verfahrensvariante b-i) beschriebenen Weise zu „A"-Epimeren epimerisiert werden.
Die Umsetzung der cis-Dihydropovincaminsäureester in die unter die allgemeinen Formeln (I a) urid (I b) fallenden cis-Dihydroapovincaminolen kann nach der bei der Verfahrensvariante bi) beschriebenen Weise erfolgen. Auch hier kann beobachtet werden, daß die Reaktion unter Ablauf einer Inversion vonstatten geht: aus dem „A"-epimeren Dihydroapovincaminsäureester, der die Alkoxycarbonylgruppe in äquatorialer Raumstellung enthä'lt^enthält ein die Hydromethylgruppe in axialer Raumstellung enthaltende cis-Dihydroapovincaminol, aus dem „B"-Epimer jedoch, das die Alkoxycarbonylgruppe in axialer Raumstellung enthält, entsteht ein die Hydroxymethylgruppe in äquatorialer Raumstellung enthaltendes cis-Dihydroapovincaminol.
Die gemäß der Verfahrensvariante bj) erhaltenen cis-Dihydroapovincaminsäureester können gewünschtenfalls nach der bei der Verfahrensvariante b·,) beschriebenen Weise isoliert oder zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Die aus ihnen hergestellten cis-Dihydroapovincaminol-Derivate können ebenfalls nach der bei der Verfahrensvariante bi) beschriebenen Weise acyliert oder alkyliert oder gewünschtenfalls zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Gemäßt der Verfahrensvariante Ci) wird ein die Alkyloxycarbonylgruppe in axialer Stellung enthaltender Dihydroapovincaminsäurester der allgemeinen Formel (lila) mit einem komplexen Metallhydrid, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid, in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, reduziert. Dabei entsteht unter Ablauf einer Inversion das eine äquatoriale Hydroxymethylgruppe enthaltende Dihydroapovincamino-Derivat der allgemeinen Formel (I a). Dieses kann acyliert, aljcyliert und/oder zu einem Säureadditionssalz umgesetzt werden. Die Reduktion, die Acylierung werden auf die für das Verfahren a-i) beschriebene Weise vorgenommen.
Die gemäß den erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten a^, b,) und C1) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (lila), (lllb), (la) und (Ib) können isoliert werden, indem man den Katalysator beziehungsweise die Reste des chemischen Reduktionsmittels zum Beispiel durch Filtrieren aus dem Reaktionsgemisch entfernt, die erhaltene Lösung eindampft, den Rückstand mit einem mit Wasser nicht vermischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel Dichlormethan, Chloroform, Dichloräthan, Benzol oder Toluol vermischt, gewünschtenfalls alkalisch stellt (vorzugsweise mit 5%iger Sodalösung), dann abtrennt, die Lösung mit Wasser wäscht, trocknet und schließlich eindampft. Das als Eindampfrückstand erhaltene Rohprodukt kann gewünschtenfalls durch Kristallisieren gereinigt werden.
Die gemäß den Verfahrensvarianten a-i), b-i) und Ci) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (lila), (1Mb), (la) und (I b) können gewünschtenfalls zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Die Salzbildung kann in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, oder einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel, wie Äther oder Aceton, vorgenommen werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (lila), (III b), (la) oder (I b) in dem Lösungsmittel löst und die Lösung solange mit der entsprechenden Säure beziehungsweise mit dem gleichen Lösungsmittel hergestellten Lösung versetzt, bis das Gemisch schwach sauer reagiert. Dann wird das ausgefallene Säureadditionssalz in geeigneter Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (la) und (Ib) können mit den in der Pharmazie üblichen, parenteral oderenteral applizierbaren, nicht-toxischen inerten, flüssigen oder festen Träger- und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe kommen zum Beispiel Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle wie Erdnußöl, Olivenöl usw. in Frage. Die Wirkstoffe können in Form der üblichen pharmazeutischen Präparate, so insbesondere in fester Form (zum Beispiel zu eckigen oder abgerundeten Tabletten, zu Dragees, Kapseln wie Gelatinekapseln, Pillen, Zäpfchen usw.) formuliert werden. Die Menge des festen Trägerstoffes kann dabei innerhalb eines weiten Bereiches variieren, vorzugsweise enthält eine Dosiereinheit 25mg bis 1 g Trägerstoff. Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen Formulierungshilfen und sonstige Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungsmittel,
Stabilisierungsmitteln, Netzmittel, Emulgatoren usw. enthalten. Sie werden in an sich bekannter Weise, im Falle fester Präparate zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der Komponenten hergestellt. Die Präparate können weiteren in der pharmazeutischen Industrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen, zum Beispiel sterilisiert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
(-(-SSjeR.MS-MjJj-Dihydro-^-methoxycarbonyl-eburnamenin (lila)
47g (+)-3S,16R-14-Methoxycarbonyl-eburnamenin werden in 380ml Methanol suspendiert. Nach Spülen mit Stickstoff wird die Suspension mit einer Suspension von 12g 10%iger Palladiumaktivkohle in 50ml Dimethylformamid versetzt. Bei Zimmertemperatur werden 25ml Ameisensäure zugegeben, und das Gemisch wird unter Stickstoffatmosphäre bei 50°C 90 Minuten lang gerührt. Nach Zusatz von 300 ml Wasser wird der Katalysator abfiltriert und dann zweimal mit insgesamt 100 ml 50%igem wäßrigem Methanol gewaschen. Von der mit der Waschflüssigkeit vereinigten Lösung werden unter vermindertem Druck 300 ml abdestilliert, und der Rückstand wird unter intensivem Rühren mit wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 gestellt. Die ausgefallene Substanz wird abfiltriert, zuerst mit normalem Wasser und dann mit destilliertem Wasser neutral gewaschen, sodann wird sie getrocknet. Das erhaltene Rohrprodukt (47g) wird in 100ml Methanol aufgekocht und dann bei O0C abfiltriert. Man erhält 42,5g (89,9%) der kristallinen Titelverbindung, die bei 217-2180C schmilzt.
