JPS6064986A - セファロスポリン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、セファロスポリン類の製造法、すなわち、抗
菌剤として有用な 一ノｉ−ビ式 しわされる基を示ず。　Ｊ で表わさｉするセファロスポリン寸たはそのＪ五Ｎのケ
Ｊ造法に則する。

さらに、詳しくは、 一般式 で表わされる化合物と 一般式 で表わされる化合物を、酸の存在下に反応させ、必要に
応じてカルボキシル保ＮＳノ１！；を脱１’ｉｆ１には
塩に変換させて一般式〔Ｉ〕で表わされるセフγロヌボ
リンまたはその塩を製造する方法に関する。

本発明によって得られる７般式〔■〕の化合物ノ抗菌活
性を示すばかりでなく、バクテリアが産出するβ−ラク
タマーゼに対しても安定な性質を示す。このため本発明
化合物は、人ならびＶＣ動物の疾病に対して経口および
非経口によって優れた治療効果を発揮するものである。

本発明の目的とするところに１安価で容易にイ：ｔられ
る一般式団〕の化合物と一般式〔川〕の化合物を酸の存
在下ｒＣ反応させ、一般式〔Ｉ〕の有用なセファロスポ
リンまたはその塩を製造するところにある。

従来、チオロエステル体と７位アミン体との縮合反応は
種々知らＪしているが、いずれもヘテロｇ、Ｇチオ基が
結合した活性チオロエステル体との反応〔特開昭５５−
１５４９８０号、同５６−１５２４８８号。

同５６−７３０８６号など〕が知られているにすぎない
。一方、一般式〔■〕の化合物は、反応性が極めて乏し
いため、前述の公開公報による方法などではｅまとんと
目的物をイ（Ｉることはできない。

このような状況下において、本発明イｔらは、鋭意イｉ
Ｊｉ死を重ねた結果、欣の存在下に一般式〔１■〕の化
合物と一般式ＯＪＤの化合物を反応さぜ、必叡に応じて
カルボキシル保ｈ）５基を脱１わまブ（け！ＩＩ−Ｉ＋
に二変Ｊ負させることによって一般式〔■〕の有用なセ
ファロスポリンまたはその塩が容易にイ（シらｉつるこ
と４・見出し、本発明を完成した。

以下、さらに本発明の詳細な説明する。

なお、車間に：１１書において特にことわらない限！へ
アルキル基とは、直鎖またば分枝４ｒ１状Ｃ１〜１４ア
ルキル、プことえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ローブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ　−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチ
ル、オクチル、ドテシルなど：アルケニルとけ、Ｃｚ〜
１０アルケニル、たとえば、ビニル、アリル、イソプロ
ペニル、２−ペンテニル、フチニルナト；アルキニルと
は、Ｃ２〜１０アル４′ニル、たとエバ、エチニル、２
−プロピニルなど；シクロブルキルトハ、Ｃ３〜フシク
ロアルキル、；Ｚｊト、ｔｉＪ：、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘ
プチルなト；シクロアルケニルとは、０５〜７シクロア
ルケニル、たとえζｄ゛、シクロペンテニル、シクロヘ
キセニル、シクロヘプテニルなど；アリールとは、たと
えば、フェニル、トリル、ナフチル、インターニルナト
；アルアルキル、！ｆｔ、り、！：えば、ベンジル、フ
ェネチル、４−メチルベンジル、ナフチルメチルなど；
アシルとけ％Ｃ１〜１２アシル、たとえば、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、ペンタンカルボ
ニル、シクロヘキサンカルボニル、ベンソイル、ナフト
イル、フロイル、テノイルなど；複ネ環式基とけ、環中
に酸素、硫黄および窒素原子から選定された少なくとも
１個以上の複；：一原子を含む複素環式基、たとえば、
フリル、チェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、チアゾリル、インチアゾリル、オキサシリル、イソ
オキサシリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テト
ラゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリジニル、イミダ
ゾリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、
チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、インドリル、
ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ヒラシニル、
ヒラニル、ピペラジニル、ヒベリジニル、ヘキサメチレ
ンイミノ、モルオリニル、トリアジニル、ベンゾチェニ
ル、ベンゾフリル、ペンゾオギサゾリル、ベンゾチアゾ
リル、グリニル、イソベンゾフリル、イソインドリル、
ベンゾフリル、キノリジニル、キノリル、イソキノリル
など；−ヘロゲン原子とけ、フッ素、塩素、某素、ヨウ
素原子などをそれぞれ君味する。才だ低級とは炭素原子
数１〜５を意味する。

本発明で使用さ）１．ているｆ！ｎ々の用語中に、たと
えば、アルキル、アルケニル、アリール、アルアルキル
、アシル、複素環式基などの用語がある場合も、特にこ
とわらない限り上述した意味を示す。

本明細書におけるーへ−はメチレン基布たけ式ｕ　Ｃ式
中、Ｒ２は水紫原子またば顛換さｉｌていＲ２ いてもよいアルキル、アルケニル、アルギニル、シクロ
アルキル、シクロアルケニル、アルアルキル、アリール
、複素環式基また、はヒドロキシル保または異なって、
ヒドロキシル、アルキル、アルアルキル、アリール、ア
ルコキシ、アルアルキルオキシまたはアリールオキシ基
を示す。）で表わされる基を示し、−はシンまたｋまア
ンチ異性体、またはそれらの混合物でもよいことを示す
。〕で表わされる基を意味する。

ここにおいてヒドロキシル基の保膣基としては、通常ヒ
ドロキシル基の保シう基として使用できるすべての基を
含み、たとえば、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
フラニル、ベンジルオキシカルボニル、４τニトロベン
ジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカル
ボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル％　３
７４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フ
ェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、４−（４−メ
トキシフェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル、１．１−ジメチルプロポキ
シカルボニル、イングロボキシカルボニル、ジフェニル
メトキシカルボニル、２，２，２−）リクロロエトキシ
ヵルボニル、２，２，２−トリフロモエトキシカルボニ
ル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−７ダマンチ
ルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカル
ボニル、８−キノリルオキシカルボニル、ホルミル、ア
セチル、（モノ−、ジー、トリー）クロロアセチル、ベ
ンゾイル寸たけトリフルオロアセチルなどの脱６１（シ
ーやずいアシル基；メメンスルホニル、エメンスルホニ
ル１　トノフルキルスルホニル基；フェニルヌルボニル
、トルエンス／ｌ／　ホ＝　ル％　ナト（Ｄ　７　！Ｊ
−ルスルホニル基訃よびベンジル基、トリブール基、メ
トキシメチル基、。−二トロフェニルスルフェニル基、
２．４−ジニトロフェニルスルフェニル基などのヒドロ
キシル尤の保護基が挙げられる。さらニ、」二で示した
種々の基の１１゛り換基としては、ハロゲン原子、オキ
ソ基、シアン基、ヒドロキシル基れアルコキシ基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、複素環
式基または式−ＣＯＯＲ５、Ｒ９およびＲ１０は同一ま
たは異なって、水素原子、アルキル、アルアルギルまた
はアリール基を示ｆＱ）で表わされる基などが挙げられ
、上で示したｄ々の基は、これら一種以上の置換基で置
換されていてもよい。これらの置換基のうち、ヒドロキ
シル基は前記したヒドロキシル基の保護基で保りされて
いてもよい。

さらに、アミノ基の保護基としては、通′帛アミノ基の
保顧基として使用できるすべての基を含み、Ｚｊ　トエ
”　、２ｐ　２７２　）リクロロエトキシ力ルポニキシ
力ルポニル、０−ブロモベンジルオキシカルボニル、（
モノ−、ジー、トリー）クロロアセチル、トリフルオロ
アセチル、オルミル、　ｔａｒｔ−アミルオキシカルボ
ニル、　ｔｃｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル、３゜４−ジメトキシベンジ
ルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオ
キシカルボニル、４−（４−メトキシフェニルアゾ）ベ
ンジルオキシカルボニル、ピリジン−１−オキシド−２
−イル−メトキシカルボニル、２−フリルオキシヵルボ
ニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１．１−ジメチ
ルプロポキシカルボニル、イソブロアｊＪギシヵルボニ
ル、１−シクロプロピルエトキシカルボニル、フタロイ
ル、スクシニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、
８−キノリルオキシカルボニルなどの脱＾Ｉｔ　Ｌやす
いアシル基；トリチル、０−二トロフェニルスルフェニ
ル％　２．４　７ニトロフエニルスルフエニル、２−ヒ
ドロギルベンシリテン、２−ヒドロキシ−５−クロロベ
ンジリチン、２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレン、
３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレン、１−メトキシ
カルボニル−２−プロピリデン、１−エトキシカルボニ
ル−２−プロピリデン、３−エトキシヵルボニルー２−
ブチリデン、１−アセチル−２−プロピリデン、■−ベ
ンゾイルー２−プロピリデン、１−［Ｎ−（２−メ）キ
シフェニル）カルバモイル〕−２−プロピリデン、１−
ＣＮ−（４−メトキシフェニル）カルバモイル）−２−
プロピリデン、２−エトキシ力ルポニルシクロへキシリ
デン、２−エトキシカルボニルシクロベンチリテン、２
−アセチルシクロへキシリデン、３，３−ジメチル−５
−オキソシクロヘキシリデンなどの脱離しやすい基およ
びジーもしくケトリーアルキルシリル基などのアミノ基
の保護基が挙げられる。

