CH657617A5 - Procedimento per la preparazione di vincamina. - Google Patents

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CH657617A5
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CH572683A
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Romano Vitali
Roberto Pighi
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Istituto Chemioterapico Di Lod
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine

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Description

La presente invenzione riguarda la preparazione di vincamina avente la formula:
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HO.
La vincamina è un alcaloide indolieo che è stato isolato dalla Vinca Minor dalla quale esso viene ancora estratto.
La vincamina è dotata di interessanti proprietà terapeutiche che la rendono adatta per un efficace trattamento di disturbi cerebro vascolari. Sono noti diversi metodi di sintesi, parziale e totale, della vincamina nonché di altri alcaloidi indolici della stessa famiglia.
Per quanto attiene alla sintesi totale si può citare quella descritta nel brevetto USA No. 3 454 583 (Kuehne) che prevede una serie piuttosto complessa di reazioni a partire da triptamina e 4-etiI-formil-dimetilpimelato.
Per sintesi parziale si intende invece la preparazione di vincamina a partire da altri alcaloidi indolici.
L'ottenimento per via semisintetica della vincamina e dei suoi derivati a partire dal alcaloidi del tipo aspidosperma (tabersonina ed il suo diidroderivato, ossia la vincadifformina) è per esempio descritto nei brevetti belgi ni. 761 628 e 763 730.
Secondo questo procedimento la vincamina viene preparata attraverso un procedimento che prevede schematicamente gli stadi seguenti:
a) idrogenazione di tabersonina a 14,15-diidrotabersonina, ovvero vincadifformina;
b) ossidazione in due stadi con un peracido di vincadifformina
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a N-ossi-16-idrossi-vincadifformina, preferibilmente con isolamento dei composti intermedi;
c) riduzione e trasposizione dell'intermedio precedente, con trifenilfosfina e in mezzo acido con ottenimento di una miscela di vincamina, epivincamina ed apovincamina, dalla quale si isola successivamente il composto desiderato. Nel brevetto belga 837 049, è descritto un perfezionamento al procedimento or ora descritto, consistente nel fatto che la vincadifformina, prima del trattamento con un peracido, viene salificata con un acido organico, quale ad esempio acido acetico, tricloro-acetico o trifluoro-acetico. Il sale risultante viene poi fatto reagire come descritto nel procedimento generale precedentemente descritto, salvo che viene omesso Io stadio di riduzione con trifenilfosfina.
In questo caso, in sostanza, appare utilizzato un insegnamento fornito nel brevetto svizzero 625 239, a nome Buskine, che verrà considerato più in dettaglio in seguito, consistente nell'impedire l'attacco ossidante in corrispondenza dell'atomo di azoto in posizione 4 della tabersonina o vincadifformina di partenza, evitando quindi la formazione dello N-ossi-16-idrossi--derivato attraverso il quale passavano tutti i procedimenti anteriori di semi-sintesi.
Sullo stesso principio di questo procedimento è basato quello descritto nella domanda di brevetto tedesca pubblicata n. 2 745 415, in cui la vincadifformina, trasformata in sale di addizione con un acido, viene sottoposto ad ossidazione con perossido di idrogeno in presenza di un sale metallico idrosolubile di vanadio, cromo, molibdeno o wolframio.
Come già accennato, nel precedente brevetto svizzero 625 239 era stato descritto e rivendicato un procedimento per la preparazione di vincamina a partire da tabersonina o vincadifformina, che prevedeva un unico stadio di ossidazione con ossigeno in presenza di un sale organico od inorganico di Cu, Fe o Co. Più specificamente, secondo questo procedimento, avente l'indubbio pregio industriale di non comportare fasi di isolamento di prodotti intermedi, la reazione viene effettuata a temperatura compresa tra 10 e 50°C e per un tempo variante da 5 a 15 giorni.
Uno dei problemi rimasti finora non risolti con i procedimenti precedentemente noti è quello della lunga durata della trasformazione dell'alcaloide di partenza, indipendentemente dal numero di stadi di processo, durata che è in media dell'ordine di alcuni giorni.
A questo problema, che è innegabilmente di estrema importanza, si accompagna quello delle rese in vincamina, per cui a processi più semplici e/oppure di minore durata si accompagnano rese inferiori.
Un ulteriore problema, anch'esso molto importante sotto il profilo industriale, è quello della necessità di separazione di composti intermedi, in quanto le relative operazioni incidono sulla durata complessiva e quindi sui costi della trasformazione.
