CH666621A5 - Topisch applizierbare pharmazeutische zusammensetzungen mit systemischer wirkung. - Google Patents
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Description
BESCHREIBUNG Die topische Applikation pharmazeutischer Präparate ist häufig in den Fällen angezeigt, bei denen die orale bzw. eine andere parenterale Verabreichungsform zu Unverträglichkeiten, Risiken oder Nebenwirkungen führt. So kann die topische Anwendung auf der Haut vorteilhaft sein, wenn z.B. eine kontinuierliche Freisetzung der Wirkstoffkomponente beabsichtigt ist, Wirkstoffe lokal oder unter Umgehung des Gastrointestinaltrakts systemisch wirken oder Wirkstoffe mit kurzer biologischer Halbwertzeit verwendet werden sollen. Ein für die topische Anwendung besonders geeigneter Wirkstoff ist beispielsweise das nicht-steroidale Antiinflam-matoricum Diclofenac bzw. ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon, z.B. das Natrium-, Kalium- oder Diethylammoniumsalz davon.
In der Deutschen Patentanmeldung (DE-A) 3 336 047 sind topisch applizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen (Emuigele) auf der Basis einer Öl/Wasser Emulsion mit Diethylammonium-2-(2,6-dichloranilino)-phenylacetat als Wirkstoff beschrieben.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Diclofenac oder mit einem Salz davon bereitzustellen, welche sich durch verbesserte Penetrationseigenschaften und Resorption und damit besonders gute systemische Wirkung bei topischer Applikation auszeichnen.
Diese Aufgabe wird durch die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen gelöst enthaltend a) Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon,
b) eine Verbindung der Formel
Rx-Ü-NC 2 (I)
worin Ri C9 — Ci9-Alkyl und R2 und R3 Ci — C4-Alkyl darstellen, oder worin Rj mit einem der Reste R2 und R3 verbunden ist und zusammen C5 — CvAlkylen und der andere der Reste R2 und R3 C10 —C2o-Alkyl darstellt,
c) für die pharmazeutische Verwendung geeignete polymère Kohlenwasserstoffe und/oder flüssige, gereinigte Paraffine und gegebenenfalls d) weitere für die Herstellung von Perkutantopika geeignete Hilfsstoffe.
Pharmazeutisch verwendbare Salze von Diclofenac, o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure, sind insbesondere die Alkalimetallsalze, z.B. das Natrium- oder Kaliumsalz, oder Salze mit einem Amin, z.B. einem Mono-, Di- oder Tri-Ci — C4-alkylamin, z.B. Diethyl- oder Triethylamin, Hy-droxy-C2—C4-alkylamin, z.B. Ethanolamin, Hydroxy-C2—C4-alkyl-Ci —C4-alkylamin, z.B. Dimethylethanolamin, oder quaternäre Ammoniumsalze, das Tetramethylammoni-um- oder Cholinsalz von Diclofenac.
In einer Verbindung der Formel I ist Ri vorzugsweise geradkettiges C9 —Cj9-Alkyl, z.B. n-Nonyl, n-Undecyl, n-Tridecyl, n-Pentadecyl, n-Heptadecyl oder n-Nonadecyl.
Wenn Ri C9—Ci9-Alkyl darstellt, sind R2 und R3 vorzugsweise Methyl.
Ri und R2 oder R] und R3 können miteinander verbunden sein und einen Azacycloalkanon-Heterocyclus bilden. In diesem Fall stellen Ri und R2 oder Ri und R3 zusammen C5—C7-Alkylen dar, z.B. geradkettiges Alkylen, z.B. n-Hexylen oder n-Heptylen, insbesondere n-Pentylen.
Der nicht mit Rj verbundene Rest R2 oder R3 ist vorzugsweise geradkettiges C10—C2o-Alkylmit einer geraden Anzahl an C-Atomen, z.B. n-Decyl, n-Dodecyl, n-Tetrade-cyl, n-Hexadecyl, n-Octadecyl oder n-Icosyl.
