CH657531A5

CH657531A5 - Pharmazeutische zusammensetzung zur perkutanen verabreichung.

Info

Publication number: CH657531A5
Application number: CH245984A
Authority: CH
Inventors: Jourge Heller; Wilfred A Skinner; Kenichiro Saito; Susumu Satoh; Yumiko Takakura; Yoshiaki Itoh
Original assignee: Nitto Electric Ind Co
Priority date: 1983-05-20
Filing date: 1984-05-18
Publication date: 1986-09-15
Also published as: FR2547503A1; DE3418565A1; GB2141025B; SE8402561L; DK239984D0; FR2547503B1; GB8412569D0; DK239984A; NL8401422A; GB2141025A; SE8402561D0; DE3418565C2; CA1225594A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische 20 Zusammensetzung zur perkutanen Verabreichung mit beschleunigter perkutaner Absorption des physiologisch aktiven Wirkstoffs (der Einfachheit halber nachstehend häufig als «Wirkstoff» bezeichnet).

Wirkstoffe werden üblicherweise durch die Haut oder die 25 Schleimhäute verabreicht, um lokale Erkrankungen zu behandeln, und die systemische Verabreichung von Wirkstoffen ist üblicherweise begleitet durch die Einnahme von Pillen oder durch Injektionen. Es wurden jedoch kürzlich Versuche unternommen, um die systemische Verabreichung eines 30 Wirkstoffes durch topische Applikation über die Haut oder die Schleimhäute auszuführen. Solche topische Mittel zur Ausführung der systemischen Verabreichung haben den Vorteil, dass der gewünschte Blutspiegel leicht erreicht und aufrechterhalten werden kann, so dass eine Kontrolle wäh-35 rend der Therapie leicht möglich ist. Somit können Nebenwirkungen auf Grund von Überdosis des Wirkstoffes vermieden werden. Ebenfalls vermieden werden können ein Metabolismus auf Grund eines ersten Durchgangs durch die Leber und gastrische Störungen, welche bei der oralen Verab-40 reichung von gewissen Mitteln, wie Indomethacin charakteristisch sind.

Normale Haut ist jedoch verhältnismässig undurchlässig für die meisten therapeutischen Mittel, so dass die gewünschten Blutspiegel der Mittel mittels der perkutanen Ab-45 sorption nicht erreicht werden können. Die perkutane Absorption von therapeutischen Mitteln kann jedoch durch Adjuvantien oder einen Penetrationsverbesserer erhöht werden.

Eine der bekanntesten solchen Penetrationsadjuvanten so ist Dimethylsulfoxid, dessen Verwendung im besonderen in der US-PS 3 551 554, Herschier et al., beschrieben ist, worin in breiter Weise die Verwendung von Dimethylsulfoxid als Penetrationsadjuvant für psychopharmakologische Mittel, wie Benzodiazepinderivate, vorgeschlagen wird. 55 Die GB-PS 1 504 302, Brooker et al. beschreibt sedative Methoden und Zusammensetzungen und offenbart die Verabreichung von Sedativa durch Verabreichung einer sedativen Menge einer oder mehrerer sedativen Verbindungen in verschiedenen Penetrationsadjuvanten, wie Kohlenwasser-60 stoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe oder Paraffine, halo-genierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ketone, Ester, Ether, Alkohole, Amide oder Sulfone, auf die Haut eines Tieres. Brooker et al. geben in breiter Weise an, dass eine oder mehrere der angegebenen Flüssigkeiten in Kombina-65 tion verwendet werden können, geben jedoch als Beispiele nur die halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffe in Kombination mit Tetrachlorkohlenstoff und die Amide nur in Kombination mit Dimethylformamid an.

Die ungeprüfte JP-PA 52—148 614, Yonemushi, beschreibt ohne stützende Daten oder Erklärungen von Substanzen die Verwendung von Sulfonen, die als Nebenprodukte bei der Raffinierung von Petroleum anfallen, «als Lösungsmittel zur Verbesserung der Wirksamkeit von Mitteln für Hauterkrankungen» und «als Drogenpenetrationsver-besserer».

Die US-PS 4 202 888, Eckert et al. beschreibt absorbierbare pharmazeutische Zusammensetzungen, welche mindestens ein kardiales Glykosid enthalten, in einem Vehikulum, welches einen absorptionsverbessernden Anteil von mindestens eines partiellen Glycerids einer Fettsäure mittlerer Kettenlänge enthält.

Die US-PS 3 472 931, Stoughton, bezieht sich auf perkutane Absorption unter Verwendung von Niederalkylamiden und beschreibt binäre Systeme, welche Dimethylacetamid und Ethanol, Dimethylacetamid und Isopropanol, sowie Dimethylacetamid und Isopropylpalmitat enthalten. Eine Kombination von Dimethylacetamid mit Alkoholen oder Estern mit höheren Molekulargewichten wird von Stoughton weder durch Beispiele belegt noch offenbart.

Die US-PS 4 017 641, DiGiulio, befasst sich mit hautbenetzenden Zusammensetzungen, welche 2-Pyrrolidone enthalten, und welche mit geeigneten Ölen und Wachsen, die aliphatische geradkettige Fettsäuren und Alkohole mit 10—20 C-Atomen enthalten, verwendet werden können. Diese Patentschrift befasst sich jedoch nicht mit perkutaner Verabreichung von physiologisch aktiven Wirkstoffen.

Die EP-PA 0 043 738 offenbart binäre perkutane Verabreichungssysteme, welche ein Monoglycerid, ein Diol oder ein Diolether in Kombination mit einer zweiten Komponente, wie einem Alkoholester oder Amid umfasst.

Die vorliegende Erfindung umfasst Mehrkomponenten-Trägersysteme für die perkutane Verabreichung von physiologisch aktiven Wirkstoffen, welche von den bisher aus dem obengenannten Stand der Technik bekannten Systemen verschieden sind.

Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mehrkomponenten-Trägersysteme zur Verfügung zu stellen, welche eine verbesserte perkutane Verabreichung von physiologisch aktiven Mitteln ermöglichen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die im Anspruch 1 definierten pharmazeutischen Zusammensetzungen zur perkutanen Verabreichung.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können erhalten werden, indem ein physiologisch aktiver Wirkstoff, der perkutan verabreicht werden kann, mit einer Kombination der Komponenten A und B vermischt wird. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen dienen als Basis für Mittel, welche äusserlich anzuwenden sind.

