CH657135A5 - Cephalosporine und ihre salze. - Google Patents

Cephalosporine und ihre salze. Download PDF

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CH657135A5
CH657135A5 CH6165/83A CH616583A CH657135A5 CH 657135 A5 CH657135 A5 CH 657135A5 CH 6165/83 A CH6165/83 A CH 6165/83A CH 616583 A CH616583 A CH 616583A CH 657135 A5 CH657135 A5 CH 657135A5
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CH
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formula
methyl
syn
cephem
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CH6165/83A
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Inventor
Hiroshi Sadaki
Hiroyuki Imaizumi
Takashi Nagai
Kenji Takeda
Isao Myokan
Takihiro Inaba
Yasuo Watanabe
Yoshikazu Fukuoka
Shinzaburo Minami
Isamu Saikawa
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
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    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cephalosporine, Verfahren zur Herstellung dieser Cephalosporine und ein antibakterielles Mittel, das diese Cephalosporine enthält.
Es wurden Untersuchungen mit dem Ziel ausgeführt, Verbindungen aufzufinden, die ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum haben, eine hervorragende antibakterielle Aktivität gegen grampositive und gramnegative Bakterien zeigen, gegen durch Bakterien erzeugte ß-Lactamase beständig sind, eine geringe Toxizität haben, gleichzeitig bei oraler oder parenteraler Verabreichung gut resorbierbar sind und eine hervorragende therapeutische Wirkung auf Krankheiten von Menschen und Tieren haben. Dabei wurde gefunden,
dass Cephalosporine, die dadurch gekennzeichnet sind, dass eine substituierte oder unsubstituierte 2,3-Dioxo-l ,2,3,4-te-trahydropyrazinyl-, 2-Oxo-l,2-dihydropyrazinyl-, 3,6-Di-oxo-1,2,3,6- tetrahydropyridazinyl- oder 6-Oxo-l,6-dihydro-pyridazinylgruppe durch eine Kohlenstoff-Stickstoff-Bin-dung an die Exomethylengruppe in der 3-Stellung des Ce-phemringes gebunden ist und eine Gruppe der Formel:
HlJZ
a-co-r4
,8
°l /°
-nvw o
10
oder steht, worin R6 für Wasserstoff, Hydroxyl, Nitro, Carba-15 moyl, Thiocarbamoyl, Sulfamoyl oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Cycloalkyloxy-, Aryl-oxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxy-2o carbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Heterocyclussulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkyl-thiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Al-kylsulfonylcarbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfo-25 nylthiocarbamoyl-, Arylsulfonylthiocarbamoyl-, Alkylsulf-amoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Alkylide-namino-, Cycloalkylmethylenamino-, Arylmethylenamino-, Heterocyclusmethylenamino- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel:
30
35
-N:
,R16
■r17
\
worin A, R4 und R5 die weiter unten angegebenen Bedeutungen haben, an die Aminogruppe in der 7-Stellung gebunden ist, die oben erwähnten hervorragenden Eigenschaften haben.
Ziel der Erfindung ist es, neue Cephalosporine mit den oben erwähnten charakteristischen chemischen Strukturmerkmalen zur Verfügung zu stellen, die ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum haben, gegen durch Bakterien erzeugte ß-Lactamase beständig sind, eine niedrige Toxizität haben, bei oraler oder parenteraler Verabreichung gut resorbiert werden und eine hervorragende therapeutische Wirkung auf Krankheiten von Menschen und Tieren haben.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Cephalosporine zur Verfügung zu stellen.
Ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein antibakterielles Mittel, das diese Cephalosporine enthält, zur Verfügung zu stellen.
Die Erfindung bezieht sich also auf neue Cephalosporine der Formel:
steht, wobei R16 und R17, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten oder R16 und R17 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring bilden, worin ferner R7, R8, R9, R10, R1 ', R14 und 40 R15, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe stehen und R13 für Wasserstoff, ein Halogenatom, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl oder Thiocarbamoyl oder eine substituierte oder unsubstituierte 45 Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl-, Alkoxy-carbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aral-kyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Heterocyclussulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-, so Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarba-moyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthiocarbamo-yl- oder Arylsulfonylthiocarbamoylgruppe steht;
R3 für Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe steht;
R4 für Wasserstoff oder ein Halogenatom steht; 55 R5 für Wasserstoff oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe steht; und
A für eine Gruppe der Formel -CH2- oder eine Gruppe der Formel:
60
-c-
-a-conh ch2r
(I)
coor oder deren Salze, worin
R1 für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe steht; R2 für eine Gruppe der Formel:
or'
18
65 steht, wobei R18 für Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloal-kenyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Hydroxylschutzgruppe oder eine Gruppe der Formel:
657 135
u/R19 -P
\r20
steht, worin R19 und R20, die gleich oder verschieden sind, jeweils Hydroxyl oder eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxygruppe bedeuten, und wobei die Bindung -— bedeutet, dass die Verbindung ein syn-Isomer oder ein anti-Isomer oder ein Gemisch davon sein kann.
Die Erfindung wird unten im einzelnen näher erläutert.
In dieser Beschreibung haben die verwendeten Ausdrücke, wenn nichts anderes angegeben ist, die folgenden Bedeutungen: Der Ausdruck «Alkyl» bedeutet eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Iso-butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl, Lauryl und dergleichen; der Ausdruck «Alkoxy» bedeutet -O-Alkyl, worin die Alkylgruppe wie oben definiert ist; der Ausdruck «Niederalkyl» bedeutet eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und umfasst beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl und dergleichen; der Ausdruck «Niederalkoxy» bedeutet -O-Nie-deralkyl, worin der Niederalkylrest wie oben definiert ist; der Ausdruck «Acyl» bedeutet Formyl, eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, die beispielsweise Acetyl, Propio-nyl, Isovaleryl, Pivaloyl, Pentancarbonyl und dergleichen umfasst, eine Cycloalkancarbonylgruppe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen im Cycloalkanrest, die z.B. Cyclopentylcar-bonyl, Cyclohexylcarbonyl und dergleichen umfasst, eine Arylgruppe, die z.B. Benzoyl, Toluoyl, 2-Naphthoyl und dergleichen umfasst, und eine Heterocycluscarbonylgruppe, die z.B. Thenoyl, 3-Furoyl, Nicotinoyl und dergleichen umfasst; der Ausdruck «Acyloxy» bedeutet -O-Acyl, worin die Acyl-gruppe wie oben definiert ist; der Ausdruck «Alkylthio» bedeutet -S-Alkyl, worin die Alkylgruppe wie oben definiert ist; der Ausdruck «Alkenyl» bedeutet Alkenyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Pentenyl, Butenyl und dergleichen; der Ausdruck «Alkinyl» bedeutet Alkinyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. Ethinyl, 2-Propinyl und dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkyl» bedeutet Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cy-clohexyl, Cycloheptyl und dergleichen; der Ausdruck «Alka-dienyl» bedeutet Alkadienyl mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. 1,3-Butadienyl, 1,4-Hexadienyl und dergleichen; der Ausdruck «Cycloalkenyl» bedeutet Cycloalkenyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. Cyclopen-tenyl, Cyclohexenyl und dergleichen; der Ausdruck «Cyclo-alkadienyl» bedeutet Cycloalkadienyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen und umfasst z.B. Cyclopentadienyl, Cyclo-hexadienyl und dergleichen; der Ausdruck «Aryl» umfasst z.B. Phenyl, Naphthyl, Indanyl und dergleichen; der Ausdruck «Aralkyl» umfasst z.B. Benzyl, Phenylethyl, 4-Methyl-benzyl, Naphthylmethyl und dergleichen; der Ausdruck «heterocyclische Gruppe» bedeutet eine heterocyclische Gruppe, die mindestens ein Heteroatom enthält, das aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel gewählt ist, und umfasst z.B. Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thia-zolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxa-diazolyl, Thiatriazolyl, Oxatriazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl), 4-(2-Pyrrolinyl), N-Me-thylpiperidinyl, Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Phthalidyl, Cumarinyl und dergleichen; der Ausdruck «Hete-rocyclusalkyl» bedeutet eine Gruppe, die aus einer oben definierten heterocyclischen Gruppe und einer oben definierten
Alkylgruppe besteht; und der Ausdruck «Halogenatom» umfasst z.B. Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Das Svmbol R1 in den Formeln in dieser Beschreibung steht für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe, und s die Carboxylschutzgruppe umfasst diejenigen, die herkömm-licherweise auf den Gebieten der Penicilline und Cephalosporine verwendet werden, beispielsweise esterbildende Gruppen, die durch katalytische Hydrierung, chemische Reduktion oder Behandlung anderen milden Bedingungen entfernt wer-10 den kann, eine esterbildende Gruppe, die leicht in einem lebenden Körper entfernt werden kann, oder eine organische si-lylhaltige Gruppe, eine organische phosphorhaltige Gruppe oder eine organische zinnhaltige Gruppe oder dergleichen, die durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol leicht ent-15 fernt werden können, und verschiedene andere wohlbekannte esterbildende Gruppen.
Von diesen Schutzgruppen werden die folgenden bevorzugt:
(a) Alkylgruppen, z.B. Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoff-20 atomen;
(b) substituierte Niederalkylgruppen, bei denen mindestens einer der Substituenten gewählt ist aus Halogenatomen oder Nitro-, Acyl-, Alkoxy-, Oxo-, Cyano-, Hydroxyl-, Cy-cloalkyl-, Aryl-, Alkylthio-, Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-,
25 Alkoxycarbonyl-, 5-Alkyl-2-oxo-l,3- dioxol-4-yl-, 1-Inda-nyl-, 2-Indanyl-, Furyl-, Pyridyl-, 4-Imidazolyl-, Phthalimi-do-, Succinimido-, Azetidino-, Aziridino-, Pyrrolidino-, Pipe-ridino-, Morpholino-, Thiomorpholino-, N-Niederalkylpipe-razino-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxa-30 zolyl-, Isoxazolyl-, Thiadiazolyl-, Oxadiazolyl-, Thiatriazo-lyl-, Oxatriazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Chinolyl-, Phenazinyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Cumarinyl-, 2,5-Dimethylpyrrolidino-, 1,4,5,6-Tetra-hydropyrimidinyl-, 4-Methylpiperidino-, 2,6-Dimethylpiperi-35 dino-, 4-(5-Methyl-2-pyrrolinyl)-, 4-(2-Pyrrolinyl)-, N-Me-thylpiperidinyl-, 1,3-Benzodioxolanyl-, Alkylamino-, Dial-kylamino-, Acyloxy-, Acylthio-, Acylamino-, Dialkylamino-carbonyl-, Alkoxycarbonylamino-, Alkenyloxy-, Aryloxy-, Aralkyloxy-, Cycloalkyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocy-40 clusoxy-, Alkoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyloxy-, Aryloxycarbonyloxy-, Aralkyloxycarbonyloxy-, Heterocy-clusoxycarbonyloxy-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycar-bonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Cy-cloalkenyloxycarbonyl-, Heterocyclusoxycarbonyl- oder 45 Alkylanilinogruppen oder Alkylanilinogruppen, die durch ein Halogenatom, eine Niederalkylgruppe oder eine Nieder-alkoxygruppe substituiert sind,
(c) Cycloalkylgruppen, niederalkylsubstituierte Cyclo-alkylgruppen oder (2,2-Diniederalkyl-l,3-dioxol-4-yl) -me-
50 thylgruppen,
(d) Alkenylgruppen,
(e) Alkinylgruppen,
(f) Phenylgruppen, substituierte Phenylgruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus den oben in Absatz (b)
55 spezifisch genannten Substituenten gewählt ist, oder Aryl-gruppen, wie Gruppen der Formel:
60
-et worin -Y1- für -CH=CH-O-, -CH = CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH= 65 CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH- steht, oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten aus den im obigen Absatz (b) spezifisch erwähnten gewählt sind, oder Gruppen der Formel:
-o:
worin -Y2- für eine Niederalkylengruppe, wie -(CH2)3- oder -(CH2)4-, oder ein substituiertes Derivat davon, worin die Substituenten aus den im obigen Absatz (b) spezifisch erwähnten gewählt sind, steht,
(g) Aralkylgruppen, wie Benzyl- oder substituierte Benzyl-gruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus den im obigen Absatz (b) spezifisch erwähnten gewählt ist;
(h) heterocyclische Gruppen oder substituierte heterocyclische Gruppen, worin mindestens einer der Substituenten aus den im obigen Absatz (b) spezifisch erwähnten gewählt ist;
(i) Indanyl- oder Phthalidylgruppen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Methylgruppen oder Halogenatome sind, Tetrahydronaphthylgruppen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Methylgruppen oder Halogenatome sind, Trityl, Cholesteryl, Bicyclo-[4,4,0]- decyl oder dergleichen,
© Phthalidylidenniederalkylgruppen oder substituierte Derivate davon, worin die Substituenten Halogenatome oder Niederalkylgruppen sind.
Die oben erwähnten Carboxylschutzgruppen sind typische Beispiele, und die Carboxylschutzgruppe kann auch aus anderen Schutzgruppen gewählt werden, die in der folgenden Literatur beschrieben sind: US-PS Nr. 3 499 909,3 573 296 und 3 641 018; DE-OS Nr. 2 301 014,2 253 287 und 2 337 105.
Von diesen Carboxylschutzgruppen werden bevorzugt: Diphenylmethyl, 5-Niederalkyl-2-oxo- l,3-dioxol-4-ylnieder-alkylgruppen, Acyloxyalkylgruppen, Acylthioalkylgruppen, Phthalidylgruppen, Indanylgruppen, Phenylgruppen, substituierte oder unsubstituierte Phthalidylidenniederalkylgrup-pen oder diejenigen Gruppen, die in einem lebenden Körper leicht entfernt werden können, wie Gruppen der Formel:
-CH(CH2)mOR21, -CHOCOOR21 und -CH(CH2)mCOOR21
I
R22
R22
I
R23
7 657135
worin R21 eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet, R22 Wasserstoff oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Aryl-, 5 Aralkyl-, alicyclische oder heterocyclische Gruppe bedeutet und R23 Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine bekannte substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Aryl-oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH2)nCOOR2! bedeutet, wobei R21 die obige Bedeutung io hat und n für 0,1 oder 2 steht, und worin m für 0,1 oder 2 steht.
Speziell können verwendet werden: 5-Niederalkyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylmethylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo- 1,3-di-oxol-4-ylmethyl, 5-Ethyl-2-oxo-l,3- dioxol-4-ylmethyl, i5 5-Propyl-2-oxo- l,3-dioxol-4-ylmethyl und dergleichen; Acyloxyalkylgruppen, wie Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobutyryl-oxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetoxyethyl, 1-Acetoxy-n-propyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Pivaloyloxy-n-propylundder-20 gleichen; Acylthioalkylgruppen, wie Acetylthiomethyl, Piva-loylthiomethyl, Benzoylthiomethyl, p-Chlorbenzoylthiome-thyl, 1-Acetylthioethyl, 1-Pivaloylthioethyl, 1-Benzoylthio-ethyl, l-(p-Chlorbenzoylthio)- ethyl und dergleichen; Alkoxy-methylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Pro-25 poxymethyl, Isopropoxymethyl, n-Butyloxymethyl und dergleichen; Alkoxycarbonyloxyalkylgruppen, wie Methoxycar-bonyloxymethyl, Ethoxycarbonyloxymethyl, Propoxycarbo-nyloxymethyl, Isopropoxycarbonyloxymethyl, n-Butoxycar-bonyloxymethyl, tert.-Butoxycarbonyloxymethyl, 1-Metho-30 xycarbonyloxyethyl, 1-Ethoxycarbonyloxyethyl, 1-Propoxy-carbonyloxyethyl, 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl, 1-tert.-Butoxycarbonyloxyethyl, 1-n-Butoxycarbonyloxyethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylmethylgruppen, wie Methoxy-carbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl und dergleichen; 35 Phthalidylgruppen; Indanylgruppen; Phthalidylidenalkyl-gruppen, wie 2-(Phthalidyliden) -ethyl, 2-(5-Fluorphthalidyli-den) -ethyl, 2-(6-Chlorphthalidyliden) -ethyl, 2-(6-Metho-xyphthalidyliden) -ethyl und dergleichen; usw.
R2 steht für eine Gruppe der Formel:
40
OO R
M 6 \
-n n-r ,
-n vV S*
,11
oder worin R6 für Wasserstoff, Hydroxyl, Nitro, Carbamoyl, Thiocarbamoyl, Sulfamoyl oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl*, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyloxy-, Cycloalkyloxy-, Aryloxy-, Alkoxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl", Aralkyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Heterocyclussulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarba-moyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonyl-carbamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthiocar-bamoyl-, Arylsulfonylthiocarbamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dialkylsulfamoyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Alkylidenamino-, Cycloalkylmethylenamino-, Arylmethylenamino-, Hetero-cyclusmethylenamino- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel:
,R20
-Nr
\r'7
50 steht, wobei R16 und R17, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten oder R16 und R17 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring bilden, worin ferner R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14 und R15, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasser-55 stoff, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe stehen und R13 für Wasserstoff, ein Halogenatom, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl-, Alkoxy-60 carbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aral-kyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Aryl-sulfonyl-, Heterocyclussulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarba-65 moyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthiocarba-moyl- oder Arylsulfonylthiocarbamoylgruppe steht. In jeder der oben als Bedeutungen von R6 und R13 erwähnten Gruppen steht der Ausdruck «Cycloalkyloxy» für -O-Cycloalkyl,
657 135
der Ausdruck «Aryloxy» für -O-Aryl, der Ausdruck «Al-koxycarbonyl» für
-C-O-Alkyl II O
der Ausdruck «Cycloalkyloxycarbonyl» für -C-O-Cycloalkyl O
der Ausdruck «Acyloxycarbonyl» für
-C-O-Acyl II O
der Ausdruck «Aralkyloxycarbonyl» für
-C-O-Aralkyl II O
der Ausdruck «Alkylsulfonyl» für -S02-Alkyl, der Ausdruck «Cycloalkylsulfonyl» für-S02-Cycloalkyl, der Ausdruck «Arylsulfonyl» für-S02-Aryl, der Ausdruck «Heterocyclussulfonyl» für-S02-Heterocyclus, der Ausdruck «Alkylcarbamoyl» für
C-NH-Alkyl II O
der Ausdruck «Dialkylcarbamoyl» für
10
15
20
der Ausdruck «Acylthiocarbamoyl» für
-C-NH-Acyl
II S
5
der Ausdruck «Alkylsulfonylcarbamoyl» für
-C-NH-SOrAlkyl
II O
der Ausdruck «Arylsulfonylcarbamoyl» für
-C-NH-S02-Aryl II O
der Ausdruck «Alkylsulfonylthiocarbamoyl» für
-C-NH-S02-Alkyl
II S
der Ausdruck «Arylsulfonylthiocarbamoyl» für
-C-NH-S02-Aryl
; II
S
der Ausdruck «Alkylsulfamoyl» für-S02-NH-Alkyl, der Ausdruck «Dialkylsulfamoyl» für
30
/Alkyl
-so2-n<;
-C-N Ii O
Alkyl \Alkyl der Ausdruck «Alkylthiocarbamoyl» für
-C-NH-Alkyl
II S
der Ausdruck «Dialkylthiocarbamoyl» für
Alkyl
/
-C-N< il \ Alkyl S
der Ausdruck «Acylcarbamoyl» für
-C-NH-Acyl O
\ Alkyl
35 der Ausdruck «Alkoxythiocarbonyl» für
-C-O-Alkyl
II S
4o der Ausdruck «Alkylidenamino» für -N=CH-Alkyl, der Ausdruck «Cycloalkylmethylenamino» für -N = CH-Cyclo-alkyl, der Ausdruck «Arylmethylenamino» für -N = CH-Aryl und der Ausdruck «Heterocyclusmethylenamino» für -N=CH-Heterocyclus.
45 Die Gruppe der Formel:
-N:
r16 /
"R17
50
55
worin R16 und R17 die obigen Bedeutungen haben, umfasst Aminograppen, Alkylaminograppen der Formel -NH-Alkyl, Dialkylaminograppen der Formel:
Alkyl
-n<f \ Alkyl und Gruppen der Formeln:
/~A /
-N o, -N
\ / V
NH, -N N-Alkyl, -N
-g "o-•-O-
657 135
/=\ /=\ /-^v /==^ / /N ?
-»w0. -»wS, -»wS02. -»J - . -»J
oder
/n=n
Die Substituenten für die oben erwähnten verschiedenen Gruppen umfassen Halogenatome, Alkylgruppen, Aralkyl-gruppen, Arylgruppen, Alkenylgruppen, Hydroxylgruppen, Oxogruppen, Alkoxygruppen, Alkylthiogruppen, Nitrogrup-pen, Cyanogruppen, Aminograppen, Acylgrappen, Acyloxy-gruppen, Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Sulfogrup-pen, Sulfamoylgruppen, Alkylaminograppen der Formel -NH-Alkyl, Dialkylaminograppen der Formel:
-N
Alkyl
\
Alkyl
Acylaminograppen der Formel -NH-Acyl,Alkoxycarbonyl-gruppen der Formel:
-C-O-Alkyl II O
Acylalkylgruppen, wie Acetylmethyl, Propionylmethyl und dergleichen, Aminoalkylgruppen, wie Aminomethyl, Amino-ethyl und dergleichen, N-Alkylaminoalkylgruppen, wie N-Methylaminomethyl, N-Methylaminoethyl und dergleichen, N,N-Dialkylaminoalkylgrappen, wie N,N-Dimethylamino-methyl, N,N-Dimethylaminoethyl und dergleichen, Hydro-xyalkylgruppen, wie Hydroxymethyl, Hydroxyethyl und dergleichen, Hydroxyiminoalkylgrappen, wie Hydroxyimino-methyl, Hydroxyiminoethyl und dergleichen, Alkoxyalkyl-gruppen, wie Methoxymethyl, Methoxyethyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl und dergleichen, Carboxyalkylgrappen, wie Carboxymethyl, Carboxyethyl und dergleichen, Alkoxycar-bonylalkylgruppen, wie Methoxycarbonylmethyl, Methoxy-carbonylethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylethyl und dergleichen, Aralkyloxycarbonylalkylgruppen, wie Ben-zyloxycarbonylmethyl, Benzyloxycarbonylethyl und dergleichen, Sulfoalkylgruppen, wie Sulfomethyl, Sulfoethyl und dergleichen, Sulfamoylalkylgrappen, wie Sulfamoylmethyl, Sulfamoylethyl und dergleichen, Carbamoylalkylgruppen, wie Carbamoylmethyl, Carbamoylethyl und dergleichen, Carbamoylalkenylgruppen, wie Carbamoylallyl und dergleichen, N-Hydroxycarbamoylalkylgruppen, wie N-Hydroxy-carbamoylmethyl, N-Hydroxycarbamoylethyl und dergleichen, Gruppen der Formel:
-c = c-r24 / \
V
o worin R24 für eine Niederalkylgrappe steht, usw. Die oben erwähnten verschiedenen Gruppen, die von R6, R7, R8, R9, R10, R", R12, R13, R14 und R'5 dargestellt werden können, können durch mindestens einen der oben genannten Substituenten substituiert sein. Von den oben genannten Substituenten können Hydroxylgruppen, Aminograppen und Carboxylgruppen durch eine geeignete Schutzgrappe, die gewöhnlich auf diesem Gebiet zur Verfügung steht, geschützt sein. Die Hy-droxylschutzgruppen umfassen alle Hydroxylschutzgruppen, die gewöhnlich verwendet werden können, wie leicht entfernbare Acylgrappen, z.B. Benzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyl-
carbonyl, 4-Brombenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxy-carbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-10 benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo) -benzyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2,2,2-Tri-chlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, 2-Fur-furyloxycarbonyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 1-Cyclo-15 propylethoxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Benzoyl, Trifluoracetyl und dergleichen; Alkylsulfonylgruppen, beispielsweise Methansulfonyl, Ethansulfonyl und dergleichen; Arylsulfonylgruppen, beispielsweise Phenylsulfonyl, Toluolsulfonyl und dergleichen; 20 Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, Methoxymethyl, Tetrahy-dropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dini-trophenylthio und dergleichen.
Ausserdem umfassen die Aminoschutzgruppen alle gewöhnlich verwendbaren Aminoschutzgruppen, wie leicht ent-25 fernbare Acylgrappen, z.B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2,2,2-Tribromethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluol-sulfonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Brombenzyloxycar-bonyl, Acetyl, Mono-, Di- und Tri-chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.-Butoxycarbo-30 nyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)- benzyloxycarbonyl, 4-(4-Me-thoxyphenylazo) -benzyloxycarbonyl, Pyridin-l-oxid-2- yl-methoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycar-35 bonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl und dergleichen; ferner leicht entfernbare Gruppen, z.B. Trityl,
0-Nitrophenylsulfonyl, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxy-benzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-l-
40 naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Metho-xycarbonyl-2- propyliden, l-Ethoxycarbonyl-2- propyliden, 3-Ethoxycarbonyl- 2-butyliden, l-Acetyl-2-propyliden,
1-Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxyphenyl) -carbamoyl] -2-propyliden, l-[N-(4-Methoxyphenyl)- carbamoyl]
45 -2-propyliden, 2-Ethoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Ethoxy-carbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dime-thyl-5- oxocyclohexyliden, 4-Nitrofurfuryliden und dergleichen; Di- oder Tri- alkylsilyl und dergleichen. Ferner umfassen die Carboxylschutzgruppen alle gewöhnlich verwendba-50 ren Carboxylschutzgruppen, und es gibt Fälle, in denen die Carboxylgrappe durch eine derartige Gruppe geschützt ist, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Butyl, Benzyl, Diphenylmethyl, Trityl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxy-benzyl, Benzoylmethyl, Acetylmethyl, 4-Nitrobenzoylmethyl, 55 p-Brombenzoylmethyl, 4-Methansulfonylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, l,l-Dimethyl-2-pro-penyl, 1,1-Dimethylpropyl, Acetoxymethyl, Propionyloxy-methyl, Pivaloyloxymethyl, 3-Methyl-3-butinyl, Succinimi-domethyl, 1-Cyclopropylethyl, Methylthiomethyl, Phenyl-6o thiomethyl, Dimethylaminomethyl, Chinolin-l-oxid-2-yl-methyl, Pyridin-l-oxid-2-ylmethyl, Bis-(p-methoxyphenyl)-methyl und dergleichen, in denen die Carboxylgrappe durch eine Nichtmetallverbindung, wie Titantetrachlorid, geschützt ist, und in denen die Carboxylgrappe durch eine Silylverbin-65 dung, wie Dimethylchlorsilan, geschützt ist, wie in der ungeprüft veröffentlichten japanischen Patentanmeldung Nr. 7 037/71 und der ungeprüft veröffentlichten niederländischen Patentanmeldung Nr. 71 05 259 beschrieben.
657 135
R5 bedeutet Wasserstoff oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe, und diese Aminoschutzgruppen umfassen viele Gruppen, die gewöhnlich auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine verwendet werden, und zwar spezifisch alle Aminoschutzgruppen, die oben im Zusammenhang mit R2 erwähnt wurden.
A bedeutet eine Gruppe der Formel -CH2- oder eine Gruppe der Formel:
-c-
II
n or18
worin R18 für Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Hy-droxylschutzgruppe oder eine Gruppe der Formel:
10
O
,R19
\r20
l- 5
steht, wobei R19 und R20, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Hydroxyl oder eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxygruppe stehen, und die Bindung —bedeutet, dass die Verbindung ein syn-Isomer oder ein io anti-Isomer oder ein Gemisch davon sein kann. Die genannten Hydroxylschutzgruppen umfassen die Hydroxylschutz-gruppen, die im Zusammenhang mit R2 erwähnt wurden. Ausserdem können die oben erwähnten verschiedenen Gruppen, die durch R18 dargestellt werden, durch mindestens einen 15 Substituenten substituiert sein, der gewählt ist aus Halogenatomen, Oxogruppen, Cyanogruppen, Hydroxylgruppen, Al-koxygruppen, Aminogruppen, Alkylaminograppen, Dialkyl-aminogruppen, heterocyclischen Gruppen und Gruppen der Formel:
-coor
-CO<r26'
r25 © /R25
ne W y
R26 , -nhcor und _p/ R27 \
OR
25
or'
26
worin R' die obige Bedeutung hat und R25, R26 und R27, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff, eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe bedeuten. Von diesen Substituenten können die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe und die Carboxylgrappe durch die Hydroxylschutzgruppen und die Aminoschutzgruppen, die im Zusammenhang mit R2 erwähnt wurden, bzw. die Carboxylschutzgruppen, die im Zusammenhangmit R1 erwähnt wurden, geschützt sein.
Die Oxime der Formel:
-c-
or'
18
umfassen syn- und anti-Isomere und Gemische davon.
Von den Gruppen der Formel:
Wenn die Gruppe -CH2R2 in Formel I eine Gruppe der Formel:
0
30
o o
\-A
ch--n n-r6 oder
2 w
R1^—N
35 bedeutet, worin R6, R10, Ru und R12 die obigen Bedeutungen haben, gibt es Tautomeren, wenn R6 bzw. R10 jeweils Wasserstoff darstellen, und diese Tautomeren werden auch von der Erfindung umfasst und durch die folgenden Gleichgewichtsformeln dargestellt:
40
o p o oh
( - ___
-ch2-n nh
-ch--n n
2 W
45
JK
in den einzelnen Formeln in dieser Patentschrift gibt es Tautomere, wenn R5 eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe ist, und diese Tautomere werden von der Erfindung umfasst und durch die folgenden Gleichgewichtsformeln dargestellt:
-er
*5a
M
50
-ch--n.
-ch2-n.
worin R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben und R5a eine geschützte oder ungeschützte Iminograppe bedeutet. In den obigen Formeln umfassen die Iminoschutzgrappen für die Gruppe R5a diejenigen Gruppen, die auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine verwendet werden, und zwar spezifisch die gleichen Gruppen wie die einwertigen Gruppen unter den obigen Aminoschutzgruppen, die im Zusammenhang mit R2 erwähnt wurden.
