CH660363A5

CH660363A5 - Derivati 3-azetidiniletil-1-fenil-2-imidazolidinonici ad attivita neurolettica, e procedimento per la loro preparazione.

Info

Publication number: CH660363A5
Application number: CH969/83A
Authority: CH
Inventors: Luigi Fontanella; Edoardo Martinelli; Alessandro Assandri
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1982-03-09
Filing date: 1983-02-22
Publication date: 1987-04-15
Also published as: ES8500267A1; IE55259B1; SE8301263L; GB8304994D0; AT384426B; LU84680A1; DE3307172A1; ES520407A0; DK96383A; NL8300836A; IT1190721B; US4528297A; BE896075A; SE451584B; FR2523129B1; SE8301263D0; ATA80283A; ZA831217B; IL67988A0; IT8220019A0

Description

La presente invenzione comprende inoltre l'uso come componente attivo per la preparazione di composizioni farmaceutiche per il trattamento delle nevrosi di una quantità psicoattiva-mente efficace di uno o più dei nuovi composti della presente

35 invenzione. Come usata qui la frase «una quantità psicoattiva-mente efficace» si riferisce ad una quantità del composto o dei composti che, somministrata al soggetto affetto da nevrosi o psicosi, è capace di esplicare una efficace azione neurolettica sul sistema nervoso centrale. La quantità psicoattivamente effi-40 cace dipende da diversi fattori noti come: la mole, il tipo, l'età e lo stato del soggetto da trattare, il particolare composto o composti dell'invenzione impiegati, il modo e la frequenza di somministrazione, il grado di nevrosi o psicosi, il momento in cui il composto è somministrato rispetto alla precedente ed alla 45 successiva ingestione di cibo o liquidi ecc. Secondo il metodo dell'invenzione, uno o più composti della presente invenzione vengono somministrati in modo che una quantità psicoattivamente efficace del composto sia effettivamente introdotta nella circolazione del sangue del soggetto affetto da disturbi mentali. 50 La somministrazione può avvenire sia per via parenterale, per esempio per iniezione intravenosa, intraperitoneale, sottocutanea o intramuscolare o per introduzione nel tratto gastrointestinale per somministrazione orale o rettale.

Generalmente i composti attivi sono somministrati ad un 55 dosaggio giornaliero compreso fra circa 0,2 e circa 3 mg/kg di peso corporeo con dosaggio preferito compreso fra circa 0,5 e circa 2 mg/kg. Dosi più alte possono essere impiegate, per esempio, quando il composto è somministrato per via orale sotto forma di dose a rilascio nel tempo. In caso di soggetti con 60 disturbi psicotici, la somministrazione di una quantità psicoattivamente efficace del composto viene di preferenza ripetuta ad intervalli predeterminati. È preferibile somministrare dosaggi individuali nella minore quantità psicoattiva che consente la continuità desiderata in modo consono ad un conveniente pro-65 gramma di dosaggio. Secondo il metodo dell'invenzione, l'ingrediente attivo è di preferenza incorporato in una composizione che comprende un veicolo farmaceutico e da circa 0,001 a circa 95% per peso del composto.

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La frase «veicolo farmaceutico» si riferisce a eccipienti farmaceutici noti, utili nel preparare composizioni farmacologicamente attive per somministrazione a soggetti che lo necessitano e che sono sostanzialmente non tossiche e non sensibilizzanti nelle condizioni d'uso.