Die Kombinationen der Komponenten A und B werden als perkutane adsorptionsverbessernde Kombinationen (nachstehend oft abgekürzt als PAEC) bezeichnet. Diese Kombinationen verbessern, wenn sie medizinischen Zubereitungen zugesetzt werden, die Permeabilität der Wirkstoffe durch die Haut und die perkutane Absorption derselben.

Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen ermöglichen ein schnelles transepidermales Eindringen von physiologisch aktiven Wirkstoffen bei Mensch und Tier. Bei der therapeutischen Anwendung der erfindungsgemässen Zusammensetzungen wird erreicht, dass der Blutspiegel im therapeutisch wirksamen Bereich liegt. Mit dem transepiderma-len Eindringen wird erreicht, dass ein verhältnismässig konstanter therapeutischer Blutspiegel aufrecht erhalten werden kann, und dass Nebenwirkungen und verminderte therapeutische Effekte, die von grossen zeitlichen Schwankungen des Blutspiegels herrühren, vermieden werden können.

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Kurze Beschreibung der Zeichnung:

Die Figur zeigt den transdermalen Eindringungsgrad eines Wirkstoffes in Zusammensetzungen mit veränderten Verhältnissen der Komponenten A und B (Vergleiche Bei-5 spiel 24).

Beispiele der Komponente A umfassen folgende Verbindungen:

(1) Gerade, verzweigte oder cyclische aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 5—24 C-Atomen, welche gegebenenfalls io mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sein können.

Als Halogensubstituenten werden Brom und Chlor bevorzugt.

Es können gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffe 15 mit 5 — 24 (vorzugsweise 6—18) C-Atome eingesetzt werden, welche gesättigt oder ungesättigt sein können, mit vorzugsweise einer oder zwei ungesättigten Bindungen. Im Falle von cyclischen Kohlenwasserstoffen werden 6- bis 10-gliedrige monocyclische oder 10- bis 12-gliedrige dicyclische Kohlen-20 Wasserstoffe bevorzugt, die gegebenenfalls mit gesättigten oder ungesättigten Alkylgruppen mit 1—4 C-Atomen, wie Methyl, Butyl oder Isopropenyl, substituiert sind.

Spezifische Beispiele umfassen n-Pentan, n-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Decan,

25 n-Undecan, n-Dodecan, n-Tetradecan, n-Hexadecan, n-Octadecan, 2-Methylpentan, 2-Methylhexan, 2,3-Dimethylhexan, 2-Methylnonan, 2,6-Dimethyloctan, 2,2,4,4,6,8,8-Heptamethylnonan, Pristan, Limonen, hydriertes Limonen-Dimer, Cyclohexan, 301,3-Dimethylcyclohexan, Cyclooctan, Isobutyl-cyclohexan, Cyclododecan, Methyldecalin, Decalin, Octyl-chlorid, Decyl-chlorid, Dodecyl-chlorid, Hexadecyl-chlorid, Dodecyl-bromid oder Dichlordodecan.

(2) Alkoholester von aliphatischen Carbonsäuren mit ei-35 ner gesamten Anzahl von C-Atomen von 7—18, vorzugsweise 7-17.

Als Alkoholrest kommen einwertige Alkohole mit 1—6 C-Atomen, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, 2-Butanol, t-Butanol, n-Amylal-40 kohol, Isoamylalkohol, n-Hexanol usw. vorzugsweise in Frage. Bevorzugte Carbonsäurereste sind die Reste von Fettsäuren mit 6—16 C-Atomen und besonders bevorzugt sind Reste von Fettsäuren mit 8—14 C-Atomen. Spezifische Beispiele solcher Ester umfassen Methyllaurat, Ethyllaurat, 45 Butyllaurat oder Isopropylmyristat.

(3) Mono- oder Di-ether mit 10—18 C-Atomen.

Es handelt sich insbesondere um Alkylmonoether, wie Dihexylether, Dioctylether, Methoxydodecan oder Ethoxy-dodecan, Ether mit alicyclischen Gruppen, wie 1,8-Cineol, so Alkyldiether, wie Ethylenglykoldibutylether oder Ethylen-glykoldioctylether.

(4) Ketone mit 11 — 15 C-Atomen.

Bevorzugt werden aliphatische Ketone wie z.B. 2-Unde-canon, 3-Undecanon, 4-Undecanon, 5-Undecanon, 6-Unde-55 canon, 2-Dodecanon, 4-Dodecanon, 5-Dodecanon, 2-Tride-canon, 3-Tridecanon, oder 7-Tridecanon, 8-Pentadecanon.

Beispiele der Komponente B umfassen die folgenden Verbindungen:

(1) Thioglycerine.

60 Es können sämtliche Mono-, Di- und Trithioglycerine verwendet werden, wie z.B. a-Monothioglycerin.

(2) Milchsäure und Ester davon.

Als Alkoholreste in den Estern kommen vorzugsweise aliphatische Alkohole mit 1—4 C-Atomen in Frage. Spezifi-65 sehe Beispiele der Milchsäureester umfassen Methyllactat, Ethyllactat oder Butyllactat.

(3) Cyclische Harnstoffe.

5-, oder 6-gliedrige Ringe werden bevorzugt, spezifische

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Beispiele umfassen N,N'-dimethylenharnstoff, N,N'-diethyl-ethylenharnstoff und entsprechende Propylenharnstoffe. (4) Verbindungen der Formel

Rn

R,

0

/

N

C - N

R.

v2 " 4

worin Ri, R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1—4 C-Atomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl) oder Acyl mit 1 oder 2 C-Atomen darstellen.

Spezifische Beispiele davon umfassen Harnstoff, N-Methylharnstoff, N-Ethylharnstoff, N-Butylharnstoff, 1,1 -Dimethylharnstoff, 1,3-Dimethylharnstoff, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff oder N-Acetyl-Np-methylharnstoff.

(5) Verbindungen der Formel

O

R^ - N

V

<CH2)

n worin R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1—4 C-Atomen darstellt (Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl) und n eine ganze Zahl von 3—5 bedeutet.

Spezifische Beispiele davon umfassen 2-Pyrrolidon, N-Methyl-pyrrolidon, N-Methylpiperidon, Caprolactam oder N-Methylcaprolactam.