Die Salze der Verbindungen der Formel I umfassen Salze an der basischen Gruppe und Salze an der sauren Gruppe, die 55 auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine wohlbekannt sind. Die Salze an der basischen Gruppe umfassen Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure und dergleichen; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Bernsteinsäure, Ameisensäure, 60 Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergleichen; und Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Ethansul-fonsäure, Benzolsulfonsäure, Toluol-2-sulfonsäure, Toluol-4-sulfonsäure, Mesitylensulfonsäure (2,4,6-Trimethylbenzolsul-fonsäure), Naphthalin-l-sulfonsäure, Naphthalin-2-sulfon-65 säure, Phenylmethansulfonsäure, Benzol-l,3-disulfonsäure, Toluol-3,5-disulfonsäure, Naphthalin-l,5-disulfonsäure, Naphthalin-2,6-disulfonsäure, Naphthalin-2,7-disulfonsäure, Benzol-l,3,5-trisulfonsäure, Benzol-1,2,4-trisulfonsäure,
11
657 135
Naphthalin-1,3,5-trisulfonsäure und dergleichen. Die Salze an der sauren Gruppe umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergleichen; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergleichen; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenylethylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzylethylendiamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diethylamin, Di-cyclohexylamin und dergleichen.
Die Erfindung umfasst alle optischen Isomeren und die racemischen Verbindungen von Cephalosporinen der Formel I und ihren Salzen und ebenfalls alle Kristallformen und Hydrate der genannten Verbindungen. Spezifischer sind bevorzugte Beispiele von Verbindungen der Formel I Oxime, worin A eine Gruppe der Formel:
-c-
18
-N
/R1 V
ist, worin R16 und R17 die obigen Bedeutungen haben, ferner Gruppen der Formel:
"A
r10 0
\A -K
Ii
-N. JkR12
worin R10, Rn und R12, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe stehen, sowie Gruppen der Formel:
or'
darstellt, insbesondere die syn-Isomeren davon, worin R18 vorzugsweise eine Alkylgruppe, insbesondere Methyl oder Ethyl, oder eine substituierte Alkylgruppe, insbesondere eine Gruppe der Formel:
CH3
I
-CH2COOR' oder-C-COOR1
!
CH3
ist, wobei R1 die obige Bedeutung hat.
Bevorzugte Beispiele von R2 sind Gruppen der Formel:
,
-n n-r \=/
worin R6 Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
worin R7, R8 und R9, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten, oder Gruppen der Formel:
worin R13, R14 und R15, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten.
io Als nächstes werden die pharmakologischen Wirkungen bei einigen typischen Verbindungen der Formel I gezeigt:
1) Antibakterielle Aktivität (Tabelle 1)
Nach der Standardmethode der Japan Society of Chemo-therapy [Chemotherapy, Band 23, Seiten 1 und 2 (1976)]
15 wurde eine durch 20-stündiges Züchten in Herzinfusionsbouillon (hergestellt von Eiken Kagaku) bei 37 °C erhaltene Bakterienlösung auf einen Herzinfusionsagar, der einen Wirkstoff enthielt, geimpft und bei 37 °C 20 Stunden lang gezüchtet, worauf das Wachstum der Bakterien beobachtet
20 wurde, um die Mindestkonzentration, bei der das Wachstum der Bakterien gehemmt wurde, als MIC (|xg/ml) zu bestimmen. Die Menge der übergeimpften Bakterien betrug 104 Zellen/Platte (106 Zellen/ml). Die MIC-Werte der folgenden Testverbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.
25 (A) T rifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn)-methoxyiminoacetamido] -3- |[l-(2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl} -A3-cephem-4-car-bonsäure,
(B) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)
30 -2- (syn)-methoxyiminoacetamido] -3- {[l-(4-methyl-2,3-
dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl} -A3-cephem-4-carbonsäure,
(C) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn)-methoxyiminoacetamido] -3- j[l-(4-ethyl-2,3-di-
35 oxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl} A3-cephem-4-carbonsäure,
(D) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyiminoacetamido] -3- |[l-(4-isopropyl-2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)] -methyl} -A3-ce-
40 phem-4-carbonsäure,
(E) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3- {[l-(4-dimethylamino-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl ]A3-ce-phem-4-carbonsäure,
(F) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -carboxymetho-xyiminoacetamido] -3- ([1- (2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl} -A3-cephem-4-carbonsäure,
(G) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)- carboxymethoxyiminoacetamido] -3-1[1- (4-me-
50 thyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl}-A3-cephem-4-carbonsäure,
(H) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- (syn) -carboxymethoxyiminoacetamido] -3- {[l-(4-ethyl-2,3-dioxo -1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl} -A3-ce-
55 phem-4-carbonsäure,
(I) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn) -carboxymethoxyiminoacetamido] -3- |[l-(4-di-methylamino-2,3-dioxo -1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -me-thyl} -A3-cephem-4-carbonsäure,
60 (J) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3- [[1- (2-oxo-l,2-dihy-dropyrazinyl)] -methyl}- A3-cephem-4-carbonsäure,
(K) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetamido] -3- {[1-(3,6-dioxo-l,2,
65 3,6-tetrahydropyridazinyl)] -methyl} -A3-cephem-4-car-bonsäure,
(L) Ameisensäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn) -carboxymethoxyiminoacetamido] -3- {[1- (3,6-dio-
45
657 135
xo-l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)] -methyl |- A3-cephem-4-carbonsäure,
(M) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)- methoxyiminoacetamido] -3- {[1- (3-methyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridazinyl)] -methyl |- À3-cephem-4-car-bonsäure und
(N) Ameisensäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-carboxymethoxyiminoacetamido] -3- j[l- (3-methyl-6-oxo-l,6- dihydropyridazinyl)] -methyl} -À3-cephem-4-car-bonsäure.
Tabelle 1
Antibakterielle Aktivität
Organismus Verbindung
A
B
C
D
E
E. coli NIHJ
<0.1
<0,1
<0,1
<0,1
go,i
E. coliTK-3*
<0.1
<0,1
S0,1
^0,1
^0,1
Kl. pneumoniae Y-50
<0.1
<0,1
<0,1
<0,1
^0,1
Kl. pneumoniae Y-41
<0.1
<0,1
<0,1
<0,1
<0,1
Kl. pneumoniae Y-4*
<0,1
0,2
^0,1
0,39
^0,1
Ser. marcescens W-134
<0.1
<0,1
S 0,1
^0,1
^0,1
Ser. marcescens IID620
<0.1
<0,1
^0,1
^0,1
^0,1
Pro. morganii T-216
<0.1
^0,1
go,i
<0,1
<0,1
Pro. mirabilis T-lll
<0,1
^0,1
go,i
0,2
go,i
Pro. vulgaris GN76**
<0,1
0,2
1,56
0,39
1,56
Cit. freundii N-7
0.39
1,56
0,78
1,56
0,78
Ps. aeruginosa GN918**
12,5
25
6,25
-
-
MIC ((ig/ml
F
G
H
I
J
K
L
M
N
go,i
<0,1
:g0,l
^0,1
^0,1
<0,1
^0,1
^0,1
<0,1
<0,1
0,2
<0,1
go,i
0,2
0,2
0,78
0,2
0,2
^0,1
0,2
0,2
0,2
^0,1
^0,1
0,78
0,2
0,39
0,39
^0,1
<0,1
0,2
-
-
-
-
-
0,2
0,2
0,2
0,39
-
-
-
-
-
<0,1
^0,1
^0,1
<0,1
0,39
<0,1
<0,1
0,78 ^0,1
^0,1
â0,l
^0,1
<0,1
<0,1
^0,1
1,56
0,2
<0,1
go,i go,i
<0,1
:g0,l go.i go,i
<0,1
0,2
^0,1
go,i
^0,1
^0,1
=S0,1
0,2
^0,1
^0,1
0,2
<0,1
^0,1
^0,1
^0,1
^0,1
0,78
^0,1
^0,1
0,2
^0,1
0,78
1,56
1,56
1,56
0,78
0,78
3,13
0,78
0,78
-
-
6,25
12,5
-
-
-
-
-
* Penicillinase erzeugender Stamm ** Cephalosporinase erzeugender Stamm
2) Ausscheidung im Harn
Eine Testverbindung wurde in einer Menge von 1 mg/ Maus oral an Mäuse (ICR, männlich, 4 Wochen alt) verabreicht, und die Ausscheidung im Harn wurde bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
In den Testverbindungen (Nr. 1 und Nr. 2) wird die Estergruppe in einem lebenden Körper leicht entfernt, wodurch die Verbindungen in die entsprechenden freien Carbonsäuren
25
übergeführt werden. Daher wurde die Ausscheidung im Harn durch quantitative Bestimmung der in den Harn ausgeschiedenen freien Carbonsäuren gemessen.
Art der Verabreichung: Eine in 0,5%iger CMC (Carboxy-30 methylcellulose) suspendierte Testverbindung wurde oral verabreicht.
Quantitative Bestimmungsmethode: Die Menge an freier Carbonsäure wurde durch biologische Wertbestimmung (eine Papierscheibchenmethode) unter Verwendung der in Tabelle 35 2 erwähnten Testorganismen bestimmt.
Tabelle 2
„n-n c-conh-i—f svi n^s-l 1! (syn
\ 0 1 1
0rl8 coor-1-
Verbindung Testorga- Ausschei-
Nr. R18 R1 R2 nismus dung im
Harn* (%)
1 -CH3 -CH2OCOC(CH3)3 Kl. pneumo- 15,9 ± 1,6
R niae ATCC
0 10031
X3
2 -CH3 -CH2OCOC(CH3)3 do. 20,4 ±3,7
—N"
Ö
3 -CH2COOH -H do. 10,4 ± 1,1
*0 bis 6 Stunden, eine Gruppe; 5 Mäuse (Mittelwert ± Standardabweichung)
3) Akute Toxizität
Die LD50-Werte der folgenden Testverbindungen betrugen 3 g/kg oder mehr, wenn die Verbindungen intravenös an Mäuse (ICR, männlich, Körpergewicht 20 bis 24 g) verabreicht wurden.
Natrium-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxy-iminoacetamido] -3-1[1- (2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl} -A3-cephem-4-carboxylat,
Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn)- methoxy-iminoacetamido]-3- j[l-(4-methyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl }A3-cephem-4-carboxylat,
13 657135
Natrium-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxy-iminoacetamido] -3- {[1- (3,6-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyri-dazinyl)] -methyl ) - A3-cephem-4-carboxylat und
Natrium-7-[2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn)-methoxy-5iminoacetamido] -3- {[1- (3-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyri-dazinyl)] -methyl}- A3-cephem-4-carboxylat.
Als nächstes werden die Herstellungsverfahren beschrieben.
Die erfradungsgemässen Verbindungen können mittels io der folgenden Verfahren hergestellt werden:
15
Produktionsroute 1
ch2R
29
[ii]
r>28 :
coor1 oder ein Salz davon
[Ill-a]1', [iii-b]2) [III-cl3),
,n. -a—cooh
HI
S R
[v]
oder ein Salz davon oder ein reaktionsfähiges Derivat davon ^
(Acylierung)
c n-_.a~conh_j—>
CH2R
coor"1- [i]
oder ein Salz davon oder ein Salz davon,/
( Umwandlungsr eak-vj tion in der ^xch2coch2cooh [vi]
oder ein Salz davon oder ein reaktions- ■
fähig« D.rlvat X(:„5C0C„ OTH
3-Stellung)
h2ncr-
[XII]
2s : s coor!
[IV]
oder ein Salz davor, oder ein reaktionsfähiges Derivat davon an der Aminogruppe davon .
(Acylierung)
[IX]
oder ein Salz davon
3^Uy^ch coor1
(Ringschluss)
-R-
n^.^.ch2conh
(Nitrosie-rung)
HJ
■Nn^CH2R
i
* (Fortsetzung)
coorl [Ia]
oder ein Salz davon
135
14
Produktionsroute 1 (Fortsetzung)
11
XCH2COCCOOH
OH
[VII]
XCH_COCCONH-j—f S>
/ \ W
" ' COOR1
(Acylierung)
CH2R
oder ein Salz davon
[X]
H-NCR
oder ein Salz oder ein reakticns,-fähiges Derivat „
davon XCH-COCCOOH
28 :
[VIII]
1(Veretherung oder schluss) Phosphorylierung)
N
or'
18a
F3
(Ring-
H-NCR 2 n
[XII]
[XII]
R3
oder ein Salz davonÄV*"2' Cî^r2 cder ein reaktionsfähi-r=F Derivat davon
! ^<3 XCH-COCCONH—j—1
(Acylierung)
J
Lisa ,cooî
CH2R': COORl
(Ring-schluss)
oder ein Salz davon oder ein reaktionsfähiges Derivat davon an der Aminogruppe
_ N_,COCOOH
[XIII]
oder ein Salz davon oder ein reaktions-
[XI]
oder ein Salz davon
R3 i
(Ac;
fähiges Derivat N coconh4—
COC
-ch2r-
COOR1
. N^-CCONH-i-Y'SNt
■-gQ 0U^CH2E
nnlS rnnrcl
OR
oder ein Salz davon
COORl [Ib]
' blf cLu-vvq
(Oxiralnierung)
hjnor18 [xv]
oder ein Salz davon
[XIV]
oder ein Salz davon
Fussnote: 1) Formel [Ill-a] ist
2) Formel [Ill-b] ist
6
HN N-R
W„8
\
HN
3) Formel [III-c] ist
4) Formel [IH-d] ist
Produktionsroute 2 r3
r30-conh-; ^sn
Htr \ [xvi]
^-N^y'^ch2X COORl oder ein Salt; davon
(Umwandlungsreaktion in der 3-Stellung)
„10 0
\
-V"
o R13
Vf
HN NR [Ill-a]
s=y oder ein Salz davon
15
657 135
Produktionsroute 2 (Fortsetzung)
30 : ^s
R -CONH—V—f p NR6
COOR
R30-CONH-|-Y'S^ °-\ //
J-N^— CH2N NR6
COOR1
[XVII]
R
5 worin R4, R5 und A die obigen Bedeutungen haben; X bedeutet ein Halogenatom; > Z bedeutet > S oder > S->0, und die punktierte Linie in dem Ring bedeutet eine Doppelbindung zwischen den 2- und 3-Stellungen oder zwischen den 3- und 4-Stellungen.
Eine weitere detaillierte Erläuterung wird im folgenden gegeben R28 steht für Amino, eine Gruppe der Formel:
15
R31 R32
C=C-NH-
R33
oder ein Salz davon
(Ueberführung in û3-Cephem)
R 3 °—CONH —i~f S^| ^
NR6 [XVIII]
oder eine Gruppe der Formel:
20
R3\
/C=N-,
r55
und die Gruppe der Formel:
O" |
COORl oder ein Salz davon
(Entacylierung)
R31 R32
/
C=C-NH-I
R33
30 umfasst die Gruppe der Formel:
R31
R32
^CH-C=N-
35
R33
v-fr5! Y?
/NnA
CH2N NR
[XIX]
COOR
oder ein Salz davon
In den obigen Formeln haben R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R18, A sowie die Bindung -— die obigen Bedeutungen; R18a hat die gleichen Bedeutungen wie R18 mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms; R28 steht für Amino oder eine Gruppe der Formel:
R\
>c = c-nh-R32 I
R33
worin R31, R32 und R33, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder einen an der Reaktion nicht teilnehmenden organischen Rest bedeuten, oder eine Gruppe der Formel:
R34s
\
R35
C=N-
worin R34 und R35, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder einen an der Reaktion nicht teilnehmenden organischen Rest bedeuten; R29 bedeutet eine substituierte oder unsubstituierte Acyloxy- oder Carbamoyloxygruppe; R30 bedeutet Benzyl, Phenoxymethyl oder eine Gruppe der Formel:
die ein Isomer davon ist. Die an der Reaktion nicht teilnehmenden organischen Reste, die durch R31, R32, R33, R34 und R35 dargestellt werden, umfassen dem Fachmann wohlbe-40 kannte Reste, und zwar spezifisch substituierte oder unsubstituierte aliphatische Reste, alicyclische Reste, aromatische Reste, aromatisch-aliphatische Reste, heterocyclische Reste, Acylgrappen und dergleichen. Insbesondere die folgenden Gruppen sind davon umfasst:
45 (1) Aliphatische Reste: Alkylgrappen; Alkenylgrappen;
(2) alicyclische Reste: Cycloalkylgrappen; Cycloalkenyl-grappen;
(3) aromatische Reste: Arylgruppen;
(4) aromatisch-aliphatische Reste: Aralkylgruppen; so (5) heterocyclische Reste: heterocyclische Gruppen;
(6) Acylgrappen: Acylgrappen, die von organischen Carbonsäuren abgeleitet werden können, wozu aliphatische Carbonsäuren, alicyclische Carbonsäuren und alicycloaliphati-sche Carbonsäuren gehören; und wozu auch aromatisch-ali-55 phatische Carbonsäuren, aromatisch-oxyaliphatische Carbonsäuren, aromatisch-thioaliphatische Carbonsäuren, hete-rocyclisch-aliphatische Carbonsäuren, heterocyclisch-oxyali-phatische Carbonsäuren und heterocyclisch-thioaliphatische Carbonsäuren gehören, worin ein aromatischer Rest oder 60 eine heterocyclische Gruppe direkt oder über ein Sauerstoffoder Schwefelatom an eine aliphatische Carbonsäure gebunden ist; organische Carbonsäuren, worin ein aromatischer Rest, eine aliphatische Gruppe oder eine alicyclische Gruppe über ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom an die 65 Carbonylgruppe gebunden ist; aromatische Carbonsäuren; heterocyclische Carbonsäuren; und dergleichen.
Die obigen aliphatischen Carbonsäuren umfassen Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Butansäure, Isobutan-
657135 16
säure, Pentansäure, Methoxyessigsäure, Methylthioessig- > S steht, sondern auch Verbindungen, worin > Z für säure, Acrylsäure, Crotonsäure und dergleichen; die obigen > S->0 steht, als Ausgangsmaterialien verwendet werden, alicyclischen Carbonsäuren umfassen Cyclohexansäure und und im letzteren Falle kann die Gruppierung > S->0 wäh-dergleichen; und die obigen alicycloaliphatischen Carbonsäu- rend der Reaktion oder in einer Nachbehandlungsstufe in > S ren umfassen Cyclopentanessigsäure, Cyclohexanessigsäure, 5 übergeführt werden.
Cyclohexanpropionsäure, Cyclohexadienessigsäure und der- Wenn das 2,3-Dioxo-1,2,3-4-tetrahydropyrazin der For gleichen. mei III-a, das 2-Oxo-l,2-dihydropyrazin der Formel Ill-b,
Die aromatischen Reste in den oben erwähnten organi- das 3,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazin der Formel III-c sehen Carbonsäuren umfassen Phenyl, Naphthyl und der- oder das 6-Oxo-1,6-dihydropyridazin der Formel Ill-d, das in gleichen. io der Reaktion als Reaktionspartner verwendet wird, eine ba-
Jede der Gruppen, die diese organischen Carbonsäuren sische oder saure Gruppe als Substituenten trägt, kann diese bilden, kann durch einen Substituenten, wie ein Halogen- Verbindung erforderlichenfalls in Form des entsprechenden atom, Hydroxyl, eine geschützte Hydroxylgruppe, eine Alkyl- Salzes in der Reaktion verwendet werden. In diesem Falle grappe, eine Alkoxygruppe, eine Acylgrappe, Nitro, Amino, umfassen die Salze an den basischen Gruppen und die Salze eine geschützte Aminogruppe, Carboxyl oder eine geschützte is an den sauren Gruppen diejenigen, die im Zusammenhang Carboxylgrappe, weiter substituiert sein. mit den Salzen der Verbindungen der Formel I erwähnt
Zu den substituierten oder unsubstituierten Acyloxy- und wurden.
Carbamoyloxygrappen, die durch R29 dargestellt werden, ge- Auch die Salze der Verbindungen der Formeln II und IV hören Alkanoyloxygrappen, wie Acetoxy, Propionyloxy, Bu- umfassen Salze an den basischen Gruppen und an den sauren tyryloxy und dergleichen; Alkenoyloxygrappen, wie Acrylo- 20 Gruppen, und diese Salze umfassen diejenigen, die im Zusam-yloxy und dergleichen; Aroyloxygrappen, wie Benzoyloxy, menhang mit den Salzen der Verbindungen der Formel I er-Naphthoyloxy und dergleichen; und Carbamoyloxy. Diese wähnt wurden. Die Salze der Verbindungen der Formel II Gruppen können durch einen oder mehrere Substituenten, können vorher isoliert und dann verwendet werden, sie kön-wie Halogenatome, Nitrogruppen, Aminograppen, Alkyl- nen aber auch in situ hergestellt werden.
grappen, Alkoxygrappen, Alkylthiogruppen, Acyloxygrup- 25 Als Säuren oder Komplexverbindungen von Säuren, die pen, Acylaminograppen, Hydroxylgruppen, Carboxylgrap- in der Reaktion verwendet werden, seien z.B. Protonensäu-pen, Sulfamoylgrappen, Carbamoylgruppen, Alkoxycarbo- ren, Lewissäuren und Komplexverbindungen von Lewissäu-nylcarbamoylgrappen, Aroylcarbamoylgruppen, Alkoxycar- ren erwähnt. Zu den Protonensäuren gehören Schwefelsäure, bonylsulfamoylgrappen, Arylgrappen, Carbamoyloxygrup- Sulfonsäuren und Supersäuren (Supersäuren bedeutet Säupen und dergleichen, substituiert sein. 30 ren, die stärker als 100%ige Schwefelsäure sind, und dieser Von den oben genannten Substituenten für R29 können Begriff umfasst einige der oben genannten Schwefelsäuren die Hydroxylgruppe, die Aminogruppe, die Carboxylgrappe und Sulfonsäuren). Spezifischer gehören den Protonensäuren und dergleichen durch Schutzgrappen geschützt sein, die ge- Schwefelsäuren, wie Schwefelsäure selbst, Chlorschwefel-wöhnlich verwendet werden, und die Schutzgruppen umfas- säure, Fluorschwefelsäure und dergleichen, Sulfonsäuren, sen spezifisch diejenigen Hydroxylschutzgrappen, Amino- 35 z.B. Alkyl-mono- oder -di-sulfonsäuren, wie Methansulfon-schutzgrappen und Carboxylschutzgruppen, die oben im Zu- säure, Trifluormethansulfonsäure und dergleichen, Aryl-mo-sammenhang mit R2 erwähnt worden sind. no-, -di- oder -tri-sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure und dergleichen, Supersäuren, wie Perchlorsäure, magische Säure (a) Umwandlungsreaktion in der 3-Stellung. (FS03H-SbF5), FS03H-AsF5, CF3S03H-SbF5, HF-BF3,
In 7-Stellung eine substituierte oder unsubstituierte Ami- 40 H2S04-S03 und dergleichen.
nograppe und in 3-Stellung eine substituierte Methylgrappe Zu den Lewissäuren gehört z.B. Bortrifluorid, und die tragende Cephemcarbonsäure der Formel IV oder deren Komplexverbindungen von Lewissäuren umfassen Komplex-
Salze können in hoher Ausbeute mit hoher Reinheit unter Verbindungen von Bortrifluorid mit Dialkylethern, wie Di-Anwendung eines industriell leicht durchführbaren Verfah- ethylether, Di-n-propylether, Di-n-butylether und derglei-rens hergestellt werden, indem man ein 2,3-Dioxo-1,2,3,4-te- 45 chen; mit Aminen, wie Ethylamin, n-Propylamin, n-Butyl-trahydropyrazin der Formel III-a, ein 2-Oxo-l,2-dihydropy- amin, Triethanolamin und dergleichen; mit Estern, wie Ethyl-razin der Formel Ill-b, ein 3,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyri- formiat, Ethylacetat und dergleichen; mit aliphatischen Säu-dazin der Formel III-c oder ein 6-Oxo-1,6-dihydropyridazin ren, wie Essigsäure, Propionsäure und dergleichen; und mit der Formel Ill-d oder ein Salz davon mit einer Cephalospo- Nitrilen, wie Acetonitril, Propionitril und dergleichen, ransäure der Formel II oder einem Salz davon in Gegenwart so Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines orga-einer Säure oder einer Komplexverbindung einer Säure um- nischen Lösungsmittels ausgeführt. Die verwendeten organi-setzt und dann gewünschtenfalls die Schutzgruppe entfernt, sehen Lösungsmittel umfassen alle organischen Lösungsmit-die Carboxylgrappe schützt oder die erhaltene Verbindung in tel, die in bezug auf die Reaktion inert sind, beispielsweise Niehl Salz überführt. Ferner kann das oben erwähnte 2,3-Dioxo troalkane, wie Nitromethan, Nitroethan, Nitropropan und 1,2,3,4-tetrahydropyrazin mittels der Methode hergestellt ss dergleichen; organische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, werden, die in Journal of Chemical Society, Perkin I, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Dichloressigsäure, Propion-
S. 1888-1890 (1975) beschrieben ist. säure und dergleichen; Ketone, wie Aceton, Methylethylke-
Ferner kann der Substituent an der Aminogruppe in der ton, Methylisobutylketon und dergleichen; Ether, wie Di-7-Stellung erforderlichenfalls in herkömmlicher Weise ent- ethylether, Diisopropylether, Dioxan, Tetrahydrofuran,
fernt werden, um eine Verbindung mit einer unsubstituierten 60 Ethylenglycoldimethylether, Anisol, Dimethylcellosolve und Aminogruppe in 7-Stellung herzustellen. Nach dieser Verfah- dergleichen; Ester, wie Ethylformiat, Diethylcarbonat, Me-rensweise können nicht nur die A3-Cephemverbindungen, thylacetat, Ethylacetat, Ethylchloracetat, Butylacetat und sondern auch die A3-Cephemverbindungen als Ausgangsver- dergleichen; Nitrile, wie Acetonitril, Butyronitril und derglei-bindungen verwendet werden, und wenn die A2-Cephemver- chen; und Sulfolane, wie Sulfolan selbst und dergleichen, bindungen als Ausgangsverbindungen verwendet werden, « Diese Lösungsmittel können im Gemisch miteinander ver-werden die als Reaktionsprodukt erhaltenen A2-Cephemver- wendet werden. Ferner können aus diesen organischen Lö-bindungen ferner in A3-Cephemverbindungen übergeführt. sungsmitteln und Lewissäuren gebildete Komplexverbindun-Ferner können nicht nur Verbindungen, worin > Z für gen als Lösungsmittel verwendet werden. Es genügt, dass die
17 657 135
Menge der Säure oder der Komplexverbindung der Säure, die N,N-Dimethylacetamid; Aceton; Wasser; und Gemische verwendet wird, der Menge der Verbindung der Formel II davon.
oder ihres Salzes mindestens äquimolar ist, und die Menge In diesem Falle wird die Verbindung der Formel III-a kann je nach den betreffenden Bedingungen variiert werden. oder ihr Salz vorzugsweise in einer Menge von ca. 1,0 bis Insbesondere wird die Verwendung in einem Verhältnis von 2 5 2,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel XVI oder ihres bis 10 Mol pro Mol der Verbindung der Formel II oder ihres Salzes verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Salzes bevorzugt. Wenn die Komplexverbindung der Säure Temperatur von 0 bis 50 °C 30 Minuten bis 10 Stunden lang verwendet wird, kann sie für sich als Lösungsmittel verwendet ausgeführt.
werden, und zwei oder mehr solcher Komplexverbindungen Das so erhaltene Gemisch aus einer A2- und einer A3-Ce-
können im Gemisch miteinander verwendet werden. 10 phemverbindung, d.h. die Verbindungen der Formel XVII
Es genügt, dass die Menge an 2,3-Dioxo-l,2,3,4-tetrahy- oder ihre Salze, kann leicht in die A3-Cephemverbindung dropyrazin der Formel III-a, an 2-Oxo-l,2-dihydropyrazin übergeführt werden, um eine Verbindung der Formel XVIII der Formel Ill-b, an 3,6-Dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazin oder ein Salz davon herzustellen, die bzw. das dann durch der Formel III-c bzw. an 6-Oxo-1,6-dihydropyridazin der Entacylierung in die Verbindung der Formel XIX überge-Formel Ill-d oder einem Salz davon mindestens äquimolar 15 führt wird. Diese Umwandlungsreäktion und Entacylierungs-der Menge der Verbindung der Formel II oder ihres Salzes ist, reaktion sind auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalospo-und insbesondere wird die Verwendung in einer Menge von rine bekannt und werden in Journal of Organic Chemistry, ca. 1,0 bis 5,0 Mol pro Mol bevorzugt. Bd. 35, Nr. 7, S. 2430-2433 (1970) und «Cephalosporins and
Diese Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 80 °C ausge- Penicillins» (von Flynn, Academic Press), S. 56-64 spezifisch führt und verläuft in 10 Minuten bis 30 Stunden zu Ende. Das 20 beschrieben.
