LU84680A1

LU84680A1 - Nouveaux derives de 3-azetidinylethyl-1-phenyl-2-imidazolidinones et leur utilisation comme neuroleptiques

Info

Publication number: LU84680A1
Application number: LU84680A
Authority: LU
Inventors: Luigi Fontanella; Edoardo Martinelli; Alessandro Assandri
Original assignee: Lepetit Spa
Priority date: 1982-03-09
Filing date: 1983-03-09
Publication date: 1983-11-17
Also published as: CH660363A5; ES8500267A1; IE55259B1; SE8301263L; GB8304994D0; AT384426B; DE3307172A1; ES520407A0; DK96383A; NL8300836A; IT1190721B; US4528297A; BE896075A; SE451584B; FR2523129B1; SE8301263D0; ATA80283A; ZA831217B; IL67988A0; IT8220019A0

Description

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Nouveaux dérivés de 3-azétidinyléthyl-l-phényl-2-imidazolidinones et leur utilisation comme neuroleptiques .

La présente invention concerne de nouveaux 5 dérivés neuroleptiques de 3-azétidinylêthyl-l-phényl— 2-imidazolidinones de formule :

X

T2 Γ2 /r2 , .

* (R- 0) -(/ -N N-CH9-CH9-N X (I) 10 1 " \=< 2 2 '-CH^ \ X(oRl)„ dans laquelle X représente un atome de chlore, un atome de brome ou un atome de fluor, m et n représentent chacun indépendamment l’un de l’autre 0 ou 1, 15 avec cette restriction qu’ils ne peuvent représenter simultanément zéro, R^ représente un atome d’hydrogène ou un groupe acyle en pouvant contenir 1 à 3 liaisons carbone-carbone insaturées, tandis que R^ et R_2 représentent chacun indépendamment l’un de l'autre 20 un groupe alkyle en C^-C^, ainsi que leurs sels d’addition d’acide pharmacologiquement acceptables.

Dans le brevet sud-africain n° 62/4312, on décrit des imidazolidinones neuroleptiques ne contenant pas le groupe azétidinyléthyle.

25 Dans le brevet britannique n° 1.383»6l9j on décrit des 3~azétidinyléthyl-l-phényl-2-imidazolidinones neuroleptiques dans lesquelles le groupe phényle est - facultativement substitué par un ou plusieurs substi tuants choisis parmi un groupe alkyle en C^-C^, 1111 30 atome d’halogène, un groupe alcoxy et un groupe tri-fluorométhyle.

Les nouveaux composés de l’invention exercent une forte activité neuroleptique de longue durée.

De plus, ils sont pratiquement exempts d'effets secon-35 daires inopportuns que l’on observe généralement dans

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Ί * ί 2 des substances neuroleptiques, y compris celles men— ? tionnées ci-dessus· Ces nouveaux composés ont égale ment une très faible toxicité et, par conséquent, ils ; ont un haut indice thérapeutique. Les composés préfé- 5 rés de l’invention sont ceux répondant à la formule X dans laquelle X représente un atome de chlore, m représente 1 et n représente zéro, R^ représente un atome d’hydrogène ou un groupe acyle choisi parmi un groupe acétyle, un groupe butyryle, un groupe piva-10 loyle, un groupe énanthyle, un groupe décanoyle, un groupe undécyle, un groupe palmityle et un groupe stéaryle ; tandis que R^ et R^ représentent chacun un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle ou un groupe butyle.

15 Telle qu’elle est utilisée dans la présente spécification, l’expression "sels d’addition d’acide pharmacologiquement acceptables’' désigne des sels d’addition d’acide des composés de formule I avec des acides non toxiques et pharmaceutiquement acceptables 20 dans lesquels les anions sont essentiellement sûrs pour les animaux lorsqu’ils sont administrés en une dose à laquelle le sel correspondant est actif comme agent neuroleptique. En pratiquant de la sorte, les effets positifs de la base libre ne sont pas altérés 25 par des effets secondaires inopportuns dus aux anions. Parmi les acides d’addition pharmaceutiquement accep-: ' tables, il y a les acides minéraux tels que l’acide chlorhydrique ou l’acide sulfurique, de même que les acides organiques tels que l'acide lactique, l’acide ' 30 succinique, l’acide fumarique, l'acide glutarique, l’acide citrique, l’acide malique, l'acide pamoïque, i l'acide p-toluène-sulfonique, l’acide méthane-suifo- .