Ｒ１は置換されていてもよいアルキル、アルアルキルま
たはアリール基を意味するが、その置換基としては、た
とえば、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルア
ルキル基、アリール基、アルケニル基、ヒドロキシル基
、アルコキシ基、シアノ基、アミノ基、アルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、
アシルオキシ基、アシルアルキル基、カルボキシル基、
アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキ
ル基、カルバモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキ
ルアミノアルキル基、ＮＮ−ジアルギノ ルアミノアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキ
シイミノアルキル基、アルコキシアルキル基、カルボキ
シアルキル基、スルホアルギル基、スルホ基、スルファ
モイルアルキル基、スルファモイル基、カルバモイルア
ルキル基、カルバモイルアルケニルＪｋ、Ｎ−ヒドロキ
シカルバモイルアルキル基などが挙げられ、前記したア
ルキル、アルアルキルまたはアリール基はこｉｌら−）
ｌＩｌｊ以上の置換基で置換されていてもよい。こｆＬ
らのｌ１ｇ；、　ＪＪ基のウチ、ヒドロキシル基および
アミノ基は、■ζ２のところで説明したヒドロキシル基
およびアミノ基の保画基で保臆されていてもよく、寸だ
カルボキシル基は、後述するＲ５およびＲ５１Ｌのどこ
ろで説明するカルボキシル基の保１、り基で保護さノ１
ていてもよい。

つぎに　Ｒ５およびＨ５＆のカルボキシル基の保護基と
しては、従来ペニシリン卦よびセファロスポリン系化合
物の分野で通常使用さノ１ているものがが挙げられる。

これらのカルボキシル保洒基トシては、接触還元、化学
的還元またはその他の緩和な条件下で処理すれば容易に
脱離するエステル形成基、または生体内において容易に
脱離するエステル形成基などが誉げられる。

この種の保脆基のうち好適な保２２基としては、具体的
に次のものが挙けられる。

（イ）　アルキル基。

（ロ）置換基の少なくとも１つが−・ロゲン、ニトロ、
カルボニルコギシ、アシル、アルコキシ、オキソ、シア
ノ、シクロアルキル、アリール、アルキルスルホニル、
アルコキシカルボニル、５−アルキル−２−オキソ−１
，３−ジオキシ−ルー４−イル、ｉ−インダニル、２−
（ンダニル、フリル、ピリジル、４−イミダゾリル、フ
タルイミド、スクシンイミド、アゼチジン、アジリジン
、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ、Ｎ−低級アルキルビペラジノ、ピロリル、ビシゾリ
ル、チアゾリル、インチアゾリル、オキサシリル、イン
チアゾリル、チアシアグリル、オキサジアゾリル、デア
トリアゾリル、オキサトリアゾリル、トリアゾリル、テ
トラゾリル、キノリル、フェナジニル、ベンゾフリル、
ベンゾチェニル、ペンジオギザゾリル、ベンツｆ　７　
：／　ＩＪル、クマリニル、２．５−ジメチルピロリジ
ノ、Ｉ、４，５，６−チトラヒドロビリミジニル、４−
メチルピペリジノ、４Ｇ−ジメチルピペリジノ、４−（
５−メチル−２−ピロリニル）、４−（２−ピロリニル
）、Ｎ−メチルピペリジニル、１，３−ペンゾジオギザ
ラニル、アル４−ルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル
オキシ、アシルチオ、アシルアミノ基キルアミノカルボ
ニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオギシ
、アリールオキシ、アルアルキルオキシ、シクロアルキ
ルオキシ、シクロアルケニルオキシ、’Ｅｌ　素板オキ
シ、アルコキシカルボニルオキシ、アルケニルオキシカ
ルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、ア
ルアルキルオキシカルボニルオキシ、複素環オキシカル
ボニルオキシ、アルヶニルオキシカルボとル、アリール
オキシカルボニル、アルアルキルオキシカルボニル、シ
クロアルキルオキシカルボニル、シクロアルケニルオキ
シカルボニル、ａｉｍオキシカルボニル、アルキルアニ
リノまたはノ・ロゲン、低級アルキルもしくは低級アル
コキシで置換されたアルキルアニリノである置換低級ア
ルキル基。

（／ウ　シクロアルキル基；低級アルギル置換シクロア
ルキルまたは（２，２−ジ低級アルキル−１，３−ジオ
キソ−ルー４−イル）メチル基。

に）　アルケニル基。

（ホ）　アルキニル基。

（ハ）　フェニル基または置換基が少なくとも１つの前
記（ロ）で例示した置換基より任意に選ばれた置換基で
ある置換フェニル基、または式 で示される基もしくにその１１７ｊ挨ル′；導体（（＋
”＋換９．ｊ・は前記（ロ）で例示した置換基より任意
にノへ１ｒ＝ｔ’　１１．る）、または式 で示されるノ、（もしくはその１１５１換誘尋体（１０
侯〕１１〜は前記（ロ）で例示した置換基より任託［２
％Ｑは１＋る）のようなアリール基。

（ト）　ベンジルまプこＬｌ’、　ｉＱｊ換基が少なく
とも１つの前記（ロ）で例示した置換基より任意；て選
ばれたｉｉ’ｊ換基である置ｂ）ベンジルのようなアル
アルキルノ１１、−０←う　復素猿式基まゾこ妊ｊｌ二
ｉ侯基が少なくとも１つの前記（ロ）で例示した１□−
を換基より任λこに選ＩＸ　ｉ＋た１ンク換基である置
換された跋素猿式基。

（す）　脂猿インターニル、脂猿フタリジルまたはｉｌ
・′ｌ置換基メチルもしくけハロゲンであるそハらのｕ
′Ｃ換誘導体、脂坂テトラヒドロナブチルせたは１べ換
基がメチルもしくはハロゲンであるその置換ｕ＝％体、
トリチル、コレステリル、ビシクロ〔４，４，０）デシ
ルなと。

（ロ）脂環フタリジリデン低級アルキル基蜂たけ置換基
がハロゲンもしくは低級アルギル それらの１ｔ′１換訪導体。

これらの中で特に好ましいカルボキシル基の保諒基とじ
てニＬまたとえば、アットキルル、ジフェニルメチル、
フタリジル、アシルオキシアルキル、アシルオキシアル
アルキル基なトカ誉ケられる。アシルオキシアルキルお
よびアシルレオキシアルアル千ルとしては、具体的に、
たトエば、アセトキシメチル、ビバロイＡ・オキシメチ
ル、プロビオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル
、インブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、
１−アセトキシエチル、１−アセトキシ−ｎ−プロピル
、１−ピバロイルオキシエチル、１−ピバロイルオキシ
−ｎ　−　フロヒル、ベンゾイルオキシメチル、１−ベ
ンゾイルオキシエチル、α−ピバロイルオキシベンジル
、α−アセトキシベンジルなどが挙げられる。

つぎに、Ｒ６は水素原子、・・ロゲン原子、低級アルキ
ル基寸たは式−〇Ｈ２Ｒ７　（式中　１７はヒドロキシ
ル基またはｊｄｊ換されていてもよいアシルオキシ、カ
ルバモイルオキシ、アシルアミノ、アリールもしくは複
素環チオＲ：寸たは３　Ｇンエキンメチレンと炭素−炭
素結合する芳香族枳素猿式基もしくけ３位エキソメチレ
ンと炭素−望素！；ｉ’ｊ合する仇素環式基を示す。）
で表わされる基を示すが、３イ八ンエキソメチレンと炭
ズ・く−炭素結合する芳香族複素６．８式基としてｔｉ
、たとえばチェニル、フリル、早−などが４けられ、さ
らに寸だ、３位エキソメチレンと炭素−蟹素結合する複
素猿弐基としては、たとえＯ」ＷはＩ＞ｉＭ接する５１
紫原子およびスルホニルノｊＩ・と−イバになって、５
員環ま７とは６員環を形１ｊＱする二価の基を示す。）
で表わされるノ，（、プことえば、Ｉ，　２．　６−チ
アジアジン−１，１−ジオキシド、インチアゾリジン−
１，１−ジオキシド基などが埜けられＡ。

さらに具体的には、１−（１，２，３，４−テトラゾリ
ル）、２−　（１，、２，３，４−テトラゾリル）、１
−（１，２，３−）リアゾリル）、２−　（’１，２，
３−　）リアゾリル）、１−　（１，２，４−）リアゾ
リル）、４−＋　（１，２，４−トリアゾリル）、２，
３−ジオキソ−ち２、３．４−テトラヒドロピラジニル
、３，６−シオキソー１．２．３．６−チトラヒドロビ
リダジニル、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジニ
ル、２−オキシー１，２−ジヒドロピラジニル、６−オ
キソ−与６−シヒドロピリミジニル、２−オキソ−ち２
−ジヒドロピリミジニル、１，２，６−チアジアジン＝
１、エージオキシド−２−イル、インチアシリ５ジン−
１，１−ジオキシド−２−イル基などが誉げられる。

なお、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、アシルアミ
ノ、アリール、複素環チオ、３位エキソメチレンと炭素
−炭素結合する芳香族複素環式基および３位エキソメチ
レンと炭素−窒紫結合する複素環式基におけるＩｄ置換
基してけ　１１のところで説明したアルキル、アルアル
キルまたはアリール基の置換基が挙げられ、上で示した
種々の基は、これら一種以上の置換基で置換されていて
もよい。