Vorhandensein von Wasser in dem Reaktionssystem kann unerwünschte Nebenreaktionen, wie Lactonisierung des Aus- Wenn die Substituenten des 2,3-Dioxo-l,2,3,4- tetrahy-gangsmaterials oder der Produkte und Spaltung des ß-Lac- dropyrazins der Formel III-a, des 2-Oxo-l ,2-dihydropyrazins tamringes, hervorrufen, so dass es erwünscht ist, das System der Formel IH-b, des 3,6-Dioxo-l ,2,3,6- tetrahydropyridazins unter wasserfreien Bedingungen zu halten. Um diese Anfor- 25 der Formel III-c bzw. des 6-Oxo-1,6- dihydropyridazins der derung zu erfüllen, genügt es, dem Reaktionssystem ein geeig- Formel Ill-d oder ihrer Salze, die in der Reaktion als Reak-netes Entwässerungsmittel zuzusetzen, beispielsweise eine tionspartner verwendet werden, durch eine Hydroxylgruppe, Phosphorverbindung, wie Phosphorpentoxyd, Polyphos- eine Aminogruppe, eine Carboxylgrappe oder dergleichen phorsäure, Phosphorpentachlorid, Phosphortrichlorid, Phos- substituiert sind, können diese Gruppen vor der Reaktion mit phoroxychlorid oder dergleichen; ein organisches Silylie- 30 Hilfe der oben erwähnten Schutzgruppen geschützt werden rangsmittel, wie N,0-Bis- (trimethylsilyl)- acetamid, Trime- und nach Beendigung der Reaktion einer herkömmlichen thylsilylacetamid, Trimethylchlorsilan, Dimethyldichlorsilan Entfernungsreaktion unterworfen werden, um die ge-oder dergleichen; ein organisches Säurechlorid, wie Acetyl- wünschte Verbindung zu erhalten.
chlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder dergleichen; ein Säure- Die Verbindung der Formel IV oder XIX kann erforderli-anhydrid, wie Essigsäureanhydrid, Trifluoressigsäureanhy- ss chenfalls auch nach einer herkömmlichen Methode an der drid oder dergleichen; ein anorganisches Entwässerangsmit- Carboxylgrappe geschützt oder in ein Salz übergeführt wer-tel, wie wasserfreies Magnesiumsulfat, wasserfreies Calcium- den, um die gewünschte Verbindung zu erhalten. Eine Ver-chlorid, ein Molekularsieb, Calciumcarbid oder dergleichen. bindung der Formel IV, worin R28 für Amino steht, kann auch mittels einer herkömmlichen Methode in ein reaktions-Wenn eine Verbindung der Formel II, worin R1 für eine 40 fähiges Derivat der Aminogruppe oder die Verbindung der Carboxylschutzgruppe steht, als Ausgangsmaterial verwendet Formel XIX übergeführt werden, wie weiter unten erwähnt, wird, kann eine Verbindung der Formel IV, worin R1 für Wasserstoff steht, in manchen Fällen direkt bei der Reaktion erhalten werden, oder sie kann durch Entfernen der Schutz- (b) Acylierung grappe in herkömmlicher Weise erhalten werden. 45 Wenn eine Verbindung der Formel V, VI, VII, VIII oder
Als nächstes wird die Umwandlungsreaktion in der 3-Stel- XIII oder ein Salz davon oder ein reaktionsfähiges Derivat lung, die in Produktionsroute 2 beschrieben wird, erläutert. davon mit einer Verbindung der Formel IV oder einem Salz Die halogenierte Verbindung der Formel XVI kann nach davon oder einem reaktionsfähigen Derivat an der Amino-dem Verfahren hergestellt werden, das in Tetrahedron Let- gruppe umgesetzt wird, wird eine Verbindung der Formel I, ters, Nr. 40, S. 3991-3994 (1974) und Tetrahedron Letters, so IX, X, XI bzw. XIV oder ein Salz davon erhalten.
Nr. 40, S. 3915-3918 (1981) beschrieben ist. Die Salze der Verbindungen der Formel V, VI, VII, VIII
Die Verbindung der Formel XVII oder ein Salz davon und XIII umfassen Salze an der basischen Gruppe oder an der kann hergestellt werden durch Umsetzung einer halogenier- sauren Gruppe, zu denen speziell diejenigen gehören, die im ten Verbindung der Formel XVI oder eines Salzes davon mit Zusammenhang mit den Salzen der Verbindungen der For-einem 2,3-Dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrazin der Formel III-a ss mei I erwähnt wurden.
oder einem Salz davon in Gegenwart einer Base. Zu den Ba- Die reaktionsfähigen Derivate an der Aminogruppe von sen gehören Alkalimetallcarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Verbindungen der Formel IV umfassen alle Derivate, die häu-Kaliumcarbonat oder dergleichen; Alkalimetallhydrogencar- fig bei der Acylierung verwendet werden, beispielsweise ein bonat, z.B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencar- Isocyanat; eine Schiffsche Base, die durch Umsetzung einer bonat und dergleichen; Alkalimetallhydroxyde, z.B. Na- 60 Verbindung der Formel IV oder eines Salzes mit einer Carbo-triumhydroxyd, Kaliumhydroxyd und dergleichen; stickstoff- nylverbindung, wie einem Aldehyd, einem Keton oder der-haltige organische Basen, z.B. Triethylamin, Pyridin, N,N- gleichen, erzeugt wird (vom Typ der Ketimine oder deren Iso-Dimethylanilin und dergleichen. mere, nämlich vom Typ der Enamine); ein Silylderivat, ein
Die Umwandlung in der 3-Stellung wird gewöhnlich in ei- Phosphorderivat oder ein Zinnderivat, die durch Umsetzung nem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt. Das Lösungsmittel es einer Verbindung der Formel IV oder eines Salzes davon mit umfasst halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, einer Silylverbindung, wie Bis-(trimethylsilyl)- acetamid, Tri-Methylenchlorid und dergleichen; Ether, wie Tetrahydro- methylsilylacetamid, Trimethylsilylchlorid oder dergleichen, furan, Dioxan und dergleichen; N,N-Dimethylformamid; einer Phosphorverbindung, wie Phosphortrichlorid,
:
657 135 18
. Q [— o \ ein Salz davon zu erhalten, kann ein 4-Halogen-3-oxobutyryl-
\>cl, pel, halogenid, das durch Umsetzung von Diketen mit einem Ha-
j/ ' chj-^— 0/ logen, wie Chlor oder Brom, erhalten wird [Journal of the
Chemical Society, 97,1987 (1910)], nach einer üblichen Me-
- o 5 thode mit einer Verbindung der Formel IV oder einem Salz l pei, (ch3ch20)2pc1, (ch3ch2)2pci davon umgesetzt werden. Reaktionsbedingungen und -ver-
0/ fahren, die dem Fachmann bekannt sind, können für diese
, , , ■ , . . ... . Reaktion angewendet werden. Die Salze der Verbindungen oder dergleichen, oder einer Zmnverbindung, wie , T, uvi •• , • ,. , ,, ,
tr- u- \ c/-i a a 1 • u t a der Formel IX können leicht nach einer üblichen Methode
(C4HnhSnCl oder dergleichen, erzeugt werden. , . 1U , , „ , , , c ,
tv w •4. a v u- j j e ]n hergestellt werden; zu den Salzen gehören die gleichen Salze,
Die reaktionsfähigen Derivate der Verbindungen der For- 10 . 0... ' , Jf. . c . ° , .
nr vi wwt jvm c ■ n c- u i wie sie oben im Zusammenhang mit den Salzen der Verbm-
mel V, VI, VII, VIII und XIII umfassen speziell Saurehaloge- , , ^ n . 0 , , . , ,. ,.
nide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride, aktive Säu- fngen ^er £orme g^nnt wurden. Obgleich die Verbin-
■a 1 c * , , e-u- f, -1 ,• j , düngen der Formel IX oder ihre Salze isoliert und gereinigt reamide, aktive Ester und reaktionsfähige Derivate, die durch ? , .. . , r r <••• j- ut-
IT . , ,. j , r, ö. ' werden, können sie auch ohne Isolierung lur die anschlies-
UmsetongtoVertodun?nderFormelV VI, VIl,Vm se„de Reaktion verwendet werden.
und XIII mit einem Vilsmeier-Reagens erhalten werden. Die A , , , ■ , , ut
...c,.. , , •, r- ■ c.. u Ausserdem werden die Verbindungen der Formel V, VI,
gemischten Saureanhydnde umfassen gemischte Saureanhy- yi odef xin oder ihre Sa]ze ^ reaktionsfähigen dride mit einem Monoalkylcarbonat, wie Monoethylcarbo- Derivate yorz ^ einer M von ca ! Mol 4 meh.
nat, Monoisobutylcarbonat und dergleichen, und gemischte rere Q ^ol der Verbindung der Formel IV oder ihres
Saureanhydnde mit einer niederen Alkansaure die durch Ha- §alzes ode^ihres reaktionsfähigen Derivates an der Amino-
logen substituiert sein kann, wie Pivahnsaure, Tnchloressig- .j » o t »• -a -u v uu ■ ■
.. , , „• w o- 'a c m gruppe verwendet. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer saure oder dergleiclien.DieaktiyenSaureamide umfassen N- fe^eratur im Bereich von -50bis +40 C ausgeführt. Die
Acylsaccharine, N-Acylimidazole N-Acylbenzoylamide Reaktionsdauer beträgt gewöhnlich 10 Minuten bis 48
N,N -Dicyclohexyl-N- acylharnstoffe, N-Acylsulfonamide Stunden und dergleichen. Die aktiven Ester umfassen Cyanomethyl- p^ner können die Verbindungen der Formel I, IX, X, XI
ester, substituier e Phenylester, substituierte Benzylester, sub- und ^ worin Rl für eine Carboxylschutzgruppe steht,
s 1 uier e ìeny es er un erg eie en. nach einer üblichen Methode in die Verbindungen der Formel
Da durch Reaktion mit einem Vilsmeier-Reagens erhalte- j Ix x XI bzw XIV worin Rl ffir Wasserstoff steht, oder nen reaktionsfähigen Derivate umfassen diejenigen die erhal- ihre Sa]ze üb führt werden; in ähnlicher Weise können die ten werden durch Umsetzung mit einem Vilsmeier-Reagens Verbindungen der Formel I, IX, X, XI und XIV, worin R> für das durch Umsetzung eines Saureamides, wie N,N-Dimethyl- Wasserstol?steht> in die Verbindungen der Formel I, IX, X,
formamid, N,N-Dimethylacetamid oder dergleichen, mit ei- XI xjy worin Ri für eine Carboxylschutzgruppe steht,
nem Halogen^rungsmittel wie Phosgen, Thionylchlond oder deren s;lze übergeführt werden; und die Salze der Ver-
Phosphortnchlorid, Phosphortribromid Phosphoroxychlo- bind der Formef., IX, x, XI und XIV können in die nd, Phosphorpentachlond,Tnchlormethylchlorformiat, . °t. , .. . c.. V -, ,
1 1 i.i j a a 1 • V u 1* ■ a 35 entsprechenden freien Saureformen übergeführt werden.
Oxalylchlond oder dergleichen erhalten wird. 1. ■ ,• A ,• , - ,
«r a- v u- j a r 1 v xtt \ttt T7TTT j Wenn R1, R- und R- bei dieser Acylierungsreaktion m be
Wenn die Verbindungen der Formel V, VI, VII, VIII und ,,. , .. „ 3 ,, , .. ,.
VTTT. ., . T~t . 0 e . „ . zug auf die Reaktion aktive Gruppen enthalten, können diese
XIII jeweils in Form einer freien Saure oder eines Salzes ver- , n , .. . . .
J . , - , . . , . Gruppen auch vor der Reaktion in geeigneter Weise mit herwendet werden, wird angeeignetes Kondensationsmittel ver- , •• , CU* U-K . A A a-a 4. *7 a V a -«i t.- xt \i/ a- u .• kommliclien Schutzgruppen geschützt werden, und die wendet. Zu den Kondensationsmitteln gehören N,N -disubsti- c , . , .. r. a d w ua u ■ . • . g~\ * a" *A ■ tvt\t' -r»- 11. 1 1! j - a io Schutzgruppen können nach der Reaktion auch durch eine tuierte Carbodumide, wie N,N ^lcyclohexykarbodnmid; übliche Methode entfernt werden.
Azo idverbindungen^vie N,N -Thiony diimidazol; Wasserab- Die nach der oben erwähnten Methode erhaltenen Ver-
spaltungsmittel, wie N-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-l,2- dihy- bind der Formel l und ihre Salze können mittels her-
drochmohn, Phosphoroxychlorid, Alkoxyacetylene und der- kömmlfcher Methoden isoliert werden.
gleichen; 2-Halogenpyndiniumsalze, wie 2-Chlorpyridimum-
methyliodid und 2-Fluorpyridiniummethyliodid; und der- / , M.f deichen (c) mtrosierung
6 ' A ,. , . j r , . Um eine Verbindung der Formel X oder ein Salz davon
Diese Acylierungsreaktion wird gewöhnlich in einem ge- aœ ^ Verbindung der Formel IX oder einem Salz davon eigneten Losungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer zu erhalte wird ans°chliessend ein Nitrosierungsmittel mit
Base ausgeführt. Als Losungsmittel kann em in bezug auf die 5Q der Verbindu der Forme! IX oder ihrem Salz umgesetzt.
Reaktion inertes Losungsmittel verwendet werden beispiels- Die Reaktion °ird gewöhnlich in einem Lösungsmittel ausge-
weise ein ha ogenierter Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, f als Lösu ^ud können in bezug auf dfe Reaktion in-
Methylenchlond oder dergleichen; ein^ther wie Tetraedro- efîe Lösu smil|el) wie Wasser, Essigsäure, Benzol, Meth-
furan Dioxan oder dergleichen; N N-Dimethylformamid; anol Etha^oU jetrahydrofuran oder dergleichen, verwendet
N.M-Dimethylacetaimd; Aceton; Wasser; oder ein Gemisch 55 werden Bevorzugte Beispiele von Nitrosierungsmitteln sind davon Als Basen können anorganische Basen wie Alkahme- Sal tersäure un| deren berivate, beispielsweise Nitrosylha-
a hydroxyde, Alkahmeta lhydrogencarbonate, Alkahme- } ^ wie Nitros lchlorid> Nitrosylbromid und derglei-
tallcarbonate, Alka imetallacetate oder dergleichen; tertiäre ch° Alkalimetallnitrite, wie Natriumnitrit, Kaliumnitrit LTtthy^mm'T"ethykmin, Tnbutylamm, Py- d de und Aikylnitrite, wie Butylnitrite, Pentyl-
ndin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorphohn, Lutidm Col- 60 ni^ d leichen. w^nn ein Salz der salpetrigen Säure als hdm oder dergleichen; oder sekundäre Amme, wie Dicyclohe- Niîrosiera s°mittel vervvendet wird, führt man dfe Reaktion xylamm, Dieihylamin oder dergleichen; verwendet wemen. vorzugsweisBe in Gegenwart einer anorganischen oder organi-
^ Verbindungen der Formel IX und ihre Salze, die m schen!äure, wie Sa|säure, Schwefelsäure, Ameisensäure, Es-
die Verbindungen der Formeln Ia und Ibundderen Salze siäure oder dergieichen, aus. Wenn ein Alkylnitrit als Ni-
v werden können, können mittels der folgenden 65 trosierungsmittelvervvendet wird, führt man die Reaktion
Verfahrensweise hergestellt werden. vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base, wie eines
Um unter Verwendung einer Verbindung der Formel IV Alkalimetallalkoholats oder dergleichen, aus. Die Reaktion oder eines Salzes davon eine Verbindung der Formel IX oder wird gewöhnlich bei einer Temperatur im Bereich von — 15
19 657135
bis + 30 °C ausgeführt, und die Reaktionsdauer beträgt ge- det werden. Obgleich es nicht unbedingt erforderlich ist, ein wohnlich 10 Minuten bis 10 Stunden. Die Salze der Verbin- säurebindendes Mittel zuzusetzen, verläuft die Reaktion düngen der Formel X können leicht nach einer üblichen Me- manchmal glatt, wenn man ein säurebindendes Mittel in einer thode hergestellt werden; die Salze umfassen die gleichen solchen Menge zusetzt, dass das Cephalosporingerüst nicht
Salze, wie sie oben im Zusammenhang mit den Salzen der 5 beeinflusst wird. Zu den für die Reaktion verwendeten säure-
Verbindungen der Formel I erwähnt wurden. Obgleich die so bindenden Mitteln gehören anorganische und organische Ba-
erhaltenen Verbindungen der Formel X oder ihrer Salze mit- sen, wie Alkalimetallhydroxide, Alkalimetallhydrogencarbo-
tels wohlbekannter Methoden isoliert und gereinigt werden nate, Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin und der-
können, können sie auch ohne Isolierung für die anschlies- gleichen. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur sende Reaktion verwendet werden. 10 von 0 bis 100 C ausgeführt. Das Thioformamid oder der
Thioharnstoff wird gewöhnlich in einer Menge von ca. 1 Mol
(d) Veretherung und Phosphorylierung bis mehrere Mole pro Mol der Verbindung der Formel IX, X Um eine Verbindung der Formel XI oder ein Salz davon oder XI oder ihres Salzes verwendet. Die Reaktionsdauer be-
aus einer Verbindung der Formel X oder einem Salz davon zu trägt 1 bis 48 Stunden, vorzugsweise 1 bis 10 Stunden. Ferner erhalten, wird die Verbindung der Formel X oder ihr Salz ei- 15 können bei den Verbindungen der Formel la oder Ib der ner Veretherungsreaktion oder einer Phosphorylierungsreak- Schutz der Carboxylgrappe und die Entfernung der Carbo-
tion unterworfen. xylschutzgruppe oder die Überführung des Produktes in ein
Die Veretherungsreaktion und die Phosphorylierungsre- Salz nach einer üblichen Methode ausgeführt werden, um die aktion können mittels einer üblichen Methode ausgeführt Verbindung in die entsprechende gewünschte Verbindung werden, wie sie in den ungeprüft veröffentlichten japanischen 20 überzuführen. Wenn R1, R2 und R5 in den Formeln la oder Ib
Patentanmeldungen Nr. 137 988/78,105 689/80,149 295/80 in bezug auf die Reaktion aktive Gruppen enthalten, können und dergleichen beschrieben sind. diese Gruppen zweckmässig vor der Reaktion durch eine her-
Beispielsweise kann die Alkylierung nach einer üblichen kömmliche Schutzgruppe geschützt werden, und die Schutz-
Methode ausgeführt werden. Die Reaktion wird im allgemei- grappe kann nach der Reaktion mittels einer üblichen Me-
nen bei einer Temperatur von — 20 bis + 60 C ausgeführt 25 thode entfernt werden. Die so erhaltenen gewünschten Ver-
und ist in 5 Minuten bis 10 Stunden beendet. bindungen der Formel la oder Ib oder ihre Salze können mit-
Als Lösungsmittel kann ein in bezug auf die Reaktion in- tels einer üblichen Methode isoliert werden.
ertes Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Methanol, Ethanol, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat, Bu- (f) Oximbildung tylacetat, N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, 30 Die Verbindungen der Formel Ib oder ihre Salze werden
Wasser oder ein Gemisch davon, verwendet werden. erhalten, indem man eine Verbindung der Formel XIV oder
Als Alkylierungsmittel können z.B. Niederalkylhaloge- ihr Salz mit einer Verbindung der Formel XV oder einem Salz nide, wie Methyliodid, Methylbromid, Ethyliodid, Ethylbro- davon umsetzt. Die Salze der Verbindungen der Formel XV mid oder dergleichen, Dimethylsulfat, Diethylsulfat, Diazo- umfassen Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate und der-methan, Diazoethan, Methyl-p-toluolsulfonat oder derglei- 35 gleichen. Diese Reaktion wird gewöhnlich nicht nur in einem chen, verwendet werden. Wenn ein von Diazomethan und Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, N,N-Dimethyl-Diazoethan verschiedenes Alkylierungsmittel verwendet acetamid oder dergleichen, sondern auch in anderen Lösungs-wird, wird die Reaktion in Gegenwart eines Alkalimetallcar- mittein, die in bezug auf die Reaktion inert sind, oder in Mi-bonates, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder der- schungen davon ausgeführt. Die Reaktion wird bei einer gleichen;eines Alkalimetallhydroxides, wie Natriumhydro- 40 Temperatur von 0 bis 100 C, vorzugsweise im Bereich von 10 xid, Kaliumhydroxid oder dergleichen; oder einer organi- bis 50 °C, ausgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt gewöhn-schen Base, wie Triethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin lieh 10 Minuten bis 48 Stunden. Die Verbindungen der Foroder dergleichen; ausgeführt. mei XV oder ihre Salze v/erden in einer Menge von ca. 1 Mol Die Salze der Verbindungen der Formel XI können eben- bis mehrere Mole pro Mol der Verbindung der Formel XIV falls leicht nach einer üblichen Methode erhalten werden; die 4S oder ihres Salzes verwendet. Obgleich die Salze der Verbin-Salze umfassen die gleichen Salze, wie sie oben im Zusam- düngen der Formel XV für sich allein für die Reaktion ver-menhang mit den Salzen der Verbindungen der F ormel I er- wendet werden können, können sie auch in Gegenwart einer wähnt wurden. Base umgesetzt werden, z.B. eine anorganische Base, wie ein Ausserdem können Schutzgruppen nach einer üblichen Alkalimetallhydroxid (beispielsweise Natriumhydroxid, Ka-Methode eingeführt und entfernt werden, wodurch eine Ver- 50 liumhydroxid oder dergleichen), ein Erdalkalimetallhydroxid bindung in eine entsprechende gewünschte Verbindung über- (beispielsweise Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid oder geführt werden kann. dergleichen), ein Alkalimetallcarbonat (beispielsweise Na-
Obgleich die so erhaltenen Verbindungen der Formel XI triumearbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen), ein Erdaloder ihre Salze nach einer üblichen Methode isoliert und ge- kalimetallcarbonat (beispielsweise Magnesiumcarbonat, Cal-reinigt werden können, können sie auch ohne Isolierung für 55 ciumcarbonat oder dergleichen), ein Alkalimetallhydrogen-die anschliessende Reaktion verwendet werden. carbonai (beispielsweise Natriumhydrogencarbonat, Kali-
umhydrogencarbonat oder dergleichen), ein Erdalkalimetall-
(e) Ringschlussreaktion phosphat (beispielsweise Magnesiumphosphat, Calcium-Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel la phosphat oder dergleichen), ein Alkalimetallhydrogenphos-
oder Ib oder deren Salze können erhalten werden durch Um- 60 phat (beispielsweise Dinatriumhydrogenphosphat, Dikalium-
setzung einer Verbindung der Formel IX, X oder XI oder ih- hydrogenphosphat oder dergleichen) oder ein Alkalimetall-
rer Salze mit Thioformamid oder einem Thioharnstoff der acetat (beispielsweise Natriumacetat, Kaliumacetat oder der-
Formel XII. Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem Lö- gleichen), oder eine organische Base, wie ein Trialkylamin sungsmittel ausgeführt. Als Lösungsmittel kann ein in bezug (beispielsweise Trimethylamin, Triethylamin oder derglei-
auf die Reaktion inertes Lösungsmittel, beispielsweise Was- 65 chen), Picolin, N-Methylpyrrolidin, N-Methylmorpholin,
ser, Methanol, Ethanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, 1,5-Diazabicyclo-[4,3,0]- 5-onen, 1,4-Diazabicyclo- [2,2,2]-
N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid oder N- octan, 1,5-Diazabicyclo- [5,4,0]- 7-undecen oder dergleichen.
Methylpyridon allein oder im Gemisch miteinander, verwen- Die so erhaltenen Verbindungen der Formel Ib oder ihre
657 135 20
Salze können in herkömmlicher Weise einer Umwandlung schliesslich Tropflösungen), Suppositorien oder dergleichen, von R1 unterworfen werden und können auch mittels eines Wenn das oben erwähnte Medikament zu einer Dosierungsüblichen Verfahrens isoliert werden. form verarbeitet wird, können Verdünnungsmittel und/oder
Additive, beispielsweise Träger, wie Stärke, Lactose, Zucker,
(g) Alkoxylierung s Calciumphosphat, Calciumcarbonat oder dergleichen; Binde-
Die Verbindungen der Formel IV, worin R3 eine Alkoxy- mittel, wie Gummi arabicum, Stärke, mikrokristalline Cellu-
gruppe bedeutet, können aus den Verbindungen der Formel lose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder
IV, worin R3 für Wasserstoff steht, mittels an sich bekannter dergleichen; Gleitmittel, wie Talkum, Magnesiumstearat oder
Verfahren synthetisiert werden, beispielsweise mittels des Ver- dergleichen; und Sprengmittel, wie Carboxymethylcalcium,
fahrens, das in Journal of Synthetic Organic Chemistry, Ja- io Talkum oder dergleichen, verwendet werden,
pan, 35,563-574 (1977) beschrieben ist. Wenn die Verbindungen der Formel I oder ihre Salze ver-
Ferner können die Verbindungen der Formel I, Ia, Ib, IX, abreicht werden, können die Dosierung, die Verabreichungs-
X, XI und XIV, worin R3 eine Alkoxygruppe bedeutet, aus dauer und die Verabreichungsmethode in Abhängigkeit von den entsprechenden Verbindungen der I, Ia, Ib, IX, X, XI den Symptomen des Patienten variiert werden, und im allge-
bzw. XIV, worin R3 für Wasserstoff steht, in an sich bekann- 15 meinen genügt es, sie an Erwachsene oral oder parenteral in ter Weise hergestellt werden, beispielsweise mittels der Me- einer Dosis von ca. 50 bis 5000 mg in 1 bis 4 Portionen pro thode, die in den ungeprüft veröffentlichten japanischen Pa- Tag zu verabreichen.
tentanmeldungen Nr. 24 888/79 und 103 889/79 beschrieben Die Erfindung wird nun anhand von Referenzbeispielen sind. und Beispielen erläutert.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I oder ihre 20
Salze können in Form der freien Säure oder in Form eines Referenzbeispiel 1
pharmazeutisch unbedenklichen Salzes oder Esters zum (1) Eine Lösung von 20,0 g Ethyl-N- (2,2-diethoxyethyl)-
Zwecke der Behandlung von bakteriellen Infektionen und des oxamat in 60 ml Ethanol wird mit 6,1 ml einer 70 gew.-%igen
Schutzes gegen bakterielle Infektionen an Menschen und wässrigen Ethylaminlösung versetzt und das Gemisch hierauf
Tiere verabreicht werden. Die Verbindungen werden Vorzugs- 2s während 1 Stunde bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach weise parenteral in Form einer freien Säure oder eines phar- beendeter Umsetzung werden die ausgefällten Kristalle durch mazeutisch unbedenklichen Salzes oder oral in Form eines Filtrieren gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei pharmazeutisch unbedenklichen Esters verabreicht. In diesem man 17,0 g (Ausbeute: 85,1 %) N-Ethyl-N'-(2,2-diethoxy-
Falle genügt es, dass die Verbindung zü einer Dosierungsform ethyl)- oxamid vom Schmelzpunkt 131 bis 132 ' C erhält,
verarbeitet wird, die gewöhnlich für Cephalosporinmedika- 30 IR (KBr), cm ~1 : vc=0 1650
mente angewandt wird, beispielsweise Tabletten, Kapseln, In ähnlicher Weise lassen sich die in der folgenden Tabelle
Pulver, feine Granulate, Granulate, Sirupe, Injektionen (ein- 3 wiedergegebenen Verbindungen herstellen.
Tabelle 3
(CH3CH20)2CHCH2NHC0C0NHR6
Verbindung Lösungsmittel
R6 fürdieUmkri-
stallisation
-H -CH3
-(CH2)2CH3
-ck
/
ch3
xch3 -(ch2)3ch3
-(ch2)4ch3 -(ch2)5ch3 -(ch2)7ch3 -(ch2)„ch3
-CH2—
Ethylacetat
Ethanol
Aceton
Aceton n-Hexan n-Hexan n-Hexan n-Hexan n-Hexan n-Hexan
Ethanol n-Hexan
Smp. (°C)
141-142 135-136 84- 85
111-112 92- 93 87- 88 110-111 83- 84
IR (KBr), cm-': Vc=0
1650,1635
1645
1645
145-146 1650,1635
1645 1650 1650 1645 1645
154-155 1640
113-114 1655
21
657 135
Tabelle 3 (Fortsetzung) (CH3CH20)2CHCH2NHC0C0NHR6
Verbindung R6
-ch2ch2oh
:h3 :h3
och 3
-ch2^o)-och.
Lösungsmittel für die Umkri-stallisation
Ethanol Ethanol
Smp. IR (KBr), cm ~1 : (°C) vc=0
118-119 -157-158 1645
128-129 1655
(2) Eine Lösung von 17,0 g N-Ethanol-N'- (2,2-diethoxy- auf man Kristalle durch Filtrieren sammelt. Die Kristalle ethyl) -oxamid, erhalten gemäss obigem Absatz (1), in 85 ml werden aus Methanol umkristallisiert, wobei man 6,8 g (AusEssigsäure wird mit 0,05 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. 2o beute: 61,8%) 4-Ethyl-2,3- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazin Dann wird das Gemisch während 30 Minuten unter Rück- vom Schmelzpunkt 173 bis 174 °C erhält.
fluss zum Sieden erhitzt. Nach beendeter Umsetzung wird das IR (KBr), cm-1: vc=0 1680-1620 Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck In ähnlicher Weise lassen sich die in der folgenden Tabelle entfernt und der Rückstand mit 70 ml Aceton versetzt, wor- 4 wiedergegebenen Verbindungen herstellen.
Tabelle 4
Verbindung R6
-h -ch3
-(ch2)2ch3
ch3
-ch(
ch3
-(ch2)3ch3 -(ch2)4ch3 -(ch2)5ch3 -(ch2)7ch3 -(ch2)„ch3
^ï>
^ « HN N-R6
w
Lösungsmittel für die Umkri-stallisation
Ethanol Aceton
Aceton
Smp. (°C)
>280
220-231
182-183
IR (KBr), cm-1: vc-o
1680-1640 1690-1635 1680-1640
215-219 1680,1625
Aceton
149-150
1680,1640
Aceton
171-172
1685,1660,1620
Aceton
141-142
1685,1660,1620
Aceton
145-146
1670,1635
Ethanol
145-146
1660,1625
Aceton
254-255
1670,1635
-CH2-^o) Essigsäure
-CH2CH2OCOCH3 Methanol .CH3
-N^ Ethanol
CH3
225 1665,1635
178-180 1720,1675,1625 229-230 1700-1625
OCH 3
-ch2-^)-och3
175-176
1740-1620
657 135 22
(3) Einer Suspension von 5,2 g 4-(2,4-Dimethoxybenzyl)-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazin, erhalten gemäss dem obigen Absatz (2), in 26 ml N,N-Dimethylformamid werden 4,1 g Kaliumcarbonat hinzugegeben, worauf man das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur rührt. Hierauf versetzt man mit 5,8 g 4-Brommethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-on, worauf man das Gemisch während 3 Stunden bei 50 bis 60 °C zur Umsetzung bringt. Alsdann wird das Reaktionsgemisch in ein Mischlösungsmittel aus 200 ml Ethylacetat und 200 ml Wasser eingetragen und die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel Chloro- is form) gereinigt, wobei man 4,9 g (Ausbeute: 66,0%) l-(2,4-Dimethoxybenzyl) -4- (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxo-4-yl)-methyl-2,3-dioxo-l ,2,3,4-tetrahydropyrazin vom Schmelzpunkt 154 bis 156 °C erhält.
