CH659472A5 - Epoxycarbacyclinderivate, ihre herstellung und verwendung. - Google Patents
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60 Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von neuen Epoxycarbacyclinderivaten und liefert ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate aus Z-Isomeren der entsprechenden Carbacyclinverbindungen, sowie auf ein Verfahren zur Überführung dieser Derivate in die E-Isomeren der 65 entsprechenden Carbacyclinverbindungen. In allen Fällen ermöglichen diese beiden erfindungsgemässen Verfahren eine Überführung der Z-Isomeren einer Carbacyclinverbindung in die entsprechenden E-Isomeren und dies bei guten Ausbeu-
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ten. Es ist ferner ein Verfahren zur Überführung der Epoxy-carbacyclinderivate in therapeutisch wertvolle Carbacyclinverbindungen geoffenbart.
Carbacyclinverbindungen sind chemisch beständig und haben sich für verschiedene therapeutische Zwecke, einschliesslich der Behandlung von Thrombosen, als wertvoll erwiesen. Diese Verbindungen werden durch chemische Synthese erzeugt und werden normalerweise in Form von Mischungen der E- und Z-Isomeren bezüglich der exoDop-pelbindung der Verbindungen erhalten. So wird beispielsweise in der amerikanischen Patentschrift Nr. 4 322 435 eine Reihe von Carbacyclinderivaten geoffenbart, von denen manche eine Doppelbindung in der 5-Stellung aufweisen. Bei der Synthese dieser Verbindungen wird das Produkt gewöhnlich in Form einer Mischung der 5E- und 5Z-Isomeren erhalten. Im allgemeinen indessen haben sich die 5E-Isomeren als wesentlich aktiver und wertvoller erwiesen als die entsprechenden 5Z-Isomeren, welche eine derart geringe Aktivität aufweisen, dass sie sich für praktische Zwecke nicht eignen. Da bei der chemischen Synthese der Carbacyclinderivate eine wesentliche Menge an Ausgangsmaterial in eine unerwünschte 5Z-isomere Verbindung, welche die Ausbeute an 5E-isomerer Verbindung wesentlich reduziert und somit die Gesamtkosten des Verfahrens steigert, übergeht, ist es wünschenswert, die nicht erwünschten 5Z-isomeren Verbindungen in die wertvollen 5E-isomeren Verbindungen überzuführen.
Es wurde nun ein Verfahren entwickelt, welches die 5Zisomeren Verbindungen gewisser Carbacyclinderivate in die entsprechenden 5E-isomeren Verbindungen überführen lässt, wobei man über verschiedene neue Epoxycarbacyclin-derivate zu diesen wertvollen Verbindungen gelangt.
Demzufolge liefert die vorliegende Erfindung Epoxycar-bacyclinderivate der folgenden allgemeinen Formel :
COOH
COOH
cid worin R1, R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben, mit i5 Jod und einem Alkalijodid in Gegenwart einer Base zur Umsetzung bringt, um zu einem Lacton der Formel:
0,
(iii)
zu gelangen, worauf man das so erhaltene Lacton der Formel III mit Wasser oder einem Alkohol umsetzt, um zu einer Verbindung der Formel I oder zu einem Ester derselben zu gelangen. Nötigenfalls kann man eine so erhaltene Carbonsäure der Formel I in ein Salz überführen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung von 5E-Carbacyclinderivaten der Formel:
H00C
(I)
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(v)
worin R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, das Wasserstoffatom oder eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe, R3 eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, welche gegebenenfalls substituiert ist, eine Alkenyl-gruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkylgruppe, welche gegebenenfalls substituiert ist, und X eine Äthylengruppe, eine trans-Vinylengruppe oder eine Äthinylengruppe bedeuten, sowie Salze und Ester dieser Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der oben definierten Formel I und deren Salzen und Estern. Dieses Verfahren besteht darin, dass man ein 5Z-Carbacyclinderivat der Formel:
worin R1, R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben, und von Salzen und Estern davon, wobei dieses Verfahren darin besteht, dass man ein Epoxycarbacyclinderivat der oben definierten Formel I oder ein Salz oder einen Ester davon mit einer Phosphorverbindung der folgenden allgemeinen Formel:
.RS
M—P
(vi)
worin R5 und R6, welche gleich oder verschieden sein können, 65 jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe und M ein Alkalimetallatom bedeuten, umsetzt und hierauf das so erhaltene Produkt mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel :
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R7-Q (VII)
worin R7 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe und Q ein Halogenatom, eine Alkan-sulfonyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeuten, behandelt, um zu einer Verbindung der Formel V oder zu einem Salz oder einem Ester davon zu gelangen.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Überführung eines 5Z-Carbacyclinderivates der Formel II in eine entsprechende 5E-Carbacyclinverbindung der Formel V, indem man, ausgehend von einem 5Z-Carbacyclinderivat der Formel II, nach dem ersten erfindungsgemässen Verfahren ein Epoxy-carbacyclinderivat der Formel I oder ein Salz oder ein Ester davon herstellt und hierauf das so erhaltene Epoxycarbacy-clinderivat der Formel I oder ein Salz oder einen Ester davon anschliessend in ein 5E-Carbacyclinderivat der Formel V oder ein Salz oder ein Ester davon mit Hilfe des zweiten erfindungsgemässen Verfahrens herstellt.
Die Erfindung bezieht sich ferner auf ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel:
worin R1, R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben. Dieses Verfahren besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel I, wie sie oben definiert worden ist, oder ein Salz oder einen Ester davon mit einer Säure und/oder einer Base umsetzt, um eine Verbindung der Formel:
COOH
worin R1, R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz oder einen Ester davon, zu erhalten, worauf man die so erhaltene Verbindung der Formel X oder ein Salz oder einen Ester davon oxydiert, um zu Verbindungen der Formel IX zu gelangen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in Form von verschiedenen geometrischen Isomeren und anderen Ste-reomeren, insbesondere in bezug auf das Doppelringsystem, vorliegen. Bevorzugte isomere Verbindungen der Formel I sind solche der folgenden Formel:
COOH
worin R1, R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben, und die Salze und Ester mit vorzugsweise entsprechender Konfiguration. Demzufolge besitzen die Verbindungen der Formeln II, III und V vorzugsweise eine äquivalente Konfiguration. Beispiele hiefür sind Verbindungen der folgenden Formel:
HOOC
X
worin R1, R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben, sowie die Salze und Ester, welche vorzugsweise eine entsprechende Konfiguration besitzen.
In den Verbindungen der Formeln I, II, III und V bedeuten die Symbole R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe. Wenngleich R1 und R2 verschiedene Bedeutungen haben können, so wird doch bevorzugt, dass entweder beide Symbole Wasserstoffatome oder beide Symbole Hydroxylgruppen schützende Gruppen sind. In jenen Fällen, in denen sowohl R1 als auch R2 Hydroxylgruppen schützende Gruppen bedeuten, können sie gleiche oder verschiedene Gruppen sein, doch wird man im allgemeinen für die Symbole R1 und R2 zwei gleiche Hydroxylgruppen schützende Gruppen einsetzen. Im allgemeinen wird man vor der therapeutischen Anwendung der erfindungsgemässen Verbindungen etwa vorhandene Reste von R1 und R2, sofern es sich um Hydroxylgruppen schützende Gruppen handelt, aus der Verbindung beseitigen. Wenn solche Gruppen beseitigt werden, besitzen sie nachträglich keinerlei Wirkungen mehr auf die therapeutische Aktivität von derart anfallenden Verbindungen, so dass diese die Hydroxylgruppen schützenden Gruppen lediglich aus Zweckmässigkeitsgründen und/oder wegen ihrer Wirkung eingesetzt werden. Es ergibt sich daraus, dass man beliebige, gemäss dem Stande der Technik bekannte Hydroxylgruppen schützende Gruppen bei Verbindungen dieser Art im Sinne der Erfindung einsetzen kann, ohne dass irgendwelche Beschränkungen in Kauf zu nehmen sind. Eine bevorzugte Klasse von die Hydroxylgruppen schützenden Gruppen umfasst substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche in aStellung einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Trihalo-genmethylsubstituenten oder einen Aralkyloxysubstituenten aufweisen. Spezifische Beispiele umfassen die Methoxy-methyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxy-
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methyl-, Butoxymethyl-, Methylthiomethyl-, Äthylthiome-thyl-, Propylthiomethyl-, Isopropylthiomethyl-, Butylthiome-thyl-, Benzyloxymethyl-, p-Nitrobenzyloxymethyl-, p-Brom-benzyloxymethyl-, 2,2,2-Trichloräthyl-, 2,2,2Tribromäthyl-, 1-Methoxyäthyl-, 1-Äthoxyäthyl-, 1-Methoxyl-methyläthyl-oder 1 -Äthyl- 1-methoxyäthylgruppen. In jenen Fällen, in denen der an der Alkylgruppe haftende Substituent eine Alkoxy-, Alkylthio-, Aralkyloxygruppe darstellt, kann dieser Substituent selbst substituiert sein, wobei als Substituenten beispielsweise die für die Alkylgruppe vorgeschlagenen Substituenten oder aber Alkylgruppen in Frage kommen können. Ein Beispiel einer solchen substituierten Gruppe ist die 2-Methoxyäthoxymethylgruppe. Andere bevorzugte Substituenten an den durch R1 oder R2 wiedergegebenen Alkylgruppen umfassen Arylgruppen, d.h. die durch die Symbole R1 und R2 wiedergegebene Hydroxylgruppen schützende Gruppe ist eine Aralkylgruppe. Beispiele solcher Aralkylgruppen umfassen die Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, pBrombenzyl-, ß-Methylphenyläthyl-, ß-Äthylphenyläthyl-, Diphenylmethyl-und Trityl-, d.h. Triphenylmethylgruppen.
Andere durch die Symbole R1 und/oder R2 wiedergegebene Hydroxylgruppen schützende Gruppen umfassen hete-rocyclische Gruppen, wie z.B. die 4-Methoxytetrahydrothio-pyran-4-yl-gruppe und Gruppen der Formel :
worin n eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet.
Andere bevorzugte Gruppen, welche die Hydroxylgruppen schützen und durch die Symbole R1 und/oder R2 wiedergegeben werden, umfassen Trialkylsilyl-, Dialkylphenylsilyl und Diphenylalkylsilylgruppen, in denen die Alkylgruppe bzw. jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlensoffatome aufweist. Beispiele solcher Gruppen umfassen die Trimethylsilyl-, Tri-äthylsilyl-, Dimethyl-isopropylsilyl-, t-Butyldimethylsilyl-, Dimethylphenylsilyl- und Diphenyl-t-butylsilylgruppen.
Weitere bevorzugte, die Hydroxylgruppen schützende Gruppen, welche durch die Symbole R1 und/oder R2 umfasst werden, schliessen Acylgruppen, insbesondere Carbonsäure-acylgruppen und noch lieber Alkanoyl- oder Arylcarbonyl-gruppen, wie z.B. die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-und p-Methylbenzoylgruppen, ein.
Es ist zu beachten, dass die obenerwähnten die Hydroxylgruppen schützenden Gruppen lediglich beispielsweise wiedergegeben worden sind und dass man wegen der nicht kritisch zu beurteilenden Art der durch R1 und R2 wiedergegebenen Gruppen beliebige die Hydroxylgruppe schützende Gruppen in der besagten Stellung verwenden kann, vorausgesetzt, dass diese Gruppen ohne wesentliche Beeinträchtigung des verbleibenden Molekülrestes eingeführt und entfernt werden können.
Bevorzugte, durch R1 und R2 wiedergegebene, die Hydroxylgruppe schützende Gruppen umfassen substituierte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche einen oder mehrere Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthioreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trihalogen-methylreste oder Aralkyloxysubstituenten in der a-Stellung aufweisen; ferner die 2-Methoxyäthoxymethylgruppe; die Tetrahydrofuran-2-yl-gruppe; die Tetrahydropyran-2-ylgruppe; die 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl-gruppe; eine Trialkylsilyl- oder Dialkylphenylsilylgruppe, worin jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; die Acetyl -gruppe; die Propionylgruppe; oder die Benzoylgruppe. Besonders bevorzugte, die Hydroxylgruppen schützende
Gruppen, welche für R1 und/oder R2 in Frage kommen, sind die Methoxymethyl-, Tetrahydropyran-2-yl-, t-Butyldimethyl-silyl-, Acetyl- und Benzoylgruppen.