Appropriati veicoli farmaceutici sono noti e illustrati in testi come Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1975) e comprendono per esempio l'amido, il destrosio, il lattosio, il talco, la gomma d'acacia, l'acido stearico, lo stearato di magnesio, il polietilenglicole e la gomma dragante. Le composizioni possono essere preparate secondo tecniche note per la preparazione di compresse, capsule, pastiglie, confetti, elisir, sciroppi, emulsioni, dispersioni, polveri bagnabili ed effervescenti, composizioni sterili iniettabili e possono contenere eccipienti adatti noti per il loro uso nella preparazione del particolare tipo di composizione desiderata. Le unità di dosaggio utilizzabili per somministrazione orale quali compresse, capsule, pastiglie, elisir, sciroppi, ecc. sono le preferite e il composto attivo può essere anche formulato sotto le forme convenzionali di capsula ritardo o compressa. Le composizioni preferite comprendono anche soluzioni sterili da iniettare contenenti da circa 0,001 a circa 10% per peso del composto in un veicolo farmaceutico adatto per iniezione, quale una soluzione salina isotonica, iniezione Ringer USP, iniezione Ringer USP al lattato sodico e analoghi. I seguenti esempi servono a chiarire ulteriormente la presente invenzione e ad illustrare certe sue realizzazioni preferite: in ogni caso, non costituiscono una limitazione dello scopo dell'invenzione.

Esempio 1

l-(3-Cloro-4-idrossifenil)-3-[2-(3,3-dimetil-l-azetidinU)etil]--2-imidazolidinone e suo clorìdrato.

A 10 g di una sospensione in NaH al 55% in olio minerale in 600 mi di dimetilformamide anidra si aggiungono cautamente sotto corrente di azoto 32 mi di etantiolo in 200 mi di dimetilformamide anidra. Quando lo sviluppo di idrogeno è completo si aggiungono 20 g di l-(3-cloro-4-metossifenil)-3-[2-(3,3-di-metil-l-azetidinil)-etil]-2-imidazolidinone. La miscela di reazione viene mantenuta per circa due ore e mezza a 100°C poi viene concentrata sotto vuoto. Il residuo viene ripreso con poco etanolo, disciolto in acqua e acidificato con acido cloridrico concentrato. La soluzione acida viene estratta rapidamente con etere etilico, e le impurezze insolubili vengono allontanate per filtrazione. II filtrato viene alcalinizzato con idrossido di ammonio concentrato e lasciato cristallizzare. Il precipitato viene separato per filtrazione e quindi lavato con etere etilico.

Dopo essiccamento a 80°C sotto vuoto il prodotto ottenuto peas 16,2 g ed ha un punto di fusione di 174-7°C (resa 84,5%). I dati di analisi elementare, gli spettri di assorbimento I.R. e di R.M.N. confermano la struttura del prodotto del titolo.

Ad un campione del prodotto (13 g) sciolto in cloroformio si aggiunge una soluzione di acido cloridrico in etere etilico.

Il clorìdrato del prodotto del titolo che cristallizza per raffreddamento a 0°C viene separato per filtrazione. Resa 13,7 g, p.f. 212-4°C.

Esempio 2

I-(4-Acetossi-3-clorofenil)-3-[2-(3,3-dimetil-l-azetidinil)-etil]--2-imidazolidinone.

A 0,32 g di l-(3-cloro-4-idrossifenil)-3-[2-(3,3-dimetiI-l--azetidinil)-etil]-2-imidazolidinone sciolti in 15 mi di idrossido di sodio 0,1N si aggiungono a 0°C, sotto agitazione, 0,11 g di anidride acetica. La miscela viene mantenuta sotto agitazione per circa mezz'ora e quindi il prodotto formatosi viene separato per filtrazione e lavato a freddo con acqua. II prodotto viene cristallizzato da etere etilico. Resa 0,20 g, p.f. 118-9°C. L'analisi elementare, gli spettri di massa e di assorbimento I.R. confermano la struttura del prodotto.

Esempio 3

l-(3-Cloro-4-metossifenil)-3-[2-(3,3-dimetil-l-azetidinil)-etil]--2-imidazolidìnone.