IR (KBr), cm"1: vc=0 1820,1675,1630
In ähnlicher Weise lassen sich die in der folgenden Tabelle 5 wiedergegebenen Verbindungen herstellen.
Tabelle 5
Verbindung R6
IT"
wc"3 Vf
CH30-^O/~CH2~N N_-r6
Smp. ( °C) IR (KBr), cm"1: vc=o
188-190
1775,1700,1650
-CH2OCOC(CH3)3 100-101 1750, 1690, 1660,
1640
-CH2COOC(CH3)3 105-106
1740,1690,1650
Tabelle 6
s Verbindung R6
W .
hn n-r6 \=/
Smp. ( C) IR (KBr), cm-1: Vc = 0
>270
-CH2OCOC(CH3)3 166-167
1790,1775,1730, 1690
1740,1700,1660
-chicooh
282 (Zersetzung) 1730,1670-1630
(5) Eine Lösung von 2,6 g l-Carboxymethyl-2,3-dioxo 1,2,3,4-tetrahydropyrazin in 13 ml N,N-Dimethylacetamid wird mit 3,9 g Diphenyldiazomethan bei Zimmertemperatur versetzt und das Gemisch während 10 Minuten umgesetzt. 20 Hierauf wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 25 ml Ethylacetat und 25 ml Wasser eingetragen und das Gemisch während 15 Minuten gerührt. Die dabei ausgefallenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt und dann zuerst mit 10 ml Ethylacetat und hierauf mit 10 ml 25 Diethylether gewaschen, wobei man 2,9 g (Ausbeute: 80,4%) l-Diphenylmethyloxycarbonylmethyl-2,3- dioxo-1,2,3,4- te-trahydroyprazin vom Schmelzpunkt 97 bis 98 °C erhält. IR (KBr), cm-1: vc=0 1750,1675,1645
30 Beispiel 1
(1) Eine Lösung von 10 ml Ethylacetat, welche 2,71 g Bortrifluorid enthält, wird mit 2,72 g 7-Aminocephalosporan-säure (nachstehend als 7-ACA bezeichnet) und 1,54 g 4-Ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazin versetzt, worauf 35 man das Gemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur zur Umsetzung bringt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen in 50 ml Methanol eingetragen, worauf man tropfenweise 3,16g Pyridin hinzugibt. Die ausgefällten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, 40 mit 30 ml Methanol ausreichend gewaschen und getrocknet, wobei man 3,10 g (Ausbeute: 88,1%) 7-Amino-3{[l-(4-ethyl- 2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl J- A3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 191 bis 195 °C unter Zersetzung erhält.
45 IR (KBr), cm"1: vc=0 1795,1670,1620 NMR (CF3COOD), 8-Werte:
1,44 (3H, t, J=7Hz, >nch2 so 3,69 (2H, bs, C2-H),
jh3)
4,08 (2H, q, J=7Hz,
(4) In einem Lösungsmittelgemisch aus 37 ml Trifluores-sigsäureund 10,8 gAnisollöstman3,7 g l-(2,4-Dimethoxy-benzyl) -4- (5-methyl-2-oxo-l,3- dioxol-4-yl) -methyI-2,3-di-oxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazin, erhalten gemäss obigem Absatz (3), und setzt das so erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei einer Temperatur von 50 bis 60 °C um. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 30 ml Diethylether versetzt. Dann werden die entstandenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,0 g (Ausbeute: 90,9%) 4-(5-Methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl) -methyl-2,3-dioxo -1,2,3,4-te-trahydropyrazin vom Schmelzpunkt 225 bis 226 °C erhält.
IR (KBr), cm"1: vc=0 1825,1805,1725,1690,1670
In ähnlicher Weise lassen sich die in der folgenden Tabelle 6 wiedergegebenen Verbindungen herstellen.
:nch2ch3)
5,14,5,51 (2H, ABq, J=15Hz, s
) ,
5,48 (2H, s, C6-H, C7-H),
60 6,74,7,00 (2H, ABq, J=6Hz,
)
h h
(2) Die im obigen Absatz (1) erwähnte an der 3-Stellung vorzunehmende Reaktion wird unter den in der folgenden Tabelle 7 wiedergegebenen Reaktionsbedingungen durchge-65 führt, wobei man die 7-Amino-3- {[l-(4-ethyl-2,3- dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl j- A3-cephem-4-car-bonsäure in den in der Tabelle 7 wiedergegebenen Ausbeuten erhält.
23
657 135
Tabelle 7
Ausgangsmaterial
Nr. 7-ACA cio Lösungs- Säure oder Komplex- Reaktions- Menge hnn-ch ch mittel Verbindung der Säure bedingungen (Ausbeute)
2 3
1 2,72 g 1,54 g Sulfolan 10 ml Bortrifluorid 2,71 g Raumtemperatur 2 2,6 g
Stunden (73,9%)
2 2,72 g 1,54 g Nitromethan Bortrifluorid-Diethyl- Raumtemperatur 16 2,85 g
14 ml ether-Komplex 5,7 g Stunden (81,0%)
(3) In ähnlicher Weise wie im obigen Absatz ( 1 ) dargelegt is Reaktionsgemisch nach beendeter Umsetzung an der 3-Stel-worden ist, werden die in der folgenden Tabelle 8 wiedergege- lung in Eiswasser giesst und den pH-Wert mit Hilfe einer benen Verbindungen erhalten. (In diesem Falle werden die er- 28 gew.-%igen wässrigen Ammoniaklösung unter Eisküh-wünschten Verbindungen dadurch erhalten, dass man das lung auf 3,5 einstellt.)
Tabelle 8
CH2-R2
cooh
Nr.
Verbindung
R2
Smp. CC)
IR (KBr), cm VC=0
-1
NMR (d,-DMSO)j S-Werte:
O. .0 -N N(CH-)cCH0
\—/ 25 3
189,5-191,0
(Zersetzung)
1800, 1680
5
1620
0,87 (3H, t, J=6Hz, >N(CH2)5CH3),
1,05-1,49 (8H, m,^NCH2(CH2)4CH3),
3,44 (2H, bs, C2-H), 3,55-3,88
(2H, in, >NCH2(CH2)4CH3) , 4,44,
5,05 (2H, ABq, J=15Hz, Sv] ),
CH_ —
4,88 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,06 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 6,71 (2H,
S' >
O O
)—Ì
-N N (CH- ) -,CH,
\=y 2 7
191,5-192,5
(Zersetzung)
1800, 1680
5
1620
0,87 (3H, t, J=6Hz, >N(CH2)7CH3),
1,03-1,50 (12h, m, >nch2(ch2)gch3)
3,40 (2H, bs, C2-H), 3,52-3,86
(2H, ia, >NCH2(CH2)gCH3) , 4,43,
5,04 (2H, ABq, J=15Hz, Svj ),
^ch2-
4,86 (1H, d, J=6Hz, Cg-H), 5,04 C1H, d, J=6Hz, C7-H), 6,69 (2H,
s, )
H H
657 135
24
Tabelle 8 (Fortsetzung)
o o
-n^n(ch2)4ch3
196-199
(Zersetzung)
1800, 1678, 1630
0,91 (3H, t, J=7Hz, }N(CH2)4CH3), 1,10-1,95 (6H, m, >NCH2(CH2)3CH3), 3,63 (2H, bs, C2-H), 3,77 (2H, t,
J=7Hz, >NCH2(CH2)3CH3), 4,34,
— S-,
4,82 (2H, ABq, J=15Hz, 1 ),
ch2-
5,32 (2H, bs, Cg-H, C?-H),
6,76 (2H, bs, )
h h
>200
3,72 (2H, bs, C2-H), 5,41,
1790, 1655, 1630, 1600
5,72 (2H, ABq, J=15Hz,
Svi
A
),
CH.
5,47 (2H, s, Cg-H, C?-H), 7,58 (2H, s, )
Gemessen in CF3COOH
(4) Die im obigen Absatz (1) wiedergegebene Umsetzung bei man zur 7-Amino-3 {[1- (3,6-dioxo-l ,2,3,6- tetrahydro-an der 3-Stellung wird unter den in der folgenden Tabelle 9 3S pyridazinyl)] -methyl 1 - A3-cephem-4-carbonsäure in den in wiedergegebenen Reaktionsbedingungen durchgeführt, wo- der folgenden Tabelle 9 wiedergegebenen Ausbeuten gelangt.
Tabelle 9
Nr. Ausgangsmaterial
7-ACA
2,0 g
2,72 g
Malein-
säure-
hydrazin
0,91g
1,23 g
Lösungsmittel
Tri-fluor essigsaure 10 ml
Sulfolan 10 ml
Säure oder Komplexverbindung der Säure
Bortrifluorid-Diethylether-Komplex 4,17 g
Bortrifluorid 2,71g
(5) In ähnlicher Weise wie im obigen Absatz (1) erhält man die in der Tabelle 10 erwähnten rohen Kristalle.
Reaktionsbedingungen
Menge (Ausbeute)
Raumtemperatur 1,72 g 16 Stunden (72,3%)
Raumtemperatur 3 Stunden
2,75 g (84,9%)
Tabelle 10
25
657 135
Nr.
Verbindung r2
1
Vf
-n n-h
2
V«0
-n n-ch,
v=y 3
3
0 0
y-i
-n n-ch-ch-ch-\—/ 2 2 3
4
o ,0
y-Ì ^ch3
-n n-chcf w ^ch3 ■
5
VY
-n n(ch-),ch,
6
°v P
^~~ J~~\
7
Vf
-n n(chk)mch, \ / <5 ix j
8
Vf
-n n-ch-ch.ococh-n ' 22 3
9
10
-n n-nc w \ch3
11
ch,
4
657 135
26
Tabelle 10 (Fortsetzung)
0 *2
Bemerkung:
Die unter den Nummern 10,11,12,13,14 und 15 wiedergegebenen Verbindungen werden durch Umsetzung unter Verwendung von Sulfolan als Lösungsmittel erhalten.
*1: Diese Verbindung wird durch Einführung des Reaktionsgemisches in Methanol, Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile und durch Zugabe von Pyridin zum Filtrat erhalten.
*2: Diese Darstellung wird deshalb wiedergegeben, weil nicht feststeht, ob sich das Chloratom an der 4- oder 5-Stel-lung befindet und ob es sich um eine einzelne Verbindung oder um eine Mischung handelt. (Für die in den folgenden Tabellen wiedergegebenen Darstellungen gelten die gleichen Angaben).
*3: Dies bedeutet, dass das Produkt aus einer Mischung einer in 4-Stellung substituierten Verbindung und einer in 5-Stellung substituierten Verbindung besteht.
(In den folgenden Tabellen beziehen sich dergleichen Hinweise auf die gleichen Bedeutungen).
Beispiel 2
Eine Suspension von 3,0 g7-Amino-3- |[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl 1 -A3-ce-
45 phem- 4-carbonsäure, erhalten gemäss obigem Beispiel 1-(1), in 30 ml Methanol wird mit 1,62 g p-Toluolsulfonsäure-mo-nohydrat versetzt, um auf diese Weise eine Lösung zu erhalten, welche hierauf langsam mit 5,0 g Diphenyldiazomethan versetzt wird, worauf man das erhaltene Gemisch während 15 so Minuten bei Zimmertemperatur umsetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand in einem Lösungsmittelgemisch aus 20 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird hierauf durch Zugabe 55 von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt. Hierauf wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie 6o (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Benzol:Ethylace-tat = 1:4 Volumenverhältnis) gereinigt wobei man 3,1 g (Ausbeute 70,3%) Diphenylmethyl-7- amino-3- {[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl ) -A3-ce-phem- 4-carboxylat vom Schmelzpunkt 183 bis 186 °C (Zer-65 Setzung) erhält.
IR (KBr), cm-1: vc=0 1765,1730,1680,1630 In ähnlicher Weise erhält man die in der folgenden Tabelle 11 wiedergegebenen Verbindungen.
27
657 135
Tabelle 11
m ,
o' T ch2r cooch ( <^o)
COOCH (\0/ ' 2
Verbindung
Smp. ("cl
IR (KBr), cm"1: vc=Q
R2
0 O
^4
-n nh V=/
129-130 (Zersetzung)
1765, 1725, 1690, 1630
0 0 ^^
-N N—CH,
\=/ 3
127-128
(Zersetzung)
1770, 1725, 1690, 1640
0 O
")—K
-n n(ch,),ch, \—y 2 2 3
169-171
(Zersetzung)
1765, 1730, 1685, 1635
O O
.ch -N NCHCT
w ch3
179-180,5
(Zersetzung)
1760, 1720, 1685, 1635
°\ p
-n n(ch-),ch, \=/ 2 3 3
180-189
(Zersetzung)
1760, 1725, 1680, 1630
0, ,0
-n n(ch,).ch, ' y..-,/ 4 4 J
185-194
(Zersetzung)
1765, 1730, 1685, 1630
Q .0 }—^
-N N (CH_) ,-CH,
\- —/ Ä D J
170-174
(Zersetzung)
1765, 1730, 1685, 1635
o, p
-N N(CH_).,CH, 2 7 3
186-188
(Zersetzung)
1765, 1730, 1685, 1635
°x 0
-N N(CH.,) ... CH, \ / 2 11 J
164-172
(Zersetzung)
1765, 1730, 1685, 1635
W A-\
165-168
(Zersetzung)
1765, 1725, 1680, 1625
0 0
/~\
"NV=/N_CH2"\0/
155-160
[Zersetzung)
1770, 1725, 1680, 1630
657135 28
Tabelle 11 (Fortsetzung)
°v ,0
-N NCH2CH2OCOCH3
146-148
[Zersetzung)
1770, 1725, 1678, 1623
0, 0
IM: CH -N N-NC ° CH3
172-175
1760, 1720, 1680, 1630
N
V
0
82-85
(Zersetzung)
1775, 1720, 1650
V
108-114
(Zersetzung)
1765, 1725, 1650
$
0
132-135 (Zersetzung)
1780, 1730, 1665
178-181
(Zersetzung)
1780, 1730, 1660
0 0
HN'li—CH, HN'li
V * V-
0 0
137-139
(Zersetzung)
1780, 1730, 1660
CH,
it?
O
90-93
(Zersetzung)
1770, 1720, 1660
CH-CH, <>
O
138-143 (Zersetzung)
1770, 1720, 1660
Beispiel 3
In einem Lösungsmittelgemisch aus 25 ml Trifluoressig-säure und 10 ml Anisol löst man 4,9 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[l- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)- me-thyl-A3-cephem- 4-carboxylat, worauf man die Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umsetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt, worauf man die gebildeten Kristalle durch Filtrieren sammelt. Die Kristalle werden mit 40 ml Diethylether in ausreichender Weise gewaschen und hierauf getrocknet, wobei man 4,25 g (Ausbeute: 97,0%) Trifluoressigsäuresalz der 7-Amino-3- j[l-(2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl j-A3-cephem- 4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 105 bis 106 °C (Zersetzung) erhält.
IR (KBr), cm-1: vc=0 1780,1700-1630 55 NMR (CF3COOD), 5-Werte:
3,27 (2H, bs, C2-H),
5,14, 5,52 (2H, ABq, J=15Hz, S)-CH _ j,
60 —
5,44(2H,S,C6-H,Ct-H),
6,78,6,98 (2H, ABq, J = 6Hz,
65
In ähnlicher Weise erhält man die in der folgenden Tabelle 12 wiedergegebenen Verbindungen.
29
657 135
Tabelle 12
cf3cooh- h2n-p-j^ ^ rT
0 COOH
CH2"R
Verbindung
Smp. (°G)
IR (KBr), cm"1: VC=0
( (dg-DMSO+CF COOD) *1'
NMR I (CF3COOD 3 ) *2 ))S -werte: \ (d g-DMSO+D ) *3,
0 ,0
m
-N N-CH, \=/
10 9-110 (Zersetzung)
1795, 1680, 1635
3,36 (3H, s,>NCH3), 3,50 (2H, bs, C2-H), 4,53, 5,11 (2H, ABq, J=15Hz, S"ì ),
5,06 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,17 (1H, d,
J=5Hz, C_—H) , 6,73 (2H, bs, )=^
H H
*3
O, p
-N N(CH2)2CH3
152-155 (Zersetzung)
1780, 1675, 1635
0,91 (3H, t, J=7HZ, >N(CH2)2CH3) , 1,35-2,08 (2H, m,^NCH2CH2CH3), 3,52 (2H, bs, C2-H), 3,77 (2H, t, J=7Hz, ^nch2CH2CH3),
4,31, 4,86 (2H, ABq, J=15Hz, Ì ),
CHg-
5,35 (2H, bs, Cg-H, C?-H), 6,73 (2H, bs,
H )
H H *1
°v P
M
-N N-CH'
/CH3
\
CH_
L59,5-161,5
(Zersetzung)
1780, 1680 S
1620
1,46 (6H, d, J=7Hz, >NCHC^C^3 ),
C5l
3,70 (2H, bs, C,-H),
/CH3
4,77-5,60 (3H, m, >NCH< , j ),
^CH.-
3 _2
5,46 (2H, bs, C,-H, C..-H) ,
/
6,82, 7,04 (2H, ABq, J=6Hz, v=/
H H
°\ P
m
-N N-(CH.),CH, S—/ 2 3 3
158-162
(Zersetzung)
1780 , 1675, 1635
0,92 (3H, t, J=7Hz, >N(CH2)3CH3), 1,10-1,90 (4H, m, >NCH2(CH^)2CH3), 3,62 (2H, bs, C2-H),
3,75 (2H, t, J=7Hz,>NCH2(CH2)2CH3),
4,56, 5,18 (2H, ABq, J=15Hz,
5,29 (2H, s, Cg-H, C?-H), 6,70 (2H, bs, )
1 "
<^ch3-
H H
*1
135
30
Tabelle 12 (Fortsetzung)
-n n-
167-169
(Zersetzung)
1780, 1680
s
1620
HHH
1,15-2,35 (10H, m, ),
3,69 (2H, bs, C2-H),
4,47-5,07 (1H, m, 7Q ) ,
5,21-5,54 (2H, m, S] ),
CV
5,47 (2H, s, Cg-H, C?-H),
6,81-6,98 (2H, ABq,' J=6Hz, )
H H
*2
O ,0
"ÎL=/N~ (CH2) HCH3
138-143 (Zersetzung)
1775, 1675, 1635
0,89 (3H, t, J=7HZ, >NCH2(CH2)1QCH3), 1,02-1,85 (20H, m, ^>NCH2 (CH2)10CH3), 3,63 (2H, bs, C2-H),
3,76 (2H, t, J=7Hz, ^>NCH2 (CH2)1QCH3), 4,57, 5,21 (2H, ABq, J=15Hz, ),
C^f
5,32 (2H, bs, Cg-H, C7~H), 6,67 (2H, bs, )
H H
*1
O O
-N NCH-CH-OCOCH, V—/ i A J
86-91
(Zersetzung)
1780, 1725, 1675, 1635
2,03 (3H, s, -OCOCH3), 3,59 (2H, bs, C2-H),
3,86-4,54 (4H, m, ^>NCH2CH20-),
4,57, 5,16 (2H, ABq, J=15Hz, S>1 ),
11
5,28 (2H, bs, Cg-H, C?-H),
6,81 (2H, bs, y=^ >
H H
*1
Q ,0
m: /CH
-n n-n-f "*=/ CH.
158-160 (Zersetzung)
1780, 1680
s
1630
3,34 (6H, s, -N/ ),
CH3
3,72 (2H, bs, C2-H),
5,12, 5,50 (2H, ABq, J=15Hz, ),
^CHj-
5,49 {2H, s, Cg-H, C?-H),
7,15 (2H, bs, )
*2 ~ -
Tabelle 12 (Fortsetzung)
31
657 135
N
V
119-122
(Zersetzung)
1780,
1675'
*
1640
3,89 (2H, bs, C2-H), 5,26, 5,62 (2H, ABq, J=15Hz, S~1 ), 5 ,52 (2H, s, Cg-H, C?-H) ,
C^2~
7,93, 8,69 (2H, ABq, J=5Hz, T~ ),
^H
8,88 (1H, s, y H)
*2
0
*
CH,
241-243
(Zersetzung)
1800, 1660 , 1600
2,58 (3H, s, -CH3), 3,73(2H, bs, C2~H), 5,50 (2H, bs, C2-H), 5,51, 5,93 (2H, ABq, J=15Hz, ),
cv
7,52, 7,79 (2H, ABq, J=10Hz, ^~)
*2
' 0
*
1,36 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2,90 (2H,
CH2CH3 0
219-222 (Zersetzung)
1800, 1660, 1600
q, J=7Hz, -CH2CH3), 3,69 (2H, bs, C2~H), 5,47 (2H, bs, Cg-H, C?-H), 5,48, 5,90 (2H, ABq, J=15Hz, S-, ), 7,48, 7,76 (2H, ABq,
AH7-
vH —
J=10Hz, iï )
*2
*
3,70 (2H, bs, C2-H), 5,34, 5,79 (2H, ABq,
1 —1— ci
"r
0
>200
1795, 1640, 1600
J=16Hz, S> ), 5,47 (2H, s, Cg-H, C-j-H) ,
^CH,-7,59 (1H, s, ^-H)
*2
0 *
2,42 (1.5H, s, -CH3 x 0,5), 2,50 (1,5H, s,
IIN jT' CH3
V
0
>200
1795, 1640, 1600
-CH3 x 0,5), 3,73 (2H, bs, C2~H), 5,52 (2H, s, Cg-H, C?-H), 5,63 (2H, bs, ),
7,38 (0,5H, s, ^-H x 0,5), 7,60 (0,5H,
+
s, "^-H x 0,5)
0
II
*2
TIi
"N¥\
Ï CH3
657 135
Tabelle 12 (Fortsetzung)
32
**
O 0
H
—U NH
\=y
139-140 (Zersetzung)
1780, 1710, 1690
S
1620
3,46 (2H, bs, C2-H), 4,47, 5,07 (2H, ABq, J=15Hz, ), 5,04 (1H, d, J=5Hz,
AcHg"
Cg-H), 5,20 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6,34,
6,59 (2H, ABq, J=6Hz, )=( )
H H
*3
**
0 0
H
-N N-CH,
\=/ 3
152-155
(Zer- • Setzung)
1780, 1690, 1660, 1620
3,35 (3H, s, >NCH3), 3,48 (2H, bs, C2~ü) , 4,50, 5,12 (2H, ABq, J=15Hz, S-. ),
^CH2-
4,87 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,03 (1H, d,
J=5Hz, C7-H) , 6,70 (2H, bs, )=< )
H H
*3
Bemerkung:
* = Freie Verbindung; die erwünschten Verbindungen werden durch Umsetzung in einem Lösungsmittelgemisch aus Trifluoressigsäure und Anisol, anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels, Auflösen des Rückstandes in Wasser und Einstellen des pH-Wertes auf 3,5 mit Hilfe von 28%iger wäss-riger Ammoniaklösung erhalten.
** = Freie Verbindung; erhalten durch Behandeln des Trifluoressigsäuresalzes mit Pyridin in Methanol.
Beispiel 4
Zu einer Suspension von 5,0 g 7-Amino-3- j[l-(3- me-thyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridazinyl)]- methyl 1 -A3-cephem-4-carbonsäurein 15 ml Aceton gibt man 2,36 g 1,8-Diazabi-cyclo- [5,4,0]-7-undecen und 4,51 g Pivaloyloxymethyljodid bei 10 bis 15 °C hinzu, worauf man das Gemisch während 30 Minuten zur Umsetzung bringt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat eingeführt und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf versetzt man mit 10 ml einer Lösung, die 1,40 g Oxalsäure in Ethylacetat enthält, worauf man die gebildeten Kristalle durch Filtrieren sammelt und mit Ethylacetat wäscht. Auf diese Weise erhält man 4,59 g (Ausbeute: 56,2%) Oxalsäuresalz des Pivaloyloxymethyl-7- amino-3-1[1- (3-methyl-6-oxo- 1,6-dihydropyridazinyl)]- methyl) -A3-cephem-4-car-boxylats vom Schmelzpunkt 145 bis 147 °C (Zersetzung).
IR (KBr), cm-1: vc=Q 1790,1750,1660
NMR (d6-DMSO), S-Werte:
1,21 (9H, s, -CH3 x 3).
2,29(3H,s,,>-CH3) ,
3,52 (2H, bs, C2-H),
S >-
4,94,5,33 (2H, ABq, J=15Hz,, ^_CH _
5,14(1H, d,J = 5Hz,C6-H),
5,76-6,23 (3H, m, C7 H, -0CH20-),
30 7,01,7,53 (2H, ABq, J=10Hz,, '
7,44 (3H, bs, -NH3®)
Beispiel 5
35 (1) Eine Lösung von 2,69 g l-(5-Methyl-2-oxo-1,3-di-oxol-4-yl)- methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazin in 27 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 1,52 g Kaliumcarbonat versetzt und das entstandene Gemisch während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf versetzt man un-40 ter Eiskühlen mit 4,67 g tert.-Butyl-7- phenylacetamido-3-brommethyl- A2-cephem-4-carboxylat, worauf man das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umsetzt. Das Reaktionsgemisch wird in ein Lösungsmittelgemisch aus 200 ml Ethylacetat und 150 ml Wasser eingetragen und die 45 organische Schicht abgetrennt, mit 150 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand in 100 ml Chloroform aufgelöst. Diese Lösung wird dann mit so 2,45 g (Reinheitsgrad 70%) m-Chlorperbenzoesäure versetzt und das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur zur Umsetzung gebracht. Anschliessend wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 100 ml Ethylacetat und 100 ml Was-55 ser versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie 60 (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel Chloroform) gereinigt, wobei man 2,70 g (Ausbeute: 43,2%) tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3- |[l-[4-(5-methyl- 2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)- methyl-2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrazinyl]]-me-thyl ]- A3-cephem-4-carboxylat-l-oxid vom Schmelzpunkt 65 1 35 bis 136 C (Zersetzung) erhält.
IR (KBr), cm-1: vc=0 1820,1790,1720,1685,1650 (2) In einem Lösungsmittelgemisch aus 12 ml N,N-Di-methylformamid und 6 ml Acetonitril löst man 3,0 g tert.-Bu-
33
657 135
tyl-7-phenylacetamido- 3-j[l-[4-(5-methyl- 2-oxo-l,3-dio-xol-4-yl)- methyl-2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrazinyl]]-methyl )- A3-cephem-4- carboxylat-l-oxid. Dann wird diese Lösung mit 1,0 g Stannochlorid und hierauf mit 1,58 g Acetylchlorid unter Eiskühlung versetzt und das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur umgesetzt. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Ethylacetat und 50 ml Wasser versetzt, worauf man das erhaltene Gemisch mittels Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 6,0 einstellt. Anschliessend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel Toluol: Ethylacetat = 3:2 Volumenverhältnis) gereinigt, wobei man 2,12 g (Ausbeute: 72,4%) tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3-([l-[4-(5-methyl- 2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)- methyl-2,3-dio-xo- l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]]-methyl]- A3-cephem-4-car-boxylat vom Schmelzpunkt 120 bis 122 °C (Zersetzung) erhält.
IR (KBr), cm-1: vc=0 1820,1775,1715,1685,1645
NMR(CDC13), S-Werte:
10
15
1,58 (9H, s, -C(CH3)3),
2,28 (3H, s, -CH3)
3,17,3,61 (2H, ABq, J= 18Hz, C2-H),
s 3,77 (2H,s,, <0/-ch2-),
4,53, 5,13 (2H, ABq, J = 15Hz,, ^ ]
4,71 (2H,s,, >NCH2-) ,
/-ch2- '
5,03 (IH, d, J = 5Hz, C6-H),
5,93 (IH, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, CV-H),
6,53,6,89 (2H, ABq, J = 6Hz,, }={ * '
h h
7,32-7,51 (5H, m,,
20 7,57 (IH, d,J = 8Hz,-CONH-)
In ähnlicher Weise, wie dies im obigen Absatz (1) und im obigen Absatz (2) beschrieben worden ist, lassen sich die Verbindungen, die sich in der folgenden Tabelle 13 vorfinden, herstellen.
25
Tabelle 13
<g^CH2CONH^Ç^
cooc(ch3)3
ch0n n-r6
2 \=/
Verbindung
Smp. (°c)
IR (KBr),
dfi-DMSO *
NMR (CDC1 **>> 8-Werte:
R6
cm~1; vc=0
1,52 (9H, s, -C(CH3)3), 3,57 (4H, bs.