これらの置換基のうち、ヒドロキシル基およびアミノ基
の保設基としては、Ｒ２のところで説明１−たヒドロキ
シル基およびアミノ基の保内基が摩げられ、カルボキシ
ル基の保ｉｔＭ基としては、Ｒ５ｊ；−よびＨ５ａのと
ころで説明したカルボキシル基の保ＫＪ　’＋（″が挙
げられる。

一般式ＣＩ］の化合物の塩としてｄ、従来ペニシリン及
びセファロスポリン系化合物の分野で周知の塩基性基ま
たｋｉ酸性２Ｉｌ′Ｉ−におけるち（（が？ｔげら〕１
．る。

そのような塩基性基における塩としては、たとえば、塩
酸、硝ＩＩンまたは（Ｉｌｉ［ｌ酸などの鉱１′１夕と
のｊヨ蟹；ンユウ１）２、コハク酸、ギ［ｐ、トリクロ
ロ６に酸またはトリフルオロ酢酸などの有様カルボン酸
との塩；メタンスルホン酸、エタンスルホンｌ’ｉ：２
　、ベンゼンスルホン酸、トルエン−２−スルホン）’
ｉＬ　）ルエンー４−スルホン酸、メシチレンスルホン
ｒ□ＬＸ　（２ｐ４６−トリメチルベンゼンスルホン酸
）、ナックル シー１−スルホンｒ投、ナフタレン−２−メルポン酸Ｊ
フェニルメタンスルホンｆｊｌ　、ベンゼン−１゜３−
ジスルホンｆＪｆ２．）ルエンー３．５−　ジスルホン
酸、ナフタレン−１７５−ジヌルポベバナフタｌ／ンー
２．６−　ジスルホン酸、ナフタレン−２，７−ジスル
ホン酸、ベンゼン−１，３，５−）リス１ルホン：酸、
ベンゼン−１，２，４’−）リスルホンｒ凱ナフタレン
−１，３，５−）リス１ホンｒイ＝などのスルホン１１
でとの塩が挙げられ、また酸性基における塩としては、
たとえば、ナトリウムｉ　ｆｃはカリウＡなどのアルカ
リ金属との塩；カルシウムまたはマダイ、シウムなどの
アルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；プロカイン
、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルア
ミン、１−エフエナミン、　Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ト
リブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン
、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの含蟹率有核
塩ノＩ（との塩かをけられる。

本発明方法の実施態イ）１！について説明する。

本発明は一般式〔■〕の化合物と一般式〔１１〕の化合
物を酸の存在下に反応させ、さらに必要に応じてカルボ
キシル保睦基を脱離オたは塩に変換させて一般式〔Ｉ〕
のセファロスポリンまたにその塩ヲ得る製造法に関する
ものである。

本発明で使用される酸としてｄ１通常のプロトン吊、ル
イス酸またはルイスｌ酸の（１（：化合物が挙げられ、
好ましくは、ルイス酸剤たはルイス「音σ）錯化合物が
用いられる。具体的には、ルイス酸としては、たとえば
三弗化硼素、塩化アルミニウムなどがみけられ、またル
イス酸の部化合物としては、たとえば、ルイス酸とジエ
チルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテルまたｄジーｎ
−ブチルエーテルなどとのジアルキルエーテル胛１化合
物；ギｔ・ｌ〉エチルまたは酢酸エチルなどとのカルボ
ン１ｉｚエステルグＩＸ化合物；酢酸またｄプロピオン
ｒｊりどとの脂Ｎｊｊ　ｒ疫’＆：”ｒ化合物；フェノ
ールなどとのフェノール名・１化合物；またｄアセトニ
トリルまたｄブロヒオニトリルなどとの二）　ＩＪル錯
化合物が童げられる。

特に好ましいルイス酸としては、三弗化硼素が、またそ
の錯化合物としては、三弗化硼素のジアルキルエーテル
錯化合物が挙げられる。

また、この反応においては有機溶媒を用いた場合が好ま
しく、用いられる有機溶媒としては、本反応を阻害しな
い限りいかなるものでもよく、たとえば、ニトロメタン
、ニトロエタン、ニトロプロパンなどのニトロアルカン
類；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸、プ
ロピオン酸などの有機カルボン酸類；ジエチルエーテル
、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、エチレンクリコールシメチ／ｌ／　ｘ　−７７
Ｉ／、アニソール、ジメチルセルソルブなどのエーテル
類；ギ酸エチル、炭酸ジエチル、酢酸メチル、酢酸エチ
ル、修酸ジエチル、クロロ酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル類；塩化メチレン、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタンナトのハロゲン化炭化水素類：スルホラ
ンなどのスルホラン類などが挙げられるが、なかでもハ
ロゲン化炭化水素類が好ましい。寸だ、これらの溶媒を
二種以上混合して用いることもできる。さらに、これら
の有機溶媒とルイス酸で形成される錯化合物を溶媒とし
て使用してもよい。酸および一般式［ＪＤの化合物の使
用量は、一般式〔川〕の化合物に対して等モル以上であ
ればよいが、好ましいのｕｌ　１〜５倍モルである。

この反応は、一般にＯ〜１００’Ｃで行ゎハ５、数十分
〜数十時間で完了する。どの反応の系内６τ水分が存在
するとβ−ラククム壌の開裂など好甘しくない副反応を
惹起することがあるので、反応系内を伽１水の状態に保
つことが重重しい。この条イ′１を満足させるために、
反応系内に適陥々脱水剤、たとえば、熱水硫酸マグネシ
ウム、モｌ／キュラシー中、Ｒ２：ｔ、−よび−は前記
と同じ意味を有する２、）であるものが軽重しい。

このようにしてイｕられた一般式ＣＩ）のセファロスポ
リンまたはその塩は、通常の方法で単離鞘層することが
できるばかりでなく、常法によって１１５”がカルボキ
シル保護基である一般式〔■〕の化合り゛りを、Ｒ５ａ
が水素原子である一般式〔Ｉ〕の化合物またはその塩に
容易に変換することができる。

次に、一般式〔■〕の原料化合物の製造法について説明
する。この化合物は、たとえば、下に示す製造法に従っ
て製造することができる。

（以下余白） （イ）　チオロエステル［ｌｌＶ］　、　［ｆｆ）の製
造プレチン・オプ・ケミカル・ソサイエテイ・オプ・ジ
ャパン土盗、１３２２−１３２４（１９６９）などに記
載の方法によって、ジケテンから一般式［ＩＶ］のチオ
ロエステル体を待ることかできる。

擾た、ジケテンと塩素、臭素々どのハロゲンとの反応〔
ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエテイ、旦ユ
、１９８７（１９１０）］によって得られる４−ハロゲ
ノ−３−オキソ−ブチリルハライドにチオール類を反応
させることにより、一般式〔■〕の化合物を得ることが
できる。

この反応は、溶媒の存在下または不存在下、炭酸アルカ
リ金属、炭酸水素アルカリ金属などの無機塩基またはト
リアルキルアミン、ピリジン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノピリジンなどの有機塩基などの脱酸剤、さらにはプロ
ピレンオキシドなどの脱酸剤の存在下行われる。

反応は、一般に冷却下から加熱下で行われ、１〜１０時
間で完了する。

（ロ）　ニトロソ化反応 一般式〔Ｉ■〕または〔■〕の化合物（ぞ、ニトロン化
剤を反応きせることによって、一般式〔Ｖ、１　ｔたは
〔Ｘ〕のニトロン体を得ることがでキＺ〕。

この反応ｄ通常、泪奴中で行わｉ］、ｌ、・、ρ％ｌ（
としては、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフランなどの反応＆’Ｃ不活性か溶媒
が使用できる。ニトロソ化剤の好ましい例としてｄ１硝
辰ｉ・よびそのル５導体、たとえｉ、ｆ：、ｕＸ化ニト
ロシル、臭化ニトロシルなどの−・ロケン化ニトロシル
；亜硝酸ナトリウノ４、」１１鞘酸カリウムなどの亜イ
１１１酸アルカリ金属ｉｒ、ｘ　；　：＋＋ｒ−付１酸
ブチルエステル％　］Ｉ　（１１１ｔｒ？２ペンチルエ
ステルなどの亜硝ｒｉ２アルキルエステルなどが埜げら
１Ｌる。

才だ、ニトロソ化剤とＩ−て亜硝酸の廖を使用するとき
には、塩酸、硫ｔ’ｓ　ｓギ酸、酢ｔ１：２などグ）炉
わ、くもしくば有うヱにの酸の存在下に反応を行うＣ）
が好ましい。亜硝酸アルキルエステルをニトロソ化剤と
して使用する場合には、アルカリ金ｈアルコキシドのよ
うな強塩基の存在下に行うとよい。

反応は、一般に冷却下から室温下で行われ、１０分から
１０時間で完了する。

（ハ）　エーテル化反応およびホスホリル化反応つぎに
、一般式［Ｖｌまプこけ［Ｘ］の化合物から一般式［Ｖ
Ｉ）才プこｉ：　［Ｖｌ［、：Ｉの化合物を得るには、
一般式〔Ｖ〕まブこは■〕の化合物をエーテル化反応寸
たはホスホリル化反応に付す。