Das Symbol R3 stellt eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl-gruppe mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe dar.
In jenen Fällen, in denen R3 eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe bedeutet, kann es sich um eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe handeln, wie z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopen-tyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 1-Methylhexyl-, 2-Methylhexyl-, 2-Äthylpentyl-, Octyl-, 2-Methyloctyl-, Nonyl-, 2-Methylnonyl-, 2-Äthyloctyl-, Decyl-, 2-Methyldecyl- oder 2-Äthyldecylgruppe.
Was die Substituenten anbelangt, welche an der durch das Symbol R3 wiedergegebenen Alkylgruppe haften, kommt ein grosser Bereich von Substituenten in den Bereich des Möglichen, wie z.B. Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substitueirte Cycloalkylgruppen, gegebenenfalls substituierte Arylgruppen und Gruppen der Formel -Y-A, worin Y das Sauerstoff- bzw. Schwefelatom oder eine -NH-Gruppe und A eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe bedeuten, in Betracht. Sofern R3 eine unsubstituierte Alkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe mit einem Halogen- oder Alkoxysubstituenten darstellt, so handelt es sich vorzugsweise um eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise die Butyl-, Isobutyl-, Pentyl-, Isopentyl-, 1-Methylpentyl-, 2-Methylpentyl-, Hexyl-, Heptyl-, 1,1-Dime-thylpentyl-, 1-Methylhexyl-, 2-Methylhexyl-, 2-Äthylpentyl-, Octyl-, 2-Methyloctyl- oder 2-Äthyloctylgruppe und vorzugsweise eine Pentyl-, 1-Methylpentyl-, Hexyl-, 1,1-Dimethyl-pentyl-, 1-Methylhexyl- oder 2-Methylhexylgruppe. In jenen Fällen, in denen R3 eine substituierte Alkylgruppe, welche einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylsubstituenten, einen gegebenenfalls substituierten Arylsubstituenten oder einen -Y-A-Substituenten aufweist, darstellt, besitzt die Alkylgruppe vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, d.h. es handelt sich dann um eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Iso-propylgruppe und vorzugsweise um eine Methyl- oder Äthylgruppe.
In solchen Fällen, in denen der an der Alkylgruppe R3 haftende Substituent ein Halogenatom darstellt, handelt es sich vorzugsweise um das Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Dort, wo der Substituent am Alkylrest R3 eine Alkoxygruppe darstellt, wird es sich vorzugsweise um eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen handeln, wobei diese Alkoxygruppe eine geradkettige oder verzweigte Gruppe sein kann, wie z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder Butoxygruppe.
In jenen Fällen, in denen das Symbol R3 eine Cycloalkylgruppe oder eine substituierte Alkylgruppe, welche einen gegebenenfalls substituierten Cycloalkylsubstituenten aufweist, darstellt, weist die Cycloalkylgruppe vorzugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffatome auf. Beispiele hiefür sind die Cyclo-propyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cyclo-heptylgruppen. Beispiele von Substituenten an solchen Cycloalkylgruppen umfassen Halogenatome, wie z.B. die Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Iso-propyl- und Butylgruppen, und die Trifluormethylgruppe. Bevorzugte Substituenten dieser Art sind die Methyl- und Äthylgruppen. In jenen Fällen, in denen die Cycloalkylgruppe einen Substituenten an der Alkylgruppe R' darstellt, handelt es sich vorzugsweise um eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, welche unsubstituiert sein kann oder aber
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einen oder mehrere Substituenten der oben erwähnten Art aufweisen kann. In jenen Fällen, in denen das Symbol R3 eine Cycloalkylgruppe als solche darstellt, handelt es sich vorzugsweise um eine Cyclohexyl-, Cyclopentyl- oder 1-Butylcyclo-propylgruppe.
Dort, wo der an der durch R3 wiedergegebenen Alkylgruppe haftende Substituent eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe oder eine Gruppe der Formel -Y-A, worin A eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe darstellt, bedeutet, wird die Arylgruppe vorzugweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe und vorzugsweise eine Phenylgruppe sein. Diese Arylgruppe kann substituiert oder unsubstituiert sein. Sofern sie Substituenten trägt, eignen sich als Substituenten die gleichen wie jene, welche im vorangehenden Absatz als Substituenten für die Cycloalkylgruppen erwähnt worden sind. In jenen Fällen, in denen der Substituent am Alkylrest R3 eine Gruppe der Formel -Y-A darstellt, kann das Symbol Y für ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine -NH-Gruppe, vorzugsweise für ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom, stehen.
Besonders bevorzugte Substituenten an der Alkylgruppe R3 umfassen das Fluoratom und die Methoxy-, Äthoxy-, Cyclopentyl-, 3-Methylcyclopentyl-, 3-Äthylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 3-Methylcyclohexyl-, 3-Äthylcyclohexyl-, Phenyl-, m-Chlorphenyl-, Phenoxy-, Phenylthio- und p-Trifluor-methylphenoxygruppen.
In jenen Fällen, in denen das Symbol R3 eine Alkenyl-gruppe darstellt, steht dieses Symbol für eine 2 bis 12 Kohlenstoffatome enthaltende Gruppe, welche geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispiele solcher Gruppen sind die Vinyl-, Allyl-, 2-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 4-Pentenyl-,
2-Methyl-3-pentenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl-, 1-Methyl-4-pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, l,4-Dimethyl-3-pentenyl-, 5-Heptenyl-, 6-Methyl-5-heptenyl-, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl-, l,l,6-Trimethyl-5-heptenyl-, 6-Methyl-5-octenyl-, 2,6-Dimethyl-5-octenyl-, 6-Äthyl-5-octenyl-, 2-Methyl-6-äthyl-5-octenyl- und 2,6-Diäthyl-5-octenylgruppen. Bevorzugte Alkenylgruppen mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise die 2-Butenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 4-Pen-tenyl-, 2-Methyl-3-pentenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl-, 1-Methyl-
4-pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 1,4-Dimethyl-
3-pentenyl-, 5-Heptenyl-, 6-Methyl-5-heptenyl-, 2,6-Dimethyl-
5-heptenyl-, l,l,6-Trimethyl-5-heptenyl-, 6-Methyl-5-octenyl-, 2,6-Dimethyl-5-octenyl-, 6-Äthyl-5-octenyl-, 2-Methyl-
6-äthyl-5-octenyl- und 2,6-Diäthyl-5-octenylgruppen und insbesondere die 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 6-Methyl-5-heptenyl- und 2,6-Dimethyl-5-heptenylgruppen.
In jenen Fällen, in denen das Symbol R3 eine Alkinyl-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, kann es sich um eine verzweigte oder geradkettige Gruppe handeln. Beispiele hiefür sind die Äthinyl-, Propargyl-, 2-Butinyl-, 2Penti-nyl-, 3-Pentinyl-, l-Methyl-2-butinyl-, 2-Hexinyl-, l-Methyl-2-pentinyl- und l-Methyl-3-pentinylgruppen, wobei vorzugsweise die Alkinylgruppen mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen in Frage kommen, wie z.B. die 2-Butinyl-, 2-Pentinyl-, 3-Penti-nyl-, l-Methyl-2-pentinyl- und l-Methyl-3-pentinylgruppen und vorzugsweise die l-Methyl-3-pentinylgruppe.
Das Symbol X, welches vorzugsweise eine Äthylen-, trans-Vinylen- oder Äthinylengruppe bedeutet, ist vorzugsweise eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe.
In jenen Fällen, in denen die erfindungsgemässen Verbindungen Ester sind, handelt es sich vorzugsweise um Alkyl-ester mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aralkylester. Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind demnach solche der Formel Ib, während die besonders bevorzugten Verbindungen der Fomel V solche der folgenden Formel Vb sind:
COOR1
H
V A
worin R1, R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben und R4 das Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe bedeutet.
Beispiele für durch R4 dargestellte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Formeln Ib und Vb, welche der Alkoholteil von Estern der Verbindungen der Formeln I und V sein können, umfassen geradkettige oder verzweigte Gruppen, vorzugsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-oder Butylgruppe und insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe. Beispiele von Aralkylgruppen, welche durch das Symbol R4 wiedergegeben werden oder dem vorgenannten Esterteil entsprechen können, umfassen die Benzyl-, p-Brom-benzyl- und p-Nitrobenzylgruppen, wobei der Benzylgruppe der Vorzug gegeben wird.
Die Verbindungen der Formel I bilden Salze, wobei diese Salze, vorzugsweise zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Kation, ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung darstellen, und dies ungeachtet des Umstandes, dass die Verbindungen der Formel I als Zwischenprodukte angesehen werden können. Beispiele solcher Salze umfassen die Salze mit Alkalimetallen, wie z.B. Lithium, Natrium oder Kalium und vorzugsweise mit Natrium oder Kalium.
Besonders bevorzugte Klassen von Verbindungen der Formeln I, Ia und Ib sind die folgenden:
A. Verbindungen, in welchen R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine die Hydroxylgruppen schützende Gruppe bedeuten, R3 eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche unsubstituiert sein kann oder aber einen oder mehrere Fluor-, Methoxy- oder Äthoxysubstituenten tragen kann; eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen mit einer oder mehreren Cyclopentyl-, 3-Methylcyclopentyl-, 3-Methylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 3-Methylcyclohexyl-, 3-Äthylcyclohexyl-, Phenyl-, p-Trifluormethylphenoxy-, Phenoxy-, Phenylthio-oder p-Tolyloxysubstituenten; eine C4-Ci2-Alkenylgruppe; eine C4-Cö-Alkinylgruppe; eine Cyclopentylgruppe; eine 3-Methylcyclopentylgruppe; eine 3Äthyl cyclopentylgruppe; eine Cyclohexylgruppe; eine 3Methylcyclohexylgruppe; oder eine 3-Äthylcyclohexylgruppe; und X eine Äthylen-, trans-Vinylen- oder Äthinylengruppe bedeuten; sowie Salze und Aralkyl- und Ci-C4-Ester dieser Verbindungen.
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B. Verbindungen, in welchen R3 und X die gleiche Definition wie im obigen Absatz A haben und worin R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen mit in deren a-Stellung vorhandenen Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Aralkyloxygruppen oder Trihalogenmethyl-gruppe; eine 2-Methoxyäthoxymethylgruppe; eine Tetra-hydrofuran-2-ylgruppe; eine Tetrahydropyran-2-ylgruppe; eine 4-Methoxy-tetrahydrothiopyran-4-ylgruppe; eine Trial-kylsilylgruppe oder eine Dialkylphenylsilylgruppe, in welcher jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; eine Acetylgruppe, eine Propionylgruppe; oder eine Benzoylgruppe bedeuten, und Salze und Aralkyl- und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisende Alkylester davon.
C. Verbindungen, in welchen R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methoxymethyl-, Tetrahydropyran-2-yl-, t-Butyldimethylsilyl-, Acetyl- oder Benzoylgruppe; R3 eine Pentyl-, 1-Methylpentyl-, Hexyl-, 1-Methylhexyl-, 1,1-Di-methylpentyl-, 2-Methylhexyl-, 2-Äthoxy-l,l-dimethyläthyl-, 5-Methoxypentyl-, 5-Methoxy-l-methylpentyl-, 1-Fluorpentyl-, Cyclopentylmethyl-, 3-Methylcyclopentylme-thyl-, 2-Cyclopentyläthyl-, 2-Cyclopentyl-l-methyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 3-Äthylcyclohexylmethyl-, 2-Cyclohexyläthyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, p-Methylbenzyl-, Phenoxymethyl-, m-Chlorphenoxymethyl-, Phenylthiome-thyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 6-Methyl-5-heptenyl-, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl-, 3-Pentinyl-, 1-Methyl-2-pentinyl-, l-Methyl-3-pentinyl-, Cyclopentyl-, 3-Äthylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 3-Methylcyclohexyl- oder 1-Butylcyclopropylgruppe; und X eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe bedeuten, sowie Salze und Methyl- oder Äthylester davon.