In einer Verbindung der Formel I sind Ri vorzugsweise n-Undecyl und R2 und R3 Methyl (N,N-Dimethyllauroyl-amid) oder Ri und R2 bzw. Ri und R3 sind miteinander verbunden, bedeuten vorzugsweise n-Pentylen und bilden einen Azacycloheptan-2-on Heterocyclus, der am Stickstoff durch C10—C2o-Allcyl, z.B. n-Dodecyl, substituiert ist, z.B. 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on.
Für die pharmazeutische Verwendung geeignete polymère Kohlenwasserstoffe sind beispielsweise aliphatische, cy-cloaliphatische oder aliphatisch-aromatische Polymere, die
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durch Polymerisation von Alkenen, Alkadienen, Cycloalke-nen, Cycloalkadienen oder Arylalkenen gebildet werden, z.B. Polyalkene, Polydiene oder Polystyrole.
Geeignete Polyalkene sind beispielsweise unter den Namen
Polybuten-1, -butylethylen, -tert-butylethylen, -cyclohexyletliylen, -2-cyclohexylethylen, -3-cyclohexylpropylethylen,'-cyclopentylethylen, -cyclopentylmethylethylen, -decylethylen,
-dodecylethylen, -ethylen, -ethylethylen,
-1 -ethyl-1 -methyltetramethylen, -ethyl-2-propylen, -heptylethylen, -hexadecylethylen, -hexylethylen,
-isobutylen, -isobutylethylen, -isohexylethylen, -isopentylethylen, -isopropylethylen
(ataktisch, isotaktisch),
-3,3-dimethylbutylethylen, -methylen,
-1,1 -dimetyhlethylen, -1 -methyloctamethylen, -1,1 -dimethyltetramethylen, -1,1 -dimethyltrimethylen, -1,1,2-trimethyltrimethylen,
-4,4-dimethylpentylethylen, -neopentylethylen, -nonylethylen, -octylethylen, -pentylethylen,
-propylen (ataktisch, isotaktisch, syndiotaktisch), -propylethylen, -propyl-2-propylen oder -tetradecylethylen bekannt gewordene kautschukartige Polymere.
Geeignete Polyalkadiene sind beispielsweise unter den Namen Cis-Polyisopren, Polybutadien, z. B. Poly-l-butenylen oder Polyvinylethylen,
Poly-1 -isopropyl- 1-butenylen, -1,2-dimethyl-1 -butenylen, -1-pentenylen (eis oder trans), -1-phenyl-1-butenylen, -1-propyl-l-butenylen oder -vinylethylen
(ataktisch oder syndiotaktisch)
bekannt gewordene kautschukartige Polymere.
Geeignete Polystyrole sind beispielsweise unter den Namen
Poly-4-butylstyrol, -4-sec-butylstyrol,
-4-tert-butylstyrol, -4-butylstyrol, -4-decylstyrol, -4-dodecylstyrol, -4-hexadecylstyrol, -4-hexylstyrol, -2,5-diisopropylstyrol, -2,5-diisopropylstyrol, -4-nonadecylstyrol, -4-octadecylstyrol, -4-nonylstyrol, -4-octylstyrol, -4-tetradecylstyrol oder -4-valerylstyrol bekannt gewordene Polystyrole.
Für die pharmazeutische Verwendung geeignete flüssige, gereinigte Paraffine sind insbesondere klare, ölige, ge-schmack- und geruchlose Mischungen bei Raumtemperatur gesättigter, hochgereinigter, aliphatischer oder cycloaliphati-scher Kohlenwasserstoffe, z.B. dünn- oder dickflüssiges Paraffin oder Vaselin.
Bevorzugt ist dickflüssiges Paraffin mit einem Siedepunkt über 300° und den in Pharmakopoen u.a. für Paraffi-num liquidum, Paraffinum subliquidum, huile de vaseline épaisse, minerai oil, liquid paraffin etc. angegebenen Dichte-und Viskositätswerten, z.B. 0,865—0,890 und > 120 + 20 cP (DAB 7, OeAB 9), 0,845-0,905 und > 38,1 cSt (37,8) (USP XIX), 0,865-0,895 und > 40 cP (Helv. VI) oder 0,860—0,885 und > 37 cSt (50°) (CF 65) sowie mit den in Parmakopöen angegebenen Reinheitsvorschriften bzw. Höchstgrenzen für Verunreinigungen.