このエーテル化反応およびホスホリル化反応は、特開昭
５３−１３７９８８号、！庁開明５５−１０５６８９号
、特開昭５５　１４９２９５号などに記載のエーテル化
反応およびホスホリル化反応によって行うことができる
。

たとえば、アルキル化反応は常法に従って行うことがで
きる。反応は、一般に一２０〜６０℃で行われ、５分か
ら１０時間で完了する。

溶媒としては、本反応を阻害しない限りいかなるもので
もよく、たとえば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン
、酢酸エチル、酢酸ブチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミ）、Ｎ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド、水など、甘たはこれらの混
合物などが用いられる。

アルキル化剤としては、たとえは、ヨウ化メチル、臭化
メチル、ヨウ化エチル、臭化エチル々とのハロゲン化低
級アルキルｓ’　？ｌｌｆ　ｆｌ：ｉニジメチル、Ｑｅ
ジエチル、ジアゾメタン、ジアゾエタン１りｌｄ　ｐ　
−）ルエンスルホン酸メチルなどが用いられる。ジアゾ
メタン、ジアゾエタン以外のアルキル化剤を用いるとき
ｔま、一般に炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアル
カリ金わ３の炭酸塩、水畝化ナトリウム、水酸化カリウ
ム々どのアルカリ金属の水ｒｉり化物、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンなどの塩基の
存在下に行う。

に）ハロゲン化 一般式［ＶＩ：］の化合物に、ノ・ロゲン化剤を反応さ
せることによって、一般式〇・１１〕の−・ロゲン体が
得られる。ノ・ロゲン化剤としては、臭素、塩素などの
−・ロゲン；塩化スルフリルなどのノ・ロゲン化スルフ
リル；次亜塩素醒、次亜臭素酸、次ＴＩＪ４　Ｌｉ、５
．　’ｊ＋ζ酸ナトリウムなどの次亜ノ・ロゲン酸また
はその塩；Ｎ−プロモスクシイミド、Ｎ−クロロスクシ
イミド、Ｎ−ブロモフタルイミドなどのＮ−ノ・ロゲン
化イミド化合物；ピリジニウムハイドロブロマイド・パ
ーブロマイド、２−カルボキシエチルトリフェニルホヌ
ホニウムｅパーブロマイドなどのパーブロマイド化合物
などが挙げら７″１５る。

この反応は、通常溶媒中で行われ、溶媒としテは、塩化
メチレン、クロロホルムなどの７・ロゲン化炭化水素；
酢［夜、プロピオンｌ、１菱などの有機酸；テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテルなど、反応に悪影
響を及は芒ない溶媒が誉けられる。

反応は、一般に冷却下から加温下で行われ、３０分〜２
４時間で完了する。

に）閉板反応 つぎに、一般式日１１〕寸たけ〔ＩＸ〕の化合物にチオ
尿素類を反応させわ、ば、一般式［１１ａ〕ｉ′ｋに［
：ｌｌｂ〕の化合物がイ（）らノする。この反応は、通
常溶媒中で行わｉする。溶媒としては、本反応を１≦１
１害しない限りいかなるものでもよいが、たとえば、水
、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキザン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピリドンなど
、またけこれらニイ庫以上の混合溶媒が用いらズする。

脱酸剤の添加は、特に必要としないが、セファロスポリ
ン骨格に変化を与えないＲη囲の脱１（り剤を添加する
と円滑に反応が進行すＺ）こともある。この反応に用い
られる脱酸剤としてＶま、水「変化アルカリ金属塩、炭
「伎水素アルカリ金１ｆ’：塩、トリエチルアミン、ピ
リジン、Ｎ、Ｎ−ジメ“Ｊ′ルフニリンなどの無彩ｊ！
：ｔたｋ」′有（差」λ１１基などがη：げらｆＬる。

反応は一般ＫＱ〜１００”Ｃの範囲で行われる。

通常、一般式〇１１〕または〔ｆＸ〕の化合物に対し、
それぞれ１〜数当量のチオ尿素類が用いらｉする。

反応時間は、通、常１〜４８時間、好すしくに１〜１０
時間である。

以上説明した各々の反応において得ら７′ｌる化合物ｔ
」、常法によって単離および分部（シン体、アンチ体な
どの異性体の場合）することができるし、まプこ、単離
およ・び分離を行わず２次の反応に使用することもでき
る。

壕だ、一般式〔■１〕の化合物は、たとえば、７−アミ
ツセフアロスボラン酸をｔ〜；？の存在下に、通常の三
位変換反応（特願ｆｉｔ；　５７　２００３８２号、同
５７−２０６８７３号、同５Ｂ−６７８７１号、同５８
−１１３５６５号、同５８−１１４３１３号など）を行
い、その後４位のカルボキシル基に保設基を心入すると
とｒ（よって得られる。

つぎに、本発明を参考例および実施例を淳げて説明する
が、本発明は、これＶＣ限定されるものでにない。

参考例１ （１）水３３０ｍｅに亜硝酸ナトリウム３８．Ｏｆおよ
び３−オキソチオ醋酸−８−メチルエステル６６．１７
を加え、５〜Ｂ’Ｇで攪拌下４Ｎ−仔ｆｊ　ｌ浚２１０
ｄを３０分を吸して滴下する。滴下終了後、同温度で３
０分間反応させた後、反応液を酢酸エチル５００ｍｅ中
に心入する。有機層を分取し、水５００ｍ１で洗浄した
後、ツｊ１１水硫酸マグ坏シウムで乾燥させ、減圧下に
溶媒を留去する。ａらｉ′また残留物を炭αナトリウム
１０６ｆを含む水溶液６５０ｍ／に溶解させた後、メタ
ノール１５０ｍ１を加える。

この溶液にジメチル硫酸７５．７２を１５〜２０℃で簡
下しメこ後、同温度で２時間反応させる。ついで、反応
液を酢酸エチルＩＰ中に導入した後、有機層を分取し、
水３００−で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
させる。減圧下に溶ＩＪｉ；を留去し、得られた残留物
を減圧蒸留すれば、沸点８０〜８６℃／　２　ａｍ　Ｈ
ｇを示す２−メトキシイミノ−３−オキシチオＷ６１−
ｓ−メチルエステル（シンおよびアンチ体の混合物）　
６０．４９　（収率６８．９俤）を得る。

この混合物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲ
ルＣ−２００，溶出溶媒；ｎ−ヘキ・リーン−ベンゼン
）にて分離精ＤＡすれば、各々油状物の２−（シン）−
メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８−メチルエス
テルおよび２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−Ｓ−メチルエステルが得られる。

０２−（シン）−メト二せジイミノ−３−オキソチオＹ
Ｒ４酸Ｓ−メチルエステル ＩＲ（ニート）ｃｒｒＬ−１；νＣ＝０　１７２０，１
６９０．１６７ＯＮ、ＭＲ（ＣＤＣｔ３）δ値； ２．４２（３ＩＩ、ｓ）。

２．４８（３Ｉｔ、ａ）？ ４．１８（３ｎ、ｓ） ０２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪
酸−８−メチル５Ｌステル ＩＲ（ニー）　）ｃｔｒｒｌ；シＣ二ｏ　１７５０，１
６８ＯＮＭＲ（ＣＤＣｔ３）δ値； ２．４１（３Ｈ１Ｓ）。

２．４２（３Ｈ、ａ　）　。

４．１６（３Ｈ、ｓ　） ｆ２１　（１１で得られた２−メトキシイミノ−３−オ
キソチオ酪酸−８−メチルエステル（シンおよびアンチ
体の混合物）１０．Ｏｆを１．４−ジオキサン１５０ｍ
１に溶解させ、ピリジニウム・・イドロブロマイド・パ
ーブロマイド２０．１４を加えて、室温で４時間反応さ
せる。ついで、減圧下に溶／Ｉ１．’；を留去し、得ら
ノまた残留物に酢酸エチル１００〃ｄおよび水１００＋
ｎ６を加える。有４洩層を分取Ｌ、５優亜硫酸水素す）
　ＩＪウム水溶液１００ｍｅ、水１００ｍＣおよび飽１
０食塩水１００ｍ／で川ｉね欠（ｔ’Ｑ浄した候、ｊ４
ｊｌ、水イド１ε酸マグネつウムで乾燥させる。、、）
、ｊ、、川下に溶媒を留去すれは、４−ブロモ−２−メ
トキシイミノ−３−オキソチオ酪を伎−ｓ−メチルニス
デル（シンおよびアンチ体の混合物）　１１．Ｇ７（収
率８０．０係）をイＳする。

この混合物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲ
ルＣ−２００、溶出溶媒；ｎ−ヘキサンーベンゼン）Ｋ
て分Ｆｊｉ［Ｉ　＃１」’ＡＵすｉＥ、　＆：Ｊ２、各
り油状物の４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ
−３−オキソチオＤｔ：１　酸−Ｓ−メチルエステルお
よび４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイミノ−３
−オキソチオＢ’６ｔｉ１２　Ｓ−メチルエステルがイ
４Ｉちれる。

０４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−３−オ
キソチオ酪酸−８−メチルエステル ＩＲに−トルｍ−１；シＣ＝０　１７０５，１６６５Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣＩ；）δ値； ２．５２（３Ｈ，ｓ　、−８ＣＨ３）。