A 6,6 g di una sospensione di NaH al 55% in olio minerale in 85 mi di demitilformamide anidra (DMF) si aggiungono a 25°C, sotto agitazione 26,5 g di l-(3-cloro-4-metossifenil)-2--imidazolidinone in 230 mi di DMF e, dopo circa un'ora, 20,7 g di l-(2-cloro-etil)-3,3-dimetilazetidina in 70 mi di DMF. Dopo 90 minuti la miscela viene riscaldata gradualmente fino a 80°C. Dopo due ore la reazione è completa. Le impurezze solide vengono eliminate per filtrazione e il filtrato viene evaporato a secco sotto vuoto. Per raffreddamento si forma un prodotto cristallino che viene lavato con acqua e seccato in stufa. Resa 39 g (100%) del prodotto del titolo, p.f. 93-5°C.

Esempio 4

l-(3-Cloro-4-metossifenil)-2-imidazolidinone.

a) Ad una soluzione di 80 g di 3-cloro-4-metossianilina in 1500 mi di alcool etilico e 132 mi di N,N-dimetilanilina si aggiungono 105 g di 2-bromo-etilamina bromoidrato in 260 mi di alcool etilico. La miscela viene riscaldata per 24 ore e poi lacia-ta cristallizzare. Il solido precipitato viene isolato per filtrazione (66,4 g). Per concentrazione del filtrato si ottengono altri 25,8 g di N-(3-cloro-4-metossifenil)-l,2-etilendiamina bromoidrato. La resa totale è di 92,2 g (64%). Un campione ricristallizzato da alcool etilico fonde a 207°C.

I dati di analisi elementare sono in accordo con le strutture assegnate.

b) 56 g del prodotto ottenuto come descritto nel paragrafo precedente vengono sciolti a caldo in 800 mi di acqua e dopo raffreddamento a 28-30°C si aggiungono alla soluzione 17 g di KCNO. La miscela viene scaldata all'ebollizione per due ore e mezza poi lasciata raffreddare. La N-[2-[(3-cloro-4-metossi-fenil)amino]etil]urea viene quindi isolata per filtrazione. Resa 39 g, p.f. 140-2°C (da acetone).

e) 5 grammi di N-[2-[(3-cIoro-4-metossifenil)amino]etiI]urea vengono riscaldati a 210-230°C per circa un'ora, durante la quale si ha un notevole sviluppo di gas. Dopo raffreddamento, il prodotto viene sciolto in 200 mi di acetone e quindi raffreddato a 0°C. Per filtrazione del precipitato formatosi e concentrazione parziale del filtrato, si ottengono 3,8 g di prodotto del titolo sopra. (Resa 81,7%). L'l-(3-cloro-4-metossifenil)-2-imid-azolidinone fonde a 187-9°C.

Esempio 5

l-(3-Cloro-4-decanoilossifenil)-3-[2-(3,3-dimetil-I-azetidinil)etil-J-2-imidazoiidinone.

1,8 grammi di cloridrato dell'l-(3-cloro-4-idrossifenil)-3-[2--(3,3-dimetil-l-azetidinil)etil]-2-imidazolidinone sciolti in 30 mi di alcool etilico assoluto vengono aggiunti ad una soluzione di 0,6 g di idrossido di potassio in 30 mi di etanolo assoluto e la miscela dopo riscaldamento fino a completa dissoluzione viene concentrata a secco. Il residuo viene lavato più volte con benzolo e poi ripreso con 70 mi di tetraidrofurano. A questa miscela si aggiunge una soluzione di 1 g di cloruro di decanoile in 20 mi di tetraidrofurano e si porta quindi a secco per evaporazione. 11 residuo viene lavato con acqua e dopo aggiunta di idrossido di ammonio concentrato viene estratto con etere etilico.

La soluzione eterea viene lavata con idrossido di sodio al 10% e quindi evaporata a secchezza. Il prodotto residuo viene sciolto in diclorometano e quindi cromatografato attraverso una colonna di 25 g di gel di silice eluendo prima con dicloro-

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metano contenente il 2% di metanolo. Le prime frazioni che contengono delle impurezze vengono scartate e quindi si raccolgono le frazioni contenenti il prodotto del titolo, usando come eluente diclorometano contenente il 4% di metanolo. Si ottengono 0,21 g di prodotto che fonde a 60,5°C. I dati di analisi elementare e gli spettri di assorbimento I.R. e R.M.N. sono in accordo con la struttura assegnata.