D. Verbindungen, in welchen R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Tetrahydropyran-2-yl-t-Butyldimethylsilyl- oder Acetylgruppe; R3 eine Pentyl-, 1-Methylhexyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 5-Methoxypentyl-, Phenoxymethyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 6-Methyl-5-heptenyl-, 2,6-Dimethyl5-heptenyl-, l-Methyl-3-pentinyl- oder Cyclopentylgruppe; und X eine trans-Vinylengruppe bedeuten, sowie Salze und Methylester dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden in üblicher Weise als Derivate der Prostansäure bezeichnet. Somit basiert die Nomenklatur auf Verbindungen, in welchen R3 eine Gruppe mit 5 Kohlenstoffatomen darstellt, wobei das Numerierungssystem der beiliegenden Struktur entspricht:
Verbindungen, in denen das Symbol R3 eine weniger als 5 Kohlenstoffatome aufweisende Gruppe bedeutet, werden durch das Präfix «nor», «dinor» usw. bezeichnet, was die Eliminierung von 1 oder 2 oder mehreren Methylengruppen aus der Kohlenstoffkette in der obigen Skelettstruktur anzeigt, während Verbindungen, in denen R3 eine Gruppe mit mehr als 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, durch das Präfix «homo»,
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«dihomo» usw. bezeichnet wird, welches die Einführung von 1 oder 2 oder mehreren Methylengruppen in die Kohlenstoffkette in der obigen Struktur bezeichnet, definiert werden.
Beispiele von bevorzugten Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I finden sich in der folgenden Liste:
1. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-20-nor-prost-13(E)-ensäure
2. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-prostansäure
3. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-prost-13(E)-ensäure
4. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydro-furanyloxy)-prost-13-insäure
5. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-17-methy 1-20-nor-prostansäure
6. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-20-methylprost-13(E)-ensäure
7. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-17-methylprostansäure
8. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-diacetoxy-18-methylprostansäure
9. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-20-äthylprost-13(E)-ensäure
10. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-diacetoxy-17,20-di-methylprostansäure
11. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-17,20-dimethylprost-13(E)-ensäure
12. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(t-butyl- dimethyl-silyloxy)-16,16-dimethylprostansäure
13. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16,16-dimethylprost-13(E)-ensäure
14. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dibenzoyloxy-16-fluor-prostansäure
15. 5,6-Epoxy-6,9cc-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-20-methoxyprostansäure
16. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-20-methoxyprost-13(E)-ensäure
17. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-methyl-19-methoxy-20-nor-prost-13(E)ensäure
18. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-furanyloxy)-16-methyl- 19-methoxy-20-nor-prost-13-insäure
19. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(methoxymethoxy)-16,16-dimethyl-17-äthoxy-18,19,20-trinor-prostansäure
20. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l lcc,15a-diacetoxy-16,16-dimethyl-17-äthoxy-18,19,20-trinor-prost-13-(E)-ensäure
21. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-prost-13(E), 19-diensäure
22. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-diacetoxyprost-18-ensäure
23. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-prost-13(E), 18-diensäure
24. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-prost-17-ensäure
25. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l lcc,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-prost-13(E), 17-diensäure
26. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(tbutyldimethyl-silyloxy)-prost-13-in-17-ensäure
27. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-20-methylen-prostansäure
28. 5,6-Epoxy-6,9re-methylen-1 la,15«-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-20-methylprost-13(E), 19-diensäure
29. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(tbutyldimethyl-silyloxy)-16,20-dimethylprost-13(E) 19diensäure
30. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16,19-dimethylprost-18-ensäure
31. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
659 472
pyranyloxy)-20-isopropyliden-prostansäure
32. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-lla,15a-diacetoxy-20- isopro-pyliden-prost-13(E)-ensäure
33. 5,6-Epoxy-6,9a-methyIen-11 a, 15a-bis-(t-butyldimethyl-silyloxy)-20-isopropyliden-prost-13-insäure
34. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16,20,20-trimethylprost-19-ensäure
35. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l 1 a, 15a-bis-(methoxymethoxy)-16,20,20-trimethylprost-13(E), 19-diensäure
36. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-20-(2-methyl-l-propenyl)-prostansäure
37. 5,6-Epoxy-6,9cc-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-20-(2-methyl-l-propenyl)-prost-13(E)-ensäure
38. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-methy]-20-isopropy1iden-nrost-13(E)-ensäure
39. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-17-methyl-20-isopropyliden-prostansäure
40. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-I7-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
41. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-diacetoxy-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
42. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(tbutyldimethyl-silyloxy)-17-methyl-20-isopropyliden-prost-13-insäure 43.5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-20-( 1 -äthylpropyliden)-prost-13(E)-ensäure
44. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-17-methyl-20-( 1 -äthylpropyliden)-prost-13(E)ensäure
45. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(tbutyldimethyl-silyloxy)-16-methylprost-18-insäure
46. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-methyl-20-nor-prost-13(E)-en-l 7-insäure
47. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-methylprost-17-insäure
48. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-methylprost-13(E)-en-17-insäure
49. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-dibenzoyloxy-16-methylprost-13(E)-en-17-insäure
50. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15cc-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pen-tanor-prostansäure
51. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dibenzoyloxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prostansäure
52. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-13(E)-ensäure
53. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15cc-bis-(tbutyldimethyl-silyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-prost-13(E)-ensäure
54. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis(benzyloxy-methoxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-prost-13-insäure
55. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dipropionyloxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-13(E)-nsäure
56. 5,6-Epoxy-6,9cc-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-penta-norprostansäure
57. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l lcc,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prostl3(E)-ensäure
58. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2tetrahydro-pyranyloxy)-16,16-äthylen-prostansäure
59. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,l 5a-bis-(2tetrahydro-furanyloxy)-16,16-äthylen-prost-13(E)-ensäure
60.5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-
pyranyloxy)-16,16-äthylen-prost-13-insäure
61. 5,6-Epoxy-6,9cc-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-
pyranyloxy)-16-cyclopentyl-17,18,19,20-tetra-norprostansäure
62. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(tbutyldimethyl-silyloxy)-16-cyclopentyl-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
63. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-diacetoxy-16-methylcyclopentyl)-17,18,19,20-tetra-nor-prostansäure
64. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-l 6-(3-äthylcyclopentyl)-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13-insäure
65. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(tbutyldimethyl-silyloxy)-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetra-norprostansäure
66. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
67. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-diacetoxy-17-cyclopentyl-18,19,20-tri-nor-prostansäure
68. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-diacetoxy-17-(3-methylcyclopentyl)-18,19,20-tri-nor-prost-13(E)-ensäure
69. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-17-cyclohexyl-18,19,20-tri-nor-prost-13(E)ensäure
70. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-methyl-17-cyclopentyl-18,19,20-tri-nor-prostansäure
71. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l lcc,15a-bis-(tbutyldimethyl-silyloxy)-16-methyl-17-cyclohexyl-18,19,20-trinor-prost-13(E)-ensäure
72. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16,16-dimethyl-17-cyclopentyl-18,19,20-tri-norprostansäure
73. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2tetrahydro-furanyloxy)-16,16-dimethyl-18-cyclohexyl-19,20-i-nor-prost-13(E)-ensäure
74. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-16-phenyl-17,18,19,20-tetra-norprostansäure
75. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-diacetoxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
76. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-(m-chlorphenyl)-17,18,19,20-tetra-nor-prostansäure
77. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-furanyloxy)-17-phenyl-l 8,19,20-tri-nor-prost-13(E)-ensäure
78. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-17-(m-bromphenyl)-18,19,20-tri-norprostansäure
79. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dibenzoyloxy-17-(m-trifluormethylphenyl)-18,19,20-tri-nor-prost-13(E)-ensäure
80. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prostansäure
81. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
82. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(t-butyldimethylsilyloxy)-16-p-tolyloxy-17,18,19,20-tetra-norprostansäure
83. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-diacetoxy-16-(m-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
84. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-(m-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetra-norprost-13(E)-ensäure
85. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydrofuranoyloxy)-16-(o-fluorphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-prostansäure
86. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-phenylthio-17,18,19,20-tetra-norprostansäure
87. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-phenylthio-17,18,19,20-tetra-nor-prost-
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
659 472
13(E)-ensäure
88. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-diacetoxy-16-m-tolylthio -17,18,19,20-tetra-nor-prostansäure
89. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-diacetoxy-16-(p-bromphenylthio)-17,18,19,20-tetra-nor-prostansäure
90. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-phenylamino-17,18,19,20-tetra-norprostansäure
91. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2tetrahydro-furanyloxy)-16-phenylamino-17,18,19,20-tetra-norprost-13(E)-ensäure
92. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-hydroxy-15a-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-prostansäure
93.5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-hydroxyprost-13(E)-ensäure
94. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxyprostansäure
95. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxyprost-13(E)-ensäure
96. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxyprost-13-insäure
97.5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-hydroxy-15a-(2tetrahydro-furanyloxy)-prostansäure
98. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-(2-tetrahydrofuranyloxy)-15a-hydroxyprost-13(E)-ensäure
99. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-acetoxyprost-13(E)-ensäure
100. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-hydroxy-15a-acetoxy-prost-13(E)-ensäure
101. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-t-butyldimethylsilyloxy)-15a-hydroxyprostansäure
102. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-(t-butyldimethylsilyloxy)-15a-acetoxyprost-13(E)-ensäure
103. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-(2-tetrahydrofuranyloxy)-prostansäure
104. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a-acetoxy- 15a-hydroxyprost-13(E)-ensäure
105. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l 1 a,15a-dihydroxy-17,20-dimethylprostansäure
106.5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l 1 a,15a-dihydroxy-17,20-dimethylprost-13(E)-ensäure
107. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-dihydroxy-16,16-dimethylprost-13(E)-ensäure
108. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-20-methoxyprostansäure
109. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-16,16-dimethyl- 17-äthoxy-18,19,20-tri-nor-prost-13(E)-ensäure
110. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-lla,15a-dihydroxyprost-17-ensäure
111. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,l 5a-dihydroxy-20-iso-propylidenprostansäure
112. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-lla,15a-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
113. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-lla-hydroxy-15a-(2-tetra-hydropyranyloxy)-17-methyl-20-isopropyliden-prostansäure
114. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-hydroxy-17-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
115. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-17-methyl-20-isopropyliden-prost-13-insäure
116. 5,6-Epoxy-6,9a-methyIen-lla-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-(2-tetrahydrofuranyloxy)-17-methyl-20-isopropyl-idenprost-13(E)-ensäure
117. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a-acetoxy- 15a-benzoyloxy-17-methyl-20-isopropyliden-prostansäure
118. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-hydroxy-15a-acetoxy-17-methyl-20-isopropyliden-prostansäure
119. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-lla-hydroxy-15a-acetoxy-17-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
120. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-16-
methylprost-18-insäure
121. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-dihydroxy-16-methylprost-13(E)-en-18-insäure
122. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-16-methylprost-13,18-diinsäure
123. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-hydroxy-15a-(2-tetra-hydropyranyloxy)-16-methylprost-13(E)-en-18-insäure
124. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 oc, 15a-dihydroxy-16-methylprost-17-insäure
125. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-16-methylprost- 13(E)-en-17-insäure
126. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l 1 a-acetoxy-15a-hydroxy-16-methylprost-17-insäure
127. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-benzoyloxy-15a-hydroxy-16-methylprost-13(E)-en-17-insäure
128. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l 1 a-hydroxy-15a-(2-tetra-hydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-norprostansäure
129. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-hydroxy-15a-(2-tetra-hydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-norprost-13(E)-ensäure
130. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-hydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-norprostansäure
131. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-hydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-13(E)-ensäure
132. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prostansäure
133. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 ex, 15a-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-13( E)-ensäure
134. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,156a-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-13-insäure
135. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-(2-tetrahydropyranyloxy)-15a-hydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-13(E)-ensäure
136. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-hydroxy-15a-(2-tetrahydrofuranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-norprost-13(E)-ensäure
137. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-15-(3-methyl cyclopentyl)-16,17,18,19,20-penta-nor-prostansäure
138. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-15-(3-methylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-13(E)ensäure
139. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prostansäure
140. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la, 15a-dihydroxy-15-(3-äthyl cyclohexyl)-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-13(E)-ensäure
141. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-dihydroxy-16,16-äthylen-prost-13(E)-ensäure
142. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-16-cyclopentyl-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13( E)-ensäure
143. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-16-(3-methylcyclopentyl)-17,18,19,20-tetra-nor-prostansäure
144. 5,6-Epoxy-6,9a-methyIen-l la,15a-dihydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
145. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tetra-nor-prostansäure
146. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-16,16-dimethyl-18-cyclohexyl-19,20-di-nor-prost-13(E)-ensäure
147. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-15a-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetra-nor-prostansäure
148. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-16-phenyl-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
149. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la-hydroxy-15a-(2-tetra-hydropyranyloxy)-16-p-tolyl-17,18,19,20-tetra-nor-prost 13(E)-ensäure
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
659 472
150. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l 1 a, 15a-dihydroxy-16-p-tolyl-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
151. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-17-(p-chlorphenyl)-18,19,20-tri-nor-prostansäure
152. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-dihydroxy-16-cyclopentylamino-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
153. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prostansäure
154. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l l<x,15a-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
155. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l lcc,15a-dihydroxy-16-p-tolyloxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
156. 5,6-Epoxy-6,9a-methyIen-l la,15a-dihydroxy-16-(p-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
157. 5,6-Epoxy-6,9cc-methylen-l la,15a-dihydroxy-16-phenylthio-17,18,19,20-tetra-nor-prostansäure
158. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15oc-dihydroxy-16-phenylthio-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
159. 5,6-Epoxy-6,9cc-methylen-l la,15cc-dihydroxy-16-(p-bromphenylthio)-17,18,19,20-tetra-nor-prostansäure
160. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15cc-dihydroxy-16-phenylamino-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure
161. 5,6-Epoxy-6,9oc-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-methylprost- 13(E)-en-18-insäure
162. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15ß-dihydroxyprost-13-(E)-ensäure
163. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15ß-dihydroxyprost-13-(E)-insäure
164. 5,6-Epoxy-6,9cc-methylen-lla,15ß-dihydroxy-17ßmethyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
165. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15ß-dihydroxy-16-methylprost-13(E)-en-18-insäure und
166. 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15ß-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-13(E)-ensäure
Die in der obigen Liste aufgezählten Verbindungen stellen die freien Säuren, d.h. Verbindungen der Formel I dar. Zusätzlich werden die Methyl-, Äthyl- und Benzylester und die Natrium- und Kaliumsalze der obenerwähnten Verbindungen bevorzugt. Von den oben aufgezählten Verbindungen werden insbesonder die Verbindungen Nr. 3, 4, 6, 23, 40, 41, 52, 53,95,96, 107, 112,114, 116,121, 123,133, 135 und 161 bevorzugt, wobei von den zuletzt genannten Verbindungen die Verbindungen Nr. 3, 4, 40, 52 und 161 als besonders geeignet erachtet werden.