[a]g° = -178,4° (c = 1, Chloroform) MS m/e: M+ 338,337,309,279, 249 1H-NMR (CDCI3/TMS): 0,63t (3H) CH3/Et; 2,82s(1 H) H-3; 3,68s (3H) CH3/COOCH3; 4,87 d (1 H) H-14e; 6,93 m (1 H)
h-12;7,09m(2H)H-10,11;7,48ppm,m(1 H)H-9
13C-NMR (CDC!3/TMS):C-2 132,1; C-3 67,8; C-5 53,0; C-6 35,5; C-7 105,8; C-8 128,0; C-9 119,3; C-10 120,5; C-11 118,1;C-12 109,8;C-13 137,0;C-14 53,8; C-15 32,1; C-16 35,3; C-17 21,14;C-18 21,14;C-19 56,1; C-20 18,5; C-21 6,8; CH3O 52,0; C0171,7.
(+)-3S,16R,14R-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyleburnamenin (lllb)
Ig der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Substanzwird in einer Lösung von 0,1g metallischem Natrium in 50 ml wasserfreiem Methanol gelöst, woraufhin man die Lösung zwei Stunden lang am Rückfluß kocht. Dann werden im Vakuum 25ml Methanol abdestilliert und 0,5 ml Essigsäure zugesetzt. Nach dem Eindampfen zurTrockne wird der Rückstand in einem Gemisch aus 50 ml Chloroform und 15 ml Wasser aufgenommen und unter Rühren mit konzentriertem wäßrige, Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren eingedampft. Das erhaltene blaßgelbe Öl wird in 4ml Diisopropyläther aufgekocht. Die entstandenen Kristalle werden bei 0°C abfiltriert und mit 0,5 ml kaltem Diisopropyläther gewaschen. Man erhält 0,8g (80%) der Titelverbindung, die bei 113-115°C schmilzt.
[«]§" = +71,7° (c = 1, Chloroform)
MS m/e: M+ 338,337,323,309,279,249
1H-NMR (CDCI3/TMS): 0,78t (3H)CH3/Et; 3,02s (1 H) H-3; 3,83s (eH) CH3OOC; 4,65d,d (1 H) H-14ax.; 7,02 m (1 H)
H-12; 7,13 m (2 H) H-10,11; 7,45 ppm, m (1 H) H-9 13C-NMR (CDCI3/TMS):C-2 133,6; C-3 67,2; C-5 52,7; C-6 36,2; C-7 106,7; C-8 128,6; C-9 119,8; C-10 121,0; C-11 118,3; C-12 109,5; C-13 137,4; C-14 54,2; C-15 31,9; C-16 36,0; C-17 21,6; C-18 21,5; C-19 55,8; C-20 18,9; C-21 7,1; CH3O 52,44; C0172,6.
(-)-3S,16R,14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebumamenin (la)
36,5 g des gemäß Beispiel 1 erhaltenen Produktes werden in 700 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf -3O0C gekühlt und mit 6g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Man läßt die Temperatur innerhalb von 15 Minuten auf 00C ansteigen, innerhalb weiterer 15 Minuten dann auf 20°C. Bei dieser Temperatur wird das Reaktionsgemisch noch eine Stunde lang gerührt und dann tropfenweise zuerst mit 10 ml Äthanol, dann mit 10 ml Wasser versetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird bei Raumtemperatur abfiltriert und durch dreimaliges Suspendieren in insgesamt 300 ml kochendem Chloroform gewaschen. Das erste (tetrahydrofuranhaltige) Filtrat wird im Vakuum bis zur öligen Konsistenz eingedampft. Dann werden die vereinigten Waschflüssigkeiten zugegeben/und das Gemisch wird mit 50ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zurTrockne eingedampft. Der Rückstand wird in 60ml Äthanol aufgekocht, bei 00C filtriert, und die Kristalle werden mit 10ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 30,8g (92%) der Titelverbindung, die bei 208-2090C schmilzt.
[a]2° = -132,1° (c = 1, Chloroform)
MS m/e: 310,309,281,279, 249
1H-NMR (CDCIs/TMS): 0,84t (3 H) CH3/Et; 2,9s (1 H) H-3; 3,551 (1 H) H-14ax.; 4,42m (2 H) CH2-OH; 7,05m (2 H) H-10,11; 7,35 (1 H) H-12; 7,45 ppm (1 H) H-9
13C-NMR (CDCI3/TMS):C-2 133,0; C-3 68,2; C-5 54,3; C-6 32,8; C-7 105,1; C-8 12S,4;C-9 119,0; C-10 120,0; C-11 118,1;C-12 110,8;C-13 136,0;C-14 53,8; C-15 32,8;C-16 35,3; C-17 21,0;C-18 21,0; C-19 56,2; C-20 20,0; C-21 7,0; CH2OH 63,2.