-r
180-183
(Zersetzung)
1780, 1710, 1700, 1680, 1645
C2-H, @-CH2~) , 4,30, 5,12 (2H, ABq, J=15Hz, S ), 5,12 (IH, d, J=5Hz, CH2-
Cg-H), 5,75 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7~H),
6,07, 6,54 (2H, ABq, J=6Hz, )==<' ),
H H
7,12-7,45 (5H, m, -(o) ), 7,57-8,14 (5H, m, ^ )' (IH, ä, J=8Hz,
-CONH-)
*
657 135
Tabelle 13 (Fortsetzung)
34
1,21 (9H, s, -C(CH3)3), 1,56 (9H, s,
-CH2OCOC(CH3) 3
105-108
(Zersetzung)
1780, 1740, 1730, 1660
—C(CH3)3), 3,22, 3,61 (2H, ABq, J=18Hz, C2-H), 3,71 (2H, s, <g>-CH2-), 4,58, 5,11 (2H, ABq, J=15Hz, ), 5,03 (1H,
•ACH,-
d, J=5Hz, Cg-H), 5,81 (2H, s, ^NCH2~) ,
5,93 (1H, dd, J=5Hz, J=9Hz, C7~H), 6,55,
6,88 (2H, ABq, J=7Hz, )=( ) , 7,14 (1H,
H H
d, J=9Hz, -CONH-), 7,43 (5H, 3, -(5) )
•kit
1,53 (9H, s, -C(CH3)3), 3,27 (2H, bs,
-CH2COOCH(^(5) )2
124-129
(Zersetzung)
1770, 1730, 1685, 1650
C2-H), 3,61 (2H, s, (Ö}-CH2-), 4,54 (2H, s,>NCH2-), 4,91 (2H, bs, ),
•2^CH2-
5,18 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,86 (1H, dd,
J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,12, 6,59 (2H, ABq,
J=6Hz, y=Ci, 6,88 (1H, s, -CH<-), H H X
6,96-7,47 (15R, m, -^) x 3), 7,95 (1H,
d, J=8Hz, -CONH-)
**
(3) In 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid löst man 2,0 g tert.-Butyl-7-phenylacetamido-3- |[l-(4- (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl) -methyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl]]- methyl 1 -A3-cephem-4-carboxylat. Dann wird diese Lösung mit 1,59 g N,N-Dimethylanilin und dann mit 0,57 g Trimethylsilylchlorid versetzt und das entstandene Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch auf —40 °C gekühlt und dann mit 0,89 g Phosphorpentachlorid versetzt, worauf man das Gemisch während 21 fi Stunden bei einer Temperatur von —30 °C bis —20 °C umsetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von —40 °C gekühlt und dann mit 5,2 g wasserfreiem Methanol versetzt, worauf die Umsetzung während 1 Stunde unter Eiskühlung fortgesetzt wird. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 20 ml Wasser versetzt und während weiteren 30 Minuten gerührt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mittels 6n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 0,5 eingestellt und dann die wässrige
Schicht abgetrennt. Diese wässrige Schicht wird nun mit
50 ml Ethylacetat versetzt und das Gemisch mit Natriumhy-drogencarbonat auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel durch Destillation
45 unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Auf diese Weise erhält man 1,05 g (Ausbeute: 64,8%) tert.-Butyl-7-amino-3- {[1- (4-(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)- methyl-2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropy-50 razinyl]]- methyl ]-A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 185 bis 188 °C (Zersetzung).
IR (KBr), cm-1: vc=01820,1765,1705,1690,1635 NMR (CDC13+d6-DMSO), 8-Werte:
1,52 (9H, s, -C(CH3)3), 2,24 (3H, s, -CH3),
55 3,46 (2H, bs, Qr-H), 4,35,5,08 (2H, ABq,
J=15Hz, S"1 )r
^CH2-
4,76—5,09 (4H, m, > NCH2- , Q-H, C7-H),
In ähnlicher Weise lassen sich die in der Tabelle 14 wiedergegebenen Verbindungen herstellen.
35
657 135
Tabelle 14
it m ^ S ^ 0 0
2 L x 6
>-N^-CH0N N-R6
T 2w
C00C(CH3)3
Verbindung
Smp.(°C)
XR (KBr), cm"1: VC=0
d -DMSO *
NMR (CDC1 **)s S-Werte:
R6
IT
111-113 (Zersetzung)
1780, 1710, 1690, 1650
1,50 (9H, s, -C(CH3)3), 3,48 (2H, bs, C2"H), 4,28, 5,07 (2H, ABq, J=15Hz, ),
CH2-
4,82 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,03 (1H, d, J=5Hz, C?—H), 6,08, 6,55 (2H, ABq, J=6Hz, ^ ) i 7,58—8,12 (5H, m, ^
-CH2OCOC(CH3)3 ***
(Hydrochlorid)
132-134
(Zersetzung)
1775, 1740, 1715, 1695, 1640
1,17 (9H, s, -C(CH3)3), 1,53 (9H, s, -C(CH3)3), 3,67 (2H, bs, C2~H), 4,41, 5,13 (2H, ABq, J=15Hz, ),
^CH2-
5,30 (2H, s, >NCH2-), 5,75 (2H, bs, Cg-H,
C--H) , 6,80 (2H, bs, )/=( )
H H
*
-ch2cooch(<o))2
160-163 (Zersetzung)
1780, 1760, 1715, 1690, 1650
1.54 (9H, s, -C(CH3)3), 1,74 (2H, bs, -NH2), 3,05, 3,48 (2H, ABq, Js=18Hz, C2~H) ,
4,40, 4,99 (2H, ABq, J=15Hz, ),
CH^-
4.55 (2H, s, >NCH2-), 4,65 (1H, d, J=5Hz,
Cg-H), 4,84 (1H, d, J=5Hz, C?-H), 6,09,
6,62 (2H, ABq, J=6Hz, \=>( ), 6,85 (1H,
H H
s, -CH<^), 7,17-7,31 (ÎOH, m, x 2)
**
***Die Iminoetherverbindung wird in Wasser gegossen und das ausgeschiedene Chlorhydrat isoliert.
Beispiel 6
(1) In 2,29 ml N,N-Dimethylacetamid und 4,58 ml Acetonitril werden 2,29 g 2-(2-Formamidothiazol-4-yl) -2-(syn)-methoxyiminoessigsäure gelöst und die so erhaltene Lösung tropfenweise mit 1,62 g Phosphoroxychlorid versetzt, worauf man das Gemisch während 1 Stunde bei einer Temperatur von — 5 °C bis 0 °C umsetzt. Hierauf wird dieses Reaktionsgemisch mit 5,18 g Diphenylmethyl-7-amino-3- {[1-(4-ethyl- 2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl j- A3-cephem-4-carboxylat versetzt und während 1 Stunde bei
—5 °C bis 0 C zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter 60 Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 80 ml Wasser und 80 ml Ethylacetat eingetragen und die entstandene Lösung mittels Natriumhydrogencarbo-nat auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Anschliessend wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Mass gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 60 ml Diethylether versetzt. Hierauf werden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei
657135 36
man 6,05 g (Ausbeute: 83,0%) Diphenylmethyl-7- [2-(2-form-amidothiazol-4-yl) -2- (syn)-methoxyiminoacetamido] -3-{[l-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- methyl} -A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 165 bis 168 °C erhält. s
IR (KBr), cm"1: vc=0 1780,1720,1680,1640 NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
;n-ch2chì) ,
1,18 (3H, t, J=7Hz,,
3,59 (2H, bs, C2-H), 3,72 (2H, q, J=7Hz, >n-ch2ch3) , 3,97 (3H, s, -OCH3),
15
4,42,5,04 (2H, ABq, J = 15Hz,
),
ch2-
5,30 (IH, d, J=5Hz, Q-H),
6,02 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, Cr-H),
6,50,6,62 (2H, ABq, J = 6Hz„ >=/
h ä
),
7,04 (1H, s, -ch< ),
N—77—
7,17-7,82 (llH,m, —<Ö> *2, > »
s h
8,63 (IH, s, HCO-),
9,89 (IH, d, J=8Hz, -CONH-),
12,68 (IH, bs, HCONH-)
In ähnlicher Weise lassen sich die in den folgenden Tabel-20 len 15,16 und 17 wiedergegebenen Verbindungen herstellen.
Tabelle 15
hconh-
J
fJL
-conh
■r4 n.
ch2r
Noch,
cooch ( (o) )2 (syn-isoraer)
Verbindung
Smp. (°c)
IR (KBr), cm-1:
vc=o
R2
R4
u
-N N-CH,
\=/ 3
H
120-125
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680-1640
O ,0 yj/
-N N-(CH.).CH, 2 4 3
H
■ 154-156
(Zersetzung)
1785, 1720, 1685, 1645
O O
M
-N N(CH_)cCH, .
\ / Z D J
H
131-136
(Zersetzung)
1783, 1725, 1680, 1645
OO
-Q,(CH2)7CH3
H
180-182
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680-1640
u
-N N-(CH_),,CII,
r- / JLX J
H
158-166 (Zersetzuni»)
1780, 1725, 1675, 1640
H
-\J~ CH2-{O)
H
126-138
1785, 1725, 1685, 1650
Tabelle 15 (Fortsetzung)
37
657 135
0 ,0
}-K
-n n-ch_ch, \—/ 2 3
Br
142
(Zersetzung)
1780, 1720, 1675, 1640
0
V
0
h
171-173
(Zersetzung)
1780, 1720, 1690-1650
ch-0
h
148-151
(Zersetzung)
1780, 1730, 1690, 1660
ch3
ch3
r j "V
0
h
191-195
(Zersetzung)
1775, 1720, 1670
Tabelle 16
?h3 n-ry-c-conh—i—rs"i ch^-c-oconh-^J J J iX¥2
CH3 \ 0 1 /—v OR C00CH< (Q)
(syn-ïsomer)
Verbindung
IR (KBr), cm"1:
vc=o
R2
Rl8
Smp. (°c)
U
-n nh \=/
-ch3
176-179
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680, 1640
0 0
y-i
-^-m2)2cn2
"CHS
152-155
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680, 1640
0 0
M /ch
-n nchc ^ \CH3
-ch3
158-160
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680, 1640
o o h-*(
-nwn-(ch2)3ch3
-ch3
166-167
(Zersetzung)
1780, 1720, 1685, 1645
657 135
38
Tabelle 16 (Fortsetzung)
o 0
_y \
-nwn-^h}
-ch3
162-165
(ZflTiCtKUriR)
1780, 1720, 1680, 1640
U
-n n-chocho0c0tt \—✓ 2 2
"ch3
[3
145-147
(Zersetzung)
1780, 1720, 1682, 1640
o 0.
M
-N_N-(CH2)7CH3
-ch3
138-144
(Zersetzung)
1780, 1715, 1690, 1620
W /ch3
-n n-tk w h3
-ch3
88-90
1780, 1720, 1690-1620
o 0
M
-n n-ch_ch, —/ 2 3
-ch2c i 131
3 (Zersetzung)
1786, 1723, 1684, 1645
ch-ch,
i 2 3
.0
II
0
-ch3
118-120
(Zersetzung)
1780, 1720, 1660
0
hn^V
o
-ch3
190-192
(Zersetzung)
ì780, 1720, 1665
0
hn^vch,
V
0
' 4-,
0
"ch3
183-185
(Zersetzung)
1780, 1720, 1670
o
1
-ch,
128-131
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680, 1660
39 657135
Tabelle 17
ch,
I N-ii-c '
CH,CH,C-OCONH-e' |(
3 2| s-u n ph \
3 ochj cooc(ch3)3
(syn-Isomer)
Verbindung
Smp. (°C)
IR (KBr), cm-1: VC=0
R2
w
-N N—CH^ctCH,
2r\ 3
°Y°
0
141-143
(Zersetzung) .
1815, 1775, 1710, 1680, 1640
O 0
M /°v° -NWN \_y
154-156
(Zersetzung)
1775, 1710, 1700, 1680, 1650
O 0
-N N-CH-OCOC(CH,)n 2 3 3
85-88
(Zersetzung)
1785, 1730, 1715, 1660
O O
-N_N-CH2COOCH ( (o) ) 2
144-146
(Zersetzung)
1775, 1745, 1715, 1690, 1650
(2) Eine Lösung von 6,05 g Diphenylmethyl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2- (syn)- methoxyiminoacetamido]-3|[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)] -me-thyl ) -A3-cephem-4-carboxylat in 31 ml Methanol wird mit 0,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und das Gemisch während 2 Stunden bei 35 °C zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Rückstand wird hierauf mit 100 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser versetzt und die entstandene Lösung durch Zugabe von Na-triumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 6,0 eingestellt. Anschliessend wird die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 5,1 g (Ausbeute: 87,7%) Diphenyl-methyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn)- methoxyimino-acetamido] -3-1[1- (4-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropy-razinyl)] -methyl) -Ä3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 165 bis 167 °C erhält.
IR (KBr), cm-1 : vc=0 1780,1720,1680,1640
NMR (d6-DMSO), Ô-Werte:
1,18(3H,t,J=7Hz, >n-ch2ch3),
40
3,55 (2H, bs, C2-H),
3,75 (2H, q, J=7Hz, >n-ch2ch3) ,
45
3,90 (3H, s, -OCH3),
4,41, 5,02 (2H, ABq, J=15Hz, S \ ) ,
<#s*-ch2-
50
5,26 (IH, d, J=5Hz, C6-H),
6,01 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, Q-H),
6,52,6,65 (2H, ABq, J=6Hz, \=/ ' '
55 H H
6,88 (IH, s, N.X.
s h
7,07 (IH, s, -ch < ) ,
60
7,15-7,84 (10H, m, —@ x2),
9,81 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
In ähnlicher Weise lassen sich die in der Tabelle 18 wieder-65 gegebenen Verbindungen herstellen.
: 657 135
40
Tabelle 18
n-r c-conh t—s s
HHl7î o^Q^ch2r2
\>CH3 COOCH ((5) ) 2
(syn-ïsonier )
Verbindung
IR (KBr), cm 1:
vc=o
R2
R4
Smp. (°c)
u
-n n—ch,
h
158-166 (Zersetzung)
1780, 1720, 1680, 1640
o o
M:
-n=J-(ch2)4ch3
h
151-156
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680, 1640
0 0
-n n—(ch_)cch, \—/ 2= 3
H
150-156
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680, 1640
0 0
M
-n n-(ch_),.,ch,
\ / 2. XX o h
168-175
(Zersetzung)
1775, 1723, 1685, 1640
0 p h~( /~\
-n=ncH2-^Oj)
h
161-166
1780, 1720, 1680, 1640
0 O
M
-n nch0ch-2 3
t
Br
146
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680, 1640
-Ò
0
h
175-178
(Zersetzung)
1780, 1720, 1685 -1660
X3
0
h
146-148
(Zersetzung)
1780, 1720, 1660
(3) In einem Lösungsmittelgemisch aus 25,5 ml Trifluor-essigsäure und 7,86 g Anisol löst man 5,1 g Diphenyl-methyl-7[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn)- methoxyimino-acetamido] -3 j[l-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl j- A3-cephem-4-carboxylat, worauf man die Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur zur Umsetzung bringt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Dieser Rückstand wird dann mit 40 ml Diethylether 65 versetzt, und die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,3 g (Ausbeute 91,1 %) Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn)- methoxy-iminoacetamido] -3-i[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahy-
dropyrazinyl)]- methyl} -A3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 155 bis 157 °C (Zersetzung) erhält. IR (KBr), cm-1: vc=01775,1710-1630 NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
1,21 (3H,t, J = 7Hz, >n-ch2ch3) ,
3,52 (2H, bs, C2-H), 3,73 (2H, q, J=7Hz,
3,96 (3H, s, -OCH3), >n-ch2ch3) ,
4,44,5,12 (2H, ABq, J = 15Hz, > <
j~c h2-
41
657 135
5,21 (IH, d, J=5Hz, Q-H, 5,83 (1H, dd, J = 5Hz, J=8Hz, Ct-H),
5,86 (3H,bs -NH3® 6,71 (2H, bs,
H H
) ,
6,95 (IH, s, ) , 9,90(1 H, d,J = 8Hz,-CONH-)
n
S H
In ähnlicher Weise lassen sich die in den folgenden Tabellen 19 und 20 aufgezählten Verbindungen herstellen.
Tabelle 19
cf,cooh.h,n-f ^ . II j ns rq n
-conh
7Ç-
ch2-r2
och.
COOH (s yn-1sorner)
Verbindung
IR (KBr), cm"^: v
C=0
NMR (dg-DMSO), S-T..*erte:
R2
R4
Smp. (°C)
3,34 (3H, s,>N-CH3), 3,51 (2H, bs, C2~H),
0 0
}~i
-N N-CH, vw 3
H
95-102
1773, 1670, 1660, 1640
4,00 (3H, s, -OCH3), 4,52, 4,90 (2H,
(Zersetzung)
ABq, J=15Hz, S>| ), 5,25 (IH, d,
y CH,-
J=5Hz, Cg-H),
5,90 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),
6,68 (2H, bs, V=< ), 6,99 (IH, s, NT ),
SS si
9,85 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
0,86 (3H, t, J=7Hz, >N-(CH2) 4CH3) , 1,05-
0 0
M
"iLJ'-(CH2)4CH3
H
115-125 (Zersetzung)
1770, 1670, 1660, 1635
1.85 (6H, m, >N-CH2(CH2)3CH3) , 3,53 (2H, bs, C2-H), 3,73 (2H, t, J=7Hz,
>N-CH2 (CH2)3CH3), 3,93 (3H, s, -OCH3) , 4,40, 5,05 (2H, ABq, J=15Hz, Svi ),
J-CH2-
5,20 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),
5.86 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7"H), 6,68
(2H, bs, >=<), 6,95 (IH, s, NTT ),
S S sAH
9,85 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
135
Tabelle 19 (Fortsetzung)
42
o o
-nwn-(ch2)5ch h
155-160 (Zersetzung)
1770, 1670, 1655, 1630
0,87 (3H, t, J=7Hz,>N-{CH2)5CH3), 1,04-1,85 (8H, m,>NCH2(CH2)4CH3) , 3,53 (2H, bs, C2-H), 3,77 (2H, t, J=7Hz, >NCH2(CH2)4CH3), 3,97 (3H, s, -OCH3), 4,47, 5,13 (2H, ABq, J=15Hz, Ss] ),
X- ch2-
5,23 (1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,82 (1H, dd,
J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,44 (3H, bs,
-NH3®), 6,70 (2H, bs, )o(), 6,95 (1H, s,
H H
), 9,85 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
S H
O O -nwn-(ch2)llch3
140-147
(Zersetzung)
1770,
1675
1635
0,87 (3H, t, J=7Hz,>N-(CH2)l;LCH3) , 1,04-1,84 (20H, m,>NCH2(CH2)10CH3), 3,51 (2H, bs, C2-H), 3,72 (2H, t, J=7Hz, >NCH2 (CH2)1QCH3) , 3,92 (3H, s, -OCH3) , 4,45, 5,05 (2H, ABq, J=15Hz,
X
),
ch2-
5,20 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,80 (IH, dd,
J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,15 (3H, bs,
-NH,® ), 6,67 (2H, bs, >=( ) , 6,88 (IH,
H H
s, Nu-), 9,75 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) S H
O O
-0"CH2<ô)
130-135 (Zersetzung)
1770, 1670, 1635
3,52 (2H, bs, C2-H), 3,91 (3H, s, -OCH3),
4,41, 4,98 (2H, ABq, J=15Hz, .),
j-CHj-
4,95 (2H, s, -CH^-^O) ), 5,19 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,82 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?—H), 6,15 (3H, bs, -NH3® ), 6,68 (2H, bs, y=>(), 6,90 (IH, s, Nl~), 7,35 (5H,
s s g H
bs, ), 9,75 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
O O
IMI
-NwNCH2CH3
Br
147
(Zersetzung)
1775, 1680, 1640
1,21 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 3,50 (2H, bs, C2-H), 3,81 (2H, q, J=7Hz,>NCH2CH3),
3,91 (3H, s, -OCH3), 4,42, 5,10 (2H, ABq,
J=15Hz
'I
), 5,19 (IH, d, J=5Hz,
ch2-
43
657 135
Tabelle 19 (Fortsetzung)
:g-H), 5,95 (lHf dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),
5,67 (2H, bs, ) , 9,64 (1H, d, J=8Hz, H H
-CONH-)
3,34 (2H, bs, C2-H), 3,89 (3H, S, -OCH3),
•0
-v
H
195-198
(Zersetzung)
1775, 1710,
1690 ?
1630
4,99 (2H, bs, ^1 ), 5,12 (IH, d, J=5Hz, J-CH^-
Cg-H), 5,75 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,84 (IH, s, ) , 6,89, 7,10 (2H, ABq,
0
S H J=10Hz, ) ,
9,70 (1H, d, J=8Hz, -CONH-)
2,31 (3H, s,)-CH3), 3,44 (2H, bs, C2~H),
1770,
3,96 (3H, S, -OCH3), 4,98, 5,40 (2H, ABq,
CH-
4
H
188-189
(Zersetzung)
1710, 1680 ;
1630 ■
J=15Hz, S"1 ), 5,23 (1H, d, J=5Hz, j-CH^-
Cg-H), 5,88 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),
0
6,17 (3H, bs, -NH3®), 6,95 (IH, s, ^),
s ä
7,00 , 7,50 (2H, ABq, J=lQHz, Xh 5' 9,87 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
2,22 (3H, s, -CH3), 3,46 (2H,'bs, Cj-H),
0 0
u
-N N-CHr7=rCH, S=/ 2M 3
V
0
H
151-154 (Zersetzung)
1820, 1775, 1685, 1640
3,90 (3H, s, -OCH3), 4,42, 5,05 (2H, ABq,
J=15Hz, Sni ), 4,78 (2H, s,>NCH2-), j-CH^-
5,18 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,80 (IH, dd,
J=5Hz, J=8Hz, C--H) , 6,64 (2H, s, )=('),
H H
6,84 (IH, s, ) , 9,78 (IH, d, J=8Hz, S H
-CONH-)
135
Tabelle 19 (Fortsetzung)
44
3,59 (2H, bs, C2-H), 3,99 (3H, s, -OCH3),
0 0
M /°v -NwN-O=0
H
175-180 (Zersetzung)
1770,
1700 ?
1630
4,48, 5,19 (2H, ABq, J=15Hz, S-j ),
5,27 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,94 (IH, dd,
J=5Hz, J=8Hz, Cy—H), 6,15, 6,68 (2H, ABq.
J=6Hz, y=i), 6,99, (IH, s, NY), H H J1 - - S -"-H
7,66-8,19 (5H, m, ,. 4^0 ), 9,92 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
O 0 }—{
-N N-CH.OCOC(Cl 2
H i3) 3
108-110 " (Zersetzung) .
1780, 1730, 1690, 1650
1,18 (9H, s, -C(CH3)3), 3,54 (2H, bs, C-j-H),
3.98 (3H, s, -OCH,), 4,49, 5,17 (2H, ABq,
s.
J=15Hz, I ), 5,29 (IH, d, J=5Hz,
S~Cn_2~
Cg-H), 5,77 (2H, s,>NCH2-), 5,90 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),
6,79 (2H, bs, 7,02 (IH, s,, ) , ~ ~ S H
9.99 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
3,51 (2H, bs', C2-H), 3,96 (3H, s, -OCH3) ,
0 0
-N^-CH.COOH s=/ 2
H
161-166 (Zersetzung)
1770, 1680, 1640
4,52, 5,15 (2H, ABq, J=15Hz, ),
4,54 (2H, s,>NCH2-), 5,27 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,88 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,75 (2H, s, )CD{ ), 6,98 (IH, s, ) ,
S. S
9,92 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
45
657 135
Tabelle 20
N-rr-C CONH-
cf3cooh-h2n-
S" N
V18
ch2-r"
COOH (syr.-Isoreer)
Verbindung
,18
Smp. (°c)
IR (KBr),
cm_1: VC=0
NMR (dg-DMSO), 6-Werte:
O 0 -N N- (CH2)2CH3
-CH.
1S5-167
(Zersetzung
1770,
1710 ?
1630
0,90 (3H, t, J=7Hz,>N-CH2CH2CH3), 1,32-2,01 (2H, m, >NCH2CH2CH3), 3,53 (2H, bs, C2-H), 3,73 (2H, t, J=7Hz, >N-CH2CH2CH3), 3,96 (3H, s, -OCH3), 4,48, 5,14 (2H, ABq,
J=15Hz
'X
) , 5,14 (IH, d, J=5Hz,
ch2-
Cg-H), 5,91 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),
6,24 (3H, bs, -NH,® ), 6,69 (2H, bs, >CD() J H H
6,92 (IH, s, N^)' 9,82 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
S H
o O
M / 3
•N N-CH
-ch3
-CH.
160-162 (Zersetzung)
1770,
1710 ?
1630
1,25 (6H, d, J=7Hz,>N-CH(CH3)2), 3,48 (2H
bs, C2-H), 3,93 (3H, s, -OCH3), 4,44, 5,08 (2H, ABq, J=15Hz, ), 4,64-5,12 (IH,
3-ch.
m, >N-CH(CH3)2) , 5,21 (IH, d, J=5Hz, Cg-H) 5}86 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,36 (3H, bs, -NH3® ), 6,72 (2H, bs, £=<),
H H
6,91 (IH, s, ) , 9,79 (IH, d, J=8Hz,
S H
-CONH-)
O O
•Ö(CH2)3CH3
-CH,
155-157 (Zersetzung)
1775, 1710,
1680 >
1630
0,89 (3H, t, J=7Hz,>N(CH2)3CH3), 1,03-1,93 (4H, m, >N-CH2(CH2)2CH3), 3,49 (2H, bs, C2-H), 3,74 (2H, t, J=7Hz, >NCH2(CH2)2CH3), 3,92 (3H, s, -OCH3),
4,41, 5,11 (2H, ABq, J=15Hz,
) ,
ch2-
5,21 (IH, d, J=5Hz,' Cg-H) , 5,81 (IH, dd,
J=5Hz, J=8Hz, C_-H) , 6,65 (2H, bs, )C=D(),
• • 'H H
6,87 (IH, s, 7,26 (3H, bs, -NH3® ),
S H
9,81 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
135
Tabelle 20 (Fortsetzung)
46
o o
-ö®—®
-CH,
175-177
(Zersetzung)
1770,
1710 >
1630
0,86-2,06 (10H, m, >N
(2H, bs, C2-H), 3,87 (3H, s, -OCH3), 4,20-4,71 (IH, m, >N jQ )/ 4,36, 5,11 H
(2H, ABq, J=15Hz, S-v ), 5,14 (3H, bs,
-NH3® ), 5,23 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,76
(IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,62 (2H,
bs, \ ) , 6, 80 (IH, s, ^~| ) , H H A.
- ~ S H
9,66 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
-n^jUch2) 2ococh3
O O
-CH.
105-107
(Zersetzung)
1770, 1720, 1710 ;
1630
1,97 (3H, s, -OCOCH3), 3,44 (2H, bs, C2-H), 3,80-4,42 (4H, m, >NCH2CH20-), 3,91. (3H, s, -OCH3), 4,41, 5,04 (2H, ABq, J=15Hz,
JcH ), 5,15 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,79
(IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,59 (2H, bs,
>=<), 6,88 (IH, s, NT~ ), 7,38 (3H, bs, H H
S H
©,
-NH3W) , 9,75 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
O O
■yja
NwN(CH2)7CH3
■CH,
131-135
(Zersetzung)
1775, 1670, 1660, 1640
0,88 (3H, t, J=7Hz, >N (CH2) 7CH3) , 1,05-1,85 (12H, m,>NCH2(CH2)gCH5), 3,53 (2H, bs, C2-H), 3,73 (2H, t, J=7Hz,
>NCH2(CH2)gCH3), 3,96 (3H, s, -OCH3),
ïz. S] )t ■J- CH_-
4,48, 5,13 (2H, ABq, J=15Hz,
5,25 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,88 (IH, dd,
J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,72 (2H, bs, .
>==<), 6,98 (IH, s, N"T>' 7,21 (3H, bs, H H
- S H
-NH3® ), 9,93 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
Tabelle 20 (Fortsetzung)
47
657 135
O P fU
M / 3 -N N-N
w xch3
-ch.
179-181
( Zersetzung)
1770, 1710, 1680 ;
1620
2,86 (6H, s, -N'C^3), 3,51 (2H, bs, C,-H), 3 2
3,93 (3H, s, -0CH3) , 4,42, 5,07 (2H, ABq, J=15Hz, Svl ), 5,22 (IH, d, J=5Hz,
>CiV
Cg-H), 5,96 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),
6,57, 6,72 (2H, ABq, J=6Hz, >=(), 6,90 (lit
H H
s, 7,44 (3H, bs, -NH.® ) , 9,80 (IH,
S H
d, J=8Hz , -CONH-)
0 0
M
-N N-CH„CH, >—/ 2 3
|-CH2CH3
169-174
(Zersetzung)
1775, 1645
1,20 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 1,29 (3H, t, J=7Hz, -OCH2CH3), 3,52 (2H, bs, Cj-H), 3,47 (2H, q, J=7Hz,>N-CH2CH3), 4,26 (2H, q, J=7Hz, -OCH2CH3), 4,45, 5,13 (2H, ABq,
J=15Hz,
l
), 5,26 (IH, d, J=5HZ,
ch2-
Cg-H), 5,90 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7~H),
6,70 (2H, bs, Z^) , 6,95 (IH, s, nt~ ), H H
S H
9,86 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
ch2CH3
-ch.