Für die Herstellung von Perkutantopika sind solche Hilfsstoffe bevorzugt, die sich zur Herstellung von Cremen, Salben, Gelen, Pasten oder Schäumen enthaltend ca. 0,5 bis 5% des Wirkstoffs sowie insbesondere von transdermalen therapeutischen Systemen eignen.
Cremen sind Ol-in-Wasser Emulsionen, die mehr als 50% Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stea-rylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat. Als Emul-
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gatoren eignen sich oberflächenaktive Stoffe mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, z.B. nichtionische Tenside, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Ethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyethylen-sorbitanfettsäureester (Tween®: ICI), ferner Polyoxyethylen-fettalkoholether oder -fettsäureester, oder anionische Tenside, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Na-triumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearyl-sulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von den genannten Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zur wässrigen Phase werden u.a. Mittel zugesetzt, welche die Austrocknung der Cremen verhindern, z.B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglycol und/oder Polyethylenglycole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Salben sind Wasser-in-Öl Emulsionen, die bis zu 50%, vorzugsweise jedoch etwa 20% bis etwa 50% Wasser oder wässrige Phase enthalten. Als ölige Phase verwendet man die weiter vorn genannte Komponente c), insbesondere dünnflüssiges Paraffin, das zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise mit Fettalkoholen oder Estern davon, z. B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole bzw. Wollwachs, versetzt wird. Als Emulgatoren eignen sich lipophile Stoffe, wie Sorbitanfettsäureester (Span®: Atlas), z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z. B. Glycerin, Propyenglykol, Sorbit und/oder Poly-ethylenglycol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.
Mikroemulsionen sind isotrope Systeme, deren Grundlage aus folgenden vier Komponenten besteht: Wasser, einem Emulgator, wie einem Tensid, z.B. Emulgin, einem Lipid, wie einem unpolaren Öl, z.B. Paraffinöl, und einem Alkohol mit einer lipophilen Gruppe, z.B. 2-Octyldodecanol. Wenn erwünscht, können die Mikroemulsionen mit anderen Zusatzmitteln versetzt werden.
Salben können ausserdem wasserfrei sein und als Grundlage die weiter vorn genannte Komponente c) enthalten, insbesondere dünnflüssiges Paraffin, ferner natürliches oder partialsynthetisches Fett, z. B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete Öle, z. B. hydriertes Erdnuss-oder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. Glycerinmono- und -distearat, sowie z.B. die im Zusammenhang mit den wasserhaltigen Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.
Bei den Gelen wird zwischen wässrigen, wasserfreien oder wasserarmen Gelen unterschieden, die aus quellbarem, gelbildendem Material bestehen. In erster Linie kommen transparente Hydrogele auf der Grundlage anorganischer oder organischer Makromoleküle zum Einsatz. Makromolekulare anorganische Komponenten mit gelbildenden Eigenschaften sind überwiegend wasserhaltige Silicate, wie Alumi-niumsilicate, z. B. Betonit, Magnesium-Aluminium-Silicate, z.B. Veegum8 -Vanderbilt Exp. Corp., oder kolloidale Kieselsäure, z.B. Aerosil® -Degussa. Als makromolekulare organische Stoffe werden beispielsweise natürliche, halbsynthetische oder synthetische Polymere verwendet. Natürliche und halbsynthetische Polymere leiten sich beispielsweise von Polysacchariden mit den unterschiedlichsten Kohlehydratbausteinen ab, wie Cellulose, Stärke, Tragant, arabisches Gummi, Agar-Agar, Gelatine, Alginsäure und deren Salze, z.B. Natriumalginat, und deren Derivate, wie Niederalkyl-cellulose, z. B. Methyl- oder Ethylcellulose, Carboxy- oder Hydroxyniederalkylcellulosë, z. B. Carboxymethyl- oder Hy-droxyethylcellulose. Die Bausteine synthetischer, gelbildender Polymerer sind beispielsweise ungesättigte, substituierte Aliphate, wie Vinylalkohol, Vinylpyrrolidon, Acryl- oder Methacrylsäure. Als Beispiele für solche Polymere sind Poly-
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vinylalkohol-Derivate, wie Polyviol, Polyvinylpolypyrrolidi-ne, wie Kollidon8 — BASF oder Polyplasdon® — General Aniline, Polyacrylate bzw. Polymethacrylate, wie Rohagit S " — Rohm und Haas, zu nennen. Den Gelen können übliche Zusatzmittel, wie Konservierungs- oder Riechstoffe, zugegeben werden.
Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxide, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilicate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.
Schäume werden z. B. aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Öl-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z.B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan, als Treibmittel verwendet werden. Als Ölphase verwendet man Fettalkohole, z. B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyethylen-sorbitan-fettsäureester (Tween®), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften wie Sorbitan-fettsäureester (Span®). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.
Gegenüber solchen Perkutantopika sind transdermale therapeutische Systeme (TTS) bevorzugt, da die kontinuierliche Abgabe des Wirkstoffs durch die Haut über einen längeren Zeitraum von ca. 24 Stunden bis zu einer Woche erfolgen kann, im Gegensatz zu Gelen oder Salben, die gegebenenfalls mehrmals am Tage aufgetragen werden müssen. Mit Hilfe von transdermalen therapeutischen Systemen lassen sich gleiche Wirkstoffmengen pro Zeiteinheit applizieren und damit eine gleichmässige systemische Wirkung erzielen.
Als transdermale therapeutische Systeme können beispielsweise die in den U.S. Patenten Nr. 3 598 122,
3 598 123, 3 797 494 und 4 060 084 beschriebenen, vorzugsweise die in der DE-A-2 604 718 bzw. in den U.S. Patenten
4 031 894 und 4 262 003 oder von H. Asche in Schweiz. Rundschau Med. (Praxis) 74, Nr. 11, 257—260 (1985) beschriebenen transdermalen therapeutischen Systeme z. B. Matrix- oder Monolith- oder membrankontrollierten Systeme, zur Anwendung kommen, wobei die Anwendung nicht auf die in diesen Patenten oder in der Offenlegungsschrift beschriebenen transdermalen therapeutischen Systeme beschränkt ist. Das bevorzugte transdermale therapeutische System gemäss DE-A-2 604 718 ist ein therapeutisches Präparat in Form einer pflasterartigen Auflage, das den Wirkstoff, z. B. Voltaren®, transdermal unter Vermeidung von Nebenwirkungen zunächst in einer Anfangsstossmenge von ca. 10 bis 200 ng/cm2 Haut abgibt und anschliessend in einer Menge von 0,3 bis 15 ng/h freisetzt, so dass der Wirkstoffge-halt im Plasma annähernd konstant aufrechterhalten bleibt.
Die Auflage kann aus mehrschichtigen Laminaten bestehen, welche von oben gesehen folgende Schichten bilden:
a) eine schützende Rückseite; b) ein gelartiges Mineralöl-Kunststoff-Wirkstoff-Reservoir mit dem Wirkstoff und dem Permeationsverstärker, welches die Quelle für die konstante Dosierung darstellt; c) eine semipermeable Membran, die die konstante Abgabegeschwindigkeit zum Teil steuert und d) eine gelartige Mineralöl-Kunststoff-Wirkstoff-Klebeschicht, die als Quelle für die anfängliche Stossdosis dient, sowie Klebemitteln. mit denen die Auflage auf der Haut befestigt wird.
Vorzugsweise verwendet man für die Deckschicht a) ein Laminat aus Polymerfolie und gegebenenfalls einer Metallfolie wie z.B. einer Aluminiumfolie. Polymere, die für diese Schicht angewandt werden können, sind beispielsweise Polyäthylen hoher und geringer Dichte, Polypropylen, Polyvinylchlorid und Polyesterfolie.