Die Verbindungen der Formel I und deren Salze und Ester können - wie bereits erwähnt wurde - nach einem zweistufigen Verfahren erhalten werden, wobei die erste Stufe darin besteht, dass man eine Verbindung der Formel:
COOH
worin R1, R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben, in ein Lacton der Formel:
0
worin R1, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, überführt und hierauf in der zweiten Arbeitsstufe dieses Lacton in die gewünschte Verbindung der Formel I überführt oder je nach den Reaktionsbedingungen oder Reaktionsmitteln in ein Salz oder einen Ester einer solchen Verbindung abwandelt. Gewünschtenfalls kann man an diese Arbeitsstufen eine Salzbildungsreaktion anschliessen.
Gemäss der ersten Arbeitsstufe wird eine 5Z-Carbacyclinverbindung der Formel II mit Jod und einem Alkalimetalljodid in Gegenwart einer Base und vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels umgesetzt.
Die Ausgangsmaterialien, nämlich die Verbindungen der Formel II, können dadurch erhalten werden, dass man beispielsweise nach den Methoden gemäss der britischen Patentschrift Nr. 2 012 265, der britischen Patentschrift Nr. 2 017 699, der japanischen Patentanmeldung Kokai (Offenlegungsschrift Nr. 55/28945) oder der europäischen Patentanmeldung Nr. 11591 arbeitet.
Das Molverhältnis von Jod zur Verbindung der Formel II liegt vorzugsweise bei 1:1 bis 2:1.
Wird ein Lösungsmittel verwendet, so ist dessen Beschaffenheit nicht von besonderer Bedeutung, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Geeignete Lösungsmittel umfassen Wasser, Alkohole, wie z.B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Benzylalkohol oder p-Nitrobenzylalkohol, Äther, wie z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycol, Dimethyläther oder Diäthylenglycoldimethyläther, Amide, wie z.B. Dimethylfor-mamid oder Dimethylacetamid, Sulfoxyde, wie z.B. Dime-thylsulfoxyd, sowie Mischungen von zwei beliebigen oder mehreren dieser Lösungsmittel. Unter diesen Lösungsmitteln wird man den Alkoholen den Vorzug geben.
Beispiele geeigneter Basen umfassen Alkalimetallhydro-xyde, wie z.B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Erdalkalimetallhydroxyde, wie z.B. Calci-umhydroxyd oder Bariumhydroxyd, Alkalimetallcarbonate, wie z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalime-tallbicarbonate, wie z.B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbi-carbonat, und Alkalimetallalkoxyde, wie z.B. Natriumme-thoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliumäthoxyd oder Kalium-t-butoxyd. Als Basen wird man vorzugsweise Alkalimetallcarbonate oder Alkalimetallbicarbonate einsetzen. Das Molverhältnis von Base zur Verbindung der Formel II liegt vorzugsweise bei 1:1 bis 4:1.
Beispiele geeigneter Alkalimetalljodide umfassen Lithi-umjodid, Natriumjodid und Kaliumjodid, wobei man dem Kaliumjodid den Vorzug geben wird. Vorzugsweise wird man einen reichlichen Überschuss an Jodid verwenden, beispielsweise ein Molverhältnis von Jodid zur Verbindung der Formel II von 1:1 zu 10:1.
Die Reaktionstemperatur ist nicht von Bedeutung, so dass man aus Zweckmässigkeitsgründen die Umsetzung bei Zimmertemperatur durchführen wird. Bei einer solchen Tempera-
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tur wird die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer von den verwendeten Reaktionsmitteln und den anderen Reaktionsbedingungen abhängen, liegt aber im allgemeinen im Bereiche zwischen 2 Stunden und 15 Stunden.
Die zweite Reaktionsstufe bei dieser Reaktionsfolge umfasst die Umsetzung des Lactons der Formel III mit Wasser oder einem Alkohol, vorzugsweise mit einer Verbindung der folgenden allgemeinen Formel:
R4-OH (IV)
in welcher R4 die obige Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels. Beispiele geeigneter Basen sind die gleichen, wie sie im Zusammenhang mit der ersten Reaktionsstufe beschrieben worden sind. Sofern R4 das Wasserstoffatom bedeutet, wird man als Base vorzugsweise ein Alkalimetallhydroxyd oder ein Alkalimetallcarbonat verwenden. Sofern R4 eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt, wird man als Base vorzugsweise ein Alkalimetallcarbonat oder ein Alkalimetallalkoxyd verwenden.
Vorzugsweise wird man ein Molverhältnis der besagten Base zur besagten Verbindung der Formel III von 1:1 bis 2:1 und ein Molverhältnis der besagten Formel IV oder einem anderen Alkohol zur Verbindung der Formel III von 1:1 bis 2:1 einsetzen.
Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind die gleichen, wie sie für die erste Reaktionsstufe erwähnt worden sind. Für diese Reaktionsstufe kann die Verbindung der Formel IV oder ein anderer Alkohol als Lösungsmittel oder als Teil eines Lösungsmittels dienen. Insbesondere dann, wenn R4 das Wasserstoffatom darstellt, besteht die Verbindung der Formel IV aus Wasser, und demzufolge kann bei dieser Arbeitsstufe Wasser oder eine Mischung von Wasser mit dem für die erste Arbeitsstufe verwendeten Lösungsmittel dienen. Sofern R4 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe darstellt, ist die Verbindung der Formel IV ein Alkohol und demzufolge kann dieser Alkohol, sofern er im Überschuss zur Anwendung gelangt, selbst als Lösungsmittel dienen.
Die für die Durchführung dieser zweiten Arbeitsstufe eingesetzte Temperatur ist nicht von besonderer Bedeutung. Demzufolge wird man aus Zweckmässigkeitsgründen vorzugsweise bei ungefähr Zimmertemperatur arbeiten. Bei einer solchen Temperatur wird die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer im allgemeinen je nach Reaktionsmitteln und anderen Reaktionsbedingungen zwischen 1 Stunde bis 5 Stunden dauern.
In jenen Fällen, in denen man eine Verbindung der Formel I selbst mit Hilfe der obigen Reaktionsabläufe hergestellt hat, kann man diese Verbindung gewünschtenfalls in eine entsprechende Verbindung überführen, in welcher R4 eine Alkylgruppe oder eine Aralkylgruppe darstellt. Dies kann nach üblichen Veresterungsmethoden geschehen. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I mit einem Diazo-alkan umsetzen oder die besagte Verbindung der Formel I in eine entsprechendes Säurehalogenid überführen und hierauf dieses Säurehalogenid mit einem Alkohol der Formel R4OH behandeln. Dementsprechend kann man in jenen Fällen, in denen man einen Alkylester oder Aralkylester der Formel I hergestellt hat, diesen Ester nach bekannten und üblichen Veresterungsmethoden in eine entsprechende Verbindung überführen, in welcher R1 das Wasserstoffatom darstellt.
Diese letztere Arbeitsmethode wird im allgemeinen weniger bevorzugt.
In analoger Weise kann man auch die Verbindungn nötigenfalls in ein Salz überführen, um das gewünschte Salz zu erhalten.
Nach beendeter Umsetzung kann man das gewünschte
Produkt durch übliche Massnahmen aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. So kann man beispielsweise das Reaktionsgemisch in Wasser giessen, nötigenfalls das erhaltene Gemisch mit einem Reduktionsmittel behandeln oder es mit verdünnter Salzsäure ansäuern, das Gemisch mit einem mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel extrahieren, den organischen Extrakt trocknen und schliesslich das Lösungsmittel aus dem Extrakt abdestillieren, wobei man zum gewünschten Produkt gelangt. Dieses Produkt lässt sich nötigenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter reinigen.
Gewünschtenfalls kann man die als Zwischenprodukte erhaltenen Lactonverbindungen der Formel III aus dem bei der ersten Arbeitsstufe erhältlichen Reaktionsgemisch isolieren und reinigen, obwohl es im allgemeinen vorteilhafter ist, die beiden Arbeitsstufen der obigen Reaktionsfolgen ohne intermediäre Isolierung der Verbindungen der Formel III durchzuführen.
Die Verbindungen der Formel I können in 5E-Carbacy-clinderivate mit starker pharmazeutischer Aktivität übergeführt werden. Dies geschieht vorzugsweise in Form einer dritten Arbeitsstufe in der Reaktionsfolge, welche mit der Herstellung der Lactone der Formel III aus den 5Z-Carbacyclin-verbindungen der Formel III beginnt. Diese Stufe wird demzufolge nachstehend als «dritte Arbeitsstufe» bezeichnet. In dieser dritten Arbeitsstufe werden die Verbindungen der Formel I oder ein Salz oder ein Ester davon mit einer Verbindung der Formel:
worin R5, R6 und M die obigen Bedeutungen haben, und hierauf mit einer Verbindung der Formel:
R7-Q (VII)
worin R7 und Q die obigen Bedeutungen haben, umgesetzt.