４．２１（３Ｈ，ｓ、−０ＣＨ３）。

４．４２（２Ｈ，ｓ、ｎｒｃａ２−） ０４−ブロモー２−（アンチ）−メトルシイミノ−３−
オキソチオ酪酸−８−メチルエステル ＩＲ（ニー））Ｃｍ−”；　νｃ＝ｏ　１７２０，１６
５５ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）δ値； ２．４１（３）ｘ、ｓ、ＳＣＨ３）。

４．２１（３Ｈ，ｓ、ＯＣＨ３）。

４．２３（２Ｈ，８、ＢｒＣＨ２→ （３）　チオ尿素３．３７をＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド５０ｍｅに溶解さぜ、水冷下、（２）で得られた４
−プロモー２−メトキシイミノ−３−オキソチオ市ｄ−
８−メチルエヌテル（シンおよびアンチ体の混合物）１
０．０２を加えた後、室温でＩ　Ｄｉ！Ｉ′１ｉｉ１反
工ＩＳ−させる０　ついで翫反応液を、ｌ’ｔ’Ｉ’　
１４’！工チル１５Ｑｍｇおよび水１０（ｂ＋＋ｅの況
合溶Ｉ／、ｌ中ヘヘｔト入し、炭酸水素ナトリウムでｐ
　１１７．Ｑに調・１１ミする。

有機層を分取し、水１００ｍ／！および飽メ１１ｊす、
；４水１００ｍｊ！で順次洗浄した％、ｆ！１ｑ水イｌ
１ｊｊ　＋獄マグネシウムで乾保さぜる。減圧下に溶媒
を留去し、イＩＩられた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（ｆｆ１ｌ　光シルカゲルＣ−２００、溶出溶１．
’＾；ベンゼンー酢酸エチル）で分離、１１”ｔツノす
れは、融点１７８〜１７９℃を示す２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノ
チオ酢酸−Ｓ−メチルエステル４．．６ｆ（収；修！５
０．５％）、ＩＪ−よひＡｔ嘲に点２００℃以上を示す
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（アン
チ）−メトキシイミノチオ酢酸−８−メチルエステル１
，６　ｙ　（収率１７．６係）を得る。

０　２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
シン）−メトキシイミノチオ酢１皮−−Ｓ−メチルエス
テル ｘｎ（Ｋ−ｓｒ　）　ｃｍ−Ｌ　；　νｃ＝ｏ　１７７
５，１６６ＯＮＭＲ（ａ　６−ＤＭＳＯ）δ値； ２．４８（３Ｈ，ｓ　、５ＣＨ３）。

８．９８（，３ｎ、ｓ　、−ｏｃｐｒ３）。

７．１１　（２１１、ｂｓ　、−ＮＨ３）０　２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（アンチ）−メ
トキシイミノチオ酢酸−８−メチルエステル Ｉｎ　（Ｋ　ｎ　ｒ　）　ｃｍ−”　；　シＣ−０１６
６ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値； ２．４０（３Ｈ，ｓ　、５ＣＨ３）。

４．２５（３ｎ、ｓ　、−０ＣＨ３）。

９．５０　（２ＨＨｂｓ、ＮＨ２） 参考例２ ｆｌ）　３−オキソチオ酪＋ｔｐ−ｓ−エチルエステル
１０、Ｓｌをａａ　ｒ・ｉ２６０ｍｌに溶ブ・）ｔ、さ
せ、１５〜２０℃に保ちながら亜硝酸ナトリウム５．８
１を１０分間を要して加える。同温度で５０分間反応さ
せた後、反応液を酢酸エチル３００扁および水１００ｍ
１．の混合溶媒中に尋人する。有機層を分取し、飽和食
塩水５０づで洗浄した後、無水硫１’ｆ！マグネシウム
で乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。ｍられた残留物
を炭酸ナトリウム１４．Ｅｌを含む水溶液２００ｍ／に
溶解させた後、メタノール７０〜を加える。この溶液に
ジメチル硅酸９．７　ｆを５〜１０℃で滴下した後、室
温で６０分間反応させる。

ついで、反応液を酢酸エチル１５０ｍｅ中に導入した後
、有機層を分取し、水５０ｍｅおよび飽１（１食塩水３
０ｒｎ１．でル°１次洗浄した後、蕪水硫ｊ霧マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒な′ｌｉｉ去し、得ら
れた残留物を減圧蒸留すｆｌ、　１１”、沸点９５〜１
００℃／　１　ｒｒｒｍ　１（１を示す２−メトキシイ
ミノ−３−オキソチオ醋酸−８−エチルエステル（シン
およびアンチ体の混合物）７．０ＩＰ（収率５＞３．０
　％　）を得る。

この混合物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲ
ルＣ−２００，溶出溶媒；　ｎ−へキザンーベンゼン）
Ｋで分離精製すれば、各り油状物の２−（シン）−メト
キシイミノ−３′−オキソチオ酪酸−８−エチルエステ
ルおよび２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソ
チオ酪酸−３−エチルエステルが得られる。

０２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸
−８−エチルエステル エＲ（＝−））　’ｃｎｒ−，”　ｓ　シＣ−０　１７
００．　１６７ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ値； １．３３（３Ｈ、ｔ　、Ｊ＝７Ｈ２、−ＣＨ２ＣＨ３，
）　。

８．１０（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７Ｈ２，−ＣＨ，−ｃ）
Ｉｎ）。

４＋、１３（３Ｈ，ｓ、　０Ｃ１ｆ３）０２−（アンチ
）−メトキシイミノ−３−オキソチオｆｆａ　ｉ唆−Ｓ
−エチルエステルＩＲに−ト）　Ｃｍ−１ｉ　νｃ＝ｏ
　１７３０．　１６７５．　１６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ
２）δ値； １．２９（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、−Ｃ１１２ＣＨ
３）　。

２．３６（３Ｈ，８、ｃ）Ｉ３ｃｍ）　ｍ純 ２．９９　（２Ｈ−ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、ＣＨｚＣＨ
ｓ　）　。

４．１１（３Ｈ、ｓ　、０ＣＨ３） （２）　（１）で祷られた２−メトキシイミノ−３−オ
キソチオ酪Ｎ？　ｓ−エチルエステル（シンおよびアン
チ体の混合物）を参考例１−１２１および（３）と同様
にして反応させ、ブロモ体（シンおよびアンチ体の混合
物；収率７６．５　％　）および１力項体（シン体；収
率４９０条、アンチ体；収率１６．５％）を得た。なお
、これらを分ＹｔＧ　ｌ−たもぴ）σ）物性Ｖま下記に
示す通りである。

０４−ブロモー２−（シン）−メトキシイミノ−３−オ
キソチオ酪Ｇｌｙ　−Ｓ−エチルエステル 油状物 Ｉｎ（＝−ト）ｃｔｎ−”；　νＣ＝０　１７００．　
１６６５Ｎｌｌ（Ｒ（ｄ６−ＤＭＳ　Ｏ）δ仙；１．３
１　（３ＩＩ’、　ｔ　、　Ｊ＝７Ｈ２，−（Ｊ（２Ｃ
Ｈ，、）　。

３．１４　（２Ｉｌ　、　ｑ　、　Ｊ＝７Ｈ２、＝ＣＨ
２ＣＩＩ３）　。

４．２０　（３Ｈ、ｓ　、　ｏｃｕ３）　。

４．６９（２Ｈ，ｓ、ＢｒＣＨ２−） ０４−ブロモ−２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−
オキソチオ酪酸−８−エチルエステル 油状物 ＩＲに−）　）　Ｃｍ−１；　νｃ＝ｏ　１７２０．　
１６６ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値； １．２５　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈ２、−ｃＨ２ａｎ
、、）　。

３．０１　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７１１Ｚ　、　−ＣＨ
２ＣＨ３）　。

４．１４　（３Ｈ、８、−０ＣＨ３）　。

４．５９（２Ｈ，！Ｉ、ｌ１ｒＣＨ２−）０　２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−メト
キシイミノチオ酢ｎ？−８−エチルエステル 融点１５２〜１５３℃ Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）Ｃｍ−”　ｉνｃ＝ｏ　１７２５
，１６ｓ５Ｎｈｒｔｎ（ａ６−ＤＭＳＯ）δ値； １．２９（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２，−ｃｏ、ｃａ、）。

８．１２（２ＩＩ　、ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、　−臘ＣＩ
（３）　。

８．９５（３Ｈ，Ｓ＋’　０ＣＨ３）。

６．９８（ＩＩＩ　、　ｓ　、８天層。

７．４０　（２ｎ　、　ｂ＋＋　、　−Ｎ）Ｉ、）０　
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（アン
チ）−メトギシイミノチオｒ１’ｔ：＋貸−８−エチル
エステル 融点１０２〜１０３”に Ｉ　Ｒ（ＫＢ　１　）ｃｍ−１ｉνＣ＝０　１６６０Ｈ
ｈｑｎ（ａ６−ＤＭｓｏ）　δｆ１ハ；１．２５（３Ｊ
、（、ｔ　、Ｊ＝７１１ｚ、−ＣＨ２ＣＨ３）。

