CH659242A5 - Novel intermediates, in particular for preparing 2-(2-aminothiazol-4-yl)glyoxylic acid or a derivative or a salt thereof, and a process for preparing the intermediates - Google Patents
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Description
**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.
PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel
EMI1.1
wobei X' und x2 verschiedene Halogenatome bedeuten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X1 für ein Chloratom und X2 für ein Bromatom steht.
3. Verfahren zur Herstellung eines 1 ,4-Dihalogenbutan-2,3dions der folgenden, allgemeinen Formel
EMI1.2
wobei X' für ein Halogenatom steht und x2 ein Halogenatom bedeutet, das sich von X1 unterscheidet, dadurch gekennzeichnet, dass man Butan-2,3-dion mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und anschliessend die resultierende Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel
EMI1.3
wobei X1 die oben angegebeneBedeutunghat, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X3 für ein Chloratom und X2 für ein Bromatom steht.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenierungen bei 10 "C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Zwischenprodukt, insbesondere zur Herstellung von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxylsäure oder eines Derivats oder eines Salzes desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes.
2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure oder deren Derivate der folgenden, allgemeinen Formel oder Salze derselben
EMI1.4
worin R' für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, stellen brauchbare Ausgangsmaterialien für die Herstel lung verschiedener Cephalosporin-Antibiotika dar. Als Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen sind bekannt: (1) ein Verfahren, bei dem ein Ester von 2-[2-(geschützt oder ungeschützt)-Aminothiazol-4-yl] -essigsäure mit Selendioxid oder Kaliumpermanganat oxidiert wird (JA-OS 125190/77 oder 5193/78), und (2) ein Verfahren, bei dem ein Ester der Acetylglyoxylsäure halogeniert wird, das resultierende Halogenierungsprodukt mit Thioharnstoff umgesetzt wird und anschliessend das Reaktionsprodukt hydrolysiert wird (JA-OSen 112895/78 und 154785/79).
Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes derselben zu schaffen. Dabei wurde von den Erfindern ein neues Herstellungsverfahren entwickelt, welches in der DE-A 3321127 beschrieben wird, und es wurde darüber hinaus ein neues Zwischenprodukt gefunden, welches in diesem Herstellungsverfahren einsetzbar ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Zwischenprodukt zur Anwendung bei dem genannten Herstellungsverfahren zur Verfügung zu stellen [eine Verbindung der allgemeinen Formel (val), welche weiter unten beschrieben wird]. Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes zu schaffen.
Die Erfindung wird im folgenden im Detail erläutert.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neue 1,4 Dihalogenbutan-2,3-Dione der allgemeinen Formel
EMI1.5
worin X1 und X2 verschiedene Halogenatome bedeuten.
Als Halogenatom für X2 und X2 können beispielsweise verwendet werden: ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom und dgl.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel (VI) werden nach folgendem Schema hergestellt:
EMI1.6
wobei Xl und x2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Halogenierung zur Herstellung eines 1-Halogenbutan2,3-dions gemäss der allgemeinen Formel (V) aus Butan-2,3-dion gemäss der Formel (IV) und die Halogenierung zur Herstellung eines 1 ,4-Dihalogenbutan-2,3-dions gemäss der allgemeinen Formel (val) aus einem 1-Halogenbutan-2,3-dion gemäss der allgemeinen Formel (V) werden unter gleichen Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise können die Halogenierungen in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen, welches gegenüber der Reaktion inert ist, z.
B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dgl., ein Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dgl., ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlor äthan oder dgl., eine Carbonsäure, wie Essigsäure oder dgl., oder eine Lösungsmittelmischung derselben. Als Halogenierungsmittel kann ein Halogenierungsmittel eingesetzt werden, das üblicherweise für die Halogenierung eines Paraffins verwendet wird. Beispielsweise können als Chlorierungsmittel Chlor, Sulfurylchlorid, N-Chlorsuccinimid, N-Chlorphthalimid und dgl.
und als Bromierungsmittel Brom, Sulfurylbromid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid und dgl. verwendet werden. Die Menge des eingesetzten Halogenierungsmittels ist vorzugsweise etwa äquimolar, bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder der allgemeinen Formel (V). Wenn auch die Reaktionsbedingungen abhängig von der Art des eingesetzten Halogenierungsmittels oder dgl. variieren können, so wird doch die Umsetzung allgemein durchgeführt bei einer Temperatur von 10 "C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraums von 30 min bis 10 h.