(+)-3S,16R,14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebumamenin (Ib)
Eine Lösung von 0,4g (+)-3S,16R,l4R-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin in 15 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf —300C gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre mit 0,1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Man läßt die Temperatur des Gemisches auf 200C ansteigen und rührt bei dieser Temperatur eine Stunde lang. Nach Zusatz von 1 ml Methanol und 0,5 ml Wasser wird der gebildete Niederschlag abfiltriert und zweimal mit insgesamt 40ml kochendem Chloroform gewaschen. Das tetrahydrofuranhaltige Filtratwird im Vakuum eingedampft, und zu dem erhaltenen öligen Rückstand wird das zum Waschen benutzte Chloroform gegeben. Die Lösung wird mit 10ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der erhaltene ölige Rückstand wird in 2 ml Diisopropyläther aufgekocht und bei O0C abfiltriert. Die erhaltene kristalline Substanz wird getrocknet. Man erhält 0,31 g(84,5%) der Titelverbindung, die bei 165-167°C schmilzt.
[a]g° = +26,9° (c = 1, Chloroform)
MS m/e: M+310,309,281,279,249
1H-NMR (CDCI3/TMS): 0,74t (3 H) CH3/Et; 2,95 (1 H) H-3; 3,8d (1 H) H-14äqu.; 4,3 m (2 H) CH2OH; 7,12m (2H)
H-10,11; 7,38 m (1 H) H-12; 7,48 ppm, m (1 H) H-9. 13C-NMR(CDCi3ZTMS): C-2 135,1 ;C-3 67,2; C-5 52,6; C-6 35,5; C-7 106,1 ;C-8 128,5; C-9 119,3; C-10 120,5;
C-11 118,3;C-12 110,0;C-13 136,8; C-14 52,7;C-15 32,3;C-16 35,1; C-17 21,7; C-18 21,5;
C-19 55,8; C-20 19,3; C-21 7,3; CH2OH 64,6.
(-)-3S,16R-14-Hydroxymethyl-eburnamenin (II)
Eine Lösung von 18g (+)-3S,16R-14-Methoxycarbonyl-ebumamenin in 500ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird auf -5O0C gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre mit 5g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Man läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches innerhalb einer halben Stunde auf 00C ansteigen. Bei 2O0C werden 10 ml Methanol und 10ml Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Der ausgefallene Niederschlag wird bei 300C abfiltriert und mit 100ml kochendem Tetrahydrofuran gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtratwird mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung ausgeschüttelt, das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert, die organische Phase abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Äthanol aufgekocht und bei 0°C filtriert. Die erhaltene kristalline Substanz wird mit 5 ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 14,85g (90%) der Titelverbindung, die bei 156 bis 157°C schmilzt.
[a]g° = -108,3° (c = 1, Chloroform).
(-)-3S,16R,T4R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebumamenin(la)
0,5g des gemäß Beispiel 5 hergestellten (—)-3S,16R-14-Hydroxymethyl-eburnamenins werden in einem Gemisch aus 20 ml Methanol und 5ml Eisessig gelöst. Die Lösung wird mit 0,05g 80%igem Platin(IV)oxyd-Katalysator versetzt und in einem Autoklaven bei Raumtemperatur und 5-6 at Druck bis zur Auf nähme der entsprechenden Wasserstoffmenge gerührt. Dann wird mit Stickstoff gespült und der Katalysator abfiltriert. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Eindampfrückstand in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren mit konzentriertem Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gestellt. Die ausgefallene amorphe Substanz wird abfiltriert, getrocknet und mit 2 ml Äthanol aufgekocht. Bei 00C werden die Kristalle abfiltriert und mit etwas kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 0,4g (80%) der Titelverbindung, die bei 208-2090C schmilzt.
[a]§° = -133,0° (c = !,Chloroform) Die spektroskopischen Daten stimmen mit den im Beispiel 3 angegebenen überein.
(-)-3S,16R,14R-14,15-Dihydro-14-acetoxymethyl-eburnamenin (la)
1,0g des gemäß Beispiel 3 hergestellten (—)-3S,16R,14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenins wird in 20ml Chloroform suspendiert. Die Suspension wird mit 5ml Essigsäureanhydrid versetzt und 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird im Vakuum bis zur öligen Konsistenz eingedampft, der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst und die Lösung unter Rühren mit wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gestellt. Das Gemisch wird eine Stunde lang gerührt, die ausgefallene amorphe Substanz abfiltriert, mit destilliertem Wasser neutral gewaschen und schließlich getrocknet. Die Substanz (1,0g) wird aus der vierfachen Menge Diisopropyläther unkristallisiert. Man erhält 0,9g (79,2%) der Titeiverbindung, die bei 153-154°C schmilzt.