Im gelartigen Mineralöl-Kunststoff-Wirkstoff-Reservoir b) ist der Wirkstoff, z.B. Voltaren®, teils gelöst und teils ungelöst homogen in dem gelförmigen Gemisch von Mineralöl mit einer Viskosität von ungefähr 10 bis 100 cP bei 25 °C, den Kunststoff, z.B. Polyisobuten und dem Permeationsver-besserer, z.B. Azon®, dispergiert. Die Mineralöl-Polyisobu-ten-Gemische sind Haftmittel und dienen zusätzlich dazu, die pflasterartige Auflage zusammenzuhalten. Das Mineralöl wird ausserdem als Träger (Vehikel) für den Wirkstoff verwendet, welcher nur eine begrenzte Löslichkeit in Mineralöl (ca. 2 mg/ml) aufweist. Die maximalen Mengen in der Reservoirschicht werden so gewählt, dass das Mineralöl im wesentlichen während der ganzen Abgabezeit der pflasterartigen Auflage mit dem Wirkstoff gesättigt ist.
Die nächste Schicht des mehrschichtigen Laminats ist eine semipermeable (mikroporöse) Schicht c), deren Poren mit dem oben beschriebenen Mineralöl gefüllt sind, und die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff an die Haut abgegeben wird, steuert. Der Durchfluss des Wirkstoffs durch die semipermeable Schicht und der Auflagebereich der Membran müssen so gewählt werden, dass der Wirkstoff aus der Reservoirschicht im wesentlichen mit konstanter Geschwindigkeit im Bereich von ca. 0,3 bis 15 (ig/h an die Haut abgegeben wird, nachdem das transdermale therapeutische System auf der Haut aufgebracht worden ist. Die semipermeable Membran wird aus polymeren Materialien hergestellt, durch die der Wirkstoff mittels Diffusion hindurchtreten kann. Polymere, die für solche Membranen angewandt werden können, sind beispielsweise Polypropylen, Polycarbona-te, Polyvinylchlorid, Polyester, silikonierte Polyesterfolie, Celluloseacetat, Cellulosenitrat, Polyacrylnitrat und Orga-nopolysiloxan-Kautschuk.
Die als Haftschicht bezeichnete Schicht d) des Laminates setzt sich im Wesentlichen aus den gleichen Bestandteilen wie die bereits beschriebene Schicht b) zusammen, enthält als Wirkstoff z.B. Voltaren® und ist für die Stossdosierung bei Beginn der Anwendung des Systems verantwortlich. Mit Hilfe der stark haftenden Schicht d) wird die pflasterartige Auflage auf der Haut befestigt, nachdem die abziehbare Schutzschicht unmittelbar vor der Anwendung entfernt worden ist.
Eine vorzugsweise pharmazeutische Zusammensetzung enthält a) ein pharmazeutisch verwendbares Salz von Diclofenac,
b) eine Verbindung der Formel I, worin Ri n-Undecyl und R2 und R3 Methyl darstellen (N,N-Diemthyllauramid) oder worin Ri mit einem der Reste R2 und R3 verbunden ist und zusammen n-Pentylen darstellt (1-N-Dodecylazacyclo-heptan-2-on),
c) für die pharmazeutische Verwendung geeignete Polyalkene, Polyalkadiene oder dickflüssige Paraffine und gegebenenfalls d) weitere für Perkutantopika geeignete Hilfsstoffe.
Eine besondere pharmazeutische Zusammensetzung enthält a) das Natrium-, Kalium- oder Diethylammoniumsalz von Diclofenac,
b) N,N-Dimethyllauramid oder 1-N-Dodecylazacyclo-heptan-2-on,
c) für die pharmazeutische Verwendung geeignetes Mineralöl und/oder Polyisobutylen und gegebenenfalls d) weitere für Perkutantopika geeignete Hilfsstoffe.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können für topisch applizierbare Formulierungen, insbesondere für Systeme zur Behandlung von Schmerzzuständen, Entzündungen und/oder rheumatischen Erkrankungen bei Warmblütern (Menschen und Tiere) verwendet
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werden. Es können in TTS Tagesdosismengen von ca. 25 — 200 mg Wirkstoff zur Anwendung gelangen, wobei jedes einzelne Pflaster des TTS die Dosiseinheitsmenge von beispielsweise 25, 50,100 oder 150 mg enthält.
Diclofenac und Salze davon sind bekannt, siehe Merck 5 Index 1983, No. 3066.
