CH657613A5 - Novel intermediates for preparing 2-(2-aminothiazol-4-yl)glyoxylic acid derivatives or a salt thereof, and a process for preparing the intermediates - Google Patents
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Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE
1. 2-Aminothiazol-Derivat der folgenden, allgemeinen Formel oder ein Salz desselben
EMI1.1
wobei R' für eine Aminogruppe steht, die geschützt sein kann, und R3 eine Monohalogenmethyl-, Alkylthiocarbonyloder Aralkylthiocarbonylgruppe bedeutet.
2. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Monohalogenmethylgruppe steht.
3. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Chlormethylgruppe steht.
4. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rl für eine Aminogruppe steht.
5. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Alkylthiocarbonylgruppe steht.
6. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Methylthiocarbonylgruppe steht.
7. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rl für eine Aminogruppe steht.
8. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rl für eine Formylaminogruppe steht.
9. Verfahren zur Herstellung eines 2-Aminothiazol-Derivats der folgenden, allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben
EMI1.2
wobei Rl für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, und R3 eine Monohalogenmethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 ,4-Dihalogenbutan-2,3dion der folgenden, allgemeinen Formel
EMI1.3
wobei XX und X2a, welche gleich oder verschieden sein können, für Halogenatome stehen, mit einem Thioharnstoff der folgenden, allgemeinen Formel
EMI1.4
wobei Rl für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem Thioharnstoff bei - 50 bis 10 C durchführt.
11. Verfahren zur Herstellung eines 2-Aminothiazol-Derivats der folgenden, allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben
EMI1.5
wobei Rl für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, und R3 eine Alkylthiocarbonyl- oder Aralkylthiocarbonylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein
1 ,4-Dihalogenbutan-2,3-dion der folgenden, allgemeinen Formel
EMI1.6
wobei X' und X2a. welche gleich oder verschieden sein können, für Halogenatome stehen, mit einem Thioharnstoff der folgenden. allgemeinen Formel
EMI1.7
wobei R' für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einem Dialkylsulfoxid oder einem Diaralkylsulfoxid umsetzt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Zwischenprodukt zur Herstellung eines 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure-Derivats oder eines Salzes desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes.
2- (2-Aminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure-Derivate der folgenden, allgemeinen Formel oder Salze derselben
EMI1.8
wobei R1 für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, stellen brauchbare Ausgangsmaterialien für die Herstellung verschiedener Cephalosporin-Antibiotika dar. Als Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen sind bekannt: (1) ein Verfahren, bei dem ein Ester von 2-[2- (geschützt oder ungeschützt) -Aminothiazol-4-yl] -essigsäure mit Selendioxid oder Kaliumpermanganat oxidiert wird (JA-OS 125 190/77 oder 5 193/78), und (2) ein Verfahren, bei dem ein Ester der Acetylglyoxylsäure halogeniert wird, das resultierende Halogenierungsprodukt mit Thioharnstoff umgesetzt wird und anschliessend das Reaktionsprodukt hydrolysiert wird (JA-OSen 112 895/78 und 154 785/79).
Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes derselben zu schaffen. Dabei wurde von den Erfindern ein neues Herstellungsverfahren entwickelt, welches in der DE-A-3 321127 beschrieben wird, und es wurde darüber hinaus ein neues Zwischenprodukt gefunden, welches in diesem Herstellungsverfahren einsetzbar ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Zwischenprodukt zur Anwendung bei dem genannten Herstellungsverfahren zur Verfügung zu stellen [eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder eines Salzes derselben, welche weiter unten beschrieben werden]. Es ist Aufgabe der
Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes zu schaffen.
Die Erfindung wird im folgenden im Detail erläutert.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neue 2-Amino-Thiazolderivate der allgemeinen Formel VIII oder Salze derselben
EMI2.1
worin R' für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, und R3 eine Monohalogenmethyl-, Alkylthiocarbonyl oder eine Aralkylthiocarbonylgruppe bedeutet.