: nique, l'acide tartrique et des acides analogues, ί On sait que les médicaments neuroleptiques 35 (que l'on appelle "tranquillisants majeurs") exercent

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3 des effets biochimiques qui sont en relation avec des altérations neuro-endocrinologiques, par exemple, un important accroissement de la prolactine du sérum.

Cet accroissement est caractérisé par une augmentation 5 de la teneur en métabolites de la dopamine dans le plasma, par exemple, l'acide amovanillique et l’acide dihydroxy-phénylacétique. Cette activité, qui est un symptôme d’une consommation accrue de dopamine due au blocage de récepteurs dopaminergiques, a été démontrée 10 dans le cerveau et, en particulier, dans certaines «t régions cérébrales d’animaux expérimentaux et, après traitement avec des neuroleptiques, dans le fluide cérébrospinal de patients psychotiques# Un accroissement anormal de la prolactine du plasma peut être 15 mise en corrélation avec l’aménorrhée, la galactorrhée, la diminution de la libido ou une réduction de la concentration des spermatozoïdes dans le liquide séminal. (Voir î M.T. Buckman et al., dans JAMA, volume 236 N° 7, page 87I (1976) j et P. Falaschi et al., Clin. Endo-20 crinol. 8, N° 5, 427 (1978)).

En conséquence,de toute évidence, il est nécessaire de trouver des substances neuroleptiques qui,outre leur action antipsychotique spécifique de longue durée, n’exercent pas ou n’exercent qu’à un degré minimum les effets 25 secondaires caractéristiques ci-dessus. Des expériences représentatives effectuées avec les composés de l’invention ont démontré qu’ils étaient hautement actifs dans des essais prédictifs d’une activité neuroleptique chez l’être humain, par exemple, l’inhibition de 30 la réponse conditionnée chez les rats, l’inhibition } des effets spécifiques des amphétamines chez les rats et l’inhibition du vomissement à l’apomorphine chez le chien (voir, par exemple, D.E. Clody, B. Beer, ”Pre-dictability in Psycopharmacology : Preclinical and 35 Clinîcal Corrélations", Raven Press New York, 1975, / 4 I :- I ί ι· ^ Ρ page 214 5 J.M. van Rossum, et al. ; "The Neurolep-tics, Modem Problems of Pharmacopsychiatry, Modem Problems of Pharmacopsychiatry", S, Karger, Bâle, 1970, pages 28-29).

5 Dans "essai d’inhibition du vomissement à l’apomorphine" chez le chien, le composé de l’exemple 1 détermine une inhibition du vomissement à 70% , 30 minutes après l’administration orale de 0,1 mg/kg chez cinq animaux. En d’autres mots, le nombre moyen „ 10 de vomissements chez cinq animaux est réduit de 70% lorsque la dose ci-dessus est administrée avant une administration sous—cutanée de 0,1 mg de sulfate d’apomorphine/kg. L’expérience est effectuée pratiquement comme décrit par G. Chen. et al., J. Pharma— 15 col. Exptl. Ther. 98, 245 (1950). Lorsqu'ils sont administrés par voie intrapéritonéale en une dose de 100 mg/kg chez des souris, les composés de l’exemple 1 ne provoquent pas la mort des animaux traités. La 1-(3-chlorophényl)-3-[2-(3,3-diméthylazétidinyl-l-yl)-20 éthyl]-2-imidazolidinone qui est décrite dans le brevet britannique n° 1.383.619 exerce une inhibition de 70% du vomissement a 1'apomorphine dans les mêms conditions expérimentales que celles décrites ci-dessus, mais elle provoque la mort de 100% des animaux traités 25 lorsqu’elle est administrée par voie intrapéritonéale en une dose de 100 mg/kg chez des souris.