[a]§° = -68,5° (c = 1, Chloroform)
MS m/e: M+ 352, 351, 323, 309, 293, 279, 263, 249
(-)-3S,16R,14R-14,15-Dihydro-14-allyloxymethyl-eburnamenin(la)
1,55g gemäß Beispiel 3 hergestellten (—)-3S,16R-14R,14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebumamenins werden in 30ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 0,15g 80%igem Natriumhydrid versetzt und eine Stunde lang am Rückfluß gekocht. Nach Zugabe von 0,7 ml frisch destilliertem Allylbromid wird das Kochen am Rückfluß noch zwei Stunden fortgesetzt. Dann gibt man 2 ml Methanol zu dem Gemisch und dmapftim Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Lösung mit 10ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat
getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 3 ml Methanol aufgekocht und dann bei 00C filtriert. Man erhält 1,5g (85,7%) der Titelverbindung, die bei 115-117°C schmilzt.
[a]§° = -126,2° (c = 1, Chloroform)
(+l-SSjeR^R-^IS-Dihydro-M-benzoyloxymethyl-eburnamenin-hydrochloridila. HCI)
8,2g des gemäß Beispiel 3 hergestellten (-)-3S,16R,14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebumamenins werden in 150ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit 5,5ml Benzoylchlorid und 6ml Triäthylamin versetzt und unter Stickstoffatmosphäre 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser und 40 ml 10%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, und das Gemisch wird über Cellit filtriert. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, über Magnesiumsulfatlösung getrocknet und filtriert. Die filtrierte benzolische Lösung wird bei Raumtemperatur mit 0,5g Aktivkohle eine Stunde lang gerührt, dann filtriert und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 50 ml Äther gelöst, die Lösung mit salzsaurem Isopropanol auf einen pH-Wert von 5 angesäuert, woraufhin der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert wird. Das Produkt wird mit 15 ml Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 9,8g (82%) der Titelverbindung, die bei 262-265°C schmilzt.
[a]§° = +29,9° (c = 1, Chloroform).
(+(-SS.ieR.MR-MJS-Dihydro-M-trimethoxy-benzoyloxymethyl-eburnamenin (la)
7g des gemäß Beispiel 3 hergestellten (—)-3S,16R,14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenins werden in 120 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird mit lOgTrimethoxybenzoesäurechlorid und 7ml Triäthylamin versetzt und am Rückfluß 3 Stunden lang gekocht. Dann werden bei Raumtemperatur 100 ml Wasser und 15ml 10%ige Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Das Gemisch wird über Cellit filtriert. Die Phasen werden voneinander getrennt, die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zurTrockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 20ml Diisopropyiäther kristallisiert. Man erhält 7,7g (67,7%) der Titelverbindung, die bei 140-141 °C schmilzt.
Hg0 = +18,2° (c = 1, Chloroform).
(+(-SSjeR.MS-Mjiö-Dihydro-M-acetoxymethyl-eburnamenin (1 b)
0,5g des gemäß Beispiel 4 erhaltenen Produktes werden in 20ml Chloroform gelöst. Die Lösung wird nach Zusatz von 3 ml Essigsäureanhydrid 2 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann wird das Gemisch zurTrockne eingedampft, der Rückstand in 20 ml Dichlormethan gelöst und Öie Lösung mit 20 ml Wasser und 2 ml 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach Schütteln des Gemisches werden die Phasen voneinander getrennt und die organische Phase im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wird aus 2 ml Diisopropyiäther kristallisiert. Das Produkt wird abfiltriert und mit etwas kaltem Diisopropyiäther gewaschen. Man erhält 0,4g der Titelverbindung, die bei 85-87°C schmilzt.
[a]§° = +25,7° (c = 1, Chloroform)
MS m/e: M+ 352,351,323,309, 279,249.
(—)-3S,16R-14-Trimethoxybenzoyloxymethyl-ebumamenin (II)
6g des gemäß Beispiel 5 hergestellten (-)-3S,16R-14-Hydroxymethyl-eburnamenins werden in 100ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird nach Zusatz von 6,8g Trimethoxybenzoesäurechlorid und 5 ml Triäthylamin 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Dann werden 100ml Wasser und 10ml 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, woraufhin man das Gemisch über Cellit filtriert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 20 ml Diisopropyiäther kristallisiert. Man erhält 5,6g (68,5%) derTitelverbindung, die bei 114-1150C schmilzt.
[«lg0 = -45,4° (c = 1, Chloroform)
(-)-3S,16R-14-Benzoyloxymethyl-ebumamenin (II)
6g des gemäß Beispiel 5 hergestellten (-)-3S-16R-14-Hydroxymethyl-ebumamenins werden in 100ml wasserfreiem Benzol gelöst. Die Lösung wird nach Zusatz von 4ml Benzoylchlorid und 5mlTrimethylamin3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Bei Raumtemperatur werden 100ml Wasser und 15ml 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung zu dem Gemisch gegeben. Nach Filtrieren über Cellit werden die Phasen voneinander getrennt, und die benzolische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 12 ml Diisopropyiäther kristallisiert. Die Kristalle werden abfiltriert und mit 2 ml kaltem Diisopropyiäther gewaschen. Man erhält 7,2 g (89,2%) derTitelverbindung, die bei 113-114°C schmilzt.
Hg0 = -97,2° (c = 1, Chloroform).