８．００Ｃ２１（、ｑ、Ｊ””７１工Ｚ、　−山ＣＨ３
）。

４ＩＩＯ（３Ｈ，ｓ　、−０ＣＨ３）。

７．２１　（ＩＩＩ　、ｓ　、スρ。

７．４９　（２１１、ｂｓ　、Ｎｌｌ２）参考例３ （１）３−オキソチオｒｉ（５ｊ９　Ｓ　Ｌｃｒ　ｔ−
ブチルエステル１．７４Ｆを酢ｎ’ｊ　１０ｍｌ　Ｋ溶
ｆｐＦさぜ、１５〜２　（＋”Ｃに保ちながら亜硝酸ナ
トリウム０．８１　ｆを１０分間を要して加える。室温
で５０分間反応させた後、反応液を酢１設エチル５０ｍ
１および水３０ｍ１の混合溶婬中に尋人する。有機層を
分取し、飽第１１食塩水２０　ｍＡで洗浄した後、熱水
傭ｔ」（マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去
する。

得られた残留物に６．８％ジアゾメタンのジエチルエー
テル溶液１３ゴを加え、室温で６０分間反応させる。つ
いで、反応液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグーラフイー（和光シリカゲルＣ−２００、
溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢ｅβエチル）にて精製すｉ
ｔば、油状の２−（シン）−メトキシイミノ−３−オキ
ソチオ酪酸−８−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．０８ｒ
（収率４９．７％）を得る。

ＩＲに−）　）　Ｃｍ−”　；νＣ＝０　１６９５．　
１６６５．　１５８ＯＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ値； １．５９（９Ｈ，ｓ　、−ｃＣＣＨ３）３）　。

２．４０　（３Ｈ、ｓ　、　ｃｌ（３−ｃ−）　。

♂ ４．１５（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３０）。

＋２）　ｍで得られた２−（シン）−メトキシイミノ−
３−オキシチオ酪らｌ　−Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルエス
テルを参考例１−ｆ２）および（３）と同様に反応させ
て一ブロモ体（シンＡおよびアンチ体の混合物；収率８
２／Ｉ５）および閉環体（シン体；収率５４．２％　、
アンチ体；収率２０．３％）を得た。なお、とｉｚらを
分離したものの物性は下記に示す通りである。

０４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−３−オ
ギンチオ酪酸−３−ｔＣｒｔ−ブチルエステル 油状物 Ｉｎ（ニート）ｃｍ、−１；νＣ＝０　１７０５．　１
６（ｉ。

ＮＭｎ　（ＣＩ）Ｃ＋３）δ値； １．５８（９Ｉｉ、ｓ　、　Ｃ（ＣＨ３）５　）　＋４
．２１（３１ｉ、ｓ　、−ｏｃｎ３）。

４．４２（２Ｈ、ｓ　、　ＢｒＣＨ２）０４−ブロモ−
２−（アンチ）−メトキシイミノ−３−オキソチオｆＭ
ｉｊ　ｒｉ’ｌ：　−Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルニスデル 油状物 ｌｎに−）　）ｃｍ−１；シＣ−０　１７３０．　１６
５５ＮλＩＲ（ｃＤｃｌ、）δ値； １．５４　（９Ｈ’、　ｓ　、　Ｃ（Ｃ１ｌｓ　）ｉ　
）　＋４、．１８（３ｎ、ｓ、−ｏｃｎ３）。

４．２２（２１ｉ　、　ｓ　、　ＢｒＣＨ２−）０　２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）
−メト４・ジイミノチン＋　ｆ’！’Ｉｉ　ｌ″（ター
Ｓ　−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１ｉνＣ＝０１６６ＯＮＦ／ＩＲ
（ＣＩ）Ｃ＋３）δ値； １．６０（９１１，ｓ、−Ｃ（ＣＩＩ３）＋１）。

４．０１（３Ｈ，ｓ　、　０ＣＨ３）　。

（３，１２（２１１、ｂｓ　、　Ｎ１（２）　。

６．７２　（ＩＨ、ｓ　、ス） ０２−（２−アミノテアソ゛−ル−４−イル）−２−（
７ンｆ　）−メトキシイミノザーオ６’ｖ　ｆ１λ−Ｓ
　−ｔｅｒｔ−ブチルニス戸ル ■Ｒ（ＫＢｒ　）ｃｍ、−”　；νｃ＝ｏ　１７２５．
１６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）　δ　１直　； １．５３（９１１，ｓ　、−Ｃ（ＣＨ３）３　）　＋４
゜１２（３ｎ、　ｓ　、　−ＯＣＨ，、）　。

５．８５（２Ｈ，ｂｓ　、　−ＮＨ２）　。

７．３５（１）ｉ、ｓ　、　；ｙｃＩ、）参考例４ （１）　ジケテン８，４９を無水塩化メチレン４０ｍｅ
ｌｒＣｆ容解させ、−４０℃に冷却し、−４０〜−３５
℃に伯♂ちながら只素１４・、４２を６０分間を要して
滴下し２だ後、−３０〜−２０°Ｃで３０分間反比重さ
−Ｕイ′・。一方、エタンチオール７．４８ｉｉＰ：ｔ
＝−よびン゛ロヒレンオＡ−シト５．８４ｒを無水塩化
メチＩ／　ン６０　ｍｅ　Ｖｃ浴解させ、−４０℃に冷
却した後、この中へ上１．己反応液を導入する。ついで
、６０分間をジして”ｌ！ｆｉ１旨、トで昇温し、さら
に同温朋で６０分間反応させる。反応液を５℃の水１０
０１ｇ中にど７人し、炭１′（、水、ｉにナトリウムで
ｐＨ６，０に調整する。有接１（ｊを分取し、飽和食塩
水３０ｍ１で洗浄した後、ケ水％！ｒｒ・そマグネシウ
ムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去１２、得られた残
留物を減圧蒸留す１ＬｔｒＸ、沸点ＩＪＯ〜１２０°Ｇ
／４間）Ｉｉ／を示す４−ブロモ−３−オ・■ソチオ酪
酸−８−エチルエステル１１．８グ（収；ネ゛５８．０
幅）をイ；）る。

ＩＲ（ニー）　）ｒｊｎ−１ｉνＣ＝０　１７２５．　
１６７５．　１６２５Ｎ八４Ｒ（ＣＤＣＩ　３）　δ　
イル　；１．３３（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｊｉｚ　、　
−Ｃ１１２ＣＪＩ、　）　。

８．０５　（２１１、ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　、−ＣＨ２
ＣＨ３）　。

８．９　ｓ　（２ＨＸ″−ｓ、ＢｒＣＨ２Ｌ３′ ２ ４＋、０４（２ｕｘＨ，ｓ、−ｃｏｃｕ２ｃｏ−）。

４．２１　（２１１Ｘ”　、　ｓ　、　ＢｒＣｌＩ２−
　）　、。

５．８３（１ＨＸ１，８　、　〉Ｃ＝ＣＩＩ−）（なお
、この化合物においては、ケト型：エノール型：ｌ；２
：１で存在する為このよう々表記法を用いた。） ＋２１　（＋）で得られた４−ブロモー３−オキソチオ
酪酸−８−エチルエステル１．１３ｆを酢酸６　ｍｅ　
Ｉｃ　ｍ解させ、１５〜２０℃に保ちながら亜硝酸ナト
リウム０．４１ｆを１０分間を要して加える。ついで、
室温で５０分間反応させた後、反応液を酢酸エチル３０
ｍ１および水２０　ｒｒ、ｅの混合溶媒中に導入する。

有機ルｊを分取し、飽和食塩水１０’ｍｌで洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をジエチルエー
テル溶液ゴに溶；−イさせたイ麦、６．８慢ジアゾメタ
ンのジエチルエーテル溶液６　ｍｅを加えて室温で６０
分間反応させる。ついで、反応液を減圧下に成縮し、得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカ
ゲルｃ　−２００。

溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−１１：酸エチル）Ｋで精製す
れば、油状の４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミ
ノー３−オキソチ第１ａｔ’；ｌ−８−エチルエステル
０，５３グ（収率３９．０係）を得る。なお、この化合
物の物性（ＩＲ，ＮＭＲ）は参考例２−（２）でイ！１
られたものと一致した。

（３）４−ブロモ−２−（シン）−メトキシイミノ−３
−オキソチオ酪酸−８−エチルエステルを参考例１−＋
３１と同様に反応させて２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノチオｕｐ　
＋：Σ−８−エチルエステルを１１た。なお、この化合
物の物性（ｈ・１！点、Ｉｎ。

ＮＭＲ）は、参考例２−１２１でイυたものと−ｊ”７
１．た。

（４）　さらに、上記（１１ｔ２）（３１と同４Ｍ　Ｉ
ｃ反応させて次の化合物を得た。

０２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シ
ン）−メトキシイミノチオ酸ｆ￥２−８−フェニルエス
テル Ｍ１点１３０〜１３４°Ｇ ＩＲ（ＫＢｒ）Ｃｍ−１ｉνｃ＝ｏ　１６７０，１６０
ｓＮＭＲ（・ｄ、−ＤＭＳＯ）δ値； ８．９３（３１１，ｓ　、０（Ｊｊｌ）。