Schutzgruppen für die Aminogruppe R1 umfassen alle Gruppen, welche herkömmlicherweise als Amino-Schutzgruppen verwendet werden können. Speziell können beispielsweise verwendet werden: leicht entfernbare Acylgruppen, wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, (Mono-, Di-, Tri)-chlor acetyi,Trifluoracetyl , Formyl, tert.-Amyloxycarbonyl, tert.- Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3 ,4-Metho- xybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo) -benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo) -benzyloxycarbonyl, (Pyridin-loxid-2-yl) -methoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1 -Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropo xycarbonyl,
1 -Cyclopropyläthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, l-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbony1 und dergl. Ferner können andere leicht entfernbare Gruppen verwendet werden, wie Trityl, o-Nitrophenylsulfenyl, 2,4-Dini- trophenylsulfenyl, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlor- benzyliden, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4- pyridylmethylen, 1 -Methoxyc,,arbonyl-2- propyliden, 1-Atho- xycarbonyl-2- propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2- butyliden, 1 -Acetyl-2-propyliden, 1 -Benzoyl-2-propyliden, 1 -[N-(2-Me- thoxyphenyl)- carbamoyl] -2-propyliden, 1 - [N-(4-Methoxy- phenyl)- carbamoyl] -2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclo- hexyliden, 2-Athoxycarbonylcyclopentyliden,
2-Acetylcyclo- hexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden, (Di-, Tri)-alkylsilylgruppen und dergl.
Als Monohalogenmethylgruppen R3 können z.B. die Chlormethylgruppe, die Brommethylgruppe, die Jodmethylgruppe und ähnliche Verwendung finden; als Alkylthiocarbonylgruppe R3 können z.B. die Äthylthiocarbonylgruppe, die n-Propylthiocarbonylgruppe und ähnliche und als Aralkylthiocarbonylgruppe R3 z.B. die Benzylthiocarbonylgruppe oder ähnliche verwendet werden.
Das Salz der Verbindung gemäss der allgemeinen Formel (VIII) umfasst Salze an der Aminogruppe. Als Salze an der Aminogruppe können beispielsweise verwendet werden: Salze mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Fluorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder dergl.; Salze mit einer organischen Carbonsäure, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder dergl.; oder Salze mit einer Sulfonsäure, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, 1- oder 2-Naphthalinsulfonsäure oder dergl.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung gemäss der allgemeinen Formel (VIII) (miteingeschlossen die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) oder Salze derselben werden nach folgendem Schema hergestellt:
EMI2.2
oder ein Salz desselben Oxidation
EMI2.3
Dialkylsulfoxid oder Diaralkylsulfoid
EMI2.4
oder ein Salz desselben (III) worin Rl die oben angegebene Bedeutung hat, X1 und X2a, die gleich oder verschieden sein können, für Halogenatome stehen und R2 für eine Alkyl- oder Aralkylgruppe steht.
Als Halogenatom für X1 und X2a können beispielsweise verwendet werden: ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Brom atom, ein Jodatom und dergl.
Als Alkylgruppe für R2 kommen beispielsweise in Frage: niedere Alkylgruppen, wie Methyl, Athyl, n-Propyl und dergl., und als die Aralkylgruppe für R2 können beispiels- weise Ar-niederalkylgruppen, wie eine Benzylgruppe und dergl., verwendet werden.
Um eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) oder ein Salz derselben durch Umsetzung eines 1,4-Dihalogenbutan2,3-dions, z.B. I-Brom-4-chlorbutan- 2,3-dion, mit einem Thioharnstoff der allgemeinen Formel (VII) zu erhalten, die Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels, das gegen über der Reaktion inert ist, z.B. ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder dergl., ein Äther, wie Tetrahydro furan, Dioxan oder dergl., ein Amid, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid oder dergl. oder ein Lösungsmittelgemisch derselben oder ein gemischtes Lösungsmittel aus einem oder mehreren derselben und Wasser, durchgeführt.
Die eingesetzte Menge des Thioharnstoffs der allgemeinen Formel (VII) kann 0,90 Mol oder mehr/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VIa) betragen und besonders bevorzugt sind 0,95 bis 1,00 Mol/Mol der Verbindung. Diese Ringschlussreaktion verläuft gewöhnlich innerhalb von 5 min bis 20 h bei einer Reaktionstemperatur von - 50 bis 10 C vollständig ab.
Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung gemäss der allgemeinen Formel (III) oder eines Salzes derselben aus einer Verbindung gemäss der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes derselben wird durchgeführt, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder ein Salz derselben mit Dialkylsulfoxid, wie Dimethylsulfoxid, Diäthylsulfoxid, Di-n-propylsulfoxid oder dergl., oder mit einem Diaralkylsulfoxid, wie Dibenzylsulfoxid oder dergl., in einem Lösungsmittel, welches unter den Reaktionsbedingungen inert ist, z.B.
ein Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder dergl., ein Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl., ein Amid, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Hexamethylphosphoramid oder dergl., oder ein Lösungsmittelgemisch derselben, umsetzt. Das Dialkylsulfoxid oder das Diaralkylsulfoxid wird vorzugsweise in einer Menge von 2,0 Mol oder mehr und besonders bevorzugt 3,0 bis 4,0 Mol/Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes derselben eingesetzt. Gegebenenfalls kann das Sulfoxid als Lösungsmittel verwendet werden. Falls eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird, bei der X1 ein Chloratom bedeutet, oder falls ein Salz derselben eingesetzt wird, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Ge genwart eines Bromids, wie Bromwasserstoff, Kaliumbro mid, Ammoniumbromid, Triäthylammoniumbromid oder dergl., durchgeführt.
Die Menge des bei dieser Umsetzung eingesetzten Bromids beträgt vorzugsweise 0,5 Mol oder mehr und besonders bevorzugt 0,5 bis 1,0 Mol/Mol der Ver bindung der allgemeinen Formel (II) oder eines Salzes dersel ben. Die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb von 5 min bis 20 h bei einer Reaktionstemperatur von 10 bis 80 "C vollständig abgelaufen.
Die Umsetzung wird beschleunigt durch Zu satz eines Dialkylsulfids, wie Dimethylsulfid, Diäthylsulfid oder dergl., eines Dialkylsulfids, wie Dimethylsulfid, Diäthyl disulfid oder dergl., eines Diaralkylsulfids, wie Dibenzylsulfid oder dergl., eines Diaralkyldisulfids, wie Dibenzyldisulfid oder dergl., eines Alkylmercaptans, wie Methylmercaptan, Äthylmercaptan oder dergl., oder eines Aralkylmercaptans, wie Benzylmercaptan oder dergl., in einer Menge von 1,0 Mol oder mehr/Mol der Verbindung gemäss der allgemeinen For mel (II) oder eines Salzes derselben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) oder die Salze derselben bilden Addukte mit verschiedenen
Lösungsmitteln. Alle diese Addukte sind von der vorliegenden Erfindung umfasst.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel kann auf folgende Weise hergestellt werden:
EMI3.1
wobei X1 und X2a die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Halogenierung zur Herstellung eines l-Halogenbutan-2,3-dions gemäss der allgemeinen Formel (V) aus Butan2,3-dion gemäss der Formel (IV) und die Halogenierung zur Herstellung eines 1,4-Dihalogenbutan-2,3-dions gemäss der allgemeinen Formel (VIa) aus einem 1-Halogenbutan-2,3dion gemäss der allgemeinen Formel (V) werden unter gleichen Bedingungen durchgeführt.
Beispielsweise können diese Halogenierungen in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen, welches gegenüber der Reaktion inert ist, z.B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dergl., ein Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dergl., ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan oder dergl., eine Carbonsäure, wie Essigsäure oder dergl., oder eine Lösungsmittelmischung derselben. Als Halogenierungsmittel kann ein Halogenierungsmittel eingesetzt werden, das üblicherweise für die Halogenierung eines Paraffins verwendet wird. Beispielsweise können als Chlorierungsmittel Chlor, Sulfurylchlorid, N-Chlorsuccinimid, N-Chlrophthalimid und dergl.
und als Bromierungsmittel Brom, Sulfurylbromid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid und dergl. verwendet werden.
Die Menge des eingesetzten Halogenierungsmittels ist vorzugsweise etwa äquimolar, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder der allgemeinen Formel (V).
Wenn auch die Reaktionsbedingungen abhängig von der Art des eingesetzten Halogenierungsmittels oder dergl. variieren können, so wird doch die Umsetzung allgemein durchgeführt bei einer Temperatur von 10 C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraums von 30 min bis
10 h.
Falls eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIa) her gestellt wird, bei der X1 und X2J die gleichen Halogenatome bedeuten, kann die Dihalogenierung in einem Schritt durch geführt werden, indem man ein Halogenierungsmittel direkt mit einer Verbindung der Formel (IV) umsetzt, und zwar in einer Menge von etwa 2 Mol/Mol der Verbindung. In diesem
Fall sind die Reaktionsbedingungen die gleichen wie oben erwähnt.