Die Verbindungen der Formel VI werden vorzugsweise in situ durch Umsetzung einer Verbindung der Formel:
7 p ^
\r6 (viii)
worin R5 und R6 die obigen Bedeutungen haben und Z ein Halogenatom darstellt, mit einem Alkalimetall in einer Stickstoffatmosphäre und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels hergestellt.
In den Verbindungen der Formel VIII und demzufolge auch in den Verbindungen der Formel VI bedeuten R5 und R6, welche gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe. Beispiele solcher Alkylgruppen, welche geradkettige oder verzweigte Gruppen sein können, umfassen die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Hexyl-gruppen. Geeignete Aralkylgruppen umfassen die Benzyl-und Phenyläthylgruppen, während als Beispiele geeigneter Arylgruppen die Phenyl-, Pentafluorphenyl-, p-Tolyl-, p-Methoxyphenyl-, p-Chlorphenyl- und Naphthylgruppen in Frage kommen. Das durch das Symbol Z in der Verbindung der Formel VIII wiedergegebene Halogenatom ist vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.
Bevorzugte Verbindungen der Formel VIII umfassen Chlordiphenylphosphin, Chlordi-p-tolylphosphin und Brom-diphenylphosphin.
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Das für die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel VIII bevorzugte Alkalimetall und demzufolge auch das durch M in der Verbindung der Formel VI wiedergegebene Alkalimetall ist Lithium. Das Molverhältnis von Alkalimetall zur Verbindung der Formel VIII liegt bei 1:1 bis 4:1.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VIII mit dem Alkalimetall erfolgt in einem inerten Lösungsmittel. Die Beschaffenheit des Lösungsmittels ist nicht von Bedeutung, vorausgesetzt, dass dieses Lösungsmittel die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Hexan, Heptan, Benzol oder Toluol, sowie Äther, z.B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Äthylenglycoldimethyläther und Diäthylenglycoldimethyl-äther. Die bevorzugten Lösungsmittel sind die Äther.
Die zweite Stufe dieser dritten Reaktionsstufe besteht in der Umsetzung der erhaltenen Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel I oder einem Salz oder einem Ester davon. Dies erfolgt vorzugsweise im gleichen inerten Lösungsmittel, wie es für die erste Stufe der Reaktion, d.h. für die Reaktion eines Alkalimetalls mit einer Verbindung der Formel VIII, zur Anwendung gelangte. Die dritte Stufe der dritten Reaktionsstufe umfasst die Umsetzung des Produktes der zweiten Stufe mit einer Verbindung der Formel VII. Bevorzugte Verbindungen der Formel VII sind jene, in welchen R7 eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe oder eine Ben-zylgruppe und Q das Bromatom, das Jodatom, eine Methan-sulfonyloxygruppe, eine Benzolsulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeuten. Gleich wie bei der zweiten Stufe erfolgt die dritte Stufe der dritten Reaktionsstufe vorzugsweise im gleichen inerten Lösungsmittel und vorzugsweise im gleichen Reaktionssystem, wie es für die erste Stufe zur Anwendung gelangte.
Die Verbindungen der Formel VI und demzufolge auch die Verbindungen der Formel VIII werden vorzugsweise in einem reichlichen Überschuss, bezogen auf die Verbindung der Formel I, eingesetzt. So wird man beispielsweise bei einem Molverhältnis einer Verbindung der Formel VI bzw. VIII zur Verbindung der Formel I von 1:1 bis 20:1 arbeiten. In ähnlicher Weise wird man einen reichlichen Überschuss der besagten Verbindung der Formel VII mit Vorteil einsetzen, z.B. ein Molverhältnis einer Verbindung der Formel VII zur Verbindung der Formel I von 1:1 bis 20:1.
Jede dieser drei Stufen der dritten Reaktionsstufe erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen — 20 und +100 °C und vorzugsweise bei ungefähr Zimmertemperatur. Die für die Umsetzungen erforderliche Zeitdauer schwankt je nach der Reaktio'nstemperatur, dem verwendeten Lösungsmittel und dem zur Anwendung gelangenden Reaktionsmittel. Im allgemeinen jedoch erfordert diese Stufe einen Zeitaufwand von 1 Stunde bis 5 Stunden, während die für die zweite und dritte Stufe erforderliche Zeitdauer im allgemeinen zwischen 10 Minuten und 3 Stunden liegt.
Nach Beendigung der letzten dieser Reaktionen kann man das gewünschte Produkt der Formel:
HOOC
worin R1, R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz oder einen Ester davon, vorzugsweise eine Verbindung der Formel Va oder Vb, in an sich bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch gewinnen. Eine geeignete Gewinnungsmethode besteht beispielsweise darin, dass man das Reaktionsgemisch in Wasser giesst, die entstandene Lösung ansäuert, die Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, das organische Extrakt trocknet und das Lösungsmittel aus dem Extrakt destilliert, um zum gewünschten Produkt zu gelangen. Dieses Produkt lässt sich nötigenfalls nach verschiedenen üblichen Techniken, wie z.B. Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter reinigen.
Die Verbindungen der Formel I können auch in Verbindungen der Formel :
0
in eine Verbindung der Formel :
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H:
X-
worin R1, R2, R3 und X die obigen Bedeutungen haben, übergeführt werden. Dies lässt sich durch das nachstehend wiedergegebene Reaktionsschema bewirken:
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(IXaj
In den obigen Formeln haben R1, R2, R3, R4 und X die obigen Bedeutungen. Das Verfahren, welches die Reaktionsfolgen gemäss obigem Reaktionsschema umfasst, stellt gleichfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung dar. Das Reaktionsschema zeigt die Verwendung der bevorzugten Verbindungen der Erfindung und die Herstellung und die Verwendung der bevorzugten Isomeren der entsprechenden Verbindungen. Dabei ist nicht zu übersehen, dass man selbstverständlich auch andere Verbindungen gemäss Erfindung verwenden kann und auch andere isomere Verbindungen herstellen und verwenden kann.
Gemäss Stufe (a) des obigen Reaktionsschemas wird eine Verbindung der Formel Ib mit einer Säure oder einer Base in einem inerten Lösungsmittel zwecks Herstellung einer Di-hydroxyverbindung der Formel Xa behandelt.
Bezüglich der Natur der bei dieser Umsetzung verwendeten Säure bestehen keinerlei Einschränkungen. Beispiele geeigneter Säuren sind Mineralsäuren, wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure, Sulfonsäu-ren, wie z.B. Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Benzol-sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Kamphersulfonsäure, sowie Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure und Trifluoressig-
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säure. Als Säure wird man vorzugsweise Essigsäure oder Kamphersulfonsäure bevorzugen. Auch die Beschaffenheit der bei dieser Umsetzung zur Anwendung gelangenden Base ist nicht von besonderer Bedeutung und besitzt keinen einschränkenden Charakter, vorausgesetzt, dass dadurch andere Teile des Moleküls nicht beeinträchtigt werden. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydroxyde, wie z.B. Lithiumhydroxyd.
Die Beschaffenheit des bei der Reaktion einzusetzenden Lösungsmittels ist nicht von Bedeutung, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht beeinträchtigt. Als Lösungsmittel wird man vorzugsweise Wasser oder eine Mischung von Wasser mit einem oder mehreren organischen Lösungsmitteln verwenden. Als organische Lösungsmittel kommen Alkohole, wie z.B. Methanol oder Äthanol, Äther, wie z.B. Tetrahydro-furan, oder Ketone, wie z.B. Aceton, in Frage.
Die Umsetzung kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt werden, doch wird man im allgemeinen eine Reaktionstemperatur zwischen Zimmertemperatur und 100 °C einsetzen. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer schwankt je nach der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Reaktionsmittel, liegt aber im allgemeinen
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im Bereiche zwischen 30 Minuten und 10 Stunden.
Bedeutet andererseits R" in den Verbindungen der Formel Ib das Wasserstoffatom, so kann man die Umsetzung mit der Säure in einem inerten Lösungsmittel nach der Stufe (b) durchführen, wobei man zu einem Hydroxylacton der Formel XI gelangt. Die bei der Stufe (b) verwendete Säure kann eine beliebige Säure sein, wie sie in Zusammenhang mit der Stufe (a) angegeben worden ist, was auch für das Lösungsmittel und die anderen Reaktionsbedingungen zutrifft. Je nach den genauen Reaktionsbedingungen und den Reaktionsmitteln kann die Umsetzung entweder zu einer Verbindung der Formel Xa gemäss Stufe (a) oder zu einer Verbindung der Formel XI gemäss Stufe (b) führen. Sofern eine Verbindung der Formel XI erhalten wird, kann man diese durch Behandeln mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel in eine Verbindung der Formel Xa überführen, wobei die zur Anwendung gelangenden Basen, Lösungsmittel und Reaktionsbedingungen die gleichen sind, wie sie für die zweite Stufe bei dem erfindungsgemässen Verfahren beschrieben worden sind, d.h. es findet eine Umwandlung des Jodlactons der Formel III in eine Verbindung der Formel I statt.
Schliesslich wird in der Stufe (d) eine Verbindung der Formel Xa oxydiert, wobei man zu einer Verbindung der Formel IXa gelangt. Die stattfindende Reaktion ist eine einfache Spaltung der Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung eines 1,2-Diols, so dass man ein beliebiges Oxydationsmittel einsetzen kann, welches für diese Art von Reaktionen bei bekannten Verbindungen verwendet werden kann, vorausgesetzt,
dass das verbleibende Molekül nicht oder zum mindesten im wesentlichen nicht beeinträchtigt wird. Geeignete Oxydie-rungsmittel sind Natriumperjodat und Bleitetraacetat.
Die Oxydationsumsetzung erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, dessen Beschaffenheit nicht von Bedeutung ist, vorausgesetzt, dass es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflusst. Sofern für das Oxydationsmittel Natri-umperjodad oder eine ähnliche Verbindung eingesetzt wird, wird man als Lösungsmittel Wasser, Äther, wie z.B. Tetra-hydrofuran, Alkohol, wie z.B. Methanol oder Äthanol, Ketone, wie z.B. Aceton, Fettsäuren, wie z.B. Essigsäure, und Mischungen von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel verwenden. Verwendet man Bleitetraacetat als Oxydationsmittel, so gelten als bevorzugte Lösungsmittel die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol.
Die Reaktionstemperatur ist nicht von besonderer Bedeutung, und demzufolge ist es im allgemeinen zweckdienlich, die Umsetzung bei ungefähr Zimmertemperatur durchzuführen. Je nach der Reaktionstemperatur und den Reaktionsmitteln erheischt diese Umsetzung im allgemeinen eine Zeitdauer zwischen 10 Minuten und 2 Stunden.
Nach Beendigung einer jeden dieser Reaktionsstufen lässt sich das gewünschte Produkt aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise gewinnen. Eine beispielsweise geeignete Gewinnungsmethode besteht darin, dass man das Reaktionsgemisch in Wasser giesst, nötigenfalls diese Lösung mit einem Reduktionsmittel behandelt oder das Gemisch ansäuert, es mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert, das organische Lösungsmittel trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, um zum gewünschten Produkt zu gelangen. Dieses letztere lässt sich gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatographie oder Säulenchromatographie, weiter reinigen. Gewünschtenfalls kann man die einzelnen Produkte aus einer jeden dieser Stufen isolieren und nötigenfalls vor der Behandlung in der nächsten Stufe in der Reaktionsfolge reinigen. Andererseits kann man die Reaktionsprodukte auch ohne intermediäre Isolierung oder ohne Reinigung in der nächsten Stufe verwenden.
Es mag von Interesse sein, zu wissen, dass die erste, zweite und dritte Stufe der erfindungsgemässen Verfahren dazu dienen können, um eine 5E-Carbacyclinverbindung in eine ensprechende 5Z-isomere Verbindung überzuführen, woraus sich auch eine allgemeinere Applikationsfähigkeit dieser Reaktionsfolgen ergibt, indem diese Arbeitsweise zur Überführung eines E-Isomers bzw. Z-Isomers einer beliebigen 5 • e-ungesättigten Carbonsäure oder einem Derivat davon in das entsprechende Z- bzw. E-Isomer dienen kann.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele und Präparate näher erläutert.