６．９７　（’ｌ　Ｈ山胛丙ρ。

７．４１　（２Ｈ、ｂｓ　、ＮｌＩ２　）　。

７．５８（５Ｈ，ｓ、モ） 参考例５ （１）　２−ヒドロキシイミノ−３−オキソチオＦｉδ
酸−８−エチルエステル１，７！ＭをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド１０１ｎｅに溶解させ、炭酸カリウム１．
３８ｆを加える。ついで、水冷下、クロロ酢酸ｅｔｅｒ
ｔ−ブチルエステルｌ、８１１ｉ’を加えて、室温で２
時間反応させる。反応液を酢酸エチル３０ｍ１および水
３０ｄの混合溶媒中に導入し、有機層を分取した後、水
３０ｄずつで２回、飽和食塩水２０ｍｅで１回洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。ついで、減圧下に
溶媒を留去し％　４１られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（和光シリカゲルＣ−２０，０，溶出溶媒；ｎ
−ヘキサン−ベンゼン）で鞘製すノア、ば、油状の２−
（シン）　−ｔｅｒｔ　−フトキシ力ルポニルメトキシ
イミノ−３−オキソチオ酪酸　Ｓ−エチルエステル２．
１１グ（収率７２．９係）を（３、Ｚ、。

ＩＲ（ニート）ｃｍ（；νＣ＝０　１７５０．　１（５
６０，１６ＱＯＮＭＲ（Ｃ’ＤＣ＋３）δ値； １．３４　（３１（、ｔ　、　Ｊ＝＝７Ｈｚ　、−ＣＨ
辺も）　。

１．５０（９１１，ｓ　、　Ｃ（ＣＨ３）ｇ）　。

２．３ｃ＋（３ｎ、ｓ、ｃｎ３ｃｏ−）。

３．１２　（２ｎ　、　ｑ　、　、ｒ＝７ｎｚ　、　−
ｃｎ、ｃｎ３）　。

４．６９（２Ｈ，ｓ、　０ＣＨ２ＣＯ）ｆ２）２−（シ
ン）　−ｔｅｒｔ−ブトキシ力ルポニルメトギシイミノ
−３−オキソチオ酪ｉ：ｉ２　Ｓ−エチルエステル２．
８９９を１，４−ジオキサン４５ｉｅｉＣ溶解させ、ビ
リジニウムノ・イドロブロマイト・パーブロマイド３．
２Ｏｆを加えて、室温で４時間反応さぜＺ）。減圧下に
溶媒を留去し、イ；）らｉｔだ残留物に酢酸エチル５０
祠および水５０　ｍｅを加える。ついで、４１機層を分
取し、５部亜（Ｉイル　ｌ・シ゛水素ナトリウム水溶液
５０　ｍｅ　ｓ水５０ｍ１！および飽和食塩水５０ｍ１
で順次洗浄した後、か水４ＭＫ酸マグネシウムで乾燥さ
せる。減圧下に溶媒を留去　４し、イＵられた残留物を
力りムクロマトグラフイー（和光シリカゲルＣ−２００
，溶出溶媒Ｈｎ−ヘキサンーベンゼン）で精製すれば、
４−ブロモ−２−（シン）　−ｔｅｒｔ　−フ）キシカ
ルボニルメトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８−エ
チルエステル２．ＯＦＭ（収率５５．８％）を得る。

ｒｎ（ニー１・）ｃｍ−１；νｃ＝０　１７３０，１６
６ＯＮＭＲ（ＣＤＣ＋３）δ値； １．４２（３ｎ己、　Ｊ＝７Ｈｚ　、　−Ｃ１１２ＣＨ
３）　。

１．５８（９１１，ｓ　、　Ｃ（ＣＨ３）５）　。

８．２１　（２１１、ｑ　、　Ｊ””７ＩＩＺ　、　−
虫ＣＨ３）　。

４．４３　（２Ｈ＋　ｓ　、　Ｂ　ｒ　ＣＨ２）　＋４
．９９（２１Ｌ　Ｓ、−ＯＣＨ，Ｃｏ−）（３）４−ブ
ロモ−２−（シン）　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
メトキシイミノ−３−オキソチオ酪酸−８−エチルエス
テル３．６８ｒをＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド１ｓｔ
ｎ！、に溶解させ、氷冷下にチオ尿Ｒ０，８４ｆを加え
て、室温で１時間反応させる。反応液を酢酸エチル５０
　ｍｇおよび水５０−の混合溶媒中へ導入し、炭酸水素
ナトリウムでｐＨ５，０に調すする。ついで、滑杉゛モ
層を分Ｊｉ−：　Ｌ、水５０ｄずつで２回、飽和食塩水
３０ｍ１で１回洗汁ｊまた後、焦水硫酸マグネシウムで
乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、イ青られた残留物
をジエチルエーテルで固化させ、瀘取すｆｌ、　＆：Ｉ
：、融点１６８〜１６９℃を示す２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（シン）　−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルメトキシイミノチオ酢ｔＷ、”＜　−Ｓ
−エチルエステル１．１０り（収率３１．８修）を１丁
する。′！Ｌだ、ｒ液を減圧下にＣｌ宿し、イリらｉｔ
だ残留物をカラムクロマトグラフィー（１１１光゛シリ
カゲルＣ−２００゜溶出溶媒；ベンゼン−酢酸エチル）
で打ｊ製ずＩｔｌｄ’、融Ａ７８〜７９℃を示す２−（
２−アミノチアゾルルー４−イル）−２−（アンチ）　
−ｔＣｒｔ　−ブトキシカルボニルメトキシイミノチオ
酢ｅ−Ｓ　−エチ／ｌ／　ｘ　ｙ　７　ル０．４４　ｆ
　（収、４＜　１２．８　係）をイ！する。

０　２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
シン）　、−ｔｅｒｔ−ブトギシカルホ゛ニルメトキシ
イミノチオ酢９ｅ　３−エチルエステＩＲ（ＫＢｒ）ｚ
−１；νＣ＝０　１７２０，１６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣ＋
３）δ値； １．３８　（３１（、ｔ　、　Ｊ＝＝７１１ｚ　、　−
ＣＨｚ社ｉ）　。

１．５３（９Ｈ，ｓ　、Ｃ（ＣＨ３）５）。

３．１７（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｉ（ｚ、Ｃ）１２Ｃ１１３
）。

４．６６（２１５ｓ　、−０ＣＨ２ＣＯ−）。

６．５８（２Ｈ，ｂｓ　、ｌｌ２Ｎ−）　。

６−７６　（ＩＩＩ　、ｓ　１％人） ０　２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
アンチ）　−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニルメトキシイ
ミノチオ酢Ｉ″ｉλ−８−エチルエステル Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）ｃｍ−１；νｃ＝ｏ　１７４０，
１６７ＯＮＯＲ（ＣＤＣ＋３）　δ値； １．３０　（３ｎ　、　ｔ　、　Ｊ＝７１（ｚ　、−（
ＪＩ２Ｃ１１３）　。

１．５１（９Ｈ，ｓ　、−Ｃ（ＣＨ３ｈ　）＋２．９９
（２Ｈ、ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ　、−ＣＨｐＣＨ＊　’）、
＋４．７２（２Ｍ、＋１、−ｏｃｎ、ｃｏ−）。

（３，００（２Ｈ，ｂｓ　、ｌ１２Ｎ−）＋７．５０　
（４Ｈ、ｔｒ　、ＮＳん） 参考例６ 参考例４−（１１で得られた４−ブロモ−３−オキソチ
オ酪Ｂ−ｓ−エチルエステル２．２４ＭヲＮ。

Ｎ−ジメチルアセトアミド７、　Ｏｎｉｌ　Ｋ溶ブＱ’
（させ、氷冷下にチオ尿素１．１４ｆを加えて、室＋１
ｉ’ｌ’ｔで１時間反応させる。反応液を酢酸エチル５
０ｍｅおよび水５０ｍｅの混合溶媒中Ｋ　Ｎ’）入し、
炭酸水素ナトリウムでｐ　１１　Ｑ、　Ｑに調整する。

ついで、有機層を分取し、水５０ｖｌずつで２回、飽１
１１食工δ、１水５゜ｒＢｅで１回洗浄し％　（；ｉＱ
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた夕に留物を酢酸エチル２０艷で再結晶す
れは、融点７６〜７７℃を示す２−（２−アミノチアゾ
ール−４−（ル）−チオ酢酸−ｓ−エチルエステル１．
３２ｆ（収率６５．５チ）を得る。

ＩＲ（Ｋｌｌｒ）ｃｓｘ−Ｉ；νＣ＝０１６５５ＮＭＲ
（ＣＤＣ＋３）δ値； １．２２　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７１Ｅｚ　、　−ＣＨ
２９ｈ）　。

２．８９　（２１１、ｑ　、　ｊ＝７ｎｚ　、　−ＣＨ
，ＣＨ３）　。

８．７４（２Ｈ，ｂｓ　、％アジ−）！５．７６（２１
１，ｂｓ、Ｈ２Ｎ−）。

６“２９（”１・゛・−四、） 実施例１ ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン
）−メトキシイミノチオ酢酸−ｓ−メチルエステル６．
９４ｆを無水塩化メチレン５０ｍ１Ｋｇ濁させ、水冷下
に三弗化硼素・ジエチルエーテル錯塩４，２６グを加え
て溶解させる。ついで、ビバロイルオキシメチル−７−
アミノー３−〔２−（５−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾリル）〕〕メチルーΔ３−セフェムー４−カルボ
キシレート４１（ｌを含む無水塩化メチレン溶液４０ｍ
１を加えて、室温で７時間反応させる。反応液を水５０
ｉ中に導入し、有機層を分取した後、水５０ｄを加えて
６Ｎ塩酸でｐＨ０，５１ｃ調整する。ついで、有機層を
分取し、水５０ｍ１を加えて炭酸水素ナトリウムでｐ　
）Ｉ　５．０に調整する。さらに、有機層を分取し、飽
和食塩水５０ゴで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで
　煤させる。減圧下に溶媒を留去した後、得らｔｌ、た
残留物に酢ｃ伎エチル８０ｍ７！を加えて溶解させた後
、メシチレンスルホン酸・２水和物２．３６９を加えて
３０分間（１テ拌し、析出した結晶を済取すわば、融点
２１８〜２２０℃（分ｅｌを示すピバロイルオキシメチ
ル＝７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド］〜３−　
［２−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾリル）
〕〕メチルーΔ３−セフェムー４−カルボキシレーのメ
シチレンスルホン酸塩７．０！Ｍ（収率８８．８係）を
得る。