153-156
(Zersetzung)
1780, 1720, 1690 ; 1630
1,17 (3H, t, J=7Hz, CH3CH2-), 2,64 (2H, q, J=7Hz, CH3CH2-), 3,46 (2H, bs, C2~H), 3,96 (3H, s, -OCH3), 4,96, 5,40 (2H, ABq, J=15Hz, S"1 ), 5,23 (IH, d, J=5Hz,
y ch2-
Cg-H), 5,88 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,95, 7,19 (2H, ABq, J=10Hz, '
6,97 (IH, s, NJ^") , S H
7,59 (3H, bs, -NH3® ), 9,90 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
657 135 48
Tabelle 20 (Fortsetzung)
0
»
2,05 (1,5H, s, -CH3xO,5), 2,07 (1,5H, s
™ ìtch3
-CH3xO,5), 3,34 (2H, bs, C2~H), 3,87 (3H,
V
0
"CH3
>200
1770, 1710, 1665
s, -0CH3) , 4,97 (2H, bs, S"| ),
>Cf2"
+ n
5,09 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,73 (IH, dd,
A
-NY^"CH3
J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,77 (0,5H, s, ^—H
x 0,5), 6,80 (IH, s, 6>94 (°i5H/
S H
0
s, yHxOt5), 7,75 (3H, bs, -NH3® ) , 9,67 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
3,43 (2H, bs, C2-H), 3,87 (3H, s, -OCH3),
4,51, 5,65 (2H, ABq, J=15Hz, Svl ),
1770,
J-ch2-
-Q
o
-ch3
144-147
(Zersetzung)
1680
5
1640
5,14 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,78 (IH, dd,
J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,80 (IH, s, ) ,
S H
7,31, 7,57 (2H, ABq, J=5Hz, ^-) ,
7,98 (IH, s, yh) , 9,66 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
3,40 (2H, bs, C2-H), 3,90 (3H, s, -OCH3),
0
1775,
4,87, 5,24 (2H, ABq, J=15Hz, S>| ),
V"01
A
-CH3
>200
1710, 1665
1630
X CHj-
5,06 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,78 (IH, dd,
u
J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,84 (IH, s, N^" ) ,
s ü
7,44 (IH, s, ^H), 9,69 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
3,50 (2H, bs, C2-H), 3,95 (3H, s, -OCH3),
0 0
4,47, 5,15 (2H, ABq, J=15Hz, S>| ),
M
-N NH \ /
-CH3
168-170
1770, 1710 )
1630
J-ch2-
(Zersetzung)
5,24 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,85 (IH, dd,
J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,46, 6,62,(2H, ABq,
J=6Hz, )=(), 6,94 (IH, s, KT" ) , 7,03 ' H H
- - S H (3H, bs, -NH®) , 9,85 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
49
657 135
(4) In 30 ml Wasser werden 6,35 g Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn)- methoxyiminoacet-amido] -3- {[1- (2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] methyl }- A3-cephem-4-carbonsäure gelöst und die entstandene Lösung mittels Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 7,4 eingestellt. Anschliessend wird diese Lösung dadurch gereinigt, dass man sie durch eine Amberlite XAD-2-Säule hindurchführt, wobei man 4,7 g (Ausbeute: 86,6%) Natrium-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn)- methoxyimino-acetamido] -3- |[l-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl]- A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 200 °C oder höher erhält.
IR (KBr), cm" vc=0 1763,1670,1650-1620 In ähnlicher Weise lassen sich die folgenden Verbindungen herstellen:
Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn)- methoxy-iminoacetamido]-3- j[l-(4-methyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetra-hydropyrazinyl)]- methyl]- A3-cephem-4-carboxylat. Schmelzpunkt 190 bis 195 °C (Zersetzung).
IR (KBr), cm-1: vc=0 1760,1670,1650,1630 Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn)- methoxy-iminoacetamido] -3- |[l-(3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyri-dazinyl)] -methyl) -A3-cephem-4-carboxylat.
Natrium-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn)- methoxy-iminoacetamido] -3- {[l-(3-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyri-dazinyl)] -methyl)- A3-cephem-4-carboxylat.
Beispiel 7
(1) Eine Lösung von 3 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl) -2-(syn)- tert.-butoxycarbonylmethoxyiminoessigsäure in 15 ml N,N-Dimethylacetamid wird tropfenweise mit 0,93 g Phos-phoroxychlorid bei einer Temperatur von —10 °C versetzt und das Gemisch hierauf während 1 Stunde bei einer Temperatur von — 5 °C bis 0 °C umgesetzt. Diese Lösung wird dann tropfenweise zu einer Lösung von 19,4 ml wasserfreiem Methylchlorid, welche 1,94 g 7-Amino-3- j[l-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl)- A3-cephem-4-carbonsäure und 2,25 g Bis-(trimethylsilyl) -acetamid enthält, bei — 5 °C bis 0 °C, gegeben. Nach beendeter tropfenweiser Zugabe wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten und anschliessend während 30 Minuten bei 0 bis 10 °C zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Methylenchlorid durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einem Lösungsmittelgemisch aus 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung und 100 ml Acetonitril versetzt. Hierauf wird die organische Schicht abgetrennt und zweimal mit jeweils 50 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene Rück-5 stand wird in 50 ml Methanol gelöst, worauf man 1 g Diphe-nyldiazomethan der Lösung bei einer Temperatur von 5 bis 10 °C hinzugibt. Dann wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch io Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Si-lica Gel C-200, Eluierungsmittel BenzokEthylacetat = 3:1), wobei man 1,6 g (Ausbeute: 27,8%) Diphenylmethyl-7- [2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (syn)- tert.-butoxycarbonylme-15 thoxyiminoacetamido]-3- {[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-te-trahydropyrazinyl)] -methyl ) -A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 98 bis 100 °C (Zersetzung) erhält.
IR (KBr), cm-1: vc=0 1780,1720,1680,1630 NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
20 1,17 (3H,t,J = 7Hz, >nch2ch3),
1,44 (9H, s, -C(CH3)3), 3,62 (2H, bs, C2-H),
25
3,74 (2H, q, J=7Hz, >n-ch2ch3 ),
O
II
4,55 (2H, s, -OCH2C~),
30 4,51,5,16(2H, ABq,J=15Hz, ),
^CV
5,27 (IH, d, J = 5Hz, C6-H), 5,87 (IH, dd, J=5Hz, 35 J = 8Hz, C/-H),
6,55(2H,bs, 6,80(IH,s,-CH<),
H H
N -jp
4o 6,97 (ih, s, A ), 7,05-7,67(25H,m, -/ô) x5), s h w
8,86 (IH, bs, ( 0 )3C-NH-),
9,54 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-)
45 In ähnlicher Weise lassen sich die in den Tabellen 21 und 22 aufgezählten Verbindungen herstellen.
Tabelle 21
(<o)'3cIKJ
jN -ri— CCONH
T Ii
H 'S' N O
\
(syn-Isomer)
Verbindung
Smp. ("e)
IR (KBr), cm"1: vc=0
R2
R18
O O
M
-N N-CH.CH, \—/ 2 3
CH,
1 3
-C-COOC(CH3)3 CH3
118-120
(Zersetzung)
1780, 1720, 1690-1640
O O
M
-N N-H
\=/
-CH2COOC(CH3)3
155-156
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680, 1640
135
Tabelle 21 (Fortsetzung)
50
o o y~i
-N N—CH,
\=^ 3
-CH2COOC(CH3)3
125-127
(Zersetzung)
1785, 1725, 1690, 1645
0 0
M. /CH -N N-N' x—' CH3
-CH2COOC(CH3)3
151-154
(Zersetzung)
1780, 1725, 1685, 1640
■Ô
0
-CH2COOC(CH3)3
126-130
(Zersetzung)
1780, 1725, 1690-1660
CH,
-0
0
-CH2COOC(CH3)3
118-120
(Zersetzung)
1780, 1720, 1660
Tabelle 22
^ .Nv_-CC0NH . r^Sv>
'©'^TOÌ 0J-ÇL<=2»2
\ COOC(CH,)-OCH2COOC(CH3)3 j j
Verbindung
Smp. (°c)
IR (KBr), cm"1: vc=Q
R2
0. p
'hi
-NwN-CH2-y=y-cH3
V
0
133-135
(Zersetzung)
1820, 1780, 1720, 1690, 1650
0 0
r^<y*
w <°> .. ..
164-167
(Zersetzung)
1785, 1730, 1710, 1690, 1660
O. .0 -N N-CH2pC0C(CH3)3
135-138
(Zersetzung)
1785, 1740, 1730, 1710, 1680, 1660
o, fi
^ f /—\
-N N-CH2C00CH ( >2
152-154 (Zersetzung)
1785, 1750, 1720, 1690, 1655
51
657 135
(2) In einem Lösungsmittelgemisch aus 8 ml Trifluoressig-säure und 3 ml Anisol löst man 1,6 g Diphenylmethyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-tert.-butoxycarbonyl-methoxyiminoacetamido]-3- |[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl 1 -A3-cephem-4-carbo-xylat, worauf man diese Lösung während 1 Stunde bei Zimmertemperatur zur Umsetzung bringt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 10 ml Diethylether versetzt, und die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt. Hierauf werden die erhaltenen Kristalle in 20 ml einer 50 gew.-%igen wässrigen Ameisensäurelösung gelöst und die Lösung während 1 Stunde bei einer Temperatur von 45 bis 55 °C zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung werden die ausgefällten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der entstandene Rückstand wird mit 10 ml Ethylacetat versetzt und die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt. Anschliessend werden die Kristalle in ausreichender Weise mit 10 ml Ethylacetat gewaschen und getrocknet, wobei man 0,7 g (Ausbeute: 80,7%) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-(syn)- carboxymethoxyimino-acetamido]-3- |[l-(4-ethyl-2,3- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropy-
razinyl)]- methyl |- A3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 139 bis 140 °C (Zersetzung) erhält.
IR (KBr), cm-1: vc=0 1775,1695,1680,1635 NMR(d6-DMSOï Werte:
1,22 (3H, t, J=7Hz, >nch2ch3) , 3,53 (2H, bs, C2-H), 3,74 (2H, q, J = 7Hz, >nch2ch3) , 4,70 (2H, s, -OCHjCO-),
10 4,45, 5,10 (2H, ABq, J = 15Hz,), s
15
),
ch2-
5,23 (IH, d, J = 5Hz, C6-H),
5,90 ( 1H, dd, J = 5Hz, J=8Hz, Cr-H),
6.69 (2H, bs, )=( ), 6,94 (IH, s, N-n- .
H H ' '
S H
9.70 (IH, d, J = 8 Hz, -CONH-)
In ähnlicher Weise lassen sich die in der folgenden Tabelle 23 wiedergegebenen Verbindungen herstellen.
Tabelle 23
.N —n— c CONH —i—f -
'<T I .
\R18
-ch2-r-
COOH
(syn-Isomer)
Verbindung
„18
Smp. CO
IR (KBr), cm~1: VC=Ol
NMR (dg-DMSO), «-Verte:
*1
w
-n nch-ch, \—/ 2 3
ch,
I 3
-c-cooh
I
ch,
165-166 ( Zersetzung)
1775, 1705, 1690
S
1620
1,22 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CHa),
1.53 (6H, s, CH, ),
I —
-C-COOH
I
CH3
3.54 (2H, bs, C2-H), 3,75 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 4,49, 5,16 (2H, ABq, J=15Hz, S-n ),
a
CHj-
5,27 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 6,01
(IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, Cy-H),
6,72 (2H, bs, V^), 6,96 H H
(IH, S, N -jT— ) , 9,64 (IH,. d,
S^H J=8Hz, -CONH-)
135
Tabelle 23 (Fortsetzung)
52
o o
-N NH
-CHjCOOH
182-183
(Zersetzung)
1770, 1690, 1670, 1640
O O
M
-n n-ch-,
-ch2cooh
88-91
(Zersetzung)
3,44 (2H, bs, C2-H) , 4,42,
5,00 (2H, ABq, J=15Hz, S
1
) ,
ch2-
4,60 (2H, bs, -OCH2COOH),
5,19 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),
5j84 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz,
C7-H), 6,52 (2H, ABq, J=6Hz,
/ \ ) t 6,82 (IH, s, Ntj— ) , H H sJla
9,56 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
1770, 1680, 1660, 1630
3,34 (3H, s,>NCH3), 3,41 (2H, bs, C2-H), 4,45, 5,02 (2H, ABq,
J=15Hz, S
) , 4,67 (2H,
CH2-
bs, -OCH2COOH), 5,16 (IH, d,
J=5Hz,■Cg-H), 5,84 (IH, dd,
J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,60 (2H,
bs, )c=!( )/ 6,97 (IH, s, N-jp ) , S £ sJls
9,75 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
*1
O O
M /H
-N N-N(
\=/
CH,
-ch2cooh
155-158
(Zersetzung)
1770, 1710, 1670, 1630
/CH3
2,85 (6H, s, -N< —), 3,49 (2H, \
CH.
bs, C2-H), 4,43, 4,98 (2H, ABq, J=15Hz, S. ), 4,65 (2H, s,
ch2-
-OCH2CO-), 5,15 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,79 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,61 (IH, bs, >==< ) , 6,91 (IH, s, N—r ) ,
S- ä s 1h
9,65 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
O O
M
-N N -CH2"J=^ CH3
V
-CH2COOH
151-154
(Zersetzung)
1820, 1770, 1680, 1640
2,22 (3H, s, -CH3), 3,50 (2H, bs, C2-H) , 4,70 (2H, s,>NCH2-), 4,85 (4H, bs, -OCH2CO-, ),
■K
CHj-
5,27 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),
5,94 (IH, dd, J=5Kz, J=8Hz,
C -H), 6,75 (2H, s, y=^) ,
H H
6,97 (IH, s, SIH) , 9,81 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
Tabelle 23 (Fortsetzung)
53
657
o o
-ch2cooh
137-140
(Zersetzung)
1785, 1720, 1690, 1640
3,75 (2H, bs, C2-H), 4,47, 5,13 (2H, ABq, J=.l5Hz, ),
^CH,-
4,74 (2H, s, -OCH2CO-) ,' 5,13 (IH,
a, J=5Hz, Cg-H), 5,97 (IH, dd,
J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,12, 6,66
(2H, ABq, J=6Hz, y=(), 7,05 H H
(IH, s, sXhK 7,61-8,25 (5H, m,
^ Î^O ), 8,84 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
O O
-n n-ch,ococ(ch.), \—/ *■ j j ch2cooh
178-183
(Zersetzung)
1790, 1730, 1690, 1650
1,17 (9H, s, -C(CH3)3), 3,72 (2H, bs, C2-H), 4,46, 5,20 (2H, ABq, J=15Hz, S-, ), 4,70 (2H,
CH,-
1
s, -OCH2CO-), 5,03 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,73 (2H, s,>NCH2-), 6,06 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,73 (2H, bs, ^==^'),
7,05 (IH, s, g^ljj) ' d, J=8Hz, -CONH-)
87 (IH,
28
O O
y~{
-n n-ch,cooh W/ 2
-ch2cooh
135-142
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680, 1635
3,73 (2H, bs, C2-H), 4,48, 5, (2H, ABq, J=15Hz, ), 4,54
^ch2-
(2H, s,>NCH2-), 4,73 (2H, s, -OCH2CO-), 5,10 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 6,07 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,74 (2H, bs,
>—\) , 7,05 (IH, s, N-ii— ),
H H
s Ah'
8,89 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
657 135
54
Tabelle 23 (Fortsetzung)
*2
hn
I
0
Y
-CH2COOH
190-193
(Zersetzung)
1770, 1710, 1660, 1630
3,34 (2H, bs, C2-H), 4,63 (2H, s, -OCH2CO-), 4,98 (2H, bs, S>, ), 5,10 (IH, d, J=5Hz,
CV
Cg-H), 5,77 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,83 (IH, s, Ny ), 6,85, 7,11 (2H, ABq,
J=10Hz, Jj—„) , 9,51 (IH, d.
J=8Hz, -CONH-)
-ch2cooh
194-197
(Zersetzung)
1770, 1710, 1690
s
1630
2,28 (3H, s,>-CH3), 3,43 (2H,
bs, C2-H), 4,73 (2H, s,
-OCH2CO-), 5,14 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,23 (2H, bs, ),
X
VCH2"
5,88 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,96, 7,46 (2H, ABq, J=10Hz, ^jj-H) , 7,01 (IH, s,
Ny ), 7,80 (3H, bs, -NH3© ), S AH
9,76 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
* 1 Trifluoressigsäuresalz (zur Reinigung des nach dem obigen Verfahren erhaltenen Produktes wird es in an sich bekannter Weise in einen Diphenylethylester übergeführt und hierauf mittels Trifluoressigsäure einer Entesterung unterworfen, wobei man zu einem Trifluoressigsäuresalz gelangt).
*2 Formiat
Beispiel 8
(1) Einer Lösung von 1,68 g Diketen in 8,40 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man tropfenweise eine Lösung von 2,08 g Brom in 6,25 ml wasserfreiem Methylenchlorid unter Rühren bei — 30 °C hinzu und lässt dann dieses Gemisch während 30 Minuten bei einer Temperatur von — 30 bis —20 °C reagieren. Das so erhaltene Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise bei —30 °C oder weniger einerLösung von 50 ml wasserfreiem Methylenchlorid, welche 5,20 g Diphe-nylmethyl-7-amino-3- {[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-l ,2,3,4- tetra-hydropyrazinyl)]- methyl ) -A3-cephem-4-carboxylat und 4,08 g Bis-(trimethylsilyl)- acetamid enthält, zugegeben.
Nach beendeter tropfenweiser Zugabe wird das Gemisch während 30 Minuten bei einer Temperatur von — 30 bis —20 °C und hierauf während 1 Stunde bei einer Temperatur von 0 bis 10 °C zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand in 50 ml Ethylacetat und 40 ml Wasser gelöst. Hierauf wird die organische Schicht abgetrennt, mit 40 ml Wasser und anschliessend mit 40 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschliessend un-50 ter vermindertem Druck abdestilliert. Der entstandene Rückstand wird mit 50 ml Diisopropylether versetzt, und die dabei ausgefallenen Kristalle werden anschliessend durch Filtrieren gesammelt, wobei man 5,85 g (Ausbeute: 85,6%) Diphenyl-methyl-7- (4-brom-3-oxobutyramido) -3- {[1- (4-ethyl-2,3-55 dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)]- methyl j -A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 138 bis 142 °C (Zersetzung) erhält.
IR (KBr), cm-1: vc=o 1778,1720,1680,1640 NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
60
1,22 (3H, t, J=7Hz, ^nch2ch3 ), 3,40 (2H, bs, C2-H), 3,85 (2H, q, J=7Hz, >nch2ch3 ), 3,87 (2H, bs,
65 BrCH^COCCH?-),
4,18 (2H, bs, BrCH2CO~),
4,47,4,96 (2H, ABq, J=15Hz,), S\ ),
J-ch2—
5,04 (IH, d, J = 5Hz, C6-H), 5,90 (IH, dd, J = 5Hz, J = 8Hz, Cj-H),
\ / 1
6,15, 6,50 (2H, ABq, J=6Hz, h h '
6,98 (IH, s, -ch< ), 7,40 (10H, bs, -© x 2),
8,55 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-)
In ähnlicher Weise lässt sich die folgende Verbindung herstellen:
4,09 g (Ausbeute: 62,6%) Diphenylmethyl-7- (4-brom-3-oxo-butyramido) -3- j[l-(3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydropyri-dazinyl)] -methyl j- A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 124 bis 126 °C (Zersetzung).
IR (KBr), cm"1: vc=0 1780,1725,1660
NMR (d6-DMSO), 8-Werte:
55 657135
5,11 (IH, d, J = 5Hz, C6-H), 5,80-6,15 (IH, m, Q-H), 6,13,6,52 (2H, ABq, J=6Hz,),
H n
7,02 (lH,s, -ch< ) ,7,41(10H,bs, -<5) x2),
9,20 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-)
In ähnlicher Weise gelangt man zur folgenden Ver-lo bindung:
4,71 g (Ausbeute 75,1%) Diphenylmethyl-7- (4-brom-2-hydroxyimino-3- oxobutyramido) -3- {[1- (3,6-dioxo-1,2,3,6- tetrahydropyridazinyl)] -methyl] -A3-cephem-4-car-boxylat vom Schmelzpunkt 138 bis 141 °C (Zersetzung). IR (KBr), cm-1: vc=0 1780,1720,1660 NMR (d6-DMSO), 8-Werte:
O
O
II
3,46 (2H, bs, C2-H), 4,62 (2H,4,96 (2H, bs, s
3,49 (4H, bs, C2-H, -CCH2C-),
O
II
4,52 (2H,s, BrCH2C-),
),
ch2-
20
5,06 (IH, bs, s»
> ' 5,26 (IH, d, J = 5Hz, C6-H), w
5,18 (IH, d, J = 5Hz, C6-H), 5,93 (IH, dd, J = 5Hz, J=8Hz,Cr-H),
6,89,7,13 (2H, ABq, J = 10Hz,), >,
6,96 (IH, s, -ch< ), 7,13-7,72 (10H, m, -{Ô> x 2), 9,45 (lH,d,J=8Hz,-CONH-), 13,36(1H, s, =N-OH)
30
(3) In 12 ml N,N-Dimethylacetamid löst man 3,00 g des nach obigem Absatz (2) erhaltenen Diphenylmethyl-7- (4-brom-2-hydroxyimino-3- oxobutyramido) -3- {[1- (4- ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl]- A3-ce-35 phem-4-carboxylats und 0,42 g Thioharnstoff, worauf man die entstandene Lösung während 3 Stunden bei Zimmertemperatur zur Umsetzung bringt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 120 ml Wasser und 240 ml Ethylacetat, gegossen. 40 Anschliessend wird das Gemisch mittels Natriumhydrogen-carbonat auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt, worauf man die organische Schicht abtrennt und mit 50 ml Wasser und anschliessend mit 50 ml einer gesättigten wässrigen Natrium-standene Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur chloridlösung wäscht. Nach dem Trocknen der organischen zur Umsetzung bringt. Nach beendeter Umsetzung wird das 45 Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat wird das Lö-Reaktionsgemisch in 500 ml Wasser gegossen, wobei sich sungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck
Kristalle ausscheiden. Diese Kristalle werden durch Filtrieren entfernt. Der Rückstand wird hierauf mit 20 ml Diethylether gesammelt, mit Wasser in ausreichender Weise gewaschen versetzt, und die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren und getrocknet. Hierauf werden die Kristalle in 10 ml Chlo- gesammelt, wobei man 2,10 g (Ausbeute: 72,3%) Diphenyl-roform gelöst und anschliessend durch Säulenchromatogra- 50 methyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -hydroximino-phie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel = Mischung acetamido] -3- ((l-(4-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropy-von Benzol und Ethylacetat = 2:1Volumenverhältnis) gerei- razinyl)]- methyl j-A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelz-nigt, wobei man 3,15 g (Ausbeute: 54,9%) Diphenylmethyl-7- punkt 137 bis 140 °C (Zersetzung) erhält.
JLch^-
5,90 (IH, dd, J = 5Hz, J=8Hz, c7-H),
7,01,7,25 (2H, ABq, J = 10Hz, ),
7,09 (IH, s, -ch< ) f 7,24-7,91 (10H, m, x 2),
9,34 (IH, d, J = 10Hz, -CONH-)
(2) Zu einer Lösung von 5,50 g Diphenylmethyl-7-(4-brom-3-oxobutyramido) -3- {[ 1 -(4-ethyl-2,3- dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)- methyl ) -A3-cephem-4-carbo-xylat in 30 ml Essigsäure gibt man tropfenweise eine 0,74 g Natriumnitrit enthaltende Lösung von 5 ml Wasser unter Eiskühlung innerhalb von 1 Stunde hinzu, worauf man das ent-
(4-brom-2-hydroxyimino-3- oxobutyramido) -3- {[l-(4-ethyl- 2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)] -methyl ]-A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 127 bis 132 °C (Zersetzung) erhält.
IR (KBr), cm-1: vc=0 1778,1720,1680,1635 NMR(CDC13), 5-Werte:
1,26 (3H, t, J = 7Hz, >nch2ckì) , 3,47 (2H, bs, C2-H),
3,81 (2H, q, J=7Hz, >nch2ch3) , 4,52(2H, s, BrCHjCO-),
4,53,4,78 (2H,ABq,J=15Hz,), s-, ),
55
60
IR (KBr), cm-1: vc=0 1778,1720,1680,1640 NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
1,19(3H, t,J=7Hz, >nch2ch3), 3,48 (2H, bs, C2-H), 3,68 (2H, q, J=7Hz, ),
4,46, 5,04 (2H, ABq, J = 15Hz, s
),
5,28 (IH, d, J=5Hz, C6-H), 5,97 (IH, dd, J=5Hz, 65 J=8Hz,Cr-H),
Ì
6,57,6,75 (2H, ABq, J=6Hz;
ch2-
, M
h
657 135
56
6,79(IH,s, "X1, 7,07(1H,s, -ch<) ,
s h
7,53 (ÌOH, bs, ./pS x 2), 9,70 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) W
(4) In einem Lösungsmittelgemisch aus 10,0 ml Trifluoressigsäure und 2,0 ml Anisol löst man 2,00 g Diphenyl-methyl-7[2-(2-aminothiazol-4-yl) -2- (syn)- hydroxyimino-acetamido] -3- {[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)]- methyl j- A3-cephem-4-carboxylat, erhalten gemäss obigem Absatz (3), worauf man die so erhaltene Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur umsetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 15 ml Diethylether versetzt, worauf man die gebildeten Kristalle durch Filtrieren sammelt. Anschliessend werden die Kristalle mit 10 ml Diethylether in ausreichender Weise gewaschen und hierauf getrocknet, wobei man 1,62 g (Ausbeute: 87,6%) des Trifluoressigsäuresalzes der 7-[2-(2-Ami-nothiazol-4-yl) -2- (syn)- hydroxyiminoacetamido] -3-{[l-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl} -A3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 112 bis 118 °C (Zersetzung) erhält.
IR (KBr), cm"1: vc=0 1780,1680,1620
NMR (d6-DMSO), 8-Werte:
1,19 (3H, t, J=7Hz, >n-ch2ch3 ), 3,47 (2H, bs, C2-H),
3,72 (2H, q, J=7Hz, >nch2ch3) ,
4,45-6,70 (4H, m, Sv) , Q-H, Ct-H),
^-ch2-
5,10 (IH, d, J=5Hz, Q-H), 6,05 (IH, dd, J=5Hz, J = 8Hz,Cr-H),
H1,
6,38,6,73 (2H, ABq, J=6Hz,
h h
6,98(IH,s, -ch<") / 7,32(10H,bs, x2),
9,18 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) 10 In ähnlicher Weise gelangt man zur folgenden Verbindung:
1,70 g (Ausbeute: 24,5%) Diphenylmethyl-7- [4-brom-2-(syn)-methoxyimino-3- oxobutylamido]-3- {[l-(3,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)]- methyl)- A3-cephem-4-car-15 boxylat vom Schmelzpunkt 145 bis 148 °C (Zersetzung). IR (KBr), cm-1: vc=Q 1780,1730,1660 NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
3,49 (2H, bs, C2-H, 4,03 (3H, s, -OCH3),
20 4,60 (2H, s, BrCH2CO-), 5,02 (2H, bs, s ^
),
^CH2-
25
30
5,30 (IH, d, J=5Hz, Q-H),
6,02 (IH, dd, J=5Hz, J = 8Hz, Cj-H),
6,92,7,16 (2H, ABq, J=10Hz, )/
6,99 (lH,s, -ch<) , 7,17-7,78 (10H,m, x 2),
6,59-6,83 (3H,m, y=( ■ NJ|^ ]
h h s -
Beispiel 9
(1) Eine Lösung von 7,1 g Diphenylmethyl-7- (4- brom-2-hydroxyimino-3-oxobutylamido) -3- {[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl )-A3-cephem-4-carbo-xylat in 70 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird langsam mit einer Lösung von Diazomethan in Diethylether bei einer Temperatur von — 5 bis 0 °C versetzt und die so erhaltene Lösung bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten zur Umsetzung gebracht. Nachdem man die Entfernung des Di-azomethans wahrgenommen hat, wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Hierauf wird der so entstandene Rückstand durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Mischung von Benzol und Ethylacetat im Volumenverhältnis von 3:1) gereinigt, wobei man 2,32 g (Ausbeute: 32,0%) Di-phenylmethyl-7-[4-brom-2- (syn)- methoxyimino-3- oxobu-tylamido] -3 {[l-(4-ethyl-2,3-dioxo -1,2,3,4-tetrahydropyra-zinyl)] -methyl ) -A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 135 bis 140 °C (Zersetzung) erhält.
IR (KBr), cm-1: vc=0 1778,1720,1682,1638
NMR(CDC13), 5-Werte:
1,25 (3H, t, J=7Hz, >nch2ch^) , 3,4g (2H, bs, C2-H),
3,84 (2H, q, J=7Hz, >nch2ch3 ), 4,00 (3H, s, -OCH3),
4,10 (2H, s, BrCI^CO-), 4,48,4,67 (2H, ABq, J=15Hz,
),
ch2-
10,16 (IH, d, J = 8Hz, -CONH-)
(2) In 14 ml N,N-Dimethylacetamid löst man 2,3 g Di-phenylmethyl-7- [4-brom-2-(syn)- methoxyimino-3-oxobutyl-amido]- 3-{[l-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazi-35 nyl)]-methyl ]- A3-cephem-4-carboxylat und 0,32 g Thioharnstoff und lässt die so entstandene Lösung während 3 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat gegossen. 4o Anschliessend wird Natriumhydrogencarbonat hinzugegeben, um das Gemisch auf einen pH-Wert von 6,7 einzustellen, worauf man die organische Schicht abtrennt. Die wässrige Schicht wird hierauf zweimal mit jeweils 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wird mit Wasser 45 gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird dann mit 20 ml Diethylether versetzt, und die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 1,92 g (Ausbeute: 86,3%) so Diphenylmethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-metho-xyiminoacetamido]-3- )[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetra-hydropyrazinyl)]-methyl )- A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 165 bis 167 °C erhält.
55 IR (KBr), cm-1: vc=0 1780,1720,1680,1640
In ähnlicher Weise erhält man die folgende Verbindung: Diphenylmethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-me-thoxyiminoacetamido]-3- |[l-(3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydro-pyridazinyl)]-methyl )- A3-cephem-4-carboxylat; Schmelz-60 punkt 175 bis 178 C (Zersetzung).
IR (KBr), cm-1: vc=0 1780,1720,1685-1660
Die gleiche Ringschlussreaktion, wie sie oben beschrieben 65 worden ist, wird wiederholt und anschliessend die in Beispiel 6-(3) oder in Beispiel 7-(2) erwähnte Reaktion durchgeführt, wobei man zu den in den Tabellen 24,25 und 26 aufgezählten Verbindungen gelangt.