Verbindungen der Formel I sind bekannt. Die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin Ri C9—C19-Alkyl und R2 und R3 Cj—C^Alkyl darstellen, als Penetrationsmittel zur Erzielung einer systemischen Wirkung ist be- 10 kannt, siehe beispielsweise die U.S. Patentschrift 4 031 894.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel I, worin Ri mit einem der Reste R2 und R3 verbunden ist und der andere der Reste R2 und R3 C10 — C2o-Alkyl darstellt, als Penetrationsmittel für die topische Anwendung ist in der U. S. 15 Patentschrift 3 989 816 beschrieben.
Die Verwendung dieser Verbindungen, insbesondere von l-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azon®), als Penetrationsmittel zur Erzielung einer systemischen Wirkung von topisch angewendeten Wirkstoffen ist in der U. S. Patentschrift 20 Nr. 4 405 616 beschrieben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
Beispiel 1: Versuchsbericht
1. Materialien 25
1.1. Diclofenac-Natrium (reinst)
1.2. l-n-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azon®)
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1.3. N,N-Dimethyllauroylamid
1.4. Mineralöl (reinst)
2. Durchführung
Ein ca. 3 x 3 cm2 grosses Stück Epidermis vom Schwein wurde in einer Diffusionszelle nach der von Franz T. J. J. In-vest. Dermatol. 64, 190—195 (1975) angegebenen Methode montiert. Im unteren Akzeptorkompartiment wurde isotonische Phosphatpufferlösung vom pH 7,4 und im oberen Do-norkompartiment a) eine übersättigte Lösung bzw. Suspension (ca. 5 % -ig) von Diclofenac-Na in Mineralöl (Grundvehikel),
b) die übersättigte Lösung bzw. Suspension von Diclofe-nac-Na im Grundvehikel versetzt mit dem Permeationsver-besserer Azon®,
c) die übersättigte Lösung bzw. Suspension von Diclofe-nac-Na im Grundvehikel versetzt mit dem Permeationsver-besserer Dimethyllauroylamid eingefüllt. Die Permeabilitäten wurden für jede Probe in einem Zeitraum von 24 Stunden nach 3, 6 und 24 Stunden gemessen. Der Gehalt an Diclofenac-Na im Akzeptorkompartiment der Diffusionszelle wurde mittels HPLC bestimmt. Aus den ermittelten Konzentrationen wurde die seit Beginn des Versuchs durch die Epidermis permeierte Menge an Diclofenac pro cm2 (kumulative Permeation) sowie der Fluss an Diclofenac im zurückliegenden Zeitintervall pro cm2 und Stunde berechnet. Folgende Werte wurden gefunden:
Tabelle
Konzentr. Permeations-verbesserer [Gew. %]
Kumulative Permeation 0-24 h [Hg/cm2]
Fluss
[|ig/cm2 x h]
0-3 h > 24 h a) Grundvehikel + Diclofenac-Na b) Azon® 5 + Grundvehikel
+ Diclofenac-Na 20
c) Dimethyllauroylamid 5 + Grundvehikel
+Diclofenac-Na 20
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Beispiel 2: Transdermalsystem mit flüssigkeitsgefülltem porösem Reservoir Ein kreisrundes Stück Folie aus gesintertem Polypropylen von 1 mm Dicke und 3,6 cm Durchmesser mit einer mittleren Porenweite von 5 um und einem relativen Porenvolumen von 20% wird auf eine mit medizinischem Silikonkleber (Dow Corning) beschichtete Polyesterfolie (Mylar®) von 20 um Dicke und 5,5 cm Durchmesser zentrisch aufgeklebt. Im Vakuumschrank werden 200 mg der folgenden Mischung aufgetragen und durch Belüftung in die poröse Folie einge-presst:
4 g Diclofenac-Na 16 g Azon®
80 g Paraffinöl dünnflüssig 0,1 g Tween® 80
Zur Herstellung der Mischung wird das Diclofenac-Na Salz in der Glasperlmühle (Dynomill®) auf eine Feinheit von weniger als 1 (im gemahlen.