Scopo principale della presente invenzione è quello di fornire un procedimento per la preparazione di vincamina che sia a un tempo breve e semplice dal punto di vista industriale e presenti buone rese in principio attivo desiderato.
Tale scopo viene conseguito con un procedimento per la preparazione di vincamina avente formula (I) o di £l4-vincami-na, per ossidazione e successiva trasposizione a partire da una soluzione di vincadifformina e rispettivamente tabersonina, caratterizzato dal fatto che detta soluzione di partenza, preparata in un solvente polare e mantenuta a temperatura non superiore a +5°C, viene addizionata di un agente di protezione, dopo di che si procede all'ossidazione con un peracido scelto tra acido permaleico ed acido peracetico, ed al termine dell'aggiunta del peracido si procede alla trasposizione mediante riscaldamento della miscela di reazione a temperatura compresa tra 20 e 50°C.
In conformità ad una prima forma di realizzazione del procedimento secondo l'invenzione, l'agente di protezione è costituito da un sale di rame e in corrispondenza di detto aumento di temperatura della miscela di reazione, quest'ultima viene addizionata di un agente riducente, come ad esempio sodio meta-bisolfito, anidride solforosa.
In questo caso l'aggiunta di sale di rame alla soluzione di partenza viene effettuata nel rapporto tra composto di partenza e sale di rame compreso tra 1 ; 1 e 10 : 1 in peso, preferibilmente 5 : 1.
La durata totale della transformazione dell'alcaloide di partenza risulta drasticamente ridotta, tenuto conto del fatto che la durata dalle fase di aggiunta del peracido dipende unicamente dalla necessità di controllare la temperatura al di sotto di + 5°C in quanto la reazione ha andamento esotermico.
Poiché la fase di trasposizione e quindi di mantenimento a temperatura di 30-50°C ha in media una durata di 2-3 ore, l'intera reazione richiede un tempo dell'ordine di 5-6 ore.
Per quanto riguarda le rese in vincamina, o dell'analogo derivato avente un doppio legame in 14,15 quando si parte da tabersonina, essa risulta superiore al 70% riferito al composto di partenza.
Il solvente di reazione preferito è metanolo e la temperatura durante l'aggiunta del mezzo ossidante è controllata preferibilmente a valori compresi tra -5°C e 0°C.
Quando il mezzo ossidante è acido permaleico, questo può essere preparato direttamente e prontamente da anidride mallei-ca ed acqua ossigenata in modo di per sé noto (eventualmente anche formata nel reattore stesso).
Di preferenza, alla fine dell'aggiunta di peracido, quando si usa acido permaleico, si procede ad una filtrazione avente il solo scopo di allontanare il sale di rame che nel frattempo è riprecipitato ed è riutilizzabile.
Nel caso invece diacido peracetico quale mezzo ossidante, la miscela di reazione, prima dell'aumento anzidetto di temperatura, viene trattata con una resina chelante, preferibilmente di tipo polistirenico con gruppi funzionali aminofosfonici, amino-diacetici oppure aminossimici avente lo scopo di eliminare il sale di rame.
In alternativa tale eliminazione può essere effettuata per estrazione della miscela di reazione con un solvente apolare, come cloroformio, toluene o cloruro di metilene, e lavaggio consoluzione ammoniacale.
Si deve tuttavia precisare che l'eliminazione del sale di rame non è indispensabile ai fini dello stadio di reazione successivo, ma soltanto consigliabile in ordine alle rese di principio attivo.
La temperatura della successiva fase di trasposizione è, come già menzionato, compresa tra 30 e 50°C, preferibilmente tra 35 e 40°C.
In concomitanza con l'aumento di temperatura è conveniente controllare che il pH della miscela di reazione sia acido e compreso tra 6 e 2,5.
Il valore esatto dipende dal composto di partenza e dalla composizione desiderata (rapporti tra vincamina ed epivincamina) nella miscela finale ottenuta.
La regolazione eventuale è fatta in modo di per sé ovvio.
L'aggiunta di agente riducente in questa fase, pur non essendo indispensabile, appare preferibile ai fini della successiva purificazione, che può essere effettuata con i metodi tradizionali e ben noti nella tecnica del ramo.
Nella miscela di reazione finale quando si parte da vincadifformina e si opera a pH 3, si osserva la presenza preponderante di vincamina, il cui rapporto con la epi-vincamina, anch'essa presente, è superiore a 4 : 1.
Se invece il composto di partenza è tabersonina, è previsto uno stadio di per sé noto di idrogenazione catalitica per la saturazione del doppio legame in posizione 14-15.