ｒ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　）Ｃ＋ｎ−１ニジＣ＝０１７８２．
１７４５．１６８’ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値； １．１５（９１１，１＋　、−ｃ（ｃｎ３’）３）　。

８．５２（２Ｈ，ｂｓ、Ｃ２ＩＩ）。

８．９３（３Ｈ，ｓ　、−ＯＣＨ，）　。

５．２０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ６−ＩＩ）。

５．５６（２Ｈ，ｂｓ、５）−ｏＨ，）　。

ｌ７８（１ｎ　、　ａｄ、　Ｊ＝５Ｈ２、Ｊ＝８ＩＩＺ
、Ｃ，−Ｈ）　。

５．８５（２，１１，ｓ　、−０ＣＨ２０−）下記の反
応条件で、上記と同様ニ反応を行えば、ピバロイルオキ
シメチル−７−Ｃ２−（２−アミツチアゾールー４−イ
ル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド、）
−３−［２−（５−メチル−１，２，３，４−テトラゾ
リル）〕〕メチルーΔ３−セフェムー４−カルボキシレ
ーのメシチレンスルホン酸塩を得る。なお、得られたも
のの物性（融点、Ｉ　Ｒ％ＮＭＲ）ｉ″１１１１上記れ
た化合物の物性と一致した。

２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン
）−メトキシイミノチオ酢ｒｉ２−　ｓ　−メチルエス
テルの代わりに、下記のＪＭＦＩを用いて、上記と同様
に反応を行えば、ピバロイルオキシメチル−７−Ｃ２−
（２−アミノチアゾール−４−（ル）−２−（シン）−
メトキシイミノアセトアミド）−３−［２−（５−メチ
ル−１、２，３，４−テトラゾリル）〕〕メチルーΔ３
−セフェムー４−カルボキシレーのメシチレンスルホン
酸塩を得る。なお、得らノアたものの物性（融点、Ｉ　
１％　ＮＭＲ）は」二記でイ（４らＩした化合物の物性
と一致した。

表−２ 丈施例２ （１）２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（シン）−メトキシイミノチオ酢酸−Ｓ−メチルエステ
ル１．３９ｆを無水塩化メチレン１゜ｍｅ　ＬＣｆＪ濁
させ、水冷下に三弗化硼素・ジエチルエーテル錯塩０，
８５Ｆを加えて溶解させる。ついで、ジフェニルメチル
−７−アミノ−３−メチル−Δ３−セフェムー４−カル
ボキシレー）０．７６１を含む無水塩化メチレン溶液Ｌ
ｏｎｇを加えて、室温で４時間反応させる。反応液を水
２０ゴ中に導入した後、有機層を分取し、水２０ｍ１を
加えて、６Ｎ塩酸でｐ）ＩＯ，５に調整する。ついで、
有機層を分取し、水２０　ｍｌを加えて、炭酸水素ナト
リウムでｐＨ５，０に調整する。さらに、有機層を分取
し、飽和食塩水Ｉｏｍ（！で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物をカラムクロマトグラフィー（和光シリカゲル
Ｃ−２００，溶出溶媒；クロロホルム−メタノール）で
精製すれば、融点１０４〜１０６℃（分解）を示すジフ
エニにメチル＝７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセトアミド
〕−３−メチル−Δ３−セフェムー４−カルボキシレー
トｏ、９５り（収率８４．０係）舌得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｉ−１；シＣ−０　１７７０．１７２
０．．１６７０，１６１ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ値； ２．１０（３Ｈ，ｓ　、−ＣＲ２）　。

８．３５（２１１，ｂｓ　、（４、Ｈ）　。

４．０６　（３Ｈ、ｓ　、　−ｏｃｎ、　）　。

５．１１（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ、Ｃ６−Ｈ）。

Ｃｉ、０４　（ＩＨ、ｄｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　、　Ｊ＝
８１１ｚ　、　Ｃ７−Ｈ）　。

６．７８　（Ｉ　Ｈｌｓ　、ｓズ１ρ。

７．０３（ｉｎ　、ｓ　、−ＣＩＩぐ　）。

７．１９〜７．７８（ＩＯＨ、ｍ　、へ◇ｘ２）　。

８．４０　（ｉｌ（、ｄ　、　Ｊ＝８１ｉｚ　、−ＣＯ
Ｎ）１　）ジフェニルメチル−７−アミノ−３−メチル
。

−Δ３−セフェムー４−カルボキシレートの代ゎシに下
表−３の原料を用いて上記と同イＡ、に反応を行えば、
表中の目的化合物をイ↓する。。

表−３ 注Ｘ　物性を表−５に示す。

××三弗化硼素−ジエチルエーテル４）キ塩の代わりに
、三弗化硼素をチオロエステル体と等モル量を用いて反
応を行った。

２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン
）−メトギシイミノチオ酢１？廖−８−メグールエステ
ルおよびジフェニルメチル；７−アミノ−３−メチル−
Δ３−セフェムー４−カルボキシレートの代わりＩｃ、
下Ｒ１巳の原料を用い、上記と同様に反応を行えＬ−［
、表中ｆ）［１重化合物なイ９る。

表−４ 注Ｘ物性を表−５に示す。

＋２）　（１）でイ）Ｉられたジフェニルノチルー＝７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
シン）−メトキシイミノアセトアミド：］　Ｊ−ＣＩ−
（５−クロロ−１，２，４−１リアゾリル）〕〕メチル
ーΔ３−セフェムー４−カルボ八゛シｌ／−トロ、６５
ｆをトリフルオロ酢酸３５　ｎ！７！＋ｒ　、１：びア
ニソール１ａｍｅの混合溶媒に溶解させ、室温で１時間
反応させる。ついで、減圧下にｆｌ’′ｆ　奴を留去し
、残留物にジエチルエーテルを加オて、イ！１らノまた
結晶を戸数する。ジエチルエーテルｆ　十分ｚｌ；　／
’ｆＰＬ　３　ｋ　スｆｔば、ｆ７Ｘ！！点１６２℃（
分５’ｌＹ　）を示す７−〔２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセト
アミド〕−３−Ｃ１−（５−クロロ−１，２，４−１リ
アゾリル）〕〕メチルーΔ３−セフェ１１−４−カルボ
ンのトリフルオロ酢酸ｊεＫ　５．７１７（収耳、９：
３．２係）ｋ−但る。

ＩＲ（ｘｎｒ）ｃ＊＋　１　ｉνｃ＝ｏ　１７７８，１
７１５．１６７０．１６３ＯＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ値； ８．４８（２１ｉ、ｂｓ　、Ｃ２Ｈ）　。

８．９３　（３Ｈ、８、−ｏｃｎ３）　。

１，９８〜５．４□（３Ｈ，。、°≧ヶ、。６−０１）
。

５．７８（ＩＨ、ｄｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ　、　Ｃ７−Ｈ）　。

６．９１（Ｉ　Ｈ、ｓ　、　’ｓＸＨ）　＋８、（１２
（ＩＨ，ｓ　、＞す。

９．７４　（Ｈｒ　、　ｄ　、　Ｊ−８Ｈｚ　、Ｃ０Ｎ
Ｈ）以下余白

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １１１一般式 で表わされる化合物と、 一般式 で表わされる化合物を、酸の存在下に反応させ、必要に
   応じて、カルボキシル保６：Ｄ−ＪＪｙ’を脱−１−ｔ
   たは塩に変換させることを特徴とする 特許 で表わされるセファロスポリンまたはその塩の製造法。 ＋２Ｊ　Ｒ”が置換されていてもよいアルキル基である
   特許請求の範囲第（１）項記載のセファロスポリンまた
   はその塩の製造法。 （３）　ｌが置俣キれていてもよいアリール基である特
   許請求の範囲第（１）項記載のセファロスボＩＪ　ンま
   たはその塩の製造法。 を有する。）で表わされる基である特許請求の範囲第（
   １）〜（３）項いずれかの項記載のセファロスポリンま
   たはその塩の製造法。 （５）酸がルイス酸またはその錯化合物である特許請求
   の範囲第（１）〜（４）項いずれかの項配り；にのセフ
   ァロスポリンまたはその塩の製造法。 （６）酸が三弗化硼素またはその錯化合物である特許請
   求の範囲第（１）〜（５）項いずれかの項記載のセファ
   ロスポリンまたはその塩の製造法。 （７）反応を有機溶媒中で行う特許請求の範囲第ｆｉｌ
   〜（６）項いずれかの項記載のセファロスポリンまたは
   その塩の製造法。 （８）有機溶媒がハロゲン化炭化水素である４テ許請求
   の範囲第（７）項記載の士ファロスボリンーまたはその
   塩の製造法。