Esempio 6

l-(3-Cloro-4-idrossifenil)-3-[2-(3,3-dibutil-l-azetidinil)etil]--2-imidazolidinone.

A 4 g di una sospensione di NaH al 55% in olio minerale in 200 mi di dimetilformamide anidra si aggiungono sotto agitazione a 10°C, sotto corrente di azoto, 12,8 mi di etanolo in 80 mi di DMF anidra. Quando lo sviluppo di idrogeno è cessato si aggiungono 10 g di l-(3-cloro-4-metossifenil)-3-[2-(3,3-dibutiI--l-azetidinil)etil]-2-imidazolidinone. La miscela viene riscaldata per 3 ore a 100°C controllando il corso di reazione mediante cromatografia su strato sottile (eluente metanolo : cloroformio 2:8). Il solvente viene quindi allontanato sotto vuoto ed il residuo solido viene ripreso con idrossido di ammonio ed estratto più volte con diclorometano. L'estratto organico viene a sua volta lavato con acqua e poi evaporato a secchezza. Il prodotto bianco così ottenuto pesa 9,2 g (resa 81%) e fonde a 172-173°C. L'analisi elementare, gli spettri di assorbimento I.R. e R.M.N. e di massa confermano la struttura assegnata.

Esempio 7

l-(3-Cloro-4-metossifenil)-3-[2-(3,3-dibutil-l-azetidinil)etil]~ -2-imidazolidinone.

Il prodotto viene ottenuto facendo reagire 11,7 g di l-(3-cloro-4-metossifenil)-2-imidazolidinone con 14,6 g di l-(2-cloroetil)-3,3-dibutil azetidina nelle medesime condizioni descritte all'esempio 3. Resa 20 g, p.f. 77-78°C.

La l-(2-cloroetil)-3,3-dibutilazetidina (p.e. 85°C a 0,05 mm Hg) viene ottenuta dalla l-(2-idrossietil)-3,3-dibutilazetidina per reazione con cloruro di tionile.

Esempio 8

l-(3-Cloro-6-idrossifenil)-3-[2-(3,3-dimetil-l-azetidinil)etil]--2-imidazolidinone.

Operando come descritto nell'esempio 1 ma partendo dall' 1--(3-cloro-6-metossifenil)-3-[2-(3,3-dimetil-l-azetidinil)etil]-2-

-imidazolidinone invece che dall'l-(3-cloro-4-metossifenil)-3--[2-(3,3-dimetil-l-azetidinil)etil]-2-imidazolidinone si ottiene il prodotto del titolo caratterizzato dai seguenti segnali principali dello spettro 'H N.M.R. (registrato a 270 MHz, in DMSO-dß, espressi in unità 5): 1,20; 2,75; 3,20; 3,36; 3,52; 3,78; 6,91; (H-5'); 7,13 (H-4'); e 7,25 (H-2'). P.f. 117°C (da etere etilico). Il corrispondente cloridrato fonde a 173-174°C. Lo spettro di massa, lo spettro di assorbimento I.R. ed i dati di analisi elementare confermano la struttura del prodotto del titolo.

L'l-(3-cloro-6-metossifenil)-3-[2-(3,3-dimetil-l-azetidinil)-etil]-2-imidazolidinone di partenza viene preparato seguendo la procedura descritta nell'esempio 3 dall'l-(3-cloro-6-metossife-nil)-2-imidazolidinone che a sua volta è stato preparato a partire dalla 3-cloro-6-metossianilina operando come illustrato nell'esèmpio 4.