(6) Verbindungen der Formel

R, CON^

6 \

R_

de Funktion des Lösungsmittels erhöhen. Wir nehmen weiter an, dass die Lösungsmittel die Wirkstoffe tragen, während die Adjuvanten das Stratum Corneum öffnen. Wir möchten jedoch nicht an diese Theorien gebunden sein und 5 wir verwenden die Terminologie «Lösungsmittel» und «Adjuvant» um die beiden Klassen von Materialien, welche in den Kombinationen zwingend notwendig sind, zu unterscheiden.

Die besonders bevorzugten Adjuvanten als Komponente 10 A der vorliegenden Erfindung umfassen eine oder mehrere Glieder ausgewählt aus der Gruppe Alkylhalogenide, Fettsäureester, Kohlenwasserstoffe und Mischungen davon.

Von den Alkylhalogeniden sind diejenigen, die 8 —16 C-Atome aufweisen, besonders bevorzugt, wobei die Chloride 15 die bevorzugten Halogenide darstellen. Sowohl Alkylbromi-de wie auch Jodide sind wirkungsvoll nützlich, die Alkylbro-mide und Alkyljodide neigen jedoch zur Unstabilität. Alkyl-fluoride sind ebenfalls nützlich.

Der Alkylrest kann gerade oder verzweigt sein, kann ali-20 phatisch, cycloaliphatisch oder ungesättigt sein; Alkane und Alkene sind nützlich.

Die bevorzugten Alkylhalogenide werden nachstehend durch Beispiele belegt.

Die meistbevorzugten Kohlenwasserstoffe haben 10—18 25 C-Atome. Sie können gerade oder verzweigtkettig sein und können aliphatisch, cycloaliphatisch oder ungesättigt sein. Zum Beispiel sind Alkane und Alkene nützlich.

Die Fettsäureester werden wie üblich dargestellt durch die Formel RiCOOR2, wobei Ri den Säurerest und R2 den 30 Alkoholrest darstellen. Es wird besonders bevorzugt, dass die Gesamtzahl der C-Atome in Ri und R2 10—17 beträgt.

Ri und R2 können linear, verzweigt, gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein.

Die besonders bevorzugten Lösungsmittel als Kompo-35 nente B umfassen den Pyrrolidontyp und die Amide.

Die besonders bevorzugten Pyrrolidone sind Alkylpyrro-lidone der Formel

R5

Rr worin R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1—3 C-Atomen darstellt (Methyl, Ethyl, n-Propyl) und R7 und R8 unabhängig voneinander Alkyl mit 1 —3 C-Atomen darstellen, mit der Massgabe, dass R6, R7 und Rg insgesamt mindestens 3 C-Atomen aufweisen.

Spezifische Beispiele davon umfassen N,N-Diethylform-amid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Diethylacetamid, N,N-Dimethylpropionamid und N,N-Diethylpropionamid.

(7) Lactone mit 4—6 C-Atomen.

Spezifische Beispiele davon umfassen y-Butyrolactone und 5-Valerolactone.

Besonders bevorzugte erfindungsgemässe Zusammensetzungen enthalten gewisse, besonders bevorzugte PAEC, die nachstehend diskutiert werden.

Es ist uns nicht klar, warum die besonders bevorzugten Kombinationen von PAEC eine erhöhte perkutane Absorption bewirken; die Daten, die wir jedoch erhielten, zeigen deutlich, dass ein synergistischer Effekt zwischen den beiden Gruppen von Komponenten besteht.

Wir nehmen an, dass die Komponenten, wie diejenigen des Pyrrolidontyps und die Amide grundsätzlich eine Lösungsmittelfunktion aufweisen und dass die Materialien, wie beispielsweise die Alkylhalogenide, Fettsäuren und Kohlenwasserstoffe als Adjuvanten dienen, welche die solvatisieren-

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C = 0

(CH,)n Z n worin R5 Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 3 — 5 bedeuten.

Die Amide werden besonders bevorzugt durch die For-

50 mei

R „

55

R,. CON

6 \

8

dargestellt, worin R6 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen darstellt und R7 und R8 unabhängig voneinander 60 eine Alkyl-Gruppe mit 1 bis 3 C-Atomen darstellen.

Die Grundzusammensetzungen der vorliegenden Erfindungen können hergestellt werden durch homogenes Lösen der Komponente A in Komponente B. Der Anteil von Komponente A beträgt im allgemeinen 0,1 — 80 Gew.% auf Basis 65 des gesamten Gewichtes der Komponenten A und B, vorzugsweise 0,5—50 Gew.%. Natürlich können die pharmazeutisch annehmbaren Additive, wie Wasser usw. ebenfalls zu den Grundzusammensetzungen beigefügt werden.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen für die topische Applikation können hergestellt werden, indem die Wirkstoffe mit den vorstehend beschriebenen Grundzusammensetzungen vermischt werden. Bezüglich der Wirkstoffe besteht keine besondere Grenze; sie können eingesetzt werden solange die Wirkstoffe systemisch aktiv sind und perkutan verabreicht werden können.

Spezifische Beispiele von Wirkstoffen umfassen Benzodiazepin, z.B.

Diazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Lorazepam, Fluidazepam, Clonazepam,

diuretische Mittel, z.B.

Thiazide (z.B. Bendroflumethiazid, Polythiazid, Methyclothiazid, Trichloromethiazid, Cyclopenthiazid, Bentylhydrochlorothiazid, Hydrochlorothiazid, Bumetanid), antihypertensive Mittel, z. B.

Clonidin,

antihistamische Mittel, z.B.

Aminoether (z.B. Diphenhydramin, Carbinoxamin,

Diphenylpyralin),

Ethylendiamine, (z.B. Fenbenzamin),

Monoamine, (z.B. Chlorophenylamin),

nicht-steroide antiinflammatorische Mittel, z.B. Indomethacin, Ibuprofen, Ibufenac, Alclofenac, Diclofenac, Mefenamsäure, Flurbiprofen, Flufenamsäure, Ketoprofen, Antitumormittel, z.B.

5-Fluorouracil, l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluorouracil, Cytarabin, Floxuridin.

Steroid-antiinflammatorische Mittel, z. B.

Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Predonison,

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Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason, antiepileptische Mittel, z. B.

Ethosuximid, antiarrhythmische Mittel, z.B.

Ajmalin, Purajmalin, Pindolol, Propanolol, Quinidin, s psychotrope Mittel, z.B.

Clofluperol, Trifluperidol, Haloperidol, Moperon; Scopolamine, z. B.