Nella seconda forma di realizzazione la soluzione mantenuta sotto agitazione in atmosfera di azoto, viene addizionata con
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acido ossalico, in eccesso rispetto al rapporto stechiometrico con l'alcaloide di partenza che costituisce l'agente di protezione, l'acido essendo aggiunto alla soluzione metanolica in forma solida.
A completo discioglimento dell'acido, la miscela di reazione viene raffreddata di preferenza a -5°C e ossidata per aggiunto goccia a goccia di una soluzione di anidride maleica in acqua ossigenata.
Durante l'aggiunta della soluzione ossidante (30-40 minuti) la miscela di reazione viene raffreddata a temperatura preferibilmente inferiore a -2°C.
In luogo dell'acido permaleico può essere utilizzato acido peracetico.
Alla stessa temperatura si aggiunge successivamente una soluzione acquosa di sodio metabisolfito avente Io scopo sia di decolorare la miscela di reazione, sia di eliminare dalla stessa l'eventuale residuo di mezzo ossidante, la cui presenza in fase di trasposizione determinerebbe la formazione di sottoprodotti indesiderati.
Dopo filtrazione la soluzione risultante viene riscaldata a 30-35°C e mantenuta a tale temperatura per 3-4 ore; si separa il precipitato inorganico, e al filtrato limpido si aggiunge una soluzione alcalina (preferibilmente una soluzione acquosa di ammoniaca) per portare a pH = 9 la miscela di reazione.
Si passa quindi all'isolamento del composto desiderato, rispettivamente vincamina o A I4-vincamina, a seconda del composto di partenza. La fase di trasposizione può anche essere condotta a temperatura inferiore a 30°C, senza tuttavia scendere al di sotto di 20°C, purché si aumenti corrispondentemente la durata della fase stessa. Rimane così invariato il concetto della variazione netta di temperatura tra le fasi di ossidazione e trasposizione.
Gli esempi che seguono illustrano a titolo non limitativo il procedimento secondo l'invenzione.
Esempio 1
Una soluzione di vincadifformina (20 g) in metanolo (600 mi) raffreddata a 0-5°C venne addizionata di Cu SO4 • 5 H2O (4 g) dando luogo ad una soluzione praticamente completa.
Alla miscela, mantenuta sotto agitazione, si aggiunse goccia a goccia, durante 30 minuti, una soluzione di anidride maleica, (11,7 g), in H2O2 al 40% (10 mi). Dopo filtrazione del sale di rame riprecipitato, usando celite (2,5 g) come adiuvante, la soluzione venne addizionata di una soluzione acquosa al 10% di Na2S2C>5 (150 mi) e riscaldata a 35-40°C per 2,5 ore.
La miscela di reazione venne quindi diluita con una soluzione acquosa al 5% di NaCl (1 lt) e, sotto agitazione, portata a pH 8,5 mediante aggiunta di soluzione acquosa di ammoniaca al 30%.
Il precipitato, filtrato, lavato con acqua, quindi con poco metanolo freddo e essiccato a 70°C fornì una miscela (circa 9 : 1) di vincamina ed epi-vincamina.
Da questo materiale, ripreso con metanolo (200 mi), bollito a ricadere per 15 minuti, raffreddato a temperatura ambiente e filtrato, venne ottenuta vincamina (10,1 g).
Le acque madri di filtrazione del prodotto grezzo vennero estratte con cloroformio (3 x 250 mi).
L'estratto cloroformico venne lavato in successione con NaOH 2% e soluzione acquosa al 10% di NaCI; essiccato su Na2S04, filtrato ed evaporato a secchezza, sotto pressione ridotta. Il residuo venne combinato con le acque madri metanoli-che del primo raccolto di vincamina e addizionato di sodio me-tilato (I g). La miscela di reazione venne bollita a ricadere per 30 minuti e quindi concentrata mediante distillazione fino ad un residuo di circa 50 mi. Il precipitato cristallino, dopo raffreddamento a temperatura ambiente, venne filtrato, lavato con poco metanolo, quindi con acqua ed essiccato a 70°C a dare un secondo raccolto di vincamina (2,4 g).
Esempio 2
Una soluzione di vincadifformina (20 g) in metanolo (600 mi) venne trattata con Cu SO4 • 5H20 (4 g) e raffreddata a 0°C; quindi sotto agitazione, si aggiunsero goccia a goccia 17 mi di acido peracetico al 34% durante 30 minuti e mantenendo la temperatura al di sotto di 4°C.