Esempio 9

l-(3-Cloro-6-idrossi-4-metossifenil)-3-[2-(3,3-dimetil-l--azetidinil)etil]-2-imidazolidinone.

Il prodotto del titolo viene preparato partendo dalla 3-cloro-4,6-dimetossianilina ed operando sostanzialmente come descritto negli esempi 4, 3 ed 1, ma utilizzando una quantità in difetto di etantiolo. P.f. 138°C (da acetato d'etile). Lo spettro di massa e lo spettro N.M.R. confermano la struttura assegnata.

Esempio 10

l-(3-Cloro-4,6-diidrossifenil)-3-[2-(3,3-dimetil-l-azetidinil)etil]--2-imidazolidinone.

Analogamente all'esempio precedente, il prodotto del titolo viene preparato partendo dalla 3-cloro-4,6-dimetossianilina ed operando sostanzialmente come descritto negli esempi 4, 3 ed 1, ma utilizzando un eccesso di etantiolo.

Esempio 11

Qui di seguito vengono riportati gli esempi di 3 tipi di capsule contenenti dosaggi diversi del composto dell'esempio 1:

A

B

Composto dell'esempio 1

5 mg

20

mg

50

mg

Mg stearato

5 mg

5

mg

5

mg

Carbossimetilcellulosa

10 mg

10

mg

10

mg

Amido di mais

180 mg

165

mg

135

mg

6

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V

Claims

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1 n ch2-ch2-n

,/CH2\c / 2 (I)

CH.

\

dove X rappresenta cloro, bromo o fluoro, m ed n, l'uno indipendentemente dall'altro, rappresentano zero od uno ma non possono essere entrambi zero, Ri rappresenta idrogeno o un radicale acilico derivato da un acido alifatico avente da 1 a 20 atomi di carbonio che può contenere da una a tre insaturazioni, R2 ed R3 rappresentano indipendentemente un gruppo alchile di 1 a 4 atomi di carbonio, ed i suoi sali con acidi farmacologicamente accettabili.

1 m cHr v

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CH : CH

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\(C

•NH-CH2-CH2-NH-CO-NH2

(OR ) o n

0

220 C

X.

/CH2\ SR2 aio-ch2-ch2-n c

2 2 **"■ CH^" R3

(I)

IOTl'n come componente attivo per la preparazione di un medicamento attivo come neurolettico.

Questa invenzione si riferisce a una nuova serie di derivati 3-azetidiniletil-l-fenil-2-imidazolidinonici ad attività neurolettica di formula I

dove X rappresenta cloro, bromo o fluoro, m ed n, l'uno indi-15 pendentemente dall'altro, rappresentano zero od uno, con la clausola però che non possono essere simultaneamente zero, Ri rappresenta idrogeno o un radicale acilico derivato da un acido alifatico avente da 1 a 20 atomi di carbonio che può contenere da una a tre insaturazioni, R2 ed R3 rappresentano indipenden-20 temente un gruppo alchile contenente da 1 a 4 atomi di carbonio, ed i suoi sali con acidi farmacologicamente accettabili.

Il Brevetto Sud Africano No. 62/4312 descrive derivati imi-dazolidinonici non contenenti radicali azetidiniletilici aventi attività neurolettica. Il Brevetto Inglese 1 383 619 descrive deriva-25 ti 3-azetidiniletil-l-fenil-2-imidazolidinonici ad attività neurolettica, dove il gruppo fenile può avere uno o più sostituenti scelti fra alchile da 1 a 4 atomi di carbonio, alogeno, alcossi, e tri-fluorometile.