Beispiel 3: Transdermalsystem mit flüssig gefülltem Sachet-Reservoir Aus Verbundfolie Polyester/Polyäthylen und porösem Polypropylen (Celanese®) wird durch thermische Siegelung entlang des Umfanges ein Sachet von 10 cm2 hergestellt. Durch einen Einstich vom Rand her wird mittels einer Injektionsnadel 250 mg der Mischung aus Beispiel 2 eingefüllt 45 und die Einstichstelle thermisch verschweisst.
Beispiel 4: Transdermalsystem mit Monolith-Reservoir 25 g Diclofenac-Na werden in 100 g Azon® suspendiert und in der Glasperlmühle auf eine Feinheit von weniger als 1 (im gemahlen. Diese Suspension wird in einem geheizten 50 Kneter bei 80c mit 100 g Polyisobutylen vom Molekulargewicht 5 000 000 und 225 g Polyisobutylen mit einem Molekulargewicht 30 000 vermischt. Die Mischung wird zu Platten von 1 mm Dicke verpresst und diese einseitig mit einer Polyesterfolie von 20 um Dicke und auf der Gegenseite mit 55 einer silikonisierten Polyesterfolie von 20 (im Dicke abgedeckt. Aus den abgedeckten Platten werden Scheiben von 10 cm2 Stärke ausgestanzt.
Beispiel 5: Transdermalsystem mit laminiertem 60 Reservoir und Kontrollmembran
25 g Diclofenac-Na wird in 100 g Dimethyllauramid suspendiert und wie in Beispiel 4 mit Polyisobutylen zu einer plastischen Masse verarbeitet. Aus dieser Masse werden Platten von 1 mm und 0,1 mm Dicke gepresst. Poröse Poly-65 propylenfolie wird mit Dimethyllauroylamid getränkt, und folgende Schichten werden zusammenlaminiert: Polyesterfolie 20 (im, Platte 1 mm, getränkte Polypropylenfolie, Platte 0,1 mm, silikonisierte Polyesterfolie 20 (im s
Claims (6)
1. Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend a) Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbbares Salz davon,
b) eine Verbindung der Formel
Ri-?-î<f2 (I),
2. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 enthaltend a) Diclofenac oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon,
b) eine Verbindung der Formel I, worin Rj, R2 und R3 die genannten Bedeutungen haben,
c) für die pharmazeutische Verwendung geeignete poly-mere Kohlenwasserstoffe und/oder flüssige, gereinigte Paraffine und d) für Perkutantopika geeignete Hilfsstoffe.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 enthaltend a) ein pharmazeutisch verwendbares Salz von Diclofenac,
b) eine Verbindung der Formel I, worin Ri n-Undecyl und R2 und R3 Methyl darstellen (N,N-Dimethyllauramid) oder worin R| mit einem der Reste R2 und R3 verbunden ist und zusammen n-Pentylen darstellt (1-N-Dodecylazacyclo-heptan-2-on).
c) für die pharmazeutische Verwendung geeignete Polyal-kene, Polyalkadiene oder dickflüssige Paraffine und d) weitere für Perkutantopika geeignete Hilfsstoffe.
«■3
worin Ri C9 —Ci9-Alkyl und R2 und R3 Ci—C4-Alkyl darstellen, oder worin Ri mit einem der Reste R2 und R3 verbunden ist und zusammen C5—C7-Alkylen und der andere der Reste R2 und R3 Ci0—C20-Alkyl darstellt und c) für die pharmazeutische Verwendung geeignete poly-mere Kohlenwasserstoffe und/oder flüssige, gereinigte Paraffine.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1 enthaltend a) das Natrium-, Kalium- oder Diethylammoniumsalz von Diclofenac,
b) N,N-Dimethyllauramid oder 1-N-Dodecylazacyclo-heptan-2-on,
c) für die pharmazeutische Verwendung geeignetes Mineralöl und/oder Polyisobutylen und weitere für Perkutantopika geeignete Hilfsstoffe.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 in Form eines transdermalen, therapeutischen Systems.
6. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Komponenten a), b) und c) miteinander vermischt.
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Legal Events
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| PL | Patent ceased | ||
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