Methyl-scopolamin, Butylscopolamin; Metoclopramid; Chlorpromazin;

io Atropine, z.B.

Methyl-atropin-bromid, Methylanisotropin-bromid, gefasserweiternde Mittel, z.B.

Isosorbid-di-nitrat, Nitroglycerin, Pentaerythrit,

Tetranitrat, Propanylnitrat, Dipyridamol;

15 Antibiotika, z.B.

Tetracycline (z.B. Tetracyclin, Oxytetracyclin,

Metacyclin, Doxycyclin, Minocyclin), Chloramphenicol; Erythromycin usw.

Als Wirkstoffe für die erfindungsgemässen Zusammenset-20 zungen kommen ebenfalls Peptide, wie LH-RH, Insulin und ähnliche in Frage. Es versteht sich von selbst, dass ebenfalls pharmazeutisch annehmbare Salze, wie Hydrochloride, Natriumchloride, Kaliumhydrogenbromide usw., eingesetzt werden können.

25 Da als Wirkstoffe für die vorliegende Erfindung die Ben-zodiazepinverbindungen von besonderem Interesse sind, werden sie nachstehend im einzelnen diskutiert. Besonders bevorzugte Benzodiazepinverbindungen sind diejenigen, welche durch das Benzodiazepingerüst der folgenden Formel

30

charakterisiert sind und worin X Chlor, Brom oder N02 bedeutet und Y

// \s

Cl

'/ ^

N

ist, mit verschiedenen Ungesättigtheitsgraden und Substitutionsgraden in den Stellungen 1,2, 3,4 und 5, wie nachstehend angeführt:

a) 1,2,4 und 5 sind ungesättigt: und R3 sind H; R2 bedeutet NRR (R ist Wasserstoff oder Methyl) und N—Z bedeutet N -» O.

b) 1 und 2 sind gesättigt und 4 und 5 sind ungesättigt: R3 ist H oder OH; — R2 ist — H oder = O oder = N*; R i ist 55 Nrr (R ist H, CH3 oder CH2—), oder

CH2- CH2-N(C2H5)2 oder R, ist C(R)=N* (R ist H oder CH3) und ist mit R2 über «*» folgendermassen verbunden (Einfachbindung):

^N\

N

/

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6

c) 1,2,4 und 5 sind gesättigt: ist H; — R2 ist =0; R3 ist H und die Stellungen 4 und 5 stellen folgendes zweites Ringsystem dar:

worin R und R1 Wasserstoff und Methyl darstellen.

Spezifische Beispiele von Benzodiazepinen, welche als Bestandteile der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen perkutan verabreicht werden können,

sind folgende:

a) Chlordiazepoxid;

7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1 -4-benzodiazepin-

4-oxid b) Diazepam;

7-Chlor-1,3-dihydro-l -methyl-5-phenyl-2H-1 -4-benzo-diazepin-2-on c) Oxazepam; 7-Chlor-l,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-l,4-benzo-diazepin-2-on d) Temazepam;

2-Chlor-1,3-dihydro-3-hydroxy-l -methyl-5-2H-1,4-benzodiazepin-2-on e) Lorazepam;

7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepin-2-on f) Prazepam; 7-Chlor-l-cyclopropylmethyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on g) Fludiazepam; 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on h) Flurazepam; 7-Chlor-l-(2-dimethylamino)ethyl)-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on i) Medazepam;

7-Chlor-2,3-dihydro-1 -methyl-5-phenyl-1 H-5,4-benzo-diazepin j) Bromazepam;

7-Brom-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-(lH)-on k) Nitrazepam;

1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l ,4-benzodiazepin-2-on

1) Nimetazepam;

1 -Methyl-7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on m) Clonazepam;

5-(o-Chlorphenyl)-7-nitro-1 H-l ,4-benzodiazepin-2(3H)-on n) Flunitrazepam;

5-(o-Fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-methyl-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on o) Estazolam;

8-Chlor-l,6-phenyl-4H-s-triazolo(4,3)-(l,4)-benzodiaze-pin p) Triazolam;

8-Chlor-6-(o-chlorphenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo(4,3)-( 1,4)-benzodiazepin q) Alprazolam;

8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo-(4,3)-(l,4)-benzodiazepin r) Oxazolam;

10-Chlor-2,3,5,6,7,l lb-hexahydro-2-methyl-l lb-phenyl-benzo(6,7)-1,4-diazepino(5,4-b)-oxazol-6-on s) Cloxazolam;

10-Chlor-l lb-(o-chlorphenyl)-2,3,5,6,7,l lb-hexahydro-benzo(6,7)-l,4-diazepino(5,4-b)-oxazol-6-on t) Haloxazolam;

10-Brom-l lb-(o-fluorphenyl)-2,3,7,l lb-tetrahydro-oxazolo(3,2,-d)-( 1,4)-benzodiazepin-6(5H)-on Besonders bevorzugt sind die Benzodiazepine b), e), i), k), 1), n) und o).

Der Anteil des zugemischten Wirkstoffes ist genügend, wenn er wirksam ist für die Erzielung des gewünschten pharmazeutischen Effektes, welcher verschieden ist, je nach der Art des Wirkstoffes, des Körpergewichtes des Patienten, des Symptome usw. Der eingesetzte Anteil kann somit passend ausgefällt werden, abhängig von diesen Bedingungen. Im allgemeinen beträgt er vorzugsweise 0,01—50 Gew.%, vorzugsweise 0,05—10 Gew.% bezüglich des gesamten Anteils von PAEC einschliesslich der Komponenten A und B.

Die Dosis des zu verabreichenden Wirkstoffes kann kontrolliert werden durch Vergrösserung oder Verkleinerung des Bereiches auf der Haut, auf welche die pharmazeutische Zusammensetzung appliziert wird. Folglich ist der Anteil des Wirkstoffes nicht notwendigerweise auf die oben angegebenen Werte begrenzt.

Wie für den Fachmann ersichtlich ist, wächst mit der Zunahme der Konzentrationen des Wirkstoffes ebenfalls der Anteil des Wirkstoffes, welcher durch den Organismus absorbiert wird. Die folgende Diskussion beruht auf den Blutspiegeln der Drogen (ng/ml Plasma), welche abhängig sind von der totalen Fläche der dermalen Applikation, wobei eine im wesentlichen lineare Zunahme des Anteils an absorbiertem Wirkstoff mit der Vergrösserung der Fläche beobachtet wurde.