57
657
Tabelle 24
/N-ir-C— CONH 1 f-S^
CP3COOH.H2N-y ^ ^*^^2
OCH, COOH
(syn-Isomer)
r2
r2
r2
Vf
-N N-CH,
w 3
CH,
✓s
1
-v
0
o, P }—%
-N N-CH.COOH
w 2
0 0
w
-nwn" (ch2)4ch3
CH3 *
cV'
• ■ -v
0
0 0 y ^
-N N (CH,),CH, \ / 2 2 3
r2
r2
o, o y~~<
-N NCH,CH,0C0CH_
\=/ 22 3
0 0 HN irCH, HN
1 3 + 1
-N -N -CH,
V Y
0. 0
y—<
-NwN- (CH2)7CH3
-0
0 0
y-^
-N N- (CH,) cCH, \ / 2 5 3
0 0
M"
-N NCH,C=C-CH,
w 2/ \ 3
0 0
Y
0 0
M /CH
-N N-CH J w ^CH3
q. 0
M
"îl <ch2>l1ch3
0 0
}~i _yO o
0 0
M
-NWN(CH2)3CH3
0 0
-nwn-ch2-(o)
0 0
M
-N ^-CH20C0C(CH3)3
0 0
( /—\ wh \ /
657 135
Tabelle 24 (Fortsetzung)
Q, o
M /CH3 -N N-N
W ^CH3
0
/V
HN ]
1
"Y
0
•Cl
0 0
)—{ -N NCH-CH,
w 2 3
O .0
y~i
-N NH
w
CH CH
"Ò
n
-V
b
0
* Hydrochlorid.
Tabelle 25
q ,N-n C CONH—, TSvl
-
\R18 COOH
(syn-Isomer)
r2
r5
00
— n nch.ch,
w 2 3
nh2-
-chjcooh
0 o
— n nch0ch-, \—/ 2 3
cf3c00h-nh2-
ch,
1 3
-c-cooh
1
ch3
o 0
Vf
— n nh \=/
nh2-
-ch2c00h o 0 —n nch,
cf3cooh-nh2-
-chjcooh
59
Tabelle 25 (Fortsetzung)
657 135
0 0
M /-CH3 — n n-n xch3
cf3cooh-nh2"
-ch2cooh
0
A,
hn
1
n
V
0
hc00h-nh2-
-ch2cooh ch.
1
— n
Y
0
1
hcoöh-nh2-
-ch2cooh
0v /°
M r
—n nch,c=c-ch-
w y \ -
V
0
nh2-
-ch2cooh
0 0
IM" ,0yjO
-n n-o^
w <°>
nh2-
-ch2cooh
0 0 —n^~~^jch_ococ (ch
3» 3 NH2-
-ch2cooh o o
— n nch-cooh w/ 2
nh2-
-ch2cooh
0 o y~(
—n nch-ch, \ J 2 3
hcooh-nh2-
-ch2coo-(o)
0 0
y—^
-n^jch 2ck3
hcooh-nh2-
-ch2c00-^-^
0 0
—n nch..ch, w 2 3
hcooh-nh2-
-ch2cooch2ch3
657 135
60
Tabelle 26
n"tî c— conh , \
v-fJT I
^OCH, O I 1
coor
(syn-Isomer)
r1
r2
-chococ(ch,) ,
1
ch3
P ■
—n nch-ch,
w 2 3
-chococ(ch3)3
ch3
0. ,0
—n nch, y=/ 3
-chococ(ch,), | 3 3
ch3
°, P
y-i
-n n-(ch_).ch, \ / 2 4 3
-chococ(ch,),
1
ch3
V-?
-n n- (ch, ) qch, 2 5 3
-chococ(ch,),
1 j j ch3
0 ,Q -nwn(ch2)7ch3
-chococ(ch,),
1
ch3
ov .0
-nwn(ch2)i;lch3
-ch2ococ(ch3)3
°v /°
m:
-n ^1ch2ch3
-chocooc(ch,) , | 3 3
ch3
°h°
—n nch-ch,
2 3
61
657 135
Tabelle 26 (Fortsetzung)
0 0
-N NCH-CH-\—/ 2 3
-<CH2}3CH3
V^°
—N NCH-CH,
S / 2 3
-CH,C=C-CH,
J \
V
O
Ov ,0
J-^(
—N NCH-CH, \ / 2 3
-CH2OCOC(CH3)3
CHo
1 J
-P
0
-CH2OCOC(CH3)3
CH,
"V
0
-CH2OCOC (CH3)3
vs
-NV
0
-CH2OCOC(CH3)3
f^N
-v
0
-CHOCOC(CH,) ,
1
CH3
CH,
-V
0
-CH2OCOC (CH3)3
O ,0
M /°w°
-N N-< Y
w¥
Die physikalischen Eigenschaften, nämlich die Schmelzpunkte, Infrarot- und magnetische Kernresonanzspektren, der obigen Verbindungen sind dieselben, wie sie gemäss den Beispielen 6,7,11 und 12 erhalten worden sind.
657 135
62
Beispiel 10
(1) Zu einer Suspension von 2,2 g2-(2-Formamidothia-zol-4-yl) -glyoxylsäure in 11 ml N,N-Dimethylacetamid gibt man tropfenweise 1,8 g Phosphoroxychlorid bei einer Temperatur von —20 °C hinzu und lässt das entstandene Gemisch bei der gleichen Temperatur während 2 Stunden reagieren. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 26 ml Methylenchlorid, enthaltend 5,2 g Diphenylmethyl-7-amino-3- {[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl j- A3-cephem-4- carboxylat, bei —30 bis —20 °C versetzt. Nach beendeter tropfenweiser Zugabe wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur während 1 Stunde zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung versetzt mit 70 ml Wasser und 50 ml Methylenchlorid, worauf man noch Natriumhydrogencarbonat hinzufügt, um das Gemisch auf einen pH-Wert von 6,5 einzustellen. Dann werden die unlöslichen Bestandteile durch Filtrieren entfernt. Die organische Schicht wird hierauf abgetrennt, mit 100 ml Wasser und anschliessend mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Wako Silica Gel C-200, Eluierungsmittel: Chloroform: Methanol = 20:1 Volumenverhältnis) gereinigt, wobei man 1,4 g (Ausbeute: 20,0%) Di-phenylmethyl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl) glyoxylami-do]-3- j[l-(4-ethyl-2,3-dioxo -1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)]-ethyl} -A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 140 bis 145 °C (Zersetzung) erhält.
IR (KBr), cm"1:5C=0 1780,1720,1680,1670,1640
NMR (d6-DMSO), 6-Werte:
1,20 (3H, t, J=7Hz, >nch2ch3) ,
3,50 (2H, bs, QrH), 3,69 (2H, q, J=7Hz, ^CH^CHj ),
4,40,5,00 (2H, ABq, J=15Hz,), s. ),
Xch^-
5,30 (IH, d, J=5Hz, Q-H), 6,00 (IH, dd, J=5Hz, J=9Hz, Q-H),
6,50,6,62 (2H, ABq, J=5Hz,), H^H > '
7,04 (IH, s, -chC ), 7,30 (10H, bs, -^5) x 2),
8,64(IH, s, N-jj- ), 8,81 (IH, s, HCONH-),
s h
10,20 (IH, d, J=9Hz, -CONH-), 12,90 (IH, bs, HCONH-)
In ähnlicher Weise erhält man 0,09 g (Ausbeute: 19,2%) Diphenylmethyl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl) -glyoxyl-
amido] -3- {[1- (3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)]-methyll -A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 153 bis 154 °C (Zersetzung).
IR (KBr), cm-1: vc=0 1780,1725,1690,1665 5 NMR (CDCI3+d6-DMSO), 5-Werte:
3,42 (2H, bs, C2-H), 4,96-5,40 (3H, m, s ^ ' C6-H),
X-CH2-
10 5,95 (IH, dd, J=5Hz, J = 8Hz, Cy-H),
h
6,72-7,78 (13H, m, -ci< , ^ ~ , x2),
8,66 (IH, s, , n"FT ), 8,73 (IH, s, HCO-), 15 sAH
9,86 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
(2) Eine Lösung von 7,0 g Diphenylmethyl-7- [2- (2-form-amidothiazol-4-yl) -glyoxylamido] -3- j[l-(4-ethyl-2,3- di-20 oxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl }-A3-cephem-4-carboxylat in 35 ml N,N-Dimethylacetamid wird mit 1,7 g Methoxyaminhydrochlorid unter Eiskühlung versetzt und das entstandene Gemisch während 3 Stunden bei 15 bis 20 °C umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktions-25 gemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 250 ml Wasser und 250 ml Ethylacetat gegossen und die organische Schicht abgetrennt, zuerst mit 250 ml Wasser und hierauf mit 250 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird 30 das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird dann mit 50 ml Diethylether versetzt, und die entstandenen Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 6,1 g (Ausbeute: 83,7%) Diphenylmethyl-7- [2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2- (syn)-35 methoxyiminoacetamido] -3-{[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl J- A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 165 bis 168 °C erhält.
IR (KBr), cm-1: vc=0 1780,1720,1680,1640
In ähnlicher Weise erhält man das Diphenylmethyl-7-40 [2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2- (syn)- methoxyiminoacetamido] -3{[1- (3,6-dioxo-l,2,3,6- tetrahydropyridazinyl)]-methyl j- A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 171 bis 173 °C (Zersetzung).
Die gleiche Oximinierungsreaktion wie die obige führt bei 45 anschliessender Reaktion gemäss den Angaben in Beispiel 6-(2), (3) und/oder Beispiel 7-(2) zur folgenden Verbindung und zu den in den Tabellen 27,28 und 29 erwähnten Verbindungen:
Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Amino-5-bromthiazol-50 4-yl) -2- (syn)- methoxyiminoacetamido] -3-1[1- (4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl j-A3-ce-phem-4-carbonsäure; Schmelzpunkt 147 °C (Zersetzung).
IR (KBr), cm"1: vc=0 1775,1680,1640
63
657
Tabelle 27
(syn-Isomer)
R2
R2
R2
K
-N N—CH,
w 3
A
V
0
0, ,0
-N N-CH.COOH
W 2
0 0
V-/
-N^N- (CH2)4CH3
CH, *
ch'nÀ
-v
0
0 0
y ^
-N N(CH,)_CH, W 2 2 3
R2
R2
0« 0 )~<
—N NCH,CH,OCOCH,
•w 22 3
0 0
X A
HN^TfCH, HN n
1 3 + 1
-N — N. -CH,
V Y
0 0 >—<
-NwN- (CH2)7CH3
-Ç
0 0 -N N-(CH.)kCH-
\ / 25 3
0 0
M
-N NCH_C=C-CH,
w 2/ \ 3
0 0
Y
0 O
M /CH3
-N N-CH N=/ v-CH3
°M°
-NJ'- <CH2>11CH3
0 0
X _/V>°
0 0 ^^
~IW/(CH2)3CH3
0 0
r-\
-NwN-CH2-(O)
0 0 y ^
—N N-CH-OCOC(CH.)-\=s/ 3 3
o o
/—\ VI/
657 135
Tabelle 27 (Fortsetzung)
64
0 0
y—i /ch3
-n n-n v^ch3
0
hn j
1
-n^ 0
-cl
0 0
m
-n nch-ch,
w 2 3
ol ,0 >-<
-n nh w
ch-ch,
fi
■A
-v
0
n
0
Fussnote: Kydrochlorid
Tabelle 28
c /N"il c CONH —i f ^ ^
^sF S .
\R18 COOH
(syn-Isomer)
r2
r5
00
W
— w nch-ch,
\=/ 2 3
nh2-
-ch2c00h
0 0
Vf
— n nch-ch", \—/ 2 3
■ cf3c00h-nh2-
T3
-c-cooh
1
ch3
0 0
Vf
— n nh nh2-
-ch2cooh
0 0
Vf
—n nch,
cf3c00h-nh2-
-ch2c00h
65
657 135
Tabelle 28 (Fortsetzung)
°v 0
H /ch3
— n n-n j
W \
xch3
cf3c00h-nh2-
-ch2cooh
0
A,
hn
1
n
V
0
hcooh.nh2-
-ch2cooh ch.
-!
V
0
1
hcooh-nh2-
-ch2cooh
°x y°
M
—n nch,c=c-ch-
w y \ -
V
nh2-
-ch2cooh
0 0
w ©
nh2-
-ch2cboh
0 0
—n^ ^nch-ococ(ch w 2
3>3 nh2-
-ch2cooh o o
Vf
—n nch-cooh w/ 2
nh2-
-ch2cooh
0 0
Vf
—n nch-ch, \ ' 2 3
hc00h-nh2-
-ch2coo-0
0 0
Vf
-nwjch2ch3
hcooh-nh2-
-ch2c00-^-^
0 0
Vf
—n nch-ch,
W 2 3
hcooh-nh2-
-ch2cooch2ch3
657 135
Tabelle 29
66
.n-fi c— conh
H2N-fs] J "TIJLch^
xoch, o | ,
j coor
(syn-Isomer)
r1
r2
-chococ(ch,)-
1
ch3
0 o h~Ì
—n nch_ch,
2 3
-chococ(ch,),
! 3
ch3
0, ,0
f~{
—n nch, y=/ 3
-chococ(ch,),
1
ch3
o ,0
-n n-(ch,).ch, \ / 2 4 3
-chococ(ch.),
1 3 3
CH3
W
-n n-(ch_)cch, 2 5 3
-chococ(ch,),
1 J J
CH3
w
-n n (ch,) -jch, '■> / 2 7 3
-chococ(ch3)3
ch3
ov a -hwh«ch2,11ch3
-ch2ococ(ch3)3
o«. ,o
-il=/ch2ch3
-chocooc(ch,),
1
ch3
0 .0 —n nch-ch,
v f 2 3
67
Tabelle 29 (Fortsetzung)
657 135
(§4
o
H-
0 p
7~i
-n nch-ch,
\=/ 2 3
-(ch2)3ch3
Vf
—n nch.ch, N / 2 3
—ch_c=c-ch_
2/ \ 3
V
0
0 0
—n nch-ch, S—/ 2 3
-ch2ococ(ch3)3
çh3
-0
0
-ch2ococ(ci^)3
ch, CH3 A
. -v
0
-ch2ococ(ch3)3
0
~nt
0
-ch2ococ(ch3)3
"V
0
-chococ(ch,),
1
ch3
ch, §
0
-ch2ococ(ch3)3
0V .0
M 7oV/o
-N N-<
W©
*Hydrochlorid
Die physikalischen Eigenschaften, nämlich die Schmelzpunkte, Infrarot- und magnetische Kernresonanzspektren, der obigen Verbindungen sind die gleichen, wie sie gemäss den Beispielen 6,7,11 und 12 erhalten werden.
657 135
68
Beispiel U 3,73 (2H, q, J = 7Hz, ^nch^ch 3 ) ,
(1) In einem Lösungsmittelgemisch von 37 ml Trifluoressigsäure und 10,8 g Anisol löst man 7,29 g Diphenylmethyl-7- 3,91 (3H, s, -OCH3),
[2-(2-formamidothiazol-4-yl) -2- (syn)- methoxyiminoacet- s j f amido] -3- {[l-(4-ethyl-2,3-dioxo -1,2,3,4-tetrahydropyrazi- 5 4,42,4,95 (2H, ABq, J=15Hz, ), ^
nyl)] -methyl )-A3-cephem-4-carboxylat, worauf man die so ^>-ch2-erhaltene Lösung während 2 Stunden bei Zimmertemperatur zur Umsetzung bringt. Nach beendeter Umsetzung wird das 5,21 (IH, d, J=5Hz, Q-H), 5,89 (IH, dd, J=5Hz,
Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck J=8Hz, c7-H),
entfernt. Der entstandene Rückstand wird mit 50 ml Diethyl- 10 n -n—
ether versetzt, und die entstandenen Kristalle werden durch 6,65 (2H, bs, 7,46 (lH,s, 11 )'
Filtrieren gesammelt, mit 50 ml Diethylether in ausreichender - - s ä Weise gewaschen und getrocknet, wobei man 5,2 g (Ausbeute: 92,4%) 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl) -2-(syn)- me- 8,59 (IH, s, HCONH-), 9,77 (IH, d, J=8Hz, -CONH-), thoxyiminoacetamido]-3- {[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-te- 15
trahydropyrazinyl)]- methyl )- A3-cephem-4-carbonsäure 12,58 (IH, bs, HCONH)
vom Schmelzpunkt 155 bis 158 °C (Zersetzung) erhält. In ähnlicher Weise erhält man die in der folgenden Tabelle
IR (KBr), cm-1: vc=0 1775,1710,1675,1640 30 aufgezählten Verbindungen.
NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
20
1,20 (3H,t, J=7Hz, >nch2ch-J, 3,49 (2H, bs, Q-H),
Tabelle 30
,13-17-c conh 1
™-u l ch2r2
\0ch3 cooh
(syn-Isomer)
Verbindung
IR (KBrl Smp. (°C) 1 -1
; cm : vc=0
R2
0 p
-N N—CH,
195-198
(Zersetzung)
1775, 1720, 1680-1640
O 0 -NJJ-(CH2)4CH3
122-125
(Zersetzung)
1775, 1680, 1640
O ,0
M
-HJ-|CH2)5CH3
165-170
(Zersetzung)
1775, 1680, 1640
O 0
h-i rOy -N N ( V-0
195-198
(Zersetzung)
1775, 1685, 1650
0 0
-N N (CH_ ) -,CH, \—/ 2 7 3
155-158
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680-1640
H
-N N- (CH2)1;lCH3
144-147
(Zersetzung)
1778, 1685, 1660, 1645
69
657 135
Tabelle 30 (Fortsetzung)
T3
Q
0
186-188
(Zersetzung)
1775, 1710, 1690, 1650
CH CH3
\3
v
218-221
(Zersetzung)
1775, 1670, 1650
n
0
(2) Zu einer Lösung von 5,63 g 7-[2-(2-Formamidothia- Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man zol-4-yl) -2- (syn) -methoxyiminoacetamido] -3- {[l-(4-ethyl- 5,5 g (Ausbeute: 79,6%) l-Pivaloyloxyethyl-7- [2-(2-form-2,3-dioxo -1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl j- A3-ce- amidothiazol-4-yl) -2- (syn)- methoxyiminoacetamido] -3-
phem-4-carbonsäure in 25 ml N,N-Dimethylacetamid gibt 25 ([1- (4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]- me-man 1,52 g 1,8-Diazabicyclo- [5,4,0] -7-undecen und 3,84 g thyl j- A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 140 bis 1 -Pivaloyloxyethyliodid unter Eiskühlung hinzu und lässt das 142 °C erhält.
Gemisch während 30 Minuten reagieren. Nach beendeter IR(KBr), cm-1: vc=o 1780,1740,1680,1640
Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittel- In ähnlicher Weise lassen sich die in der folgenden Tabelle gemisch aus 100 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat gegossen. 30 31 aufgezählten Verbindungen herstellen. In diesem Falle las-Anschliessend wird die organische Schicht abgetrennt, mit sen sich die Verbindungen, wie sie in der Tabelle 1 erwähnt Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesi- sind, auch nach der gleichen Methode wie in Beispiel 6-(l) umsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destilla- herstellen mit dem Unterschied allerdings, dass man anstelle tion unter vermindertem Druck entfernt und der entstandene der Diphenylmethylester die entsprechenden Ester einsetzt. Rückstand mit 50 ml Diethylether versetzt. Die entstandenen 35
Tabelle 31
,n -ir- c conh -1—
HCOMM I I J Q- C„rP,2
OCHj COOR''- (syn-Isomer)
Verbindung
Smp. (°c)
IR (KBr), cm"1: vc=Q
R1
R2
-chococ(ch,),
1 3 3
CH3
o o
M
-n n-ch, W/ J
182-188
(Zersetzung)
1780, 1740, 1680-1640
-chococ(ch3)3
ch3
0 0
h-i
-nwn(CH2)4CH3
120-122
(Zersetzung)
1783, 1740, 1680, 1640
-chococ(ch3)3 ch3
0 0
M
-n n(ch2)5ch3
108-115
1782, 1740, 1680, 1640
-chococ(ch,),
1 3 3
ch3
0 0
M
-n n(ch.)_ch, \—/ 2 7 3
166-168
(Zersetzung)
1780, 1740, 1680-1640
657 135
Tabelle 31 (Fortsetzung)
70
-CHOCOC(CH,),
1 3 3
CH3
0 O
M
-NwN-(CH2)llCH3
117-122
1785, 1745, 1685, 1645
-CH2OCOC(CH3)3
0 0
-N N-CH.CH, \—/ Z. 3
158-160
1780, 1742, 1680, 1640
—CHOCOOCH-CH,
1 2 3
CH3
0 0
M
-N NCH-CH-\—/ 2 3
150-152
1780, 1760, 1680, 1640
*1
ir°
0 0
M
-N NCH-CH,
1 ' A J
160-162
1780, 1680-1630
-+ca2) 3CB3
0 0 -N NCH2CH3
136-141
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680, 1640
-CH-C — CCH, 2/ x 3
0 0 \c/
ii
0
0 0
M
-N N-CH-CH, > ' 2 3
165-168
(Zersetzung)
1810, 1775, 1720, 1670, 1640
-CH2OCOC(CH3)3
° p
M /\
193-195
(Zersetzung)
1775, 1745, 1685,1650
-CH2OCOC(CH3)3
CH-
6
V
0
138-140.
(Zersetzung)
1780, 1750, 1690, 1660
-CH2OCOC(CH3)3
C^3Ji3
N
V
0
158-164
(Zersetzung)
1780, 1740, 1680-1640
*1 Diastereomer
(3) Einer Lösung von 5,5 g l-Pivaloyloxyethyl-7- [2-(2- 60 und 50 ml Wasser versetzt, worauf man das Gemisch durch formamidothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- Zugabe von Natriumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert j[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-me- von 6,0 einstellt. Anschliessend wird die organische Schicht thyl )- A3-cephem-4-carboxylat, erhalten gemäss obigem Ab- abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock-
satz (2), in 27,5 ml Methanol gibt man 1,13 ml konzentrierte net, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter
Salzsäure hinzu, worauf man das Reaktionsgemisch während « vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird dann mit
2 Stunden bei 35 °C umsetzt. Nach beendeter Umsetzung 45 ml Diethylether versetzt und die Kristalle durch Filtrieren wird das Lösungsmittel durch Destillation unter verminder- gesammelt, wobei man 4,65 g (Ausbeute: 88,1 %) 1-Pivaloyl-
tem Druck entfernt und der Rückstand mit 50 ml Ethylacetat oxyethyl-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyimino-
71
acetamido]-3- j[l-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropy-razinyl)]-methyl j- A3-cephem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 148 bis 150 C erhält.
IR (KBr), cm"1: vc=0 1780,1740,1680,1640
NMR (d6 DMSO), 6-Werte:
0,90-1,39(12H,m,-C(CH,k >nch2ch3),
1,52 (3H, d, J = 5Hz, -OCHO-), 3,52 (2H, bs, C2-H),
I
CH3
3,76 (2H, q, J = 7Hz, >nch2ch3),
3,88 (3H, s, -och3),
4,38, 5,04 (2H, ABq, J = 15Hz, Ì
),
ch2-
657 135
5,21 (IH, d, J=5Hz, Q-H), 5,87 (IH, dd, J=5Hz, J = 8Hz, Q--H),
6,61 (2H, bs, ^=<H] ' 6,78 (IH, s, "X 5 - - s H
7,04 (IH, q, J = 5Hz,-OCHO-), 7,22 (2H, bs, -NH2), CH3
10
9,67 (IH. d, J=8Hz, -CONH-)
In ähnlicher Weise erhält man die in der folgenden Tabelle 15 32 erwähnten Verbindungen.
Tabelle 32
■N -n— C CONH
><r y
r
-ch2-r'
-och.
COOR
(syn-Isomer)
Verbindung r!
r2
Smp. (°c)
IR (KBr),
„-1.
c=o
NMR (dg-DMSO), S-V.'erte:
-chococ(ch,),
I J
ch-
o p
M
-n n—ch.,
198-201
(Zersetzung)
1780, 1740, 1680
5
1640
1,19 (9H, s, -C(CH3)3), 1,54 (3H, d, J=5Hz, -OCHO-),
I
C^3
3,30 (3H, s,>N-CH3), 3,54 (2H, bs, C2-H), 3,88 (3H, s, -OCH3>, 4,40, 5,06 (2H, ABq, J=15Hz, Sv ) , 5,24 (IH, d, J=5Hz,
C^2~
Cg-H), 5,91 (IH, dd, J=5Hz,
J=8Hz, C?-H), 6,46, 6,60 (2H,
ABq, J=6Hz, >=< ) , 6,80 (IH, s, H H
"TT ), 7,07 (IH, q, J=BTHz, -CH-) ,
S^H
I
CH,
7,26 (2H, bs, -NH2), 9,74 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
-CHOCOC(GH ),
I J
CH-
O O
M
139-141
(Zer-
-n n- (ch0)ach^ setzung)
1783, 1740, 1680, 1640
0,87 (3H, t, J=7Hz, >N(CH2)4CH3), 1,18 (9H, s, -C(CH3)3), 1,53 (3H, d, J=5Hz, -CHO-),
ch
1,04-1,85 (6H, m, >NCH2(CH2)3CH3) 3,59 (2H, bs, C2-H), 3,72 (2H, t, J=7Hz, >NCH2(CH2)3CH3), 3,91 (3H, s, -OCH3), 4,45, 5,08 (2H, ABq, J=15H2, S. ),
>ch2-
135
Tabelle 32 (Fortsetzung)
72
5,28 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,92
(IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),
6,65 (2H, bs, >=<), 6,85 (IH, H H
s, X), 7,00 (IH, q, J=5Hz, S H
-OCHO- ), 9,82 (IH, d, J=8Hz,
r ch3
-CONH-)
-chococ(ch,),
I 3 3
ch,
0 O
-n n(ch2)5ch.
145-150 (Zersetzung)
1780, 1740, 1685, 1645
0,87 (3H, t, J=7Hz,>N(CH2)5CH3), 1,18 (9H, s, -C(CH3)3),
1,03-1,79 (8H, m,>NCH2(CH2)4CH3), 1,53 (3H, d, J=5Hz, -OCHO-),
CH,
3,60 (2H, bs, C2-H), 3,72 (2H, t, J=7Hz, >NCH2(CH2)4CH3),
3,90 (3H, s, -OCH3), 4,41, 5,09 (2H, ABq, J=15Hz, S ),
5,25 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,90
(IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),
6,63 (2H, bs, ">=<), 6,82 (ih, h h s, X)f 6,98 (IH, q, J=5Hz, S H
-OCHO-), 9,75 (IH, d, J=8Hz,
■I
ch3
-CONH-)
-CHOCOC(CH,),
I 3 3
CH,
O O
•N=,N(CH2)7CH3
170-172
(Zersetzung)
1780, 1740, 1680, 1640
0,88 (3H, t, J=8Hz,>N(CH2)?CH3) , 1,02-1,43 (2IH, m, -C(CH3>3, >NCH2(CH2)gCH3) , 1,56 (3H, d,
73
657 135
Tabelle 32 (Fortsetzung)
J=5Hz, -OCHO-), 3,38-3,83 (4H, CH,
m, >NCH2(CH2)6CH3, C2-H), 3,90 (3H, s, -OCH3), 4,43, 5,11 (2H, ABq, J=15Hz, S- ), 5,28
J-CH2-
(1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,94 (IH,
dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,65
(2H, bs, >=< ) , 6,83 (IH, s, H H
"X'' 7,02 (1K, q, J=5Hz,
s h
—ocho-), 7,15 (2h, bs, -nh_),
r 2
ch3
9,70 (ih, d, j=8hz, -conh-)
-CHOCOC(CH,),
I 3 3
CH,
O 0
M
153-158 (Zer-
N N(CH2)llCH3 setzung)
17 80, 1745, 1675, 1640
0,86 (3H, t, J=7Hz, >N (CH2)l:LCH3) , 1,18 (9H, s, -C(CH3)3),
1,02-1,87 (20H, in, >NCH2(CH2)10CH3), 1,52 (3H, d, J=5Hz, -OCHO-), 3,53 (2H, bs,
I
. ch3
C2-H), 3,70 (2H, t, J=7Hz, >NCH2(CH2)10CH3) , 3,87 (3H, s, -OCH3), 4,38, 5,03 (2H, ABq, J=15Hz, ), 5,20 (IH, d,
ch2-
J=5Hz, Cg-H), 5,85 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,58 (2H, bs, X ) , 6,75 (IH, s, N-n ) ,
S S A
S H
7,01 (IH, q, J=5Hz, -OCHO- ),
r ch3
9,65 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
657 135
Tabelle 32 (Fortsetzung)
74
-ch2ococ'(ch3) 3
0 0
M
-n n-ch-ch, 2 3
145-147
1780, 1740, 1675, 1640
1,01-1,35 (12H, m, -C(CH3)3, >NCH2CH3), 3,47 (2H, bs, C2-H) , 3,70 (2H, q, J=7Hz,>KCH2CH3) , 3,78 (3H, s, -OCH3), 4,30, 5,01 (2H, ABq, J=15Hz, S ),
CÜÄ~
5,14 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,67-
6,06 (3H, m, -0CH20-, C?-H),
6,55 (2H, bs, >=<)/ 6,70 (IH, H H
s, X), 7,12 (2H, bs, —NH_), S H z
9,52 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
-CHOCOOCH„CH,
I 2 3
CH,
O O
-lf~~1>j-ch,ch, V—r 2 3
155-157
1780, 1760, 1680, 1640
1,23 (6H, t, J=7Hz,>NCH2CH3, -OCH2CH3), 1,55 (3H, d, J=5Hz, -OCHO-), 3,53 (2H, bs, C--H),
I ^
C^3
3,76 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3),
3.86 (3H, s, -OCH3), 4,19 (2H, q, J=7Hz, -OCH2CH3), 4,40,
5,05 (2H, ABq, J=15Hz, ),
5,21 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,86 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H), 6,52, 6,65 (2H, ABq, J=6Hz, X ) , 6,74 (IH, s, X") ,
H H S H
6.87 (IH, q, J=5Hz, -OCHO-),
i~
CH3
7,02 (2H, bs, -NH2), 9,65 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
75
657 135
Tabelle 32 (Fortsetzung)
*1
Ä o ¥
*2
0 O
M
-n nch-ch, 2 3
>200
17 80, 1680, 1640
ch-
1,21 (3H, t, J=7Hz,>NCH2CH3) ,
3,67 (2H, bs, C2-H), 3,81 (2H,
t, J=7Hz,>NCH2CH3), 3,99 (3H, s,
-OCH3), 4,17-5,13 (5H, m, ^
-NH©), 5,22 (IH, d, J=5Hz, Cg-H),
5,83 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz,
C?-H), 6,95, 6,77 (2H, ABq,
J=7Hz, >=< ) , 6,95 (0,5H, s,
H H
N'
s' H
X), 7,00 (0,5H, s, X").