Dopo aggiunta di acido acetico (250 mi), la miscela di reazione venne addizionata di resina chelante Duolite ES 466 (20 ml) e mantenuta sotto agitazione per 60 minuti riscaldando a 40-45°C. Dopo filtrazione della resina la miscela di reazione venne diluita con H2O (500 mi), portata a pH 9 con ammoniaca al 30%, ed estratta con cloroformio (3 x 250 mi).
Gli estratti cloroformici, lavati con soluzione di NaOH allo 1% e soluzione di NaCI al 5%, ed essiccati su Na2S04, vennero concentrati a pressione ridotta e ripresi con metanolo. La soluzione venne quindi concentrata per distillazione fino ad incipiente cristallizzazione (250 mi) addizionata di sodio metilato (3 g) e riscaldata a riflusso per 30 minuti.
Dopo concentrazione a metà volume, e raffreddamento a temperatura ambiente, il prodotto di reazione venne recuperato mediante filtrazione, lavato con acqua e, successivamente, con poco metanolo, ed essiccato a 70°C a dare vincamina (11,6 g).
Esempio 3
a) Una soluzione di tabersonina (40 g) in metanolo (1 lt) mantenuta sotto agitazione, venne addizionata di CUSO4 • 5 H2O (4 g) e raffreddata a 0°C.
Si aggiunse quindi acido peracetico al 34% (34 mi) goccia a goccia, durante 75 minuti e mantenendo la temperatura fra 2 e 4°C. La miscela di reazione venne quindi lasciata una notte a temperatura ambiente diluita con H2O portata a pH 9 con ammoniaca al 30% ed estratta con cloroformio (3 x 400 mi). Gli estratti vennero combinati, lavati con NaOH al 2%, quindi con acqua, essiccati su Na2S04 e concentrati a circa 200 mi. Dopo precipitazione con n.esano, filtrazione ed essiccamento a 70°C si ottenne un prodotto (26,5 g) costituito da A l4-epivincamina a A 14-vincamina in rapporto di circa 13 : 1.
L'ulteriore concentrazione delle acque madri fornì altro prodotto (5,6 g) costituito da A l4-epivincamina e A 14-vincami-na in rapporto 2:1.
b) In una ripetizione dell'esperimento, al termine dell'aggiunta di peracido la miscela di reazione è stata trattata con resine chelante Duolite ES-467 (50 mi) e mantenuta sotto agitazione per 30 minuti a 35-40°C.
AI termine di questo periodo un esame mediante cromato-gragia su strato sottile dimostrava la trasformazione praticamente completa in A 14-epivincamina e A l4-vincamina.
Dopo separazione della resina per filtrazione, l'elaborazione condotta come sopra descrìtto dette luogo a risultati confrontabili.
c) In una ulteriore ripetizione dell'esperimento [condotto come in_b)] l'estratto cloroformico, essiccato su NaiS04, venne evaporato a secchezza sotto vuoto. Il residuo solido ottenuto venne ripreso con metanolo (800 mi), addizionato di sodio metilato (5 g) e bollito a ricadere per 2,5 ore e quindi concentrato nel pieno fino a 500 mi.
Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, il prodotto cristallino separatosi venne filtrato, lavato con metanolo, quindi con acqua, ed essiccato a 70°C a dare A i4-vincamina (17 g).
Un secondo raccolto (3,5 g) di A l4-vincamina venne ottenuto per concentrazione delle acque madri.
Esempio 4
Una soluzione di tabersonina (20 g) in metanolo (600 mi) raffreddata a 0-5°C mantenuta sotto agitazione, venne addizionata di Cu SO4 • 5H2O (2 g). Alla miscela si aggiunse quindi goccia a goccia, durante 20 minuti, una soluzione di anidride maleica (11,7 g) in H2O2 al 40% (10 mi). Al termine dell'ag5
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Dopo mantenimento per 90 minuti a questa temperatura l'elaborazione della miscela di reazione venne condotta come all'esempio 3.
Una analisi mediante cromatografia in fase liquida ad alta pressione del contenuto dell'estratto cloroformico mostrò l'ottenimento di A 14-epivincamina a A 14-vincamina in rapporto di circa 1 : 1 per complessivi 16,4 g.
Esempio 5
A una soluzione di vincadifformina (50 g) in metanolo (1500 mi) raffreddata a -5°C in atmosfera di azoto si aggiunge acido ossalico biidrato (27 g).