Für eine konstante Applikationsfläche und einen konstanten absoluten Anteil an Adjuvant, ist der Blutspiegel des Wirkstoffes jederzeit eine Funktion der Konzentration des Wirkstoffes in der Zusammensetzung. Das heisst mit zunehmender Konzentration des Wirkstoffes in der Formulierung resultiert eine schnellere Eindringung des Wirkstoffes und ein höherer Blutspiegel.

Ein weiterer Faktor, welcher berücksichtigt werden muss ist der, dass der Anteil an absorbiertem Wirkstoff abhängig ist von der Stelle der Applikation, beispielsweise Kopfhaut, ventraler Vorderarm, hinter dem Ohr, Brust usw. Typischerweise wird eine Fläche ausgewählt, die reich an Blutgefässen ist.

Für die meisten Applikationen beträgt die Konzentration des Wirkstoffes im PAEC im allgemeinen in der Grössenordnung von 0,01 — 50%, der Anteil des verabreichten PAEC beträgt 0,1 — 100 mg/cm2 und die gesamte Fläche der Applikation beträgt 0,5—10 cm2 und ergibt therapeutische Blutspiegel des gewünschten Wirkstoffes.

Diese Bereiche sind jedoch nicht als begrenzend zu betrachten.

Im allgemeinen nähert sich der Grad der transepiderma-len Absorption des Wirkstoffes dem Grad der oralen Absorption in Abhängigkeit der vorstehend diskutierten Faktoren (Natur und Anteil des PAEC, Konzentration des Wirkstoffs in der Formulierung und Grösse der Oberfläche der behandelten Haut). Somit können die Spitzenblutspiegel des Wirkstoffes langsamer oder etwa gleich schnell wie bei der oralen Verabreichung erzielt werden, wobei etwa der gleiche Wert erreicht wird. Die Blutspiegel des Wirkstoffes, die durch eine einzelne oral verabreichte Dosis erzielt werden, können auch während einer längeren Periode aufrecht erhalten werden, indem anschliessend der Wirkstoff perkutan verabreicht wird. Im letztgenannten Fall kann die ursprüngliche

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orale Dosis kleiner sein als eine normale therapeutische orale Dosis, so dass Nebenwirkungen, die mit einem höher als minimalen therapeutischen Blutspiegel verbunden sind und die durch eine verminderte orale Dosis hervorgerufen werden, durch die anschliessende transepidermale Verabreichung in massvollen Grenzen gehalten werden können.

Therapeutische orale Dosen von Diazepam im Menschen erzeugen Blutspiegel von ungefähr 100 ng/ml Plasma (S.A. Kaplan, M.L. Jack, K. Alexander und R.E. Weinfield, «J. Pharm. Sei.», 62,1789-1796 (1973)). Solche Blutspiegel sind leicht erzielbar durch perkutane Verabreichung der Wirkstoffe in Form der erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen und erzeugen pharmakologische Zeichen (Betragen) von therapeutischer Wirksamkeit in zweckmässigen Tiermodellen für den Menschen, beispielsweise beim Rhesus-Affen.

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können an Warmblütler verabreicht werden, insbesondere an Menschen und Haustieren, wie Kühe, Schafe, Pferde, Hunde, Katzen und dgl.

Die erfmdungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung wird äusserlich auf die Haut aufgetragen in Form einer einfachen Mischung oder als medizinisches Präparat durch Zugabe bekannter pharmazeutisch annehmbarer dritter Komponenten in Form von Lösungen, Salben (pastenhaltige Cremen und Gele), Hautlotionen, Klebebänder, Pflaster usw.

Lösungen können beispielsweise darin bestehen, dass der Wirkstoff im PAEC zusammen mit allfälligen anderen Komponenten, wie beispielsweise Glycerin, gelöst ist und die Lösungen können in Adsorbensien, wie beispielsweise eine Gaze oder eine poröse Membrane, einverleibt werden.

Salben, Gele oder Cremen können übliche Ingredienzien enthalten (z.B. Polyethylenglykol und Hydroxypropylcellu-lose), und sie können auf eine Unterlage aufgetragen werden, beispielsweise auf einen Kunststoffilm.

Auf ähnliche Weise können Pflaster oder Klebebänder den Wirkstoff und PAEC in einem haftenden Material enthalten, beispielsweise in Acrylcopolymeren oder anderen synthetischen Gummimaterialien.

PAEC kann in einer solchen Zusammensetzung in verschiedenen gewünschten Anteilen enthalten sein, im allgemeinen von 10—99 Gew.%.

Bei der Entwicklung der vorliegenden Erfindung haben wir sowohl die Diffusionszellen wie auch ein Tiermodell eingesetzt. Die Diffusionszellen-Methoden stellen eine qualitative Abschätzung zur Verfügung für den Wirkstoff/PEAC-Effekt bei der perkutanen Absorption und der Tiermodelltest (Rhesus-Affe) stellt das annehmbarste pharmakokinetische Modell für den Menschen dar, wie angegeben in «J. Soc. Cosmet. Chem.», 30,297—307, Sept./Okt. 1979 und «Toxicol. Appi. Pharmacol.», 32, 394—398,1975.

In vitro-Hauteindringungsversuche mit der Diffusionszellentechnik

In den nachstehend beschriebenen beiden Diffusionszellenverfahren wurden Rattenhäute in der gesamten Dicke verwendet.

Die Haut wurde aus dem rasierten abdominalen Teil von männlichen Albino-Ratten mit einem Gewicht von 250/ 300 g ausgeschnitten und mit normaler Salzlösung gewaschen, nachdem das subkutane Fett mit einer Schere sorgfältig entfernt wurde.

In den Beispielen 1 — 34 und 37 wurde die begrenzte Dosierungstechnik nach «Franz, Curr. Probi. Dermatol.», Bd. 7, S. 58/68 (Karger, Basel, 1978) angewendet. Die Rattenhaut wurde horizontal in einen Diffusionszellenapparat montiert; die ausgesetzte Fläche der Haut betrug ungefähr 0,7 cm2.

Die Wirkstoff/PEAC-Lösung von bekannter Konzentration wurde in den oberen Teil der Zelle gegeben, welcher der Epithelseite der Haut ausgesetzt war und eine normale Salzlösung wurde in den unteren Teil der Zelle gegeben. Der Ein-dringungsgrad wurde in einem thermostatisierten Bad bei 30 °C studiert. In zweckmässigen Intervallen wurden aus dem oberen Teil der Zelle Proben entnommen, wobei anschliessend die Wirkstoffkonzentration durch analytische Standardmethoden bestimmt wurden.