(+)-3R,16S,14S-14,15-Dihydro-14-äthoxycarbonyl-eburnamenin (lila)
8g (—)-3R,16S-14-Äthoxycarbonyl-eburnamenin werden in 70ml Äthanol suspendiert. Nach Spülen mit Stickstoff wird eine mit 8ml Dimethylformamid hergestellte Suspension von 2g 10%iger Palladiumaktivkohle zugegeben. Nach Zusatz von 4ml Ameisensäure wird das Gemisch bei 40°C 3 Stunden lang gerührt. Bei der gleichen Temperatur wird der Katalysator abfiltriert. Die auf dem Katalysator abgeschiedene Substanz wird zweimal mit insgesamt 200 ml Waschflüssigkeit (15% Wasser enthaltender Äthylalkohol mit einer Temperatur von 60-70°C) gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum auf ein Drittel seines Volumens eingedampft. Der Rückstand wird mit 70 ml Dichlormethan und 100 ml Wasser versetzt und das Gemisch unter energischem Rühren mit wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gestellt. Die Phasen werden voneinander getrennt, die wäßrige Phase wird mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Eindampfrückstand wird mit 10 ml Äthanol aufgekocht und bei O0C filtriert. Man erhält 7g (87,5%) der Titelverbindung, die bei 172-173CC schmilzt.
[a]g° = +175,5° (c = 1, Chloroform)
(-)-3R,16S,14R-14,15-Dihydro-14-äthoxycarbonyl-ebumamenin (IHb). HCI)
1,5 g des gemäß Beispiel 14 erhaltenen Produktes werden in 20 ml wasserfreiem Äthanol gelöst und mit 0,1 gKaliumtert.-butylat versetzt. Das Gemisch wird am Rückfluß 2 Stunden lang gekocht und dann mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand in 30ml Dichlormethan gelöst und die Lösung mit 10ml 2%iger Natriumhydrogencarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 3ml Äthanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure auf einen pH-Wert von 2-3 gestellt. Das Gemisch wird auf O0C gekühlt, das ausgefallene Hydrochlorid abfiltriert und mit wenig kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 1,0 g der Titelverbindung, die bei 239-2410C schmilzt.
(+)-3R,16S,14S-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-ebumamenin (lila)
Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, verwendet jedoch als Ausgangsverbindung (-)-3R,16S-14-methoxycarbonyl-ebumamenin. Man erhält 43,2g (91,5%) der Titelverbindung, die bei 219-2210C schmilzt.
[a]§0= +181,5° (c= 1, Chloroform) Beispiel 17
(+)-3R,16S,14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebürnamenin(la)
Man geht von 3,65g des gemäß Beispiel 16 hergestellten (+)-3R,16S,14S-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenins aus und arbeitet nach der im Beispiel 3 beschriebenen Weise. Die Mengen der Lösungsmittel und Reagentien sind natürlich im Verhältnis der kleineren Einwaage geringer. Man erhält 3,2g (95,6%) der Titelverbindung, die bei 204-205°C schmilzt.
Hg0=+132,4° (c= !,Chloroform).
(-)-3R,16S,14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebumamenin (Ib)
5g des gemäß Beispiel 15 hergestellten (—l-SRjeS^R-M.IS-Dihydro-M-äthoxycarbonyl-eburnamenin-hydrochlorids werden in 50ml Benzol suspendiert. Die Suspension wird mit 10ml Wasser versetzt und unter intensivem Rühren mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 gestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach dem Filtrieren zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst, und zu der Lösung werden bei -3O0C 0,7g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Man läßt die Temperatur des Gemisches langsam auf 20°C ansteigen und rührt bei dieser Temperatur noch eine Stunde. Das Gemisch wird mit 4ml Methanol und 1 ml Wasser versetzt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit insgesamt 50ml warmem Tetrahydrofuran gewaschen. Die erhaltenen Tetrahydrofuran-Filtrate werden vereinigt, mit 20ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert, vom ausgefallenen Salz filtriert und dann die organische Phase eingedampft. Das Produkt wird in 5ml Diisopropyläther heiß gelöst, über Cellit abfiltriert und das Filtrat bei -5°C filtriert. Man erhält 2,87 g (72%) der Titelverbindung, die bei 169-1710C schmilzt.
[a]§° = -24,3° (c = 1, Chloroform).
(—)-3S,16R,14R-14,15-Dihydro-14-propionyloxymethyl-ebumamenin (la)
Zu 1 g des gemäß Beispiel 3 hergestellten (—)-3S,16R-14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebumamenins werden 5ml Propionsäureanhydrid gegeben, und das Gemisch wird unter Rühren 90 Minuten lang bei 1000C gehalten. Dann wird die Lösung -mit 20 ml Diisopropyläther versetzt und mit salzsaurem Isopropanol auf einen pH-Wert von 1 angesäuert. Das Hydrochlorid der Titelverbindung wird abfiltriert und mit 5 ml Diisopropyläther gewaschen. Der Produkt (1,5 g) wird in 25 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 10 ml 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung gut ausgeschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedamt. Der Rückstand wird aus 3ml η-Hexan kristallisiert. Man erhält 0,8g der Titelverbindung, die bei 810C schmilzt.
Hg0 = -63,2° (c = 1, Chloroform).