Quindi, sotto agitazione sempre in atmosfera di azoto, si aggiunge goccia a goccia, nel tempo di 30 minuti, una soluzione preparata a parte e costituita da anidride maleica (23,2 g) in acqua ossigenata 130 volumi (20,2 mi) mantenendo la temperatura al di sotto di -2°C.
Infine alla stessa temperatura si addiziona, goccia a goccia nel tempo di 20 minuti, una soluzione acquosa al 20% p/v di sodio metabisolfito (75 mi).
Dopo 30 minuti di agitazione si filtrano su Celite i sali inorganici precipitati e la soluzione limpida viene agitata a 35°C per 4 ore. La miscela di reazione viene poi portata a pH 9 per aggiunta di soluzione acquosa di ammoniaca al 30% (120 mi).
II precipitato ottenuto, filtrato, lavato con metanolo (50 mi) poi a fondo con acqua ed essiccato a 70°C fornisce un primo getto di vincamina (31,5 g).
Le acque madri vengono concentrate sotto vuoto fino ad eliminare la maggior parte del metanolo, diluite con acqua (600 mi) ed estratte con cloroformio (2 x 200 mi). Gli estratti cloro-formici, lavati in successione con soluzione acquosa al 2% p/v di sodio idrato (120 mi), e con soluzione acquosa al 5% p/v di sodio cloruro (2 x 120 mi) ed essiccati su sodio solfato anidro, sono poi evaporati a secchezza a pressione ridotta e ripresi con metanolo (200 mi). La soluzione, addizionata di sodio metilato (1,5 g) viene bollita a ricadere per 30 minuti e quindi concentrata mediante distillazione fino a un residuo di circa 80 mi.
Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, il precipitato cristallino viene filtrato, lavato con metanolo freddo (15 mi), indi con acqua fino a neutralità ed essiccato a 70°C a dare un secondo getto di vincamina (9,8 g).
Esempio 6
A una soluzione di tabersonina (50 g) in metanolo (1500 mi), mantenuta sotto agitazione in atmosfera di azoto, si aggiunge acido ossalico biidrato (27 g) e, dopo avere raffreddato a -5°C, si aggiunge goccia a goccia nel tempo di 40 minuti una soluzione preparata a parte e costituita da anidride maleica (27,5 g) in acqua ossigenata 130 volumi (23,7 mi). La temperatura viene mantenuta al di sotto d -2°C.
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Alla stessa temperatura si aggiunge successivamente, goccia a goccia in 20 minuti, una soluzione acquosa al 20% p/v di sodio metabisolfito (75 mi). Dopo 30 minuti di agitazione si filtrano su Celite i sali inorganici precipitati e la soluzione limpida viene agitata a 30-35°C per 3 ore.
La miscela di reazione viene diluita con acqua, portata a pH 9 per aggiunta di soluzione acquosa di ammoniaca al 30% (130 mi) ed estratta con cloroformio (4 x 300 mi).
Gli estratti vengono riuniti, lavati in successione con une soluzione acquosa al 2% di sodio idrato (300 mi), e con soluzione acquosa al 5% p/v di sodio cloruro (2 x 300 mi), essiccati su sodio solfato anidro ed evaporati a pressione ridotta fino ad un volume di 300 mi. Si aggiunge metanolo (800 mi) e si distilla nel pieno fino a eliminazione totale del cloroformio.
Dopo raffreddamento a temperatura ambiente, il prodotto cristallino viene filtrato, lavato con poco metanolo ed essiccato a 70°C a dare un primo getto di A 14-vincamina (22 g).
Le acque madri metanoliche, addizionate di sodio metilato (2 g) vengono bollite a ricadere per 30 minuti e quindi concentrate nel pieno fino a circa 80 mi. Il prodotto cristallino separatosi dopo raffreddamento a temperatura ambiente, viene filtrato, lavato con metanolo, quindi con acqua fino a neutralità ed essiccato a 70°C a dare un secondo getto di A 14-vincamina (17,3 g).
Dagli esempi precedenti appaiono chiaramente i vantaggi del procedimento secondo l'invenzione.
Ovviamente negli esempi relativi all'uso di tabersonina è possibile in modo noto ed in un qualsiasi stadio del procedimento, effettuare una idrogenazione del doppio legame in posizione 14-15.
È importante altresì osservare, e ciò costituisce con tutta probabilità uno degli aspetti caratterizzanti della presente invenzione, che alla fine dell'aggiunta del peracido risulta completata l'ossidazione del composto di partenza: infatti l'analisi della miscela di reazione a questo punto conferma la formazione sostanziale di 16-idrossi derivato di vincadifformina, a suo tempo solamente ipotizzata nel brevetto svizzero precedentemente citato.