I nuovi composti di questa invenzione presentano una note-30 vole attività neurolettica persistente nel tempo e sorprendentemente priva, o accompagnata in una misura molto minore, di significativi effetti farmacologici collaterali che generalmente caratterizzano le sostanze neurolettiche, comprese quelle descritte nelle domande di brevetto citate più sopra. I nuovi com-35 posti presentano inoltre una bassa tossicità e, di conseguenza, un elevato indice terapeutico. Un gruppo di composti particolarmente preferito fra quelli compresi nella presente invenzione comprende quei derivati di formula I sopracitati, dove X è un atomo di cloro; m è 1; n è zero; Ri è idrogeno, o un radicale 40 acilico derivato dall'acido acetico, butirrico, pivalico, enantico, decanoico, undecilenico, palmitico e stearico, R2 ed R3 sono entrambi metile, etile, propile o butile.

Come usata nella descrizione e nelle rivendicazioni, la frase «sali di acidi farmaceuticamente accettabili» si riferisce a sali di 45 addizione con acidi non tossici dei composti di formula I i cui anioni sono relativamente innocui per gli animali a dosaggi che presentano buona attività neurolettica, cosicché gli effetti benefici della base libera non vengono compromessi dagli effetti collaterali attribuiti agli anioni. I sali con acidi farmaceuticamente 50 accettabili comprendono quelli che derivano da acidi minerali come l'acido cloridrico o solforico e dagli acidi organici come l'acido lattico, succinico, fumarico, glutarico, citrico, malico, pamoico, p-toluenesulfonico, metansulfonico, acido tartarico e simili. È noto che i farmaci ad azione neurolettica, generalmen-55 te definiti anche come tranquillanti maggiori, presentano degli effetti biochimici caratteristici che possono essere collegati a determinare alterazioni di carattere neuroendocrinologico, quali per esempio, un marcato aumento di prolattina del plasma. Tali effetti biochimici possono essere individuati nei significativo 60 aumento dei metaboliti della dopamina (DA), e cioè, l'acido omovanillico (HVA) e diidrossi fenilacetico (DOPAC). Questo effetto, che denota l'accelerazione del turnover della DA dovuta al blocco dei recettori dopaminergici, è stato verificato nel cervello ed in particolare in alcune aree ristrette del cervello di 65 animali da laboratorio e inoltre nel liquido cerebrospinale di pazienti psicotici dopo trattamento con neurolettici. Gli effetti negativi di un eccessivo aumento della concentrazione ematica della prolattina possono, fra l'altro, riguardare l'amenorrea e la

galattorrea, la perdita di libido, e la diminuzione della concentrazione degli spermatozoi nel liquido seminale. Vedasi: M.T. Buckman et al. in JAMA, Voi. 236 No. 7, 871, 1976, e P. Falaschi et al., Clin. Endocrinol. 8, No. 5, 427, 1978.

È evidente quindi l'interesse per sostanze neurolettiche che, oltre a possedere una specifica attività antipsicotica che si mantiene per un periodo di tempo sufficientemente lungo, non presentino, o presentino solamente in misura minima, quegli effetti caratteristici sopra riportati.

Esperimenti condotti con composti di questa invenzione, hanno evidenziato una notevole attività, in tests altamente predittivi per l'attività neurolettica nell'uomo, come, per esempio, l'inibizione della risposta condizionata nel ratto, l'inibizione della stereotipia da amfetamina nel ratto, e l'inibizione dell'e-mesi da apomorfina nel cane. Si veda, per esempio, D. E. Clo-dy e B. Beer in «Predictability in Psycopharmacology: Preclini-cal and Clinical Corrélations» a cura di A. Sudilovsky, S. Ger-shon e B. Beer-Raven Press New York, 1975, pagina 214; J. M. van Rossum, et al.: «The Neuroleptics, Modem Problems of Pharmacopsychiatry», a cura di D. P. Badon et al., S. Karger, Basel, 1970, pagine 28-29.

Nel test dell'inibizione dell'emesi da apomorfina nel cane, il composto dell'esempio 1, somministrato a cinque animali ad una dose di 0,1 mg/kg per os dopo 30 minuti dalla somministrazione dava una inibizione del 70% dell'emesi, cioè la media degli atti di vomito in 5 animali veniva ridotta del 70% quando la dose sopra indicata del prodotto veniva somministrata prima della somministrazione sottocutanea di 0,1 mg/kg di apomorfina solfato. Il test veniva eseguito essenzialmente nelle medesime condizioni descritte da G. Chen. et al.: J. Pharmacol. Exptl. Ther. 98, 245, 1950.