Bevorzugte Halogenierungen stellen Umsetzungen dar, bei denen die Verbindung der Formel (IV) zunächst mit Sul furylchlorid chloriert wird, um eine Verbindung der allgemei nen Formel (V) zu erhalten, wobei X1 ein Chloratom bedeu tet, und welche anschliessend mit Brom bromiert wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIa) zu erhalten, bei der X2a für ein Bromatom steht.
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind besonders bevorzugte Verbindungen solche, bei denen Rl für eine Aminogruppe oder eine Formylaminogruppe steht und R3 eine Chlormethylgruppe oder eine Methylthio carbonylgruppe bedeutet.
Hinsichtlich
EMI3.2
Gruppe in jeder der oben er- wähnten allgemeinen Formeln existieren Tautomere gemäss dem folgenden Gleichgewicht. Diese Tautomeren sind ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst.
EMI4.1
wobei l!tla für eine Iminogruppe steht, welche geschützt sein kann, und Rl die oben angegebene Bedeutung hat.
Als Schutzgruppe für die Iminogruppe bei ltla können die im Falle von Rl erwähnten, einwertigen Amillo-Schutzgrup- pen verwendet werden.
Die auf diese Art hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (III) oder ein Salz derselben kann durch Hydrolyse in ein 2-(2-Aminothiazol-4-yl) Glyoxylsäurederivat oder ein Salz desselben umgewandelt werden.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und Referenzbeispielen erläutert, ohne dass dadurch eine Beschränkung der Erfindung beabsichtigt ist.
Eine Suspension, bestehend aus 20,0 g l-Brom-4-chlorbu- tan-2,3-dion und 140 ml Athanol wird auf - 35 DC abgekühlt und 7,3 g Thioharnstoff werden unter Rühren zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wird bei der genannten Temperatur 4 h gerührt und die Temperatur der Lösung wird während eines Zeitraums von 30 min auf - 20 DC gesteigert.
Anschliessend wird die Lösung bei der genannten Temperatur weitere 2 h gerührt. Daraufhin wird die Temperatur der Reaktionslösung auf 10 DC gesteigert, und zwar während eines Zeitraums von 1 h und 30 min, wobei weisse Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 24,9 g (81,8% Ausbeute) des 1:1 Solvatkomplexes von Äthanol und Bromwasserstoffsalz von 2-Amino-4-chlor- acetylthiazol, Fp. 191 DC (Zers.).
IR (KBr) cm- : vC=O 1695
NMR (d6-DMSO) 6: 1,09 (3H, t, J=7,5Hz, C CH20H), 3,54 (2H, q, J = 7,5Hz, CH3CHOH), 5,17
EMI4.2
EMI4.3
Beispiel 2
Eine gemischte Lösung von 30,4 g des 1:1 Solvatkomplexes von Athanol und Bromwasserstoffsalz von 2-Amino-4chloracetylthiazol, 91 ml Dimethylsulfoxid und 11,9 g Kaliumbromid wird auf 30 DC erhitzt und 8,9 ml Dimethyldisul fid werden zugesetzt. Die resultierende Reaktionsmischung wird 2 h bei 30 bis 35 DC gerührt und anschliessend in 300 ml Eis-Wasser gegossen.
Nachfolgend wird das resultierende Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 5,5 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in 80 ml 1N Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Eine geringe Menge unlöslichen Materials wird durch Filtration entfernt, woraufhin das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 5,5 eingestellt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 11,7 g (61,4% Ausbeute) 2-(2-Aminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl-S-säure- methylester, Fp. 130 "C (Zers.).
IR (KBr) cm- l: vC=O 1675,1650 NMR (d6-DMSO) 8: 2,45
EMI4.4
7,60 (2H, br.s, HoN-),8,24
EMI4.5
Beispiel3
Eine Mischung von 40,8 g Essigsäureanhydrid und 18,4 g Ameisensäure wird 1 h bei 40 bis 45 CC gerührt. Die resultierende Mischung wird unter Kühlen mit Wasser mit 20,2 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl S-säure-methylester versetzt, woraufhin die resultierende Mischung 1 h bei 25 "C gerührt wird. Anschliessend werden 160 ml Wasser tropfenweise und Eiskühlung zu der so erhaltenen Reaktionsmi- schung zugesetzt. Dann wird die resultierende Mischung 30 min unter Kühlen mit Wasser gerührt und die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt.