In den Beispielen 35 und 36 wurden die Wirkungen der transdermalen Eindringungen gemäss der Methode von «Michaels, AlChE Journal», 21, (5), 985—996 (1975) analysiert. Die Rattenhaut wurde in vertikaler Position in die Diffusionszelle zwischen den beiden Teilen der Zelle montiert; die ausgesetzte Fläche der Haut beträgt etwa 4,15 cm2.

Die Wirkstoff/PEAC-Lösung mit bekannter Konzentration wurde in denjenigen Teil der Zelle gebracht, der auf der Epithelseite der ausgesetzten Haut lag und eine normale Salzlösung wurde in den anderen Teil der Zelle gegeben.

In vivo-Tests an Rhesus-Affen

Als Versuchstiere wurden männliche Rhesus-Affen mit einem Körpergewicht von 10 —14 kg verwendet. 24 h vor der Drogenapplikation wurde eine zweckmässige Hautfläche auf der Brust der Affen rasiert.

Auf eine bestimmte Fläche der Brust wurden Drogenformulierungen appliziert, die PEAC enthielten, wie in den entsprechenden Beispielen angegeben. Der Affe wurde auf einem Stuhl zurückgehalten, um zu vermeiden, dass er seine Brust berührte.

Nach der Applikation wurden in zweckmässigen Intervallen Blutproben genommen. Das heparinisierte Blut wurde zentrifugiert und das Plasma wurde entfernt und bei —20 °C bis zur Analyse aufbewahrt.

Im Plasma wurde Diazepam gemäss der GLC-Methode von «Aingales, J. Chromatog.», 75, 55—78 1973, analysiert.

Die Resultate sind durch die folgenden Beispiele dargelegt.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen.

Beispiele 1—23 (Basis-Formulierung)

(1) Diazepam 3 g

(2) Komponente B 72 g

(3) Komponente A 25 g

Flüssige Zusammensetzungen mit den oben beschriebenen Basisformulierungen wurden unter Verwendung der Komponenten (2) und (3) gemäss Tabelle 1 hergestellt, indem zuerst (3) mit (2) gemischt wurde, und die erhaltene Mischung dann mit (1) verdünnt wurde; Falls Komponente B bei Zimmertemperatur ein Feststoff ist oder mit Komponente A nicht homogen gemischt war, wurden 20 Gew.% Ethy-lenglykol-monobutylether, bezogen auf das Gewicht der Komponenten A und B, als Lösungshilfsmittel eingesetzt (solche Fälle wurden in der Tabelle 1 mit einem Stern versehen).

Kontrollformulierung 1

(1) Diazepam 3 g

(2) Komponente B 97 g

Die 23 erhaltenen Beispiele der Kontrollformulierung 1

wurden eingesetzt, um die Q-Werte wie nachstehend beschrieben, zu berechnen.

Die Zusammensetzungen wurden erhalten unter alleiniger Verwendung von Komponente B gemäss Tabelle 1, bzw.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

657 531

8

durch Auflösen von (1) in (2), wobei die Komponente A in diesen Beispielen nicht anwesend war.

Vergleichsbeispiele 1 und 2

(1) Diazepam 3 g

(2) polare Verbindung 72 g

(3) Komponente A 25 g Die oben beschriebenen Zusammensetzungen wurden hergestellt unter Verwendung der Komponente A und einer Verbindung (Vergleiche Tabelle 2) ausserhalb der vorliegenden Erfindung, in Übereinstimmung mit dem Verfahren gemäss den Beispielen 1—23.

Vergleichsbeispiele 3 und 4

(1) Diazepam 3 g

(2) Komponente B 72 g

(3) nichtpolare Verbindung 25 g Die oben beschriebenen Zusammensetzungen wurden erhalten unter Verwendung einer Komponente B und einer

Komponente (Vergleiche Tabelle 3) ausserhalb der vorliegenden Erfindung, in Übereinstimmung mit den Verfahren der Beispiele 1 —23.

Das Ausmass des Transportes des Wirkstoffes in den Zu-s sammensetzungen, erhalten gemäss Beispielen 1 —23, Kontrollformulierung 1 und Vergleichsbeispiele 1—4 durch die Rattenhaut, wurde gemessen wir vorher beschrieben. Die Resultate sind in den Tabellen 1—3 dargestellt.

In den Tabellen 1—3 hat der Q-Wert folgende Bedeu-lo tung:

15

C: Transport des Wirkstoffes durch die Haut in den Beispielen und den Vergleichsbeispielen.

D: Permeationsgrad des Wirkstoffes durch die Haut in der Kontrollformulierung 1.

Tabelle 1

Beispiel Nr.

Komponente B

Komponente A

Q-Wert

1*

Methyl-lactat

Hexan

3,4

2*

Methyl-lactat

Dodecan

4,0

3*

Methyl-lactat

Dodecyl-bromid

22,0

4

Methyl-lactat

Isopropyl-myristat

4,8

5*

Methyl-lactat

Dihexyl-ether

12,4

6

Methyl-lactat

2-Dodecanon

2,6

7*

Ethyl-lactat

Dodecan

2,9

8

Ethyl-lactat

Isopropyl-myristat

4,9

9

Butyl-lactat

Dodecan

2,2

10*

a-Thioglycerin

Isopropyl-myristat

9,0

11

N,N-Dimethyl-ethylenharnstoff

Dodecan

5,3

12

N,N'-Dimethyl-ethylenharnstoff

Isopropyl-myristat

8,5

13*

Propylenharnstoff

Isopropylmyristat

4,7

14*

1,3-Dimethylharnstoff

Isopropyl-myristat

4,2

15

1,1,3,3-Tetramethylharnstoff

Isopropyl-myristat

10,7

16*

2-Pyrrolidon

Isopropyl-myristat

9,2

17

N-Methyl-2-pyrrolidon

Isopropyl-myristat

14,2

18

N-Methyl-2-piperidon

Isopropyl-myristat

13,2

19

N-Methyl-s-caprolactam

Isopropyl-myristat

11,5

20

N,N-Dimethyl-acetamid

Isopropyl-myristat

13,8

21

N,N-Diethyl-acetamid

Isopropyl-myristat

12,2

22

N,N-Dimethyl-propionamid

Isopropyl-myristat

12,9

23

y-Butyrolacton

Isopropyl-myristat

4,9

Tabelle 2

Vergleichs

Komponente B

Komponente A

Q-Wert beispiel Nr.