H
"J
s h
7,58-8,15 (5H, m,
),
ü-(0
h
9,87 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
(ch2)3ch3
-ch2c = cch3
V
O O
K
N NCH-CH-\—/ z J
139-144
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680, 1640
O O
!K
-n n-ch2ch3
0,63-1,85 (10H, m, -cooch2ch2ch2ch3,>nch2ch3),
3,55 (2H, bs, C2-H), 3,76 (2H, q, J=7Hz,>NCH2CH3) , 3,89 (3H, s, -OCH3), 4,30 (2H, t, J=7Hz, -COOCH2CH2CH2CH3), 4,39, 5,12 (2H, ABq, J=15Hz, S. ),
C^2~
5,25 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,92
(IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),
6,68 (2h, bs, >=<), 6,82 (ih, h h s,X> , 7,28 (2H, bs, -NH-), S H Z
9,79 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
17 3-175
(Zersetzung)
1820, 17 80, 1730, 1680, 1640
1.19 (3H, t, J=7Hz,>NCH2CH3) ,
2.20 (3H, s, -C=C-CH ), 3,53
\ I —i
(2H, bs, C2-H), 3,73 (2H, q, J=7Hz,>NCH2CH3) , 3,84 (3H, s, -OCH3), 4,34, 5,06 (2H, ABq, J=15Hz, ), 5,09-5,30
CH^-
(3H, m, Cg-H, -OCH2Ç=), 5,87
(IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),
6,59 (2H, bs, >=< ) , 6,74 (IH, H H
s, X), 7,17 (2H, bs, -NH-) , S H z
9,62 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
657 135 76
Tabelle 32 (Fortsetzung)
1,24 (9H, s, -C(CH3)3), 2,31 (3H,
CH-
s,)>-CH3), 3,40 (2H, bs, C2-H) ,
-CH2OCOC(CH3)3
■0
0
141-142
(Zersetzung)
1775, 1740, 1650
3,99 (3H, s, -0CH3), 5,01, 5,33 (2H, ABq, J=15Hz, S-. ),
Xcn2-
5,09 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,61-6,14 (3H, m, -0CH20-, C?—H), 6,71 (2H, bs, -NH2),
6,77 (IH, s, ) , 6,86,
s £
7,24 (2H, ABq, J=10Hz, s^H ),
A,
9,34 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
1,19 (9H, s, -C(CH3)3), 2,27 (6H,
C„3 f»3
s, y<CH3), 3,35 (2H, bs, C2-H),
-CH2OCOC(CH3)3
V
156-159 (Zersetzung)
1775, 1740, 1670
S
1640
XCH3
3,86 (3H, s, -OCH3), 5,02, 5,40
ii 0
(2H, ABq, J=15Hz, ),
Xch2-
5,20 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,70-6,14 (3H, m, C?—H, -0CH20-),
6,81 (IH, s, 7'26 <2H'
s S
m, -NH2), 7,98 (IH, s, >-H)
*3
0
II
1,17 (9H, s, -C(CH3)3), 3,43 (4H, bs, C2-H, -NH2), 3,85
-CH2OCOC(CH3)3
0
0
151-153
(Zersetzung)
1780, 1745, 1660
(3H, s, -OCH3), 4,75, 5,01 (2H, ABq, J=15Hz, ), 5,16
J-CHj-
(1H, d, J=5Hz, Cg-H), 5,60-6,08 (3H, m, C?-H, -0CH20-), 6,77
(IH, s, ' 6,89, 7,12 (2H, S H
ABq, J=10Hz, jj^S'' 9,62 (1H' d, J=8Hz, -CONH-)
77
657 135
Tabelle 32 (Fortsetzung)
*3
1,24 (9H, S, -C(CH3)3), 3,53 (2H, bs, C2-H), 4,06 (3H, s, -OCH3),
-ch2ococ(ch3)3
N
0
134-137
(Zersetzung)
1780, 1750, 1680
s
1650
4,70, 5,35 (2H, ABq, J=15Hz,
), 5,25 (IH, d, J=5Hz,
^CHj-
Cg-H), 5,98-6,48 (5H, m, -0CH20-, C7-H, -NH2), 6,88
(IH, s, Nj-) , 7,54, 7,70 (2H,
S ä
ABq, J=5Hz, YH) ' 8,33 (1H' s
A«
—H), 8,59 (IH, d, J=8Hz,
-CONH-)
(gemessen in CDC13>
*3
CH,
1 3
1,18 (9H, s, -C(CH3)3), 1,53 (3H, d, J=6Hz, -OCHO-), 2,28 (3H, s,
1
CH3
-CHOCOC(CH ),
1 J J
CH3
0
143-145
(Zersetzung)
1780, 1740, 1655
•)^-CH3), 3,47 (4H, bs, C2-H, -NH2), 3,89 (3H, s, -OCH3), 4,91, 5,29 (2H, ABq, J=15Hz, ),
J-CHz-
5,22 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,88 (IH, dd, J= 5Hz, J=8Hz,
Cy-H) , 6,92 (IH, s, NJ~>'
s s
6,93, 7,41 (2H, ABq, J=10Hz,
"lf") , 6,96 (IH, q, J=6Hz, -OCHO-), -^H |~
CH3
9,74 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
657 135
Tabelle 32 (Fortsetzung)
78
1,21 (9H, s, -C(CH3)3, 3,65 (2H,
bs, C2-H) , 3,93 (3H, s, -OCH-j) ,
-CH2OCOC (CH3)3
O 0
}-i /°\
-N N—( >0
w¥
154-160
(Zersetzung)
1775, 1750, 1700, 1650
4,44, 5,14 (2H, ABq, J=15Hz,
), 5,28 (IH, d, J=5Hz,
Xq&j-
Cg-H), 5,78-6,76 (5H, m, C?-H,
-OCH-O-, )=K), 6,89 (IH, s, Z H H
X") / 7,36 (2H, bs, NH--) , 3 - H 7,72-8, 27 (5H, m, ^ , —^°)),
9,81 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
*1 Diastereomer
*2 Chlorhydrat (das Salz wird in an sich bekannter Weise hergestellt).
*3 Die gewünschte Verbindung wird durch Umsetzung des Trifluoressigsäuresalzes mit einem Halogenid in Gegenwart von 1,8-Diazabicyclo-[5,4,0]- 7-undecen bei einer Temperatur zwischen — 5 und 0 °C erzeugt.
(4) Eine Lösung von 1,05 g 7-[2-(2-Formamidothiazol-4-yl)- 2-(syn)-methoxyiminoacetamido]-3- ([l-(2,3-dimethyl-
6-oxo- l,6-dihydropyrazinyl)]-methylj- A3-cephem-4-car-bonsäure, erhalten gemäss obigem Absatz (1), in 10 ml Methanol wird mit 0,38 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und das erhaltene Gemisch während 2 Stunden bei 35 °C zur Umsetzung gebracht. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird hierauf mit 10 ml Diethylether versetzt, und die Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 0,43 g (Ausbeute: 84,8%) des Chlorhydrats der
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(syn)-methoxyiminoacetami-do]-3- |[l-(2,3-dimethyl-6-oxo- l,6-dihydropyrazinyl)]-me-thyl j- A3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 250 °C oder darüber erhält.
IR (KBr), cm-1: vc=0 1765,1660,1620
NMR (d6-DMSO), 5-Werte:
45
50
2,20 (6H, bs, -CH3 x 2), 3,18 (2H, bs, C2-H), 3,90 (3H, s, -OCH3),
4,94,5,24 (2H, ABq, J=15Hz, S~^_Ch2- >'
5,10 (IH, d, J = 5Hz, C6-H), 5,78 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz,Ct-H),
6,89 (IH, s, g Xh> ' 7,82 (IH, s, >-h) ,
9,79 (1H, dd, J=8Hz, -CONH-)
Beispiel 12
(1) In ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel 7-(l) lassen 55 sich die in der folgenden Tabelle 33 wiedergegebenen Verbindungen aus den nachstehend wiedergegebenen Ausgangsmaterialien herstellen.
79
657 135
N-ir-C-COOH
\
Ausgangsmaterial (syn-Isomer)
OCH2COOR
NH.
T3Ô-
O ,0
CH..N N-CH_CH, / ^ -5
COOCH «g> ) 2
^tUÌ
/N"n—Ç CONH
o'
V
0 o
M
.N V^NCH 2NWN-CH 2CH3
\
0CH2C00R
COOCH(<o)).
(gewünschte Verbindung, syn-Isomer)
Tabelle 33
Gewünschte Verbindung
Smp. (°c)
IR (KBr), cm"1: vc=0
Rl
-®. -
127-130
(Zersetzung)
1780, 1720, 1685, 1645
-<öP
127-130
(Zersetzung)
1780, 17 20, 1685, 16 35
-CH2CH3
150-152
(Zersetzung)
1780, 1720, 1680, 1645
(2) Die in der Tabelle 34 aufgezählten Verbindungen werden durch Umsetzung der oben erwähnten Verbindungen in ähnlicher Weise erhalten, wie dies in Beispiel 7-(2) beschrieben worden ist.
135
Tabelle 34
80
n-n-c conh 1 f^sv] <l_p hcooh.h2n-(j j ^j_n1ach2n n-ch2ch3
\ 0 I
\ , cooh och,coor z (syr.-Isomer)
Verbindung
R1
Smp. (°C)
IR (KBr) cm 1: Vc=Q
NMR (dg-DMSO), 5-",Hertel
-(ö)
123-125
(Zersetzung)
1770, 1680, 1670, 1630
1,25 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 3,50 (2H, bs, C2-II) , 3,76 (2H, q, J=7Hz,>NCH2CH3), 5,03 (2H, s, -OCH2CO-) , 4,50-5,00 (2H, m, S-^ ), 5,20 (IH, d, J=5Hz,
^cv
C.-H), 5,90 (IH, dd, J=5Hz, J=9Hz,
o
C--H), 6,70 (2H, s, )=*(), 6,98 H H
(IH, s, T ), 7,30 (5H, bs, -((S) ) , S/ H w
8,27 (IH, s, HCOOH), 9,80 (IH, d, J=9Hz, -CONH-)
~t§0
125-128
(Zersetzung)
1770, 1680, 1670, 1635
1,25 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 2,00 (2H,
H H
' m,X>2,80 (4H'm'
), 3,50 (2H, bs, C2-H),
H H
3,75 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 5,00 (2H, s, -OCH2CO-), 4,50-5,00 (2H, m, S\ ) , 5,25 (IH, d,
J=5Hz, Cg-H), 5,95 (IH, dd, J=5Hz, J=9Hz, C?—H), 6,70 (2H, s, ), 6,96 (IH, s, N-ip ) ,
H H
7,30 (3H, m.
H
H H
A
),
8,27 (IH, s, HCOOH),
9,80 (IH, d, J=9Hz, -CONH-)
Tabelle 34 (Fortsetzung)
81
657 135
-CH2CH3
122-123
(Zersetzung)
1770, 1720, 1670, 1640
1,22 (6H, t, J=7Hz, >NCH2CH3, -OCH2CH3), 3,51 (2H, bs, C2-H)
3.76 (2H, q, J=7Hz, >NCH2CH3), 4,18 (2H, q, J=7Hz, -OCHjCH^,
4.77 (2H, s, -OCH2CO-), 4,50-5,00 (2H, m, Sv, ) , 5,24 (IH, d,
'X
CH2-
J=5Hz, Cg-H), 5,91 (IH, dd, J=5Hz, J=9Hz, C?-H), 6,69 (2H, s,
> t 6,96 (IH, s, N-n- ) ,
ü fi ){
S' H
8,27 (IH, s, HCOOH), 9,84 (IH, d, J=9Hz, -CONH-)
Beispiel 13 Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch
(1) Zu einer Lösung von 2,72 g 2-(2-tert.-Amyloxycarbox- Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rück-amidothiazol-4-yl) -essigsäure in 40 ml wasserfreiem Me- stand wird mit 35 ml Diethylether versetzt, und die gebildeten thylenchlorid gibt man 1,06 g N-Methylmorpholin hinzu und 3" Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 3,62 kühlt dann das Gemisch auf — 35 °C. Anschliessend versetzt g (Ausbeute: 90,5%) Diphenylmethyl-7- [2-(2-tert.-amyl-man mit 1,12g Chlorkohlensäureethylester und lässt das Ge- oxycarboxamidothiazol-4-yl) -acetamido] -3- {[1- (4-ethyl-misch bei einer Temperatur von —35 bis -25 °Cwährend 2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)] -methyl )-A3-ce-11 ji Stunden reagieren, worauf man 5,18g Diphenylmethyl- phem-4-carboxylat vom Schmelzpunkt 152 bis 154 °C (Zer-7-amino-3- |[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyra- 35 Setzung) erhält.
zinyl)] -methyl |- A3- cephem-4-carboxylat hinzugibt. Dann IR(KBr), cm-1: vc=o 1780,1720,1685,1640
wird das Reaktionsgemisch während 1 Stunde bei — 30 bis In ähnlicher Weise lässt sich die folgende Verbindung her-
—20 °C und anschliessend während 1 Stunde bei einer Tem- stellen: 6,15 g (Ausbeute: 82,7%) Diphenylmethyl-7- [2-(2-peraturvon —lObis 10 °C zur Umsetzung gebracht. Nach be- tert.-amyloxycarboxamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-{[1-endeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destilla- 40 (3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazinyl)] -methyl)- A3-ce-tion unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird phem-4-carboxylat; Schmelzpunkt 136 bis 139 °C (Zer-dann in 40 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser gelöst. Die orga- setzung).
nische Schicht wird abgetrennt und erneut mit 30 mlWasser IR (KBr), cm-1: vc=o 1780,1720,1665
versetzt. Dann wird das Gemisch mittels Natriumhydrogen- (2) Die in der Tabelle 35 aufgezählten Verbindungen wer-
carbonat unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 7,0 einge- 45 den dadurch erhalten, dass man die im obigen Absatz (1) erstellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 30 ml haltenen Verbindungen in der gleichen Weise wie in Beispiel Wasser und anschliessend mit 30 ml einer gesättigten wässri- 6-(3) umsetzt.
gen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem
COOH
Verbindung
Smp. (° c)
IR (KBr), cm"1: vc=0
NMR (dg—DMSO), S-Wert e :
R2
Vf
-N N—CH.CH,
\ / 2 3
109-115
(Zersetzung)
1775, 1690, 1630
1,20 (3H, t, J=7Hz, >NCH2CH3), 3,50 (2H, bs, C2-H), 3,61-3,81 (4H, m,^NCH2CH3, N-j-CH2"), 4,47, 5,17 (2H, ABq, J=15Hz,
657 135 82
Tabelle 35 (Fortsetzung)
), 5,21 (IH, d, J=5Hz, Cg-H), 5,60-6,02 <3H, m, C?-H, j^3^) , 6,81 (IH,
s, N-n- ), 9,24 (IH, d, J=8Hz, -CONH-) S H
$
>200
1770, 1710, 1670, 1630
.
3,43 (2H, bs, C2-H) , 3,67 (2H, bs, N-jCH2~) , 5,08 {2H, bs, Svj ), 5,16 (IH, d, J=5Hz,
AcH2-
II
0
Cg-H), 5,78 (IH, dd, J=5Hz, J=8Hz, C?-H),
6,76 (IH, s, NX )' 7,01, 7,14 (2H, ABq, S nH
J=10Hz, ), 9,29 (IH, d, J=8Hz, -CONH-)
Beispiel 14
In 48 ml N,N-Dimethylacetamid löst man 6,82 g Diphenylmethyl-7- (4-brom-3-oxobutyramido) -3- }[1- (4-ethyl-2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)] -methyl]- A3-ce-phem-4-carboxylat und 1 g Thioharnstoff und lässt das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur reagieren. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch in ein Lösungsmittelgemisch aus 500 ml Wasser und 500 ml Ethylacetat gegossen und das Gemisch durch Zugabe von Na-triumhydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 6,7 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Anschliessend wird der Rückstand in 33 ml Trifluoressigsäure und 8 ml Anisol gelöst, und das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur umgesetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit 40 ml Diethylether versetzt, und die gebildeten Kristalle werden durch Filtrieren gesammelt, wobei man 4,50 g (Ausbeute: 74,1 %) des Trifluoressigsäuresalzes der 7-[2-(2-Aminothi-azol-4-yl) -acetamido] -3-j[l-(4-ethyl-2,3-dioxo-1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)] -methyl} -A3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 109 bis 115 °C (Zersetzung) erhält.
In ähnlicher Weise lässt sich die folgende Verbindung herstellen: Trifluoressigsäuresalz der 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)- acetamido] -3- |[l-(3,6-dioxo- 1,2,3,6-tetrahydropyrida-zinyl)] -methyl j -A3-cephem-4-carbonsäure vom Schmelzpunkt 200 °C oder darüber.
Die physikalischen Eigenschaften, nämlich Infrarot- und magnetische Kernresonanzwerte dieser Verbindung, sind identisch mit jenen gemäss Beispiel 13-(2).
35
Präparatbeispiel 1 Eine wässrige Natriumsalzlösung der 7-[2-(2-Aminothi-azol-4-yl) -2- (syn)- methoxyiminoacetamido] -3-[[1-(2,3-dioxo- 1,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)] -methyl 1- A3-cephem-4-
40 carbonsäure wird in üblicher Weise behandelt, um ein gefriergetrocknetes und sterilisiertes Natriumsalz zu erhalten. 1 g (Potenz) dieses Natriumsalzes wird in 20 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst, um eine Injektionslöung zu erhalten.
45 Präparatbeispiel 2
1 g (Potenz) des gemäss obigen Präparatbeispiel 1 erhaltenen gefriergetrockneten Produktes wird in 4 ml einer 0,5 gew.-/vol.-%igen wässrigen Lidocainhydrochloridlösung gelöst, wobei man eine verdünnbare Injektionslösung erhält.
50
Präparatbeispiel 3 1 g (Potenz) des gemäss Präparatbeispiel 1 erhaltenen ge-55 friergetrockneten Produktes wird in 20 ml einer 5%igen Glu-coselösung gelöst, wobei man eine Injektionslösung erhält.
Auch die übrigen Verbindungen der Formel I lassen sich in die entsprechenden gefriergetrockneten Produkte (Natriumsalze) oder in Injektionslösungen überführen, indem man 6o sie gemäss den Präparatbeispielen 1 bis 3 behandelt.
C

Claims (36)

  1. 657 135
    PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporinderivate der Formel:
    r-
    N n
    -a conh-
    r
    A
    coor ch2r
    (I)
    R5 für Wasserstoff oder eine geschützte oder ungeschützte Aminogruppe steht; und
    A für eine Gruppe der Formel -CH2- oder eine Gruppe der Formel:
    5 -c- '
    II
    n
    * 18 or oder deren Salze, worin
    R1 für Wasserstoff oder eine Carboxylschutzgruppe steht; R2 für eine Gruppe der Formel:
    10
    o o
    . 6
    -n n—r
    ,7 R
    v»
    steht, wobei R18 Wasserstoff, eine substituierte oder unsubsti-tuierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclische Gruppe oder eine Hy-droxylschutzgruppe oder eine Gruppe der Formel:
    15
    o
    V
    t
    R13
    !
    rRl4
    V
    0
    ^<R15
    \
    ,R19 R20
    steht, worin
    R6 für Wasserstoff, Hydroxyl, Nitro, Carbamoyl, Thio-carbamoyl, Sulfamoyl oder eine substituierte oder unsubsti-tuierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Alkadienyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Aryl-, Aralkyl-, Acyl-, Al-koxy-,Alkylthio-, Acyloxy-, Cycloalkyloxy-, Aryloxy-, Al-koxycarbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Arylsulfonyl-, Heterocyclussulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dial-kylcarbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamo-yl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcar-bamoyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthiocarba-moyl-, Ajylsulfonylthiocarbamoyl-, Alkylsulfamoyl-, Dial-kylsulfamoyl-, Alkoxythiocarbonyl-, Alkylidenamino-, Cy-cloalkylmethylenamino-, Arylmethylenamino-, Heterocy-clusmethylenamino- oder heterocyclische Gruppe oder eine Gruppe der Formel:
    20 bedeutet,worin R19 und R20, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Hydroxyl oder eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Al-koxy-, Aralkyloxy- oder Aryloxygruppe stehen, und die Bindung — bedeutet, dass die Verbindung ein syn-Isomer oder ein anti-Isomer oder ein Gemisch davon sein kann.
    25 2. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für Wasserstoff steht.
  2. 3. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für Wasserstoff steht.
    30 4. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R5 für Amino steht.
  3. 5. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine
    35 Gruppe der Formel:
    -c-
    40
    L18
    -n:
    /
    ,r16
    V7
    steht, wobei R16 und R17, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeuten oder R16 und R17 zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Ring bilden, worin ferner R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14 und R15, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine substituierte oder unsubsti-tuierte Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe stehen und R13 für Wasserstoff, ein Halogenatom, Carboxyl, Sulfo, Carbamoyl, Thiocarbamoyl oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Alkylthio-, Acyl-, Alkoxy-carbonyl-, Cycloalkyloxycarbonyl-, Acyloxycarbonyl-, Aralkyloxycarbonyl-, Alkylsulfonyl-, Cycloalkylsulfonyl-, Aryl-sulfonyl-, Heterocyclussulfonyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkyl-carbamoyl-, Alkylthiocarbamoyl-, Dialkylthiocarbamoyl-, Acylcarbamoyl-, Acylthiocarbamoyl-, Alkylsulfonylcarba-moyl-, Arylsulfonylcarbamoyl-, Alkylsulfonylthiocarba-moyl- oder Arylsulfonylthiocarbamoylgruppe steht;
    R3 für Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe steht;
    R4 für Wasserstoff oder ein Halogenatom steht;
    steht, worin R18 und die Bindung '— die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  4. 6. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R18 für eine substituierte
    45 oder unsubstituierte Alkylgruppe steht.
  5. 7. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Gruppe der Formel:
    50 _c_
    il N
    \)CH3
    55 (syn-Isomer) steht.
  6. 8. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Gruppe der Formel:
    60
    -C-
    II
    N \
    65
    ochjcoor1
    (syn-Isomer) steht, worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
    657 135
  7. 9. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Gruppe der Formel:
    -C-II
    N CH3 \
    O-C-COOR1
    I
    ch3
    (syn-Isomer) steht, worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
  8. 10. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine Gruppe der Formel:
    o ,0
    ^ 6 -n n-r steht, worin R6 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
  9. 11. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R6 für Wasserstoff, eine heterocyclische Gruppe, eine substituierte Alkyl-, Aral-kyl- oder Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
    -N:
    R16
    \Rn steht, wobei R16 und Ri7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  10. 12. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R6 für Wasserstoff, eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
    -n:
    r16 R17
    steht, wobei R16 und R17 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  11. 13. Cephalosporinderivate oder deren Salze nache einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine Gruppe der Formel
    ■yi-.
    steht, wobei R7, R8 und R9 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  12. 14. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass R7,R8 und R9, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe stehen.
  13. 15. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für eine Gruppe der Formel:
    steht, wobei R10, R11 und R12 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  14. 16. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach An-
    lo spruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass R10, R11 und R12, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe stehen.
  15. 17. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass R2 für i5 eine Gruppe der Formel:
    20
    25 steht, wobei R13, R14 und R15 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  16. 18. Cephalosporinderivate oder deren Salze nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R13, R14 und R15, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder eine 30 Alkylgruppe stehen.
  17. 19.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyimino-acetamido] -3- l[l-(2,3-dioxo-l,2,3,4- tetrahydropyrazinyl)]-methyl | -A3-cephem-4-carbonsäure, deren Ester oder Salze nach Anspruch 1.
    35 20.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -carboxymethoxy-iminoacetamido] -3- |[l-(2,3-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyra-zinyl)] -methyl} -A3-cephem-4-carbonsäure, deren Ester oder Salze nach Anspruch 1.
  18. 21.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyimino-40 acetamido]-3-1[1-(4-methyl-2,3-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrazinyl)] -methyl} -A3-cephem-4-carbonsäure, deren Ester oder Salze nach Anspruch 1.
  19. 22.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -carboxymethoxy-iminoacetamido] -3- |[l-(4-methyl-2,3-dioxo -1,2,3,4-tetra-45 hydropyrazinyl)] -methyl)- A3-cephem-4-carbonsäure, deren Ester oder Salze nach Anspruch 1.
  20. 23.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyimino-acetamido]-3- {[l-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahydropy-razinyl)] -methyl 1- A3-cephem-4-carbonsäure, deren Ester so oder Salze nach Anspruch 1.
  21. 24.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -carboxymethoxy-iminoacetamido] -3- {[l-(4-ethyl-2,3- dioxo-l,2,3,4-tetra-hydropyrazinyl)] -methyl} -A3-cephem-4-carbonsäure, deren Ester oder Salze nach Anspruch 1. 55 25.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyimino-acetamido] -3- |[l-(4-isopropyl-2,3-dioxo- 1,2,3,4-tetrahy-dropyrazinyl)] -methyl} -A3-cephem-4-carbonsäure, deren Ester oder Salze nach Anspruch 1.
  22. 26.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn)-methoxyimino-60 acetamido] -3- j[l-(4-dimethylamino -2,3-dioxo-l,2,3,4-te-trahydropyrazinyl)] -methyl}- A3-cephem-4-carbonsäure, deren Ester oder Salze nach Anspruch 1.
  23. 27.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -carboxymethoxy-iminoacetamido] -3- {[1- (4-dimethylamino-2,3-dioxo-651,2,3,4-tetrahydropyrazinyl)]-methyl) -A3-cephem-4-car-bonsäure, deren Ester oder Salze nach Anspruch 1.
  24. 28.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyimino-acetamido] -3- |[l-(2-oxo-l,2-dihydropyrazinyl)] -methyl)-
    657 135
    4
    À3- cephem-4-carbonsäure, deren Ester oder Salze nach Anspruch 1.
  25. 29.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyimino-acetamido] -3- j[l-(3,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyridazi-nyl)] -methyl) -A3-cephem-4-carbonsäure, deren Ester oder Salze nach Anspruch 1.
  26. 30.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -carboxymethoxy-iminoacetamido] -3- ([l-(3,6-dioxo-l,2,3,6- tetrahydropyri-dazinyl)] -methyl)- A3-cephem-4-carbonsäure, deren Ester oder Salze nach Anspruch 1.
  27. 31.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn)-methoxyimino-acetamido] -3- j[l-(3-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyrida-zinyl)] -methyl) -A3-cephem-4-carbonsäure, deren Ester oder Salze nach Anspruch 1.
  28. 32.7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn)- carboxymethoxy-iminoacetamido] -3- {[1- (3-methyl-6-oxo-l,6-dihydropyri-dazinyl)] -methyl)- A3-cephem-4-carbonsäure, deren Ester oder Salze nach Anspruch 1.
  29. 33. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderiva-ten der Formel (I) nach Anspruch 1 und der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    steht, wobei R18 und die Bindung -— die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
  30. 35. Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur s von —50 bis +40 3C ausführt.
  31. 36. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderiva-ten der Formel (I) nach Anspruch 1 und der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:
    10
    xch2c0-a-c0nh-
    .r
    CH2R
    coor
    .28.
    r ch2R
    coor oder ein Salz davon, worin R28 für Amino oder eine Gruppe der Formel:
    R31-R32'
    ~C=C-NH-
    I
    R33
    worin R31, R32 und R33, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder einen an der Reaktion nicht teilnehmenden organischen Rest bedeuten, oder eine Gruppe der Formel:
    oder ein Salz davon, worin X für ein Halogenatom steht und R1, R2, R3 und A die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    H2NCR5 II S
    (XII)
    2S worin R5 die obige Bedeutung hat, umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt. (jV) 37. Verfahren nach Anspruch 36, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Gruppe der Formel:
    30
    -Olli
    N
    18
    steht, wobei R18 und die Bindung 35 gegebenen Bedeutungen haben.
    die in Anspruch 1 an-
    40
  32. 38. Verfahren nach Anspruch 36 oder 37, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 100 CC ausführt.
  33. 39. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderiva-ten der Formel:
    r34.
    R35'
    ?C=N-
    worin R34 und R35, die gleich oder verschieden sind, jeweils Wasserstoff oder einen an der Reaktion nicht teilnehmenden organischen Rest bedeuten, steht und R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    a-cooh
    45
    -.-crr^V-v
    (Ib)
    OR
    18
    coor
    50 in welcher die verschiedenen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung (V) der Formel:
    55
    oder einem reaktionsfähigen Derivat davon an der Carboxyl-gruppe, worin R4, R5 und A die obigen Bedeutungen haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
  34. 34. Verfahren nach Anspruch 33, dadurch gekennzeichnet, dass A für eine Gruppe der Formel:
    -c-
    _ n—n coconh
    Hl*
    60
    n-^ ch2r2
    coor1
    (XIV)
    65
    OR
    18
    oder ein Salz davon, worin R1, R2, R3, R4 und R5 die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel:
    H2NOR18 (XV)
    oder einem Salz davon, worin R18 die obige Bedeutung hat,
    657 135
    umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein Salz überführt.
  35. 40. Verfahren nach Anspruch 39, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C ausführt.
  36. 41. Pharmazeutisches Präparat, das für die Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Menschen und Tieren brauchbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass es eine antibakteriell wirksame Menge eines Cephalosporins oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon nach einem der Ansprüche 1 bis 32 in Kombination mit einem pharmazeutisch unbedenklichen inerten Verdünnungsmittel oder Träger enthält.
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