Beispiel 1
a) 5-Hydroxy-6-jod-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2tetrahydro-pyranyloxy)-17 ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure-1,5-lacton
29 ml einer wässrigen 0,5n-Natriumbicarbonatlösung werden einer Lösung von 4,0 g 6,9a-Methylen-l lcc,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)- 17ß- methyl-20-isopropyliden-prost-5(Z),13(E)-diensäure in 32 ml Isopropanol zugegeben. Dieses Gemisch wird hierauf während 10 Minuten gerührt und anschliessend mit einer Lösung von 3,54 g Jod und 6,96 g Kaliumjodid in 20 ml Wasser versetzt. Dann wird das Gemisch während 6,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf mit einer 5%igen (Gew./Vol.) Natriumthiosulfat-lösung verdünnt. Hierauf wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Älsdann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 4,91 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls erhält.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm-1 : 1730.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) ô ppm:
4.64 (2H, Multiplett); 5,05 (1H, Triplett); 5,50 (2H, Multiplett)
b) 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
10 ml einer 10%igen (Gew./Vol.) wässrigen Natriumhydroxydlösung werden mit einer Lösung von 4,9 g 5-Hy droxy6-jod-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure-l,5-lacton [erhalten gemäss oben erwähnter Stufe (a)] in 30 ml Methanol versetzt und das Gemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch mit Eiswasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert, worauf man es mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Alsdann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 4,5 g eines öligen Rückstandes erhält. Dieser Rückstand wird durch Säulenchromatographie über 50 g Kieselgel durch Eluieren mit jeweils 200 ml einer 20vol.%igen, 30vol.%igen, 40vol.%igen, 50vol.%igen und 60vol.%igen Mischung von Äthylacetat in Hexan gereinigt. 2,6 g der oben erwähnten Verbindung werden auf diese Weise mittels der Fraktionen erhalten, die mit 40- bis 60%iger Mischung von Äthylacetat und Hexan eluiert worden sind.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm-1: 975, 1710, 1735,3150.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 5 ppm:
4.65 (2H, Multiplett); 5,04 (1H, Triplett); 5,5 (2H, Multiplett); 9,0 (1H, Multiplett).
Beispiel 2
5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-
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ensäure-methylester
0,50 g wasserfreies Kaliumcarbonat wird mit einer Lösung von 2,30 g 5-Hydroxy-6-jod-6,9cc-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure-l,5-lacton [erhalten gemäss Angaben in Beispiel 1 (a)] in 23 ml Methanol versetzt, und das Gemisch wird während 30 Minuten bei 60 ° C gerührt. Dann wird dieses Gemisch mit Eiswasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise erhält man 2,04 g eines öligen Rückstandes. Dieser Rückstand wird durch Säulenchromatographie über 30 g Kieselgel durch Eluieren mit jeweils 200 ml einer 5vol.%igen, 10vol.%igen, 20vol.%igen, 30vol.%igen und 40vol.%igen Mischung von Äthylacetat in Hexan gereinigt. Auf diese Weise erhält man aus jenen Fraktionen, welche mit der 10vol.%igen und 20vol.%igen Äthylacetatmischung in Hexan eluiert wird, 1,36 g der oben erwähnten Verbindung.
Infrarotabsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm- ' : 1020, 1030, 1740.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) ô ppm: 0,9 (3H, Multiplett); 3,75 (3H, Singulett); 4,75 (2H, Multiplett); 4,9-5,9 (3H, Multiplett).
Ein Teil dieses Methylesters wird in einer Mischung von 80 Vol.-Teilen Methanol und 20 Vol.-Teilen Wasser gelöst und mit Lithiumhydroxyd hydrolysiert. Hierauf wird das Gemisch zur Trockne eingedampft, wobei man das Lithiumsalz der entsprechenden Carbonsäure in quantitativer Ausbeute erhält.
Beispiel 3
5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-diacetoxy- 17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäuremethylester
Man wiederholt das Verfahren gemäss den obigen Beispielen l(a) und 2, wobei man 0,88 g der oben erwähnten Verbindung erhält, wenn man von 1,46 g 6,9a-Methylen-l la, 15a-diacetoxy-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-5(Z), 13(E)-diensäure ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 5 ppm: 0,88 (3H, Dublett); 2,03 (6H, Multiplett); 3,65 (3H, Singulett).
Beispiel 4
5,6-Epoxy-6,9a-methylen-1 la, 15a-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure
Man wiederholt das Verfahren gemäss obigem Beispiel l(a), wobei man 0,45 g des entsprechenden Jodlactonderiva-tes aus 0,40 g 6,9a-Methylen-lla,15a-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-5(Z),13(E)-diensäure erhält. Dieses Produkt wird hierauf nach den Angaben gemäss obigem Beispiel l(b) behandelt, wobei man 0,35 g der oben erwähnten Verbindung erhält.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Beispiel 5
5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-prost-13(E)-ensäure
Man arbeitet gemäss Beispiel l(a), wobei man 3,0 g des entsprechenden Jodlactonderivates erhält, sofern man von 2,5 g 6,9cc-Methylen-l la,15a-bis-(2-tetra-hydropyranyloxy)-prost-5(Z),13(E)-diensäure ausgeht. Da das Jod-LactonDerivat unbeständig ist, wird man die in Beispiel l(b) beschriebenen Massnahmen sofort durchführen, um auf diese Weise 1,7 g der oben erwähnten Verbindung zu erhalten.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Beispiel 6
5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-20-methoxy-prost-13(E)-ensäure
Man wiederholt die Verfahren gemäss obigem Beispiel l(a) und (b), wobei man 0,21 g der oben erwähnten Verbindung erhält, wenn man von 0,45 g 6,9a-Methylen-l la,15abis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-methoxy-prost-5(Z), 13(E)-diensäure ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Beispiel 7
5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-16-methyl-prost-13(E)-en-18-insäure
Beim Wiederholen der Massnahmen gemäss Beispiel l(a) und (b) erhält man 0,17 g der oben erwähnten Verbindung, sofern man von 0,31 g 6,9a-Methylen-l la,15cc-bis-(2-tetra-hydropyrany loxy)-16-methyl-prost-5(Z), 13(E)-dien-18insäure ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Beispiel 8
5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-13(E)-ensäure
Die Angaben gemäss Beispiel l(a) und (b) werden wiederholt, wobei man 0,34 g der oben erwähnten Verbindung erhält, sofern man von 0,54 g 6,9a-Methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-prost-5(Z), 13(E)-diensäure ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Beispiel 9
5,6-Epoxy-6,9cc-methylen-1 la, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure Die Massnahmen gemäss obigem Beispiel l(a) und (b) werden wiederholt, wobei man 0,38 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls erhält, wenn man von 0,71 g 6,9a-Methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-5(Z), 13(E)-diensäure ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Beispiel 10
6,9a-Methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-5(E), 13(E)-diensäure
5 g Chlordiphenylphosphin werden unter Rühren in einem Stickstoffstrom zu 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofu-ran, welches 0,5 g metallisches Lithium enthält, zugegeben. Dann wird das Gemisch während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, wobei man eine Lithiumdiphenylphosphid-lösung erhält. 0,6 g 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure [erhalten gemäss Beispiel l(b)] werden in 6 ml dieser Lithiumdiphenylphosphidlösung gelöst und dann diese Lösung während 30 Minuten in einer Stickstoffatmosphäre ' gerührt. Alsdann wird 1 ml Methyljodid hinzugegeben, und das Gemisch wird weiter während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man es mit Eiswasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure ansäuert und hierauf mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungs5
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mittel wird hierauf unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 1,4 g eines Rückstandes erhält. Dieser Rückstand wird durch Säulenchromatographie über 20 g Kieselgel durch Eluieren mit jeweils 200 ml einer 10vol.%igen, 15vol.%igen, 20vol.%igen, 25vol.%igen, 30vol.%igen und 35vol.%igen Mischung von Äthylacetat in Hexan gereinigt. Aus jenen Fraktionen, welche mit 20- bis 30vol.%igen Mischungen von Äthylacetat in Hexan eluiert worden sind, erhält man 0,4 g der oben erwähnten Verbindung.
[a]26 +13,6° (c = 1,0, Chloroform, Natrium-D-linie). Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 0,9 (3H, Multiplett); 4,7 (2H, Multiplett); 5,1-5,6 (4H, Multiplett).
Beim Arbeiten in der gleichen Weise unter Behandeln des entsprechenden Methylesters mit einem 5molaren Überschuss an Lithiumdiphenylphosphid und anschliessendem Behandeln des Produktes mit Methanol erhält man den Methylester der oben erwähnten Verbindung.
Beispiel 11
6,9a-Methylen-l 1 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-5(E),13(E)-diensäure
Man wiederholt das Verfahren gemäss Beispiel 10, wobei man 0,95 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls erhält, sofern man von 1,7 g 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15oc-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-13(E)-ensäure, welche gemäss Angaben in Beispiel 5 erhalten wird, ausgeht. Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 5 ppm:
4.70 (2H, Multiplett); 5,0-5,6 (3H, Multiplett).
Beispiel 12
6,9cc-Methylen-11 a, 15<x-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-5(E), 13(E)-diensäure
Man wiederholt die Massnahmen gemäss den Beispielen l(a) und (b) und 10, wobei man 0,8 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls erhält, wenn man von 2,0 g 6,9a-Methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prost-5(Z), 13(E)-diensäure ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm:
4.71 (2H, Multiplett); 5,1-5,7 (3H, Multiplett).
Beispiel 13
6,9a-Methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-5(E), 13(E), 17(Z)-triensäure
Man arbeitet gemäss den Angaben in den obigen Beispielen l(a) und (b) sowie dem Beispiel 10, wobei man 0,58 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls erhält, wobei man von 1,47 g 6,9a-Methylen-lla,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-prost-5(Z),13(E),17(Z)-triensäure ausgeht. Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeistfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 5 ppm: 4,65 (2H, Multiplett); 5,0-5,7 (5H, Multiplett).
Beispiel 14
6,9a-Methylen-lla,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-methylen-prost-5(E), 13(E)-diensäure
Die Massnahmen gemäss Beispielen l(a) und (b) und 10 werden nacheinander wiederholt, wobei man 0,79 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls erhält, wenn man von 2,01 g 6,9a-Methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-20-methylen-prost-5(Z), 13(E)-diensäure ausgeht. Infrarot-Äbsorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
5 Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 4,5-6,1 (8H, Multiplett).
Beispiel 15
6,9a-Methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-io methoxy-prost-5(E), 13(E)-diensäure
Man wiederholt die Arbeitsweisen gemäss den Beispielen l(a) und (b) und 10, und zwar nacheinander, wobei man 0,82 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls erhält, sofern man von 2,07 g 6,9a-Methylen-l la,15a-bis-(2-15 tetrahydropyranyloxy)-20-methoxy-prost-5(Z), 13(E)-diensäure ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 20 4,71 (2H, Multiplett); 3,21 (3H, Singulett); 5,1-5,6 (3H, Multiplett).
Beispiel 16
6,9a-Methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,16-25 dimethyl-prost-5(E), 13(E)-diensäure
Man arbeitet gemäss Angaben in den Beispielen l(a) und (b) und gemäss Angaben in Beispiel 10, wobei man 0,81 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls erhält, sofern man von 1,97 g 6,9a-Methylen-lla,15a-bis-(2-tetrahydro-30 pyranyloxy)-16,16-dimethyl-prost-5(Z),13(E)-diensäure ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 35 0,7-1,1 (9H, Multiplett); 4,70 (2H, Multiplett); 5,1-6,0 (3H, Multiplett).
Beispiel 17
6,9a-Methylen-11 a, 15ß-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-40 prost-5(E),13(E)-diensäure
Durch Wiederholen der Massnahmen, wie sie in den Beispielen l(a) und (b) und 10 beschrieben worden sind, erhält man 0,91 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls, sofern man von 2,3 g 6,9a-Methylen-lla,15ß-bis-(2-tetra-45 hydropyranyloxy)-prost-5(Z),13(E)-diensäure ausgeht. Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 0,7-1,1 (3H, Multiplett); 4,70 (2H, Multiplett); 5,0-5,6 (3H, so Multiplett).