-10- £Ά<* ΟΟΟ
SSjeS-MJo-Dihydro-M-athoxycarbonyl-eburnamenin „Α"-und „B"-Epimer
50g (+)-3S,16S-14-Äthoxycarbonyl-eburnamenin werden in 375ml Äthanol suspendiert. Zu der Suspension gibt man eine mit 40ml Dimethylformamid hergestellte Suspension von 10g 10%iger Palladiumaktivkohle. Unter Rühren werden 25ml Ameisensäure zu dem Gemisch gegeben, und diese wird bei 4O0C 4 Stunden lang gerührt. Bei dieser Temperatur wird der Katalysator abfiltriert und zweimal mit insgesamt 150 ml 50%igem, auf 60°C erwärmtem Äthanol gewaschen. Das erhaltene Fi Itrat wird unter vermindertem Druck auf 200 ml eingedampft und dann mit 300 ml Dichlorm ethan sowie 200 ml Wasser versetzt. Unter Rühren wird das Gemisch mit konzentriertem wäßrigen Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gestellt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird mit 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zur Trockne eingedampft.
a) „A„-Epimer: (+)-3S,16S,14R-14,15-Dihydro-14-äthoxycarbonyl-eburnamenin (IHb)
Der Eindampfrückstand wird mit 100ml Äthanol versetzt und bei 15°C2 Stunden lang gerührt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und zweimal mit 5ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 21,5g der Titelverbindung, die bei 151-1540C schmilzt.
[a]g0=+111,1° (c= 1, Chloroform)
b) „B"-Epimer: (-(-SSjeS.MS-MJö-Dihydro-M-äthoxycarbonyl-eburnamenin (lila)
Zu der wie unter a) erhaltenen Mutterlauge werden bei Raumtemperatur unter Rühren 150 ml destilliertes Wasser gegeben. Die Lösung nimmt eine milchige Färbung an, und baldbeginnen sich Kristalle abzuscheiden. Das Gemisch wird bei -50C 2 Stunden lang gerührt. Die Kristalle werden abfiltriert und zweimal mit 5 ml 50%igem, auf O0C gekühltem Äthanol gewaschen. Man erhält 26,2g Rohgewicht, das bei 88-90°C schmilzt.
[a]§° = -89,9° (c = 1, Chloroform)
Das Rohprodukt wird aus 50 ml Diisopropyläther umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man 20,4g der Titelverbindung, die bei 9-92°C schmilzt.
[a]2° = -102,8° (c = 1, Chloroform).
(+)-3S,16S,14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebumamenin(lb)
17,7 g der gemäß Beispiel 20 a) hergestellten Verbindung werden in 475 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden bei —300C unter Stickstoffatmosphäre 4,75g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Man rührtdas Reaktionsgemisch weiter und läßt dabei innerhalb einer Stunde seine Temperatur auf 00C ansteigen. Bei 200C werden 10ml Äthanol und 10 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert und dreimal mit insgesamt 150 ml heißem Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten tetrahydrofuranhaltigen Lösungen werden mit 150 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über 2 gCellit filtriert, und bei 100C wird die organische Phase sorgfältig abgetrennt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 12ml Äthanol aufgekocht und bei 00C filtriert. Das Produkt wird mit 4ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 14,5g (92%) der Titelverbindung, die bei 168-169°C schmilzt.
\a]l° = +64,2° (c = 1, Chloroform).
(-)-3S,16S,14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebumamenin (la)
20g der gemäß Beispiel 20b) hergestellten Verbindung werden in 500ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Bei -30°C werden 5g Lithiumaluminiumhydrid zugesetzt. Man rührt das Reaktionsgemisch weiter und läßt die Temperatur innerhalb einer Stunde auf 00C ansteigen. Bei 20°C werden 10ml Äthanol und 10 ml Wasser zugesetzt, der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, dreimal mit insgesamt 150ml heißem Tetrahydrofuran gewaschen, und die Waschflüssigkeit wird mit dem Filtrat vereinigt. Die Lösung wird mit 150ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über 2g Cellit filtriert und sorgfältig abgetrennt. Die organische Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in 15 ml Äthanol aufgekocht, bei 00C abfiltriert und mit 5 ml kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 16g (90%) der Titelverbindung, die bei 191-193°C schmilzt.
[a]g° = -65,5° (c = 1, Chloroform).
SR^eR-MJo-Dihydro-M-methoxycarbonyl-eburnamenin „Α"- und „B"-Epimer
4g (-)-3S,16S-14-Äthoxycarbonyl-eburnamenin werden in 35ml Methanol suspendiert. Zu der Suspension wird eine mit 5ml Dimethylformamid hergestellte Suspension von 1,2g 10%iger Palladiumaktivkohle gegeben. Sodann werden unter Rühren 3 ml Ameisensäure zugeführt. Das Gemisch wird bei 500C 90 Minuten lang gerührt. Dann wird der Katalysator durch Filtrieren entfernt und zweimal mit insgesamt 20 ml 50%igem, auf 4O0C erwärmtem Methanol gewaschen. Die methanolische Lösung wird unter vermindertem Druck auf 20 ml eingedampft, mit 25 ml Chloroform und 20 ml Wasser versetzt und unter Rühren mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 alkalisch gestellt. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die wäßrige Phase wird mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
a) „A"-Epimer: (-)-3R,16R,14R-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin (Nib)
Der erhaltene Eindampfrückstand wird in 6,5 ml Methanol aufgekocht. Aus dem auf 1O0C abgekühlten Gemisch werden die Kristalle abfiltriert und mit etwas kaltem Methanol gewaschen. Man erhält 1,2 g der Titelverbindung, die bei 157-159 °C schmilzt.