Bevorzugte Halogenierungen stellen Umsetzungen dar, bei denen die Verbindung der Formel (IV) zunächst mit Sulfurylchlorid chloriert wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu erhalten, wobei X1 ein Chloratom bedeutet, und welche anschliessend mit Brom bromiert wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (val) zu erhalten, bei der X2 für ein Bromatom steht.
Die auf diese Weise hergestellte Verbindung der allgemeinen
Formel (VI), kann nach folgendem Schema in 2-(2-Aminothiazol-4-yl)Glyoxylsäure oder ein Derivat oder ein Salz desselben überführt werden:
EMI2.1
oder Salz desselben
EMI2.2
oder ein Salz desselben
EMI2.3
oder ein Salz des selben worin Rl, X1 und X2 wie oben definiert sind; R2 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist.
Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen und Referenzbeispielen erläutert, ohne dass dadurch eine Beschränkung der Erfindung beabsichtigt ist.
Beispiel 1 (1) Zu einer gemischten Lösung von 172 g Butan-2,3-dion und 172 ml Benzol werden tropfenweise 163 ml Sulfurylchlorid unter Rühren bei 60 5C während eines Zeitraums von 3 h gegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wird die so erhaltene Reaktionsmischung bei der genannten Temperatur 1 h gerührt und 1 h refluxiert. Daraufhin wird unter verringertem Druck destilliert, und man erhält 124g (51,5% Ausbeute) 1-Chlorbutan-2,3-dion, Kp. 53,5 bis 55,0 "C/14 mm Hg.
IR (Film) cm: Yc=o 1720 - NMR (CDCl3)ö: 2,45 (3H, s,
EMI2.4
(2) Zu einer gemischten Lösung von 120,5 g 1-Chlorbutan2,3-dion und 120 ml Dichloräthan werden tropfenweise 160 g Brom unter Rühren und Rückfluss während eines Zeitraums von 2 h gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wird die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung unter Rückfluss weitere 30 min gerührt und anschliessend auf 20 5C abgekühlt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Dichloräthan gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 109 g (54,6% Ausbeute) 1-Brom-4-chlorbutan-2,3-dion, Fp. 120 bis 121,5 "C.
IR (KBr) cm4: Yc=o 1760, 1735
NMR (CD30D)o: 3,70 (1H, s), 3,83 (1H, s), 4,63 (1H, s), 4,81 (1H, s).
Referenzbeispiel 1
Eine Suspension, bestehend aus 20,0 g 1-Brom-4-chlorbutan2,3-dion und 140 ml Äthanol wird auf-35 5C abgekühlt und 7,3 g Thioharnstoff werden unter Rühren zugegeben. Die resultierende Reaktionslösung wird bei der genannten Temperatur 4 h gerührt und die Temperatur der Lösung wird während eines Zeitraums von 30 min auf -20 5C gesteigert. Anschliessend wird die Lösung bei der genannten Temperatur weitere 2 h gerührt.
Daraufhin wird die Temperatur der Reaktionslösung auf 10 "C gesteigert, und zwar während eines Zeitraums von 1 h und 30 min, wobei weisse Kristalle ausfallen. Die Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Äthanol gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 24,9 g (81,8% Ausbeute) des 1:1 Solvatkomplexes von Äthanol und Bromwasserstoffsalz von 2-Amino 4-chlor-acetylthiazol, Fp. 191 "C (Zers.).
IR (KBr) cm4: Yc=o 1695 ER (d6-DMSO) t": 1,09 (3H, t, J=7,5Hz, CH CH20H),
3,54 (2H, q, J=7,5Hz, CH3CH20H),-5,17 (2H, s,
EMI2.5
Referenzbeispiel 2
Eine gemischte Lösung von 30,4 g des 1:1 Solvatkomplexes von Äthanol und Bromwasserstoffsalz von 2-Amino-4-chloracetylthiazol, 91 ml Dimethylsulfoxid und 11,9 g Kaliumbromid wird auf 30 "C erhitzt und 8,9 ml Dimethyldisulfid werden zugesetzt.