Die Kn- stalle werden nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 21,9 g (94,4% Ausbeute) 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl S-säuremethylester, Fp. > 230 "C.
IR (KlBr) cm- : vC=O 1690,1670,1650.
Beispiel d
In 50 ml Wasser werden 7,8 g des 1:1 Solvatkomplexes von Äthanol und Bromwasserstoffsalz von 2-Amino-4chloracetylthiazol suspendiert. Zu der Suspension gibt man allmählich 2,3 g Natriumhydrogencarbonat bei 20 DC unter Rühren während eines Zeitraums von 15 min. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit 10 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 4,5 g (98,S% Ausbeute) 2-Amino-4-chloracetylthiazol, Fp. 147 C (Zers.).
IR (KBr) cm-l: von 1675, 1600 NMR (d6-DMSO) ô: 5,00
EMI4.6
7,47 (2H, br.s, HN-), 7,80
EMI4.7
Refrrenz-Beispiel 1 (1) Zu einer gemischten Lösung von 172 g Butan-2,3-dion und 172 ml Benzol werden tropfenweise 163 ml Sulfurylchlorid unter Rühren bei 60 C während eines Zeitraums von 3 h gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die so erhaltene Reaktionsmischung bei der genannten Temperatur 1 h gerührt und 1 h refluxiert. Daraufhin wird unter verringertem Druck destilliert, und man erhält 124 g (51,5% Ausbeute) l-Chlorbutan-2,3-dion, Kp. 53,5" bis 55,0 C/14 mmHg.
IR (Film) cm-l: vc=o 1720 NMR (CDCl3) 8:2,45
EMI4.8
4,71 (2H, s,
EMI4.9
(2) Zu einer gemischten Lösung von 120,5 g l-Chlorbutan-2,3-dion und 120 ml Dichloräthan werden tropfenweise 160 g Brom unter Rühren und Rückfluss während eines Zeitraums von 2 h gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung unter Rückfluss weitere 30 min gerührt und anschliessend auf 20 C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Dichloräthan gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 109 g (54,6% Ausbeute) l-Brom-4- chlorbutan-2,3-dion, Fp. 120 bis 121,5 "C.
IR(KBr)cm-': vC=O 1760, 1735
NMR (CD3OD) o: 3,70 (1H, s), 3,83 (1H, s), 4,63 (1H, s), 4,81 s).
Referenz-Beispiel 2
Zu 10,1 g 2-(2-Aminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl-S- säuremethylester und 80 ml Wasser gibt man unter Kühlen mit Eis 10,6 g Natriumcarbonat und rührt die resultierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur. Anschliessend wird die so erhaltene Reaktionsmischung mit 6N Chlorwasserstoffsäure bei der gleichen Temperatur auf pH 2,5 eingestellt.
Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 6,2 g (67,8% Ausbeute) 2-(2-Aminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure, Fp. > 200 "C.
IR (KBr) cm-': Vr,n 1660 NMR (d6-DMSO) 6: 8,11
EMI5.1
EMI5.2
Referenz-Beispiel 3 (1) In 200 ml Wasser werden 23 g 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl) -thioglyoxyl S-säure-methylester suspendiert. Dazu gibt man tropfenweise unter Kühlen mit Wasser während 30 min 125 ml einer 2N wässrigen Natriumhydroxidlösung und rührt die resultierende Mischung anschliessend 1 h bei Zimmertemperatur. Nach Beendigung der Reaktion wird der pH der so erhaltenen Reaktionsmischung mit 6N Chlorwasserstoffsäure auf 2,5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 16,2 g (81,6% Ausbeute) 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure, Fp. > 210 DC.
IR (KBr) cm-l: vC=O 1660
NMR (d6-DMSO) ô: 8,31 (1H, s), 8,60 (1H, s), 12,8 (1H, br.s).
(2) 2-(2-Formylaminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure wird nach einem bekannten Verfahren unter Bildung von 2-(2 Aminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure hydrolysiert.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind mit denjenigen der in Referenz-Beispiel 2 erhaltenen Verbindung identisch.
Claims (11)
- PATENTANSPRÜCHE 1. 2-Aminothiazol-Derivat der folgenden, allgemeinen Formel oder ein Salz desselben EMI1.1 wobei R' für eine Aminogruppe steht, die geschützt sein kann, und R3 eine Monohalogenmethyl-, Alkylthiocarbonyloder Aralkylthiocarbonylgruppe bedeutet.