Beispiel 18
6,9a-Methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropyliden-prost-5(E),13(E)-diensäure 55 Man wiederholt die Arbeitsweisen gemäss den Beispielen l(a) und (b) sowie anschliessend gemäss Beispiel 10, wobei man 0,39 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls erhält, sofern man von 1,0 g 6,9a-Methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-20-isopropyliden-prost-5(Z), 13(E)-60 diensäure ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 4,70 (2H, Multiplett); 5,1-5,9 (4H, Multiplett).
65
Beispiel 19
6,9a-Methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-5(E), 13(E)-diensäure
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Man wiederholt die Arbeitsweisen gemäss Beispielen l(a) und (b) sowie 10, wobei man 0,60 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls erhält, sofern man von 1,50 g 6,9aMethylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-5(Z), 13 (E)-diensäure ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 6,80-7,50 (5H, Multiplett).
Beispiel 20
6,9a-Methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16,20-dimethyl-prost-5(E), 13(E)-diensäure
Man wiederholt die Arbeitsweisen gemäss obigen Beispielen l(a), (b) sowie Beispiel 10, wobei man 0,85 g der oben erwähnten Verbindung in Form einés Öls erhält, sofern man von 2,05 g 6,9a-Methylen-l lcc,15a-bis-(2-tetrahydropyranyl-oxy)-16,20-dimethyl-prost-5(Z), 13(E)-diensäure ausgeht. Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 0,7-1,1 (6H, Multiplett); 4,70 (2H, Multiplett); 5,0-5,7 (3H, Multiplett).
Beispiel 21
6,9a-MethyIen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-methyl-prost-5(E), 13(E)-dien-18-insäure
Man wiederholt die Massnahmen, wie sie in den Beispielen l(a) und (b) und 10 beschrieben sind, wobei man 0,8 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls erhält, sofern man von 1,96 g 6,9a-Methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16- methyl-prost-5(Z),13(E)-dien-l 8-insäure ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 0,9 (3H, Multiplett); 1,75 (3H, Triplett); 4,70 (2H, Multiplett); 5,0-5,7 (3H, Multiplett).
Präparat 1
5,6,1 lot,l 5a-Tetrahydroxy-6,9a-methylen- 17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäuremethylester
11 ml Wasser und 0,10 g Kamphersulfonsäure werden zu einer Lösung von 0,70 g 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-1 la,15abis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß- methyl-20-isopropylidenprost-13(E)-ensäuremethyiester in 30 ml Aceton hinzugegeben, und das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur und hierauf während 3 Stunden bei 40 0 C gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit einer wässrigen Natriumchloridlösung verdünnt und anschliessend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck aus dem Extrakt abdestilliert, wobei man 0,72 g eines öligen Rückstandes erhält. Dieser Rückstand wird durch Säulenchromatographie über 15 g Kieselgel durch Eluieren mit jeweils 200 ml einer 50vol.%igen, 60vol.%igen, 70vol.%igen, 80vol.%igen und 90vol.%igen Mischung von Äthylacetat in Hexan und mit 100%igem Äthylacetat gereinigt. Auf diese Weise erhält man aus den Fraktionen, die man aus den 70- bis 100%igen Äthylacetatlösungen in Hexan eluiert hat, 0,35 g der oben erwähnten Verbindung.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 0,9 (3H, Dublett); 3,64 (3H, Singulett); 5,05 (1H, Triplett); 5,47 (2H, Multiplett).
Man wiederholt das im obigen Präparat beschriebene Verfahren mit dem Unterschied, dass man anstelle von Kamphersulfonsäure Essigsäure verwendet. Eine Beseitigung der geschützten Hydroxylgruppen findet dabei nicht statt, wobei man als Produkt den 5,6-Dihydroxy-6,9a-methylen-11 a, 15abis-(2-tetrahydropyranyloxy )-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(E)-ensäuremethylester erhält.
Präparat 2
5,6-Dihydroxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13( E)-ensäure-l,5-lacton
0,8 g 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-17ß- methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäure [hergestellt gemäss Angabe in Beispiel 1 (b)] werden in einer Mischung von Methanol und Äthylacetat gelöst und hierauf mit einer 5%igen (Gew./Vol.) Salzsäurelösung behandelt. Die erhaltene organische Schicht wird abgetrennt, gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt. Auf diese Weise erhält man 0,5 g der oben erwähnten Verbindung.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Präparat 3
5,6-Dihydroxy-6,9a-methyIen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-17ß- methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäuremethylester
0,22 g 5,6-Dihydroxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetra-hydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)ensäure-l,5-lacton (hergestellt gemäss Angaben in Präparat 2) werden in 10 ml Methanol gelöst. Diese Lösung wird mit 50 mg wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt, und das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschliessend unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 0,20 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls erhält.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Durch Hydrolyse dieses Esters mit einem Alkali enthält man die entsprechende Carbonsäure.
Präparat 4
3a-Hydroxy-2-(3a-hydroxy-5ß,9-dimethyl-1,8-decadienyl)-7-oxo-bicyclo-[3,3,0]-octan
0,30 g 5,6,1 lcc,15a-Tetrahydroxy-6,9a-methylen-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäuremethylester (erhalten gemäss Angaben in Präparat 1) werden in 14 ml einer Mischung von Aceton, Essigsäure und Wasser im Vol.Mischverhältnis von 4:2:1 gelöst. Dann wird diese Lösung mit 0,17 g Natriumperjodat versetzt, und das Gemisch wird während 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Hierauf wird mit Wasser verdünnt und ausgesalzen. Das entstandene Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei man 0,27 g eines öligen Rückstandes erhält, den man durch Säulenchromatographie über 7,5 g Kieselgel eluiert. Auf diese Weise erhält man 0,15 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Öls.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
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Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 0,9 (3H, Dublett); 5,1 (1H, Triplett); 5,5 (2H, Multiplett).
Präparat 5
2-[5ß,9-DimethyI-3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-l,8-
decadienyl]-7-oxo-3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-bicyclo[3,3,0]-
octan
0,18 g 5,6-Dihydroxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetra-hydropyranyloxy)-17ß -methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-ensäuremethylester (hergestellt gemäss Angaben in Präparat 3) werden in 10 ml Benzol gelöst. Dann wird diese Lösung mit Bleitetraacetat versetzt, und das Gemisch wird während 20 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, worauf man eine Acetonlösung von Natriumjodid hinzugibt. Hierauf wird das Gemisch mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen upd die organische Schicht abgetrennt. Diese organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Auf diese Weise erhält man 0,17 g eines öligen Rückstandes. Dieser Rückstand wird durch Säulenchromatographie über 10 g Kieselgel durch Elu-ieren mit jeweils 200 ml einer 5vol.%igen, 10vol.%igen, 20vol.%igen und 30vol.%igen Mischung von Äthylacetat und Hexan gereinigt. Aus den Fraktionen, die man mit den 20vol.%igen und 30vol.%igen Äthylacetatlösungen in Hexan eluiert hat, erhält man 0,117 g der oben erwähnten Verbindung.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 0,9 (3H, Multiplett); 4,68 (2H, Multiplett); 5,1 (1H, Triplett); 5,35-5,65 (2H, Multiplett).
Präparat 6
3a-Acetoxy-2-(3a-acetoxy-5ß,9-dimethyl-l,8-decadienyl)- 7-Dxobicyclo-[3,3,0]-octan
Man wiederholt die Massnahmen gemäss den obigen Präparaten 1 und 4, wobei man 0,30 g der oben erwähnten Verbindung erhält, sofern man von 0,88 g 5,6-Epoxy-5,9ctmethylen-11 a, 15a-diacetoxy-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(E)-ensäuremethylester (hergestellt ;emäss Beispiel 3) ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax
;m
'räparat 7
•a-Hydroxy-2-(3cc-hydroxy-5ß,9-dimethyl-1,8-decadienyl)-7-)xobicyclo-[3,3,0]-octan
Man wiederholt gemäss den Angaben in Präparat 1 und 4, md zwar nacheinander, wobei man 0,30 g der oben erwähnen Verbindung erhält, sofern man von 0,6 g 5,6-Epoxy-6,9a-nethylen-11 a, 15a-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(E)-ensäure (erhalten gemäss Bei-piel 4) ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) vmax
:m
'räparat 8
_,ithium-5,6-dihydroxy-6,9a-methylen-l la,l 5a-bis-(2-
etrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-
3(E)-enoat
0,63 g 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,l5a-bis-(2-tetra-lydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropyliden-prost-13(E)-;nsäuremethylester (erhalten gemäss Beispiel 2) werden in 0 ml Methanol gelöst. 4 ml Wasser und 55 mg Lithiumhy-lroxydmonohydrat werden der Lösung hinzugegeben und iiese Lösung anschliessend bei 60 °C während 5 Stunden ;erührt. Nach Ablauf dieser Zeitdauer werden das Wasser und das Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Benzol gelöst. Aus dieser Lösung wird das Wasser durch azeotrope Destillation beseitigt und das verbleibende Lösungsmittel unter vermindertem Druck abde-5 stilliert, wobei man 0,63 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Glases erhält.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Nujol - Wz. muli) vmax cm
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 4,7 (2H, Multiplett); 5,0-5,7 (3H, Multiplett).
io Die Behandlung dieses Lithiumsalzes mit verdünnter wässriger Salzsäure und die anschliessenden üblichen Gewinnungsmethoden führen zur entsprechenden freien Säure.
Präparat 9
i5 2-[5ß,9-Dimethyl-3a-(2-tetrahydropyranyloxy)-l,8-decadienyl]-7-oxo-3oc-(2-tetrahydropyranyloxy)-bicycloÌ3,3,0]-octan
Man wiederholt das Verfahren gemäss Präparat 5, wobei man 0,37 g der oben erwähnten Verbindung erhält, wenn man 20 von 0,54 g Lithium-5,6-dihydroxy-6,9a-methylen-l lcc,15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(E)-enoat (erhalten gemäss Präparat 8) ausgeht. Dieses Produkt hat die genau gleichen Eigenschaften wie das Produkt gemäss Präparat 5.
25
Präparat 10
Lithium-5,6-dihydroxy-6,9cc-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetra-hydropyranyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-norprost-13(E)-enoat 3o Man wiederholt die Massnahmen gemäss Präparat 8, wobei man allerdings die doppelte Menge an Base einsetzt. Auf diese Weise erhält man 0,50 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Glases, wenn man von 0,51 g 5,6Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyl-35 oxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-penta-nor-prost- 13(E)-ensäure ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Nujol muli) vmax cm-1: 1020, 1580,3380.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 4,8 40 (2H, Multiplett); 5,1-5,7 (2H, Multiplett).
Präparat 11
Lithium-5,6-dihydroxy-6,9a-methylen-lla,15a-bis-(2-tetra-hydropyranyloxy)-prost-13(E)-enoat 45 Die Arbeitsweise gemäss Präparat 8 wird wiederholt, wobei man 0,72 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Glases erhält, sofern man von 0,75 g 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-prost-13(E)-ensäure (erhalten gemäss Beispiel 5) ausgeht, so Infrarot-Absorptionsspektrum (Nujol muH) vmax cm -1 : 1020,1580,3380.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 4,7 (2H, Multiplett); 5,1-5,7 (2H, Multiplett).
55 Präparat 12
Beim Arbeiten gemäss obigem Präparat 8 erhält man Lithium-5,6-dihydroxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetra-hydropyranyloxy)-20-methoxyprost-13(E)-enoat oder Lithium-5,6-dihydroxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetra-6o hydropyranyloxy)-16-methylprost- 13(E)-en-18-ionat, sofern man von der 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetra-hydropyranyloxy)-20- methoxyprost-13(E)-ensäure (erhalten gemäss Beispiel 6) ausgeht bzw. von 5,6-Epoxy-6,9amethylen-11 a, 15a-bis-(2-tetrahydropyranyloxy)-16-methylprost- 13(E)-65 en-18-insäure (erhalten gemäss Beispiel 7) ausgeht. Beide Lithiumsalze besitzen die gleichen Infrarotspektren.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Nujol muli) vmax cm-1 : 1020, 1580,3380.