Die resultierende Reaktionsmischung wird 2 h bei 30 bis 35 5C gerührt und anschliessend in 300 ml Eis-Wasser gegossen.
Nachfolgend wird das resultierende Gemisch mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 5,5 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration gesammelt und in 80 ml 1n Chlorwasserstoffsäure aufgelöst. Eine geringe Menge unlöslichen Materials wird durch Filtration entfernt, woraufhin das Filtrat mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 5,5 eingestellt wird. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und anschliessend getrocknet. Man erhält 11,7 g (61,4% Ausbeute) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-thioglyoxyl-S- säure-methylester, Fp. 130 5C (Zers.).
IR (KBr)cm4: Yc=o 1675, 1650 NMR (d6DMSO)S: 2,45 (3H, s,
EMI2.6
7,60 (2H, br.s, H2N-), 8,24 (1H, s,
EMI2.7
Referenzbeispiel 3
Zu 10,1 g2-(2-Aminothiazol-4-yl)thioglyoxyl-S-säuremethylester und 80 ml Wasser gibt man unter Kühlen mit Eis 10,6 g Natriumcarbonat und rührt die resultierende Mischung 1 h bei der gleichen Temperatur. Anschliessend wird die so erhaltene Reaktionsmischung mit 6n Chlorwasserstoffsäure bei der gleichen Temperatur auf pH 2,5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 6,2 g (67,8% Ausbeute) 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure, Fp. > 200 "C.
IR (KBr) cm4: Yc=o 1660 -- NMR (d6-DM)30Ä6: 8,11 (1H, s,
EMI2.8
7,50 - 8,30 (2H, br.s,
EMI2.9
Claims (5)
- PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel EMI1.1 wobei X' und x2 verschiedene Halogenatome bedeuten.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X1 für ein Chloratom und X2 für ein Bromatom steht.
- 3. Verfahren zur Herstellung eines 1 ,4-Dihalogenbutan-2,3dions der folgenden, allgemeinen Formel EMI1.2 wobei X' für ein Halogenatom steht und x2 ein Halogenatom bedeutet, das sich von X1 unterscheidet, dadurch gekennzeichnet, dass man Butan-2,3-dion mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und anschliessend die resultierende Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel EMI1.3 wobei X1 die oben angegebeneBedeutunghat, mit einem Halogenierungsmittel umsetzt.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass X3 für ein Chloratom und X2 für ein Bromatom steht.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Halogenierungen bei 10 "C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Zwischenprodukt, insbesondere zur Herstellung von 2-(2-Aminothiazol-4-yl)glyoxylsäure oder eines Derivats oder eines Salzes desselben sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes.2-(2-Aminothiazol-4-yl)-glyoxylsäure oder deren Derivate der folgenden, allgemeinen Formel oder Salze derselben EMI1.4 worin R' für eine Aminogruppe steht, welche geschützt sein kann, stellen brauchbare Ausgangsmaterialien für die Herstel lung verschiedener Cephalosporin-Antibiotika dar. Als Verfahren zur Herstellung dieser Ausgangsverbindungen sind bekannt: (1) ein Verfahren, bei dem ein Ester von 2-[2-(geschützt oder ungeschützt)-Aminothiazol-4-yl] -essigsäure mit Selendioxid oder Kaliumpermanganat oxidiert wird (JA-OS 125190/77 oder 5193/78), und (2) ein Verfahren, bei dem ein Ester der Acetylglyoxylsäure halogeniert wird, das resultierende Halogenierungsprodukt mit Thioharnstoff umgesetzt wird und anschliessend das Reaktionsprodukt hydrolysiert wird (JA-OSen 112895/78 und 154785/79).Von den Erfindern wurden umfangreiche Untersuchungen durchgeführt mit dem Ziel, ein neues Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder eines Salzes derselben zu schaffen. Dabei wurde von den Erfindern ein neues Herstellungsverfahren entwickelt, welches in der DE-A 3321127 beschrieben wird, und es wurde darüber hinaus ein neues Zwischenprodukt gefunden, welches in diesem Herstellungsverfahren einsetzbar ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes.Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Zwischenprodukt zur Anwendung bei dem genannten Herstellungsverfahren zur Verfügung zu stellen [eine Verbindung der allgemeinen Formel (val), welche weiter unten beschrieben wird]. Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung des Zwischenproduktes zu schaffen.Die Erfindung wird im folgenden im Detail erläutert.Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind neue 1,4 Dihalogenbutan-2,3-Dione der allgemeinen Formel EMI1.5 worin X1 und X2 verschiedene Halogenatome bedeuten.Als Halogenatom für X2 und X2 können beispielsweise verwendet werden: ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Jodatom und dgl.Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung der allgemeinen Formel (VI) werden nach folgendem Schema hergestellt: EMI1.6 wobei Xl und x2 die oben angegebene Bedeutung haben.Die Halogenierung zur Herstellung eines 1-Halogenbutan2,3-dions gemäss der allgemeinen Formel (V) aus Butan-2,3-dion gemäss der Formel (IV) und die Halogenierung zur Herstellung eines 1 ,4-Dihalogenbutan-2,3-dions gemäss der allgemeinen Formel (val) aus einem 1-Halogenbutan-2,3-dion gemäss der allgemeinen Formel (V) werden unter gleichen Bedingungen durchgeführt. Beispielsweise können die Halogenierungen in Abwesenheit oder in Gegenwart eines Lösungsmittels erfolgen, welches gegenüber der Reaktion inert ist, z.B. ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder dgl., ein Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder dgl., ein halogenierter Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlor äthan oder dgl., eine Carbonsäure, wie Essigsäure oder dgl., oder eine Lösungsmittelmischung derselben. Als Halogenierungsmittel kann ein Halogenierungsmittel eingesetzt werden, das üblicherweise für die Halogenierung eines Paraffins verwendet wird. Beispielsweise können als Chlorierungsmittel Chlor, Sulfurylchlorid, N-Chlorsuccinimid, N-Chlorphthalimid und dgl.und als Bromierungsmittel Brom, Sulfurylbromid, N-Bromsuccinimid, N-Bromphthalimid und dgl. verwendet werden. Die Menge des eingesetzten Halogenierungsmittels ist vorzugsweise etwa äquimolar, bezogen auf die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder der allgemeinen Formel (V). Wenn auch die Reaktionsbedingungen abhängig von der Art des eingesetzten Halogenierungsmittels oder dgl. variieren können, so wird doch die Umsetzung allgemein durchgeführt bei einer Temperatur von 10 "C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während eines Zeitraums von 30 min bis 10 h.Bevorzugte Halogenierungen stellen Umsetzungen dar, bei denen die Verbindung der Formel (IV) zunächst mit Sulfurylchlorid chloriert wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu erhalten, wobei X1 ein Chloratom bedeutet, und welche anschliessend mit Brom bromiert wird, um eine Verbindung der allgemeinen Formel (val) zu erhalten, bei der X2 für ein Bromatom steht. **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57103108A JPS58222048A (ja) | 1982-06-17 | 1982-06-17 | １―ブロモ―４―クロロブタン―２，３―ジオン |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH659242A5 true CH659242A5 (en) | 1987-01-15 |
Family
ID=14345417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH5442/85A CH659242A5 (en) | 1982-06-17 | 1983-06-14 | Novel intermediates, in particular for preparing 2-(2-aminothiazol-4-yl)glyoxylic acid or a derivative or a salt thereof, and a process for preparing the intermediates |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58222048A (de) |
| CH (1) | CH659242A5 (de) |
| ZA (1) | ZA834273B (de) |
-
1982
- 1982-06-17 JP JP57103108A patent/JPS58222048A/ja active Granted
-
1983
- 1983-06-10 ZA ZA834273A patent/ZA834273B/xx unknown
- 1983-06-14 CH CH5442/85A patent/CH659242A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS58222048A (ja) | 1983-12-23 |
| ZA834273B (en) | 1984-02-29 |
| JPH0219810B2 (de) | 1990-05-07 |
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