Il composto dell'esempio 1, somministrato alla dose di 100 mg/kg i.p. nel topo non provoca nessuna morte negli animali trattati. Il composto l-(3-clorofenil)-3-[2-(3,3-dimetilazetidin--l-il)etil]2-imidazolidinone descritto nel brevetto Inglese 1 383 619, nelle medesime condizioni forniva una inibizione del 70% nel test dell'apomorfina ma alla dose di 100 mg/kg i.p. nel topo provocava la morte di tutti gli animali trattati. Il composto dell'esempio 1 di questa invenzione dimostrava, inoltre, ancora una notevole attività (inibizione del 65%) dell'emesi dopo 6 ore dalla somministrazione.

Per valutare l'accelerazione del turnover della dopamina, è stato studiato l'aumento del livello del DOP AC nello striato di ratti Wistar maschi del peso di 200-230 g provocato dalla somministrazione di 1 mg/kg i.p. della sostanza dotata di azione neurolettica.

Il DOPAC veniva determinato secondo la metodica descrit-

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ta da J. W. Kebabian et al.: Journal of Neurochemistry 1977, voi. 28 pag. 795. In un esperimento comparativo si osservava che, a 60 minuti dalla somministrazione, il composto dell'esempio 1 non provocava nessun aumento nei 5 animali trattati, mentre il composto l-(3-clorofenil)-3-[2-(3,3-dimetilazetidin-l--il)etil]-2-imidazolidinone, provocava un aumento medio del 50 per cento del livello del DOPAC rispetto ai controlli.

In un'altra serie di esperimenti venivano determinati i livelli plasmatici della prolattina con un metodo radioimmunologico usando il materiale e il protocollo fornito dal National Institute of Arthritis Metabolism and Digestive Diseases (N.I.A.M.D.D.) del National Institute of Health (N.I.H.), Bethesda, Maryland, U.S.A. come parte del programma per la distribuzione degli ormoni pituitari del ratto. I livelli della prolattina plasmatica venivano valutati in cinque ratti, dopo 60 minuti dalla somministrazione di 1 mg/kg, i.p. di sostanza avente attività neurolettica. Il composto dell'esempio 1 non provocava nessun incremento, l'l-(3-clorofenil)-3-[2-(3,3-dimetilazetidin-l-il)etil]-2-imid-azolidinone provocava un incremento del 100% rispetto ai controlli.

Per la preparazione dei nuovi composti dell'invenzione sono convenientemente utilizzate le procedure descritte nel brevetto Inglese No. 1 383 619, per ottenere il composto intermedio di formula II

(OR )

o n dove R0 è un gruppo protettivo dell'ossidrile fenolico facilmente eliminabile, m ed n sono l'uno indipendentemente dall'altro zero od uno con la clausola che non possono simultaneamente essere zero, X rappresenta cloro, bromo e fluoro, R2 e R3 rappresentano indipendentemente un gruppo alchile di 1 a 4 atomi di carbonio. In generale R0 è convenientemente scelto fra i radicali alchile inferiore, benzile e benzile sostituito. Per esempio, l'l-(3-cloro-4-metossifenil)-3-[-2-(3,3-dimetilazetidin-l-il)etil]--imidazolidinone viene convenientemente preparato mediante sintesi dell' l-(3-cloro-4-metossifenil)-2-imidazolidinone e successiva reazione di quest'ultimo, con la l-(2-aloetil)-3,3-dime-tilazetidina secondo lo schema seguente dove X è chloro, R0, R2 e R3 sono metile e il termine «alo» indica cloro 0 bromo.