(falsche)

1

Glycerintriacetat

Isopropyl

0,6

myristat

2

N,N-Diethyl-

Isopropyl

1,4

toluamid myristat

Tabelle 3

Vergleichs

Komponente B

Komponente A

Q-Wert beispiel Nr.

(falsche)

3

N-Methyl-2-

Tetraethylen-

0,9

pyrrolidon glykol

4

N-Methyl-2-

Ethanol

1,1

pyrrolidon

Beispiel 24

(1) Diazepam 3%

(2) Komponente B 0—100 g

(3) Komponente A 100—0 g

Es wurden Zusammensetzungen hergestellt, indem 3 g

Diazepam in 100 g Mischungen von Komponente B und Komponente A aufgelöst wurden, wobei das Mischungsverhältnis (Gewichtsverhältnis) von 100:0 bis 0:100 variiert wurde. Mit den entsprechenden, so erhaltenen Zusammensetzungen wurde der Hautdurchdringungsgrad von Diazepam während 8 h gemessen und die Resultate wurden in Tabelle 1 dargestellt. In Fig. 1 gibt die Y-Axe relative Werte des Durchdringungsgrades jeder der Zusammensetzungen zum Durchdringungsgrad des Wirkstoffes mit der Zusammensetzung, welche Komponente B allein enthielt, und die X-Axe gibt die Gewichtsprozente an von Komponente B zum gesamten Gewicht von Komponenten A und B. Komponente B war N,N,N',N'-Tetramethylharnstoff und die Komponente A war Isopropylmyristat.

9

657 531

Beispiele 25 — 34 (Basis-Zusammensetzung A)

(1) Wirkstoff

(2) 25 Volumen-% Isopropylmyristat in Dimethylpropionamid (basierend auf dem gesamten Volumen)

(Vergleichszusammensetzung B)

(1) Wirkstoff

(2) Dimethylpropionamid

(Vergleichszusammensetzung C)

(1) Wirkstoff

(2) Aceton

Tabelle 5

3g

97 g

Beispiel

Wirkstoff

Zusammensetzung

Nr.

Fluss (|ig/cm2/24h)

A

B

C

25

Tetracyclin

2157

355

0

26

Chloramphenicol

272

182

8

27

Scopolamin (freie

3039

1596

685

Base)

28

Haloperidol

327

357

22

29

Bendroflumethiazid

92

26

0

30

Chlorpheniramin-

1091

329

348

maleat

31

Ibuprofen

1085

835

242

32

Dichlofenac-

829

588

28

natrium

33

Flufenamsäure

598

311

26

34

Indomethacin

394

150

30

3g 97 g

Es wurden die obengenannten Zusammensetzungen gemäss Tabelle 4 hergestellt und die Flussgeschwindigkeit des Wirkstoffes wurde gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4

Komponente B

Komponente A

Diazepam-Fluss (Hg/cm2/8h)

10

N-Methyl-2-pyrrolidon

N,N-Dimethyl-acet-

amid

N-Methyl-2-pyrrolidon

N,N-Dimethyl-acet-

amid

1-Chlordodecan 1-Chlordodecan 1-Chlordodecan

94 139

40 849 887

Beispiel 36

15 Dieses Beispiel zeigt die Verwendung von Pyrrolidonen als Komponente B und eines Fettsäureesters als Komponente A.

Mit Isopropyl-myristat allein war der Diazepam-Fluss 29. Mit N-Methylpyrrolidon allein war der Fluss 94. Für 2o 25% iPrM in MP war der Fluss 530.

Auch hier ist der synergistische Effekt von PAEC leicht ersichtlich.

Ebenfalls für Nitrazepam, einem Benzodiazepintyp, wie auch das Diazepam ist, wurde ein Fluss von 524 mit 25% 25 iPrM in MP erhalten.

Die Tabelle 6 zeigt den relativen Diazepam-Fluss mit niederen Konzentrationen von iPrM in MP verglichen mit dem Fluss mit 25% iPrM in MP. Tabelle 6 zeigt ebenfalls einen wesentlich grösseren Fluss für ein höheres N-Alkylderivat 30 von einem 2 Pyrrolidon, dem N-Ethyl-2-pyrrolidon, im Gegensatz zu N-Methyl-2-pyrrolidon.

Tabelle 6

35

Relativer Fluss

Anmerkung: Im Falle der Formulierung C war der obere Teil der Diffusionszelle zur Luft offen und das Aceton wurde abgedampft.

25% iPrM in MP 10% iPrM in MP 5% iPrM in MP 40 1 % iPrM in MP 25% iPrM in N-Ethyl-2-pyrrolidon als 1

1,0

0,5

1,5

Weiter werden in den folgenden Beispielen die untenstehenden Abkürzungen gebraucht:

EtOH — Ethanol

Ci2Cl — Dodecyl-chlorid iPrM — Isopropyl-myristat

DMAc — Dimethyl-acetamid

MP — Methyl-pyrrolidon

Wenn nicht anders angegeben, ist der Wirkstoff der folgenden Beispiele Diazepam, der Diazepamfluss wird in (ig/ cm2/8 h angegeben, wobei 25 Volumen-% Komponente B bezüglich des Volumens von Komponente A und Komponente B verwendet wurden und in der Zusammensetzung 2,5 Gew.% Diazepam verwendet wurde. Zu Vergleichszwecken sind in gewissen Fällen die Resultate der Lösungsmittel allein und der Adjuvanten allein angegeben.

Beispiel 35

Dieses Beispiel zeigt die Verwendung eines Alkylhaloge-nides als Komponente A in Kombination mit einem Pyrrolidon oder einem Amid als Komponente B.

Alle Resultate beziehen sich auf eine Diazepam-Flussge-schwindigkeit während 8 h durch die Haut.

Die Flusswerte für 8 h sind in Tabelle 5 angegeben.

Beispiel 37

Dieses Beispiel zeigt die Verwendung von Fettsäureestern als Komponente A und Amiden als Komponente B.

Für 25% iPrM in DMAc betrug der Diazepam-Fluss 749.