- 2. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Monohalogenmethylgruppe steht.
- 3. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Chlormethylgruppe steht.
- 4. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Rl für eine Aminogruppe steht.
- 5. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Alkylthiocarbonylgruppe steht.
- 6. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für eine Methylthiocarbonylgruppe steht.
- 7. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rl für eine Aminogruppe steht.
- 8. 2-Aminothiazol-Derivat oder Salz desselben nach einem der Ansprüche 1, 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass Rl für eine Formylaminogruppe steht.
- 9. Verfahren zur Herstellung eines 2-Aminothiazol-Derivats der folgenden, allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben EMI1.2 wobei Rl für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, und R3 eine Monohalogenmethylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 ,4-Dihalogenbutan-2,3dion der folgenden, allgemeinen Formel EMI1.3 wobei XX und X2a, welche gleich oder verschieden sein können, für Halogenatome stehen, mit einem Thioharnstoff der folgenden, allgemeinen Formel EMI1.4 wobei Rl für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, umsetzt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung mit einem Thioharnstoff bei - 50 bis 10 C durchführt.
- 11. Verfahren zur Herstellung eines 2-Aminothiazol-Derivats der folgenden, allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben EMI1.5 wobei Rl für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, und R3 eine Alkylthiocarbonyl- oder Aralkylthiocarbonylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 1 ,4-Dihalogenbutan-2,3-dion der folgenden, allgemeinen Formel EMI1.6 wobei X' und X2a. welche gleich oder verschieden sein können, für Halogenatome stehen, mit einem Thioharnstoff der folgenden. allgemeinen Formel EMI1.7 wobei R' für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einem Dialkylsulfoxid oder einem Diaralkylsulfoxid umsetzt.Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Zwischenprodukt zur Herstellung eines 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure-Derivats oder eines Salzes desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes.2- (2-Aminothiazol-4-yl) -glyoxylsäure-Derivate der folgenden, allgemeinen Formel oder Salze derselben EMI1.8 wobei R1 für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, stellen brauchbare Ausgangsmaterialien für die Herstellung verschiedener Cephalosporin-Antibiotika dar. Als Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen sind bekannt: (1) ein Verfahren, bei dem ein Ester von 2-[2- (geschützt oder ungeschützt) -Aminothiazol-4-yl] -essigsäure mit Selendioxid oder Kaliumpermanganat oxidiert wird (JA-OS 125 190/77 oder 5 193/78), und (2) ein Verfahren, bei dem ein Ester der Acetylglyoxylsäure halogeniert wird, das resultierende Halogenierungsprodukt mit Thioharnstoff umgesetzt wird und anschliessend das Reaktionsprodukt hydrolysiert wird (JA-OSen 112 895/78 und 154 785/79).Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes derselben zu schaffen. Dabei wurde von den Erfindern ein neues Herstellungsverfahren entwickelt, welches in der DE-A-3 321127 beschrieben wird, und es wurde darüber hinaus ein neues Zwischenprodukt gefunden, welches in diesem Herstellungsverfahren einsetzbar ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes.Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Zwischenprodukt zur Anwendung bei dem genannten Herstellungsverfahren zur Verfügung zu stellen [eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder eines Salzes derselben, welche weiter unten beschrieben werden]. Es ist Aufgabe der **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57103109A JPS58222076A (ja) | 1982-06-17 | 1982-06-17 | ２−アミノチアゾ−ル誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH657613A5 true CH657613A5 (en) | 1986-09-15 |
Family
ID=14345440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH544185A CH657613A5 (en) | 1982-06-17 | 1983-06-14 | Novel intermediates for preparing 2-(2-aminothiazol-4-yl)glyoxylic acid derivatives or a salt thereof, and a process for preparing the intermediates |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58222076A (de) |
| CH (1) | CH657613A5 (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4977264A (en) * | 1988-11-21 | 1990-12-11 | Lonza Ltd. | Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine |
| JP4111856B2 (ja) | 2002-04-12 | 2008-07-02 | 昭和電工株式会社 | 安定化されたアスコルビン酸誘導体 |
-
1982
- 1982-06-17 JP JP57103109A patent/JPS58222076A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-14 CH CH544185A patent/CH657613A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0375545B2 (de) | 1991-12-02 |
| JPS58222076A (ja) | 1983-12-23 |
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