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{R^0)™

O ITI

P *S—NH-CH -CH NH "

2. Un composto della rivendicazione 1 dove X è cloro, uno di m ed n è uno e l'altro è zero, Ri rappresenta idrogeno, aceti-le o decanoile, R2 ed R3 sono entrambi metile, etile, propile o bufile.

3. Un procedimento per l'ottenimento di un derivato 3-azetidiniletil-feniI-2-imidazolidinonico di formula (I) secondo la rivendicazione 1 che comprende il sottoporre un composto di formula II

/CH2 /R2

N-CH -CH -Nn ^Cx (II) L CH0 R.j

(OR ) o n dove R0 è scelto fra i radicali alchile inferiore, benzile e benzile sostituito ed m, n, R2 e R3 hanno il medesimo significato di sopra a scissione dell'etere fenolico senza influenzare le altre porzioni della molecola, mediante reazione con un derivato funzionale di un acido alifatico avente da 1 a 20 atomi di carbonio.

4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui si fa acilare il prodotto, ottenuto sottoponendo a scissione dell'etere fenolico il composto di formula (II).

5. Procedimento secondo le rivendicazioni 3 e 4, in cui il derivato funzionale dell'acido alifatico avente da 1 a 20 atomi di carbonio contiene da uno a tre insaturazioni.

6. Uso di un composto secondo la rivendicazione 1 di formula (I),

/~V?— fH2 <Vr\=/ÎKca',<-CH--CH--Nr -:c

CH, R_

^ -2 I 2

5 (R10)™

i m

(I)

<-QV

(OR )

2

RIVENDICAZIONI 1. Un derivato 3-azetidiniletil-l-feniI-2-imidazolidinonico ad attività neurolettica di formula I

CH—C,H2

/T^\ I ' I ' /CK2v ,*2

OW' X)-tv Ä-CH -CK_-KC.-„^Cv

( R

3^ch2-CH2-N •(OR ) 3

II

o n

Secondo lo schema precedente si possono preparare numerosi altri derivati di formula II dove R0, X, R2 e R3 hanno il medesimo significato specificato all'origine. Per l'ottenimento dei composti finali di formula I gli intermedi II vengono facilmente trasformati nei corrispondenti composti di formula I in cui Ri è idrogeno mediante scissione dell'etere fenolico secondo i metodi noti dalla letteratura. Nel caso in cui R0 è metile o alchile inferiore, sono descritti svariati metodi di dealchilazione degli aril alchil eteri ma quello che si basa sull'uso dello ione tioetossico in dimetilformamide a caldo [G.I. Feutrill et al. Te-trahedron Letters No. 16, 1327, (1970)] è particolarmente vantaggioso in quanto non esercita alcun effetto chimico indesiderato sulle altre porzioni della molecola. Un altro metodo che può essere utilmente impiegato è quello che si basa sull'uso del p-tiocresolato sodico (C. Hansson et al.: Synthesis 1976, 191).

Le metodiche di preparazione degli intermedi l-fenil-2-imid-azolidinoni sostituiti sul radicale fenilico e l-(2-aloetil)-azetidi-nici sono dettagliatamente descritte rispettivamente da W. B. Wright et al. in J. Med. Chem. 9, 852, 1966 e da E. Testa et al. in Liebigs Ann. Chem. 635, 119 (1960) e Liebigs Ann. Chem. 633, 56, (1960).

I composti di formula I dove Ri è idrogeno sono poi facilmente trasformati nei corrispondenti derivati dove Ri è un radicale acilico derivante da un acido alifatico definito come sopra, mediante reazione con un derivato funzionale di tale acido secondo i metodi noti. Tali derivati funzionali includono gli alo-genuri, le anidridi miste, gli esteri che scambiano facilmente la loro porzione alcoolica con i fenoli e simili. Le procedure che si applicano per condurre queste reazioni sono sostanzialmente quelle descritte nella letteratura chimica.