Die Tabelle 7 zeigt den relativen Fluss von 25% verschie-50 dener Fettsäureestern in verschiedenen Amiden zu 25%

iPrM in DMAc. Ebenfalls als Vergleich, ist in der Tabelle 7 der relative Fluss von Kombinationen angegeben, mindestens von einer, welche ausserhalb dieser Erfindung liegt, zu 25% iPrM in DMAc.

55 Diese Beispiele zeigen in vivo Plasmadiazepam-Spiegel und der Verwendung einer topischen Diazepam-Formulie-rung mit einer Kombination von Komponenten A und B, und welche einem erfindungsgemässen Mittel entspricht.

150 mg Diazepam wurden in 6 ml 25% C12C1 in MP auf-60 gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,2 g Polyvinylpyrrolidon (Aldrich Chemical Co.; Cat. 85, 647 — 9; approximatives Molekulargewicht 36 000) gegeben. Es wurde eine viskose Lösung erhalten.

0,5 ml der Lösung wurde in einen Polyesterbecher mit 65 4 cm2 Durchmesser, 2 mm Tiefe und einem Volumen von 0,5 ml gegeben. Die Lösung im Becher wurde auf die Brust des Affen gebracht und dort mit Klebstoff befestigt. Als Vergleich wurde eine 10 mg Diazepam-Tablette (Valium; Ro-

45

657 531

Tabelle 7

10

Tabelle 8

Formulierungen

Relativer Fluss

25% Methyl-caprylat in DMAc

1,0

25% Methyl-laurat in DMAc

1,4

25% Isopropyl-myristat in DMAc als 1,0

25% Ethyl-palmitat in DMAc

0,50

25% (Isopropyl-palmitat) in DMAc

0,35

25% (Ethyl-stearat) in DMAc

0,15

25% Isopropyl-myristat in Diethyl-

1,1

formamid

25% Isopropyl-myristat in DMAc als 1,0

25% Isopropyl-myristat in Diethyl-

0,90

acetamid

25% Isopropyl-myristat in Dimethyl

0,95

propionamid

25% Isopropyl-myristat in (Dimethyl-

0,60

formamid)

25% Isopropyl-myristat in (Methyl-

0,10

acetamid)

Anmerkung: Verbindungen in Klammern sind ausserhalb dieser Erfindung.

che) oral dem gleichen Affen gegeben. Die Resultate sind in Tabelle 8 dargestellt.

Formulierung Diazepam-PIasmaspiegel

(ng/ml Plasma) h 13 5 7

Topische Formulierung 34 42 37 30 Orale Verabreichung 50 - 34 -

io Beispiel 39

Dieses Beispiel zeigt in vivo Plasma-Diazepam-Spiegel, erzielt mit einer topischen Gelformulierung.

150 mg Diazepam wurden in 6 ml 25% iPrM in N,N'-Dimethylethylenharnstoff aufgelöst. Zu dieser Lösung wur-15 den 120 mg «Klucel» (vernetzte Hydroxypropylcellulose Typ HF, Hercules Inc.) gegeben und das ganze wurde sorgfältig gerührt, bis ein einheitliches Gel erhalten wurde.

1,0 ml des Gels wurde auf 49 cm2 der Brustfläche des Affen gegeben; während der Dauer des Experimentes wurde die 20 applizierte Fläche zur Luft offengelassen. Das Resultat ist in Tabelle 9 angegeben.

Tabelle 9

Formulierung Diazepam-PIasmaspiegel (ng/ml Plasma) h 25 1 2 3 5 7

Gel 215 181 147 132 128

35

40

45

50

55

60

65

1 Blatt Zeichnungen

Claims

657 531

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Pharmazeutische Zusammensetzung für die perkutane Verabreichung eines physiologisch aktiven Wirkstoffes an Warmblütler, dadurch gekennzeichnet, dass es einen physiologisch aktiven Wirkstoff für die Verabreichung über die Haut eines Warmblütlers und mindestens eine der folgenden Komponenten A und mindestens eine der folgenden Komponenten B enthält:

Komponente A: gerader, verzweigter oder cyclischer aliphatischer Kohlenwasserstoff mit 5—24 C-Atomen, gerader, verzweigter oder cyclischer aliphatischer Kohlenwasserstoff mit 5—24 C-Atomen, substituiert mit einem oder mehreren Halogenatomen, ein Alkoholester einer aliphatischen Carbonsäure mit einer gesamten Anzahl von C-Atomen von 7—18, ein Mono- oder Diether mit 10—18 C-Atomen, ein Keton mit 11 — 15 C-Atomen, und Mischungen davon;

Komponente B: ein Thioglycerin, Milchsäure oder ein Ester davon, cyclischer Harnstoff, ein Lacton mit 4—6 C-Atomen, eine Verbindung der Formel worin n eine ganze Zahl von 3 — 5 darstellt und R5 Alkyl mit 1—4 C-Atomen bedeutet, oder ein Amid der Formel

R,

r,

O

II

:N - c - N;

r.

r,

r,

CON

R.

R

8

worin R6 Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen be-10 deutet und R7 und R8 unabhängig voneinander Alkyl mit bis zu 3 C-Atomen darstellen, mit der Massgabe, dass die gesamte Anzahl der C-Atome in R2, R3 und R4 mindestens 3 beträgt.

15

"2 * 4

worin R], R2, R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1—4 C-Atomen, oder Acyl mit 1 oder 2 C-Atomen bedeuten, eine Verbindung der Formel

0

II

C,

R,_ - N

' (CHt) n 2. n worin R5 Wasserstoff oder Alkyl mit 1—4 C-Atomen bedeutet und n eine ganze Zahl von 3—5 ist, eine Verbindung der Formel z*1

R^ CON

XR

8

worin R6 Wasserstoff oder Alkyl mit 1—3 C-Atomen und R7 und Rg unabhängig voneinander Alkyl mit 1—3 C-Atomen bedeuten, mit der Massgabe, dass R6- R7 und R8 insgesamt mindestens 3 C-Atome aufweisen.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Komponente A ausgewählt ist aus der Gruppe Alkylhalogenid mit 8 — 18 C-Atomen, aliphatischer Kohlenwasserstoff mit 10 —18 C-Atomen, Fettsäureester der Formel RiCOORj, worin die gesamte Anzahl der C-Atome in Ri und R210 —17 beträgt, und Mischungen davon, und worin die Komponente B ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den Verbindungen des Pyrrolidontyps der Formel

(CH7}n Z IT