21
659 472
Präparat 13
Lithium-5,6-dihydroxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2-tetra-hydropyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-enoat
Man arbeitet in der gleichen Weise, wie dies in Präparat 8 angegeben worden ist, wobei man 0,34 g der oben erwähnten Verbindung in Form eines Glases erhält, sofern man von
0,38 g 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-phenoxy-17,18,19,20-tetra-nor-prost-13(E)-ensäure (erhalten gemäss Beispiel 9) ausgeht.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Nujol muli) vmax cm -1 : 5 1020, 1580, 3380.
Magnetisches Kernresonanzspektrum (CDCh) 8 ppm: 4,7 (2H, Multiplett); 5,1-5,7 (2H, Multiplett).
Claims (16)
- 659 472PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine die Hydroxylgruppe schützende Gruppe bedeuten; R3 einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, welcher gegebenenfalls substituiert ist, einen Alkenylrest mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Alkinyl-gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Cycloalkyl-gruppe, welche gegebenenfalls substituiert ist, bedeutet; und X eine Äthylengruppe, eine trans-Vinylengruppe oder eine Äthinylengruppe bedeutet, sowie Salze und Ester davon.
- 2. Als Verbindungen nach Anspruch 1 solche Verbindungen der Formel I, bei denen R3 eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, welche unsubstituiert ist oder einen oder mehrere Fluor-, Methoxy- oder Äthoxysubstituenten trägt; eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, welche einen oder mehrere Cyclopentyl-, 3-Methylcyclopentyl-, 3Äthylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 3-Methylcyclohexyl-, 3Äthylcyclohexyl-, Phenyl-, p-Trifluormethylphenoxy-, Phen-oxy-, Phenylthio- oder p-Tolyloxysubstituenten trägt; eine Alkenylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen; eine Alkinyl-gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen; Cyclopentyl; 3Methylcyclopentyl; 3-Äthylcyclopentyl; Cyclohexyl; 3Methylcyclohexyl oder 3-Äthylcyclohexyl bedeutet, sowie Salze und Aralkyl- sowie 1 bis 4 Kohlenstoffatome im Alkylrest aufweisende Alkylester dieser Verbindungen.
- 3. Verbindungen der Formel I sowie Salze und Ester davon nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom; eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, welche in der a-Stellung eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Aralkyloxygruppe oder eine Trihalogenmethyl-gruppe aufweist; eine 2-Methoxyäthoxymethylgruppe; eine Tetrahydrofuran-2-yl-gruppe; eine Tetrahydro-pyran-2-ylgruppe; eine 4-Methoxytetrahydrothiopyran-4-yl-gruppe; eine Trialkylsilyl- oder Dialkylphenylsilylgruppe, worin jede Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist; eine Acetyl-gruppe; eine Propionylgruppe oder eine Benzoylgruppe bedeuten.
- 4. Als Verbindungen nach Anspruch 1 solche Verbindungen der Formel I, bei denen R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Methoxymethyl-, Tetrahydropyran-2-yl-, t-Butyldimethylsilyl-, Acetyl- oder Benzoylgruppe bedeuten; R3 eine Pentyl-, 1-Methylpentyl-, Hexyl-, 1-Methylhexyl-,1,1 Dimethylpentyl-, 2-Methylhexyl-, 2-Äthoxy-l,ldimethyläthyl-, 5-Methoxypentyl-, 5-Methoxy-1-methylpentyl-, 1-Fluorpentyl-, Cyclopentylmethyl-, 3-Methylcyclopentylmethyl-, 2-Cyclopentyläthyl-,2-Cyclopentyl-l-methyläthyl-, Cyclohexylmethyl-, 3Äthylcy-clohexylmethyl-, 2-Cyclohexyläthyl-, Benzyl-, Phenyläthyl-, p-Methyl-benzyl-, Phenoxymethyl-, mChlorphenoxymethyl-, Phenylthiomethyl-, 2-Pentenyl-, 4Pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 6-Methyl-5-heptenyl-, 2,6Dimethyl-5-heptenyl-, 3-Pentinyl-, l-Methyl-2-pentinyl-, lMethyl-3-pentinyl-, Cyclopentyl-, 3-Äthylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, 3-Methylcyclohexyl- oder 1-Butylcyclopropylgruppe darstellt; und X eine Äthylen- oder trans-Vinylengruppe darstellt;5 sowie Salze und Methyl- oder Äthylester dieser Verbindungen.
- 5. Als Verbindungen nach Anspruch 1 solche Verbindungen der Formel I, bei denen R1 und R2, welche gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Tetra-io hydropyran-2-ylgruppe, eine t-Butyldimethylsilylgruppe oder eine Acetylgruppe; R3 eine Pentyl-, 1-Methylhexyl-, 1,1-Dimethylpentyl-, 5-Methoxypentyl-, Phennoxymethyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 4-Hexenyl-, 5Hexenyl-, 6-Methyl-fv-heptenyl-, 2,6-Dimethyl-5-heptenyl-, lMethyl-3-pentinyl-15 oder Cyclopentylgruppe und X eine trans Vinylengruppe bedeuten, sowie Salze und Methylester dieser Verbindungen.
- 6. Als Verbindungen nach Anspruch 1 Verbindungen der Formel:worin den Symbolen R1, R2, R3 und X die Bedeutungen zukommen, die sie in einem der Ansprüche 1 bis 5 haben, sowie Salze und Ester dieser Verbindungen.35 7. Als Verbindungen nach Anspruch 1 Verbindungen der Formel:worin den Symbolen R1, R2, R3 und X die Bedeutungen zukommen, die sie in einem der Ansprüche 1 bis 5 haben, und R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest bedeutet, sowie Salze der 55 ein Wasserstoffatom als R4 aufweisenden Verbindungen der Formel Ib.
- 8. Als Verbindungen nach Anspruch 7 ein Wasserstoffatom als R4 aufweisende Verbindungen der Formel Ib sowie Salze und Methylester dieser Verbindungen.60 9. Als Verbindungen gemäss Anspruch 15,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2tetrahydropyranyl-oxy)-prost-13(E)-ensäure5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis(2-tetrahydrofuranyl-oxy)-prost-13-insäure 65 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(2tetrahydropyranyl-oxy)-20-methylprost-13(E)-ensäure 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2tetrahydropyranyl-oxy)-17-methyl-20-isopropylidenprost-13(E)-ensäure3659 4725,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-diacetoxy-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(E)-ensäure 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-bis-(2tetrahydropyranyl-oxy)-15-cyclopenty 1-16,17,18,19,20- pentanorprost-13(E)ensäure5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-bis-(t-butyl- dimethylsilyl-oxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20- pentanorprost-13(E)-ensäure5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-dihydroxyprost-13(E)ensäure5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,15a-dihydroxyprost- 13insäure 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-dihydroxy-16,1 ódimethylprost-13(E)-ensäure 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-dihydroxy-17ß-methyl-20-isopropylidenprost-13(E)-ensäure 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-ahydroxy-17-methyl-20-isopropylidenprost-13(E)-ensäure 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 cc-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-a(2-tetrahydrofuranyloxy)-17-methyl-20-isopropylidenprostl 3(E)-ensäure5,6-Epoxy-6,9a-methylen-1 la,15cc-dihydroxy- 1 ömethylprost-13(E)-en-18-insäure5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a-hydroxy-15a-(2-tetrahydro-pyranyloxy)-16-methylprost-13(E)-en-18-insäure 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a, 15a-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13(E)-ensäure 5,6-Epoxy-6,9a-methylen-11 a-(2-tetrahydropyranyloxy)-15-ahydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13(E)ensäure und5,6-Epoxy-6,9a-methylen-l la,l 5a-bis(2-tetrahydropyranyl-oxy)-16-methylprost-13(E)-en-18-insäure sowie die Natrium- und Kaliumsalze sowie die Methyl-, Äthyl- und Benzylester dieser Verbindungen.
- 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5Z-Carbacyclinderivat der Formel:COOHwobei den Symbolen R1, R2, R3 und X in den Formeln II und III die Bedeutungen zukommen, die sie in einem der Ansprüche 1 bis 5 haben, und hierauf das so erhaltene Lacton der Formel III mit Wasser oder einem Alkohol umsetzt, um zu einer Verbindung der Formel I oder zu einem Ester derselben zu gelangen, worauf man, falls eine Carbonsäure der Formel I erhalten wird, diese gegebenenfalls in ein Salz überführt.
- 11. Verfahren zur Herstellung von 5ECarbacyclinderiva-ten der Formel:HOOC(v)worin den Symbolen R1, R2, R3 und X die Bedeutungen 25 zukommen, die sie in einem der Ansprüche 1 bis 5 haben, oder von Salzen oder Estern davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxycarbacyclinderivat der Formel:COOH(i)cid worin den Symbolen R1, R2, R3 und X die Bedeutungen zukommen, die sie in einem der Ansprüche 1 bis 5 haben, oder ein Salz oder einen Ester davon mit einer Phosphorverbindung der Formel:?5mit Jod und einem Alkalimetalljodid in Gegenwart einer Base umsetzt, um zu einem Lacton der folgenden Formel zu gelangen:M—P(vi)worin R5 und R6, welche gleich oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Arai-55 kylgruppe oder eine Arylgruppe und M ein Alkalimetallatom bedeuten, umsetzt und hierauf das so erhaltene Produkt mit einer Verbindung der Formel:R7-Q(VII)(iii)60worin R7 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe und Q ein Halogenatom, eine Alkansulfo-nyloxygruppe oder eine Arylsulfonyloxygruppe bedeuten, behandelt, um auf diese Weise zu einer Verbindung der For-65 mei V oder zu einem Salz oder einem Ester davon zu gelangen.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:659 4724HOOC(Va)worin R1, R2, R3 und X die gleichen Bedeutungen wie im Anspruch 11 haben, oder ein Salz oder einen Ester davon aus einer entsprechenden Verbindung der Formel :COOHda)oder einen entsprechenden Salz oder Ester einer Verbindung der Formel Ia herstellt.
- 13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von Verbindungen der Formel Va, worin die Symbole R1, R2, R3 und X die im Anspruch 5 angegebenen Bedeutungen haben, oder von Salzen oder Methylestern dieser Verbindungen.
- 14. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel :R400C(Vb)worin R1, R2, R3 und X die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 11 haben und R4 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkyl-gruppe darstellt, oder ein Salz einer ein Wasserstoffatom als R4 aufweisenden Verbindung der Formel Vb aus einer entsprechenden Verbindung der Formel :bzw. einem entsprechenden Salz einer ein Wasserstoffatom als R4 aufweisenden Verbindung der Formel Ib herstellt.
- 15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Symbole R1, R2, R3 und X die im Anspruch 5 angege-5 benen Bedeutungen haben und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.
- 16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel:0(ix)worin den Symbolen R1, R2, R3 und X die Bedeutungen zukommen, die sie in einem der Ansprüche 1 bis 5 haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 mit einer Säure und/oder einer 25 Base umsetzt, um zu einer Verbindung der Formel:30(X)worin den Symbolen R1, R2, R3 und X die Bedeutungen 40 zukommen, die sie in einem der Ansprüche 1 bis 5 haben,oder einem Salz oder einem Ester davon zu gelangen, und hierauf die so erhaltene Verbindung oxydiert, um zu einer Verbindung der Formel IX zu gelangen.
- 17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, 45 dass man eine Verbindung der Formel I nach einem derAnsprüche 1 bis 9 mit einer Säure umsetzt, um zu einer entsprechenden Hydroxylactonverbindung zu gelangen, worauf man die so erhaltene Hydroxylactonverbindung mit einer Base umsetzt, um zu einer Verbindung der Formel X zu 50 gelangen.
- 18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 9 oder ein Salz oder einen Ester davon mit einer Säure oder einer Base umsetzt, um direkt zu einer Ver-55 bindung der Formel X zu gelangen.(Ib)
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