[a]§° = -113,2°(C = !,Chloroform).
b) „B"-Epimer: (+)-3R,16R,14S-14,15-Dihydro-14-methoxycarbonyl-eburnamenin (lila)
Die Mutterlauge aus Punkt a) wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 5 ml Diisopropyläther aufgekocht, auf O0C gekühlt und zum Kristallisieren 4 Stunden lang stehengelassen. Dann werden die Kristalle abfiltriert und mit etwas kaltem Diisopropyläther gewaschen. Man erhält 2g der Titelverbindung, die bei 69-710C schmilzt.
[α]§° = +108,4° (c = 1, Chloroform).
(-)-3R,16R,14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin (Ib)
1 g des gemäß Beispiel 23a) erhaltenen Produktes wird in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung werden bei -100C 0,24g Lithiumaluminiumhydrid gegeben. Nach einer Stunde werden bei 200C 1 ml Äthanol und danach 1 ml Wasser zugesetzt. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit insgesamt 40ml Chloroform gewaschen. Das mit der Waschflüssigkeit vereinigte Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml Chloroform gelöst und die Lösung mit 10 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 2 ml Äthanol aufgekocht, die Kristalle werden bei 0°C abfiltriert und mit etwas kaltem Äthanol gewaschen. Man erhält 0,7 g (76%) der Titelverbindung, die bei 164-1670C schmilzt.
[a]§° = -60,1° (c = 1, Chloroform).
(+)-3R,16R,14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-ebumamenin(la)
1g des gemäß Beispiel 23b) hergestellten Produktes wird nach der im Beispiel 24 beschriebenen Weise umgesetzt. Man erhält 0,72g (79%) der Titelverbindung, die bei 190 bis 192°C schmilzt.
[a]g° = +60,0° (c = 1, Chloroform)
(+)-3S,16S,14S-14,15-Dihydro-14-benzoyloxy-eburnamenin(cis-lb)
4g (+)-3S,16S,14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin werden in 70ml wasserfreiem Benzol gelöst. Nach Zusatz von 2g Benzoylchlorid und 3ml wasserfreiem Triäthylamin wird das Gemisch am Rückfluß 2 Stunden lang gekocht. Bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugegeben, dann wird unter Rühren so lange Natriumhydrogencarbonat zugesetzt, bis der pH-Wert bei 8,5 konstant bleibt. Nach Zusatz von 1 g Cellit wird filtriert. Die Phasen werden voneinander getrennt, und die benzolische Phase wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das erhaltene Öl wird unter Klären mit Aktivkohle aus Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 4,8g (89,8%) der Titelverbindung, die bei 75-770C schmilzt.
[a]g° = 9,9° (c = 1, Chloroform).
(+)-3S,16S,14R-14,15-Dihydro-14-benzoyloxymethyl-ebumamenin (cis-la)
7,25g (-)-3S,16S,14R-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin werden in 100ml wasserfreiem Benzol gelöst. Nach Zusatz von 5g Benzoylchlorid und 4,5 ml Triäthylamin wird das Gemisch am Rückfluß 2V2 Stunden lang gekocht. Bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugesetzt, der pH-Wert wird unter Rühren mit Natriumhydrogencarbonat auf 8,5 eingestellt. Nach 30minütigem Rühren wird die benzolische Phase abgetrennt und mit 50ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die Lösung wird getrocknet, durch Zusatz von Aktivkohle und Aluminiumoxyd Brockmann Il geklärt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Diisopropyläther kristallisiert. Man erhält 5,8 g (60%) der Titelverbindung, die bei 101-1030C schmilzt.
[cc]g0 = +33,3° (c= !,Chloroform). .
(—)-3S,16S,14S-14,15-Dihydro-14-trimethoxybenzoyloxymethyl-eburnamenin-hydrochlorid (cis-lb)
6g (+)-3S,16S,14S-14,15-Dihydro-14-hydroxymethyl-eburnamenin werden in 100 ml wasserfreiem Benzol gelöst. Nach Zusatz von 6,8g Trimethoxybenzoesäurechlorid und 4,5ml Triäthylamin wird das Gemisch am Rückfluß 3 Stunden lang gekocht. Bei Raumtemperatur werden 100 ml Wasser zugegeben, und der pH-Wert wird unter Rühren mit Natriumhydrogencarbonat auf 8,5 eingestellt. Das Gemisch wird über 1g Cellit filtriert und in die Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. (Die Base kann mit sehr schlechtem Wirkungsgrad aus Diisopropyläther kristallisiert werden. Schm.: 156-158°C, [a]o° = -1,6° bei c = 1, Chloroform). Der ölige Rückstand wird in 150 ml Äther gelöst und die Lösung mit salzsaurem Isopropanol auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält 8,7 g (84,7%) der Titelverbindung, die bei 99-101 °C unter Zersetzung schmilzt.
[all,0= -13,4° (c= !,Chloroform).
(+l-SS^eSjMR-MJB-Dihydro-M-trimethoxybenzoyloxymethyl-eburnamenin-hydrochlorid (cis-la.HCI)
Man arbeitet nach der im Beispiel 28 beschriebenen Weise mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 6g (-)-3S,16S-14R-14,1 B-Dihydro-M-hydroxymethyl-eburnamenin verwendet. Man erhält 8,05g (76,7%) der Titelverbindung, die bei 110-115°C unter Zersetzung schmilzt.