Tale derivato, a sua volta per semplice aumento di temperatura e in ambiente acido, subisce direttamente la trasposizione a vincamina ed epi-vincamina (od ai corrispondenti A 14-derivati se il composto di partenza era tabersonina). Al tempo stesso la medesima analisi mostra la presenza solamente in tracce dei composti intermedi (-)-N-ossi-vincadifformina ed (-)-l,2-dei-dro-N-16-carbometossi-16-idrossi-N-ossi-aspidopermidina, descritti oltre che rivendicati nei brevetti belgi ni. 761 628 e 763 730 in qualità di intermedi obbligati della preparazione di vincamina.
Ciò conferma l'esplicazione di un azione di protezione, da parte rispettivamente dell'acido ossalico e del sale di rame, nel senso di inibire o ridurre al livello di tracce la formazione di N-ossidi (sopra indicati) responsabili della complessità e durata rilevantemente maggiori dei procedimenti precedentemente noti.
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Claims (20)

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  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto agente di protezione è un sale di rame, addizionato in quantità tale che il rapporto tra composto di partenza e sale di rame sia compreso tra 1 : 1 e 10 : 1.
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    RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione dì vincamina avente formula (I)
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    o di A l4-vincamina, per ossidazione e successiva trasposizione a partire da una soluzione di vincadifformina e rispettivamente tabersonina, caratterizzato dal fatto che detta soluzione di partenza, preparata in un solvente polare e mantenuta a temperatura non superiore a + 5°C, viene addizionata di un agente di protezione, dopo di che si procede all'ossidazione con un pera-cido scelto tra acido permaleico ed acido peracetico, ed al termine dell'aggiunta del peracido si procede alla trasposizione mediante riscaldamento della miscela di reazione a temperatura compresa tra 20 e 50°C.
  3. 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto agente di protezione è acido ossalico.
  4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che detto acido ossalico viene aggiunto alla detta soluzione di partenza mantenuta a -5°C in eccesso rispetto al rapporto stechiometrico con l'alcaloide di partenza.
  5. 5. Procedimento secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che l'aggiunta di peracido viene effettuata alla detta soluzione, dopo che tutto l'acido ossalico è disciolto, mantenuta a -2°C.
  6. 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto peracido è acido permaleico preparato al momento da anidride maleica ed acqua ossigenata.
  7. 7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detto solvente polare è un alcool alifatico inferiore.
  8. 8. Procedimento secondo la rivendicazione 7, caratterizzato dal fatto che detto solvente polare è metanolo.
  9. 9. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta temperatura della miscela durante l'aggiunta di detto peracido è controllata ad una temperatura compresa tra -5°C e 0°C.
  10. 10. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta miscela di reazione alla fine dell'aggiunta di detto peracido viene trattata in modo da eliminare il sale di rame in essa contenuto.
  11. 11. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detto trattamento di eliminazione del sale di rame quando detto peracido è acido permaleico, consiste in una filtrazione del sale di rame precipitato.
  12. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che detto trattamento di eliminazione del sale di rame, quando detto peracido è acido peracetico, consiste nel trattamento con una resina chelante.
  13. 13. Procedimento secondo la rivendicazione 12, caratterizzato dal fatto che detta resine chelante è un polimero macroporoso polistirenico con gruppi funzionali aminofosfonici, amino-diacetici oppure amidossimici.
  14. 14. Procedimento secondo la rivendicazione 2, caratterizzato dal fatto che detta fase a temperatura aumentata viene effettuata a temperatura compresa tra 35 e 40°C.
  15. 15. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che prima o durante detto stadio a temperatura aumentata la miscela di reazione viene addizionata di un agente riducente.
  16. 16. Procedimento secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che detto agente riducente è scelto tra sodio me-tabisolfito ed anidride solforosa, sodio boroidruro.
  17. 17. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il pH della miscela di reazione al termine dell'aggiunta di peracido viene controllato ad un valore compreso tra 6 e 2,5.
  18. 18. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che alla fine delle fase di ossidazione la miscela di reazione viene addizionata di metabisolfito di sodio.
  19. 19. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che la trasposizione è eseguita a temperatura di 20-35°C.
  20. 20. Procedimento secondo la rivendicazione 3, caratterizzato dal fatto che la trasposizione è eseguita a temperatura di 30-35°C.
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