[a]g° = +32,2° (c = 1, Chloroform).
Racemestrans-14,1 B-Dihydro-Mß-methoxycarbonyl-eburnamenin (lila)
Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 4,7g racemes trans-14-Methoxycarbonyl-eburnamenin verwendet. Die Einwaagen an Reagens und Lösungsmittel sind dementsprechend geringer. Ausbeute: 4,4g (93%) der Titelverbindung, Schmp.: 182-184°C.
Racemes trans-MJB-Dihydro-Ma-methoxycarbonyl-eburnamenin (HIb)
Man arbeitet nach der im Beispiel 2 beschriebenen Weise, verwendet als Ausgangssubstanz jedoch 1g der gemäß Beispiel erhaltenen Verbindung. Ausbeute: 0,83g (83%) der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 117-118°C.
Racemes trans-14,15-Dihydro-14a-hydroxymethyl-ebumamenin (la)
Man arbeitet nach der im Beispiel 4 beschriebenen Weise mit dem Unterschied, daß man als Ausgangssubstanz 0,4g der gemäß Beispiel 30 erhaltenen Verbindung einsetzt. Ausbeute: 0,34g (92,7%) der Titelverbindung, Schmp.: 198-200°C.
Racemes trans-14,15-Dihydro-14/3-hydroxymethyl-eburnamenin (Ib)
Man arbeitet gemäß Beispiel 4, verwendet als Ausgangssubstanz jedoch 0,4g der gemäß Beispiel 31 erhaltenen Verbindung. Ausbeute: 0,33g (89,9%) der Titelverbindung. Schmelzunkt: 152-155°C.
Claims (8)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung der eis- und trans-Stereoisomeren von racemen und optisch aktiven Ebumamenin-Derivaten der allgemeinen Formeln (I a) oder (I b), worinR1 für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen undR für Wasserstoff, eine Alkyl-oder Alkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe steht,und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß manai) Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (Vl), worin die Bedeutung von R, die gleiche wie oben ist und R' für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R1 wie oben definiert ist und R für Wasserstoff steht, nach einer gewünschtenfalls vorgenommenen Acylierung oder Alkylierung durch katalytische Hydrierung sättigt und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I a), worin R1 wie oben definiert ist und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert, oderbi) Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV), worin R1 und R' wie oben definiert sind durch katalytische Hydrierung sättigt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III a), worin R1 und R' wie oben definiert sind, epimerisiert und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (III b), worin R1 und R' wie oben definiert sind, mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise mit einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I b), worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert oderb2) zur Herstellung der eine engere Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formeln (I a) und (I b) bildenden cis-Stereoisomeren cis-Apovincaminsäureester der allgemeinen Formel (IV), worin R1 und R' wie oben definiert sind, durch katalytisches Hydrieren sättigt und das erhaltene Gemisch der cis-Epimeren durch fraktionierte Kristallisation auftrennt, danach die erhaltenen cis-Verbindungen der allgemeinen Formel (III a) beziehungsweise (III b), gewünschtenfalls nach einer Epimerisierung der Verbindung der allgemeinen Formel (III a), mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene cis-Verbindung der aligemeinen Formel (I a) beziehungsweise (I b), worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert oderb3) Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (lila), worin R1 und R' wie oben definiert sind, epimerisiert ·und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (III b), worin R1 und R' die gleiche wie oben haben, mit —einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I b), worin R1 wie oben definiert ist und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert, oderb4) Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (1Mb), worin R1 und R' wie oben definiert sind, mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I b), worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls acyliert oder alkyliert oderei) Dihydroapovincaminsäureester der allgemeinen Formel (lila), worin R1 und R'wie oben definiert sind, mit einem chemischen Reduktionsmittel, vorzugsweise einem komplexen Metallhydrid, reduziert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I a), worin R1 die gleiche Bedeutung wie oben hat und R für Wasserstoff steht, gewünschtenfalls alkyliert oder acyliert, und gewünschtenfalls eine nach den Verfahrensvarianten a-i), a2), bi), b2),b3), b4) oder C1 oder deren Einzelschritten erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (II), (III a), (III b), (I a) oder (I b) in ihre Säureadditionssalze umwandelt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, Variante a-i), dadurch gekennzeichnet, daß man als komplexes Metallhydrid Lithium-aluminiumhyd rid verwendet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, Varianten a-i) oder a2), dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Platin(IV)oxyd als Katalysator vornimmt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, Varianten b^ oder b2), dadurch gekennzeichnet, daß man die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladiumaktivkohle als Katalysator vornimmt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, Varianten bi) oder b3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Epimerisierung in Gegenwart von Natriumalkoholat vornimmt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, Varianten b^, b2), b3) oder b4), dadurch gekennzeichnet, daß man als komplexes Metallhydrit Lithium-aluminium-hydrit verwendet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, Variante b2), dadurch gekennzeichnet, daß man für die fraktionierte Kristallisation Methanol oder Äthanol und anschließend Diisopropyläther verwendet.
- 8. Verfahren nach Anspruch 1, Variante C1), dadurch gekennzeichnet, daß man als komplexes Metallhydrid Lithium-aluminiumhydrid verwendet.
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