De façon étonnante, le composé de l'exemple 1 est toujours actif (inhibition des vomissements à 65%) 6 heures après son administration dans les condi-30 tions expérimentales décrites ci-dessus. On a effectué une étude pour évaluer le taux de consommation de dopamine et l'accroissement de la teneur en acide dihydroxyphénylacétique chez des rats mâles "Wistar striatum" après administration de la substance neuro— 35 leptique en une dose de 1 mg/kg par voie intrapérito— /♦

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Inéale. Les animaux pesaient 200-230 g. On a mesuré la teneur en acide dihydroxyphénylacétique suivant J.W. Kebabian et al., "Journal of Neurochemistry" 28, 795 (1977)· Dans un essai comparatif, le composé de 5 l’exemple 1 ne provoque aucun accroissement de la teneur en acide dihydroxyphénylacétique chez cinq 9 animaux traités, tandis que la l-(3-chlorophényl)-3- 9 [2-(3,3-diméthylazétidin-l-yl)-éthyl]-2-imidazolidi- 9 none provoque un accroissement moyen de 50% (animaux 9 10 traités vis-à-vis des témoins) de la teneur en acide I dihydroxyphénylacétique. Dans un autre groupe d’es sais représentatifs, on a déterminé les teneurs en prolactine par voie radio-immunologique en adoptant les matières et les méthodes du "National Institute 15 of Arthritis, Metabolism and Digestive Diseases” ("N.I.A.M.D.D.") [National Institute of Health (N.I.H.), Bethesda, Maryland, E.U.A.], ces essais faisant partie d’une étude entreprise en vue d’évaluer la répartition des hormones pituitaires chez le rat. On a calculé 20 les teneurs en prolactine du plasma 60 minutes après l’administration de la substance d’essai par voie intrapéritonéale. Dans l’essai ci—dessus, le composé de l’exemple 1 ne provoque aucun accroissement de la teneur en prolactine, tandis que la l-(3-chlorophényl)-2 5 3-[2-(3j3-diméthyla zét idin-1-y1)éthyl]-2-imida z oli- dinone provoque un accroissement de 100% de la teneur en prolactine chez les animaux traités vis-à-vis des témoins qui ne reçoivent que le véhicule.

On prépare avantageusement les composés de 30 l’invention suivant les procédés décrits dans le brevet britannique n° 1.383.619 pour la préparation du composé intermédiaire de formule II ; '

X

6 Υλ ® /CH2\ /¾

RO) -V Χ)-N N-CH2-CH9-N C

° “ ^ 2 Νη2/ Ν, (or ) on dans laquelle Rq représente un groupe protecteur aisément éliminable de la fonction hydroxy d’un groupe phénol, m et n représentent chacun indépendamment 10 l'un de l’autre 0 ou 1, avec cette restriction que m et n ne représentent pas 0 simultanément, X représente un atome de chlore, un atome de brome ou un atome de fluor, tandis que R2 et représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un groupe alkyle 15 en Cq-C^.

De préférence, Rq est choisi parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe benzyle et un groupe benzyle substitué, A titre d’exemple représentatif, on prépare avantageusement la l-(3-chloro-4-méthyl-2 0 phény1)-3-[2-(3*3-diméthylazétidin-1-y1)-éthy1]imida- zolidinone à partir de la l-(3-chloro-4-niéthoxyphê-nyl)-2-imidazolidinone en la faisant réagir avec une l-(2-haloéthyl)-3,3-diméthyl-azétidine comme indiqué dans le schéma ci-après où X représente un atome de 25 chlore, Rq, R^ et R^ représentent chacun un groupe méthyle et ''halo” représente un atome de chlore ou de brome.

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Les produits intermédiaires de formule II pour tous les composés de l’invention peuvent être préparés conformément au procédé décrit dans le schéma ci-dessus où Rq, X, et R^ ont les significations 5 définies pour les composés de la présente invention.

Pour préparer les composés de formule I, on traite les composés de formule II suivant diverses techniques connues en soi. En fait, on transforme aisément les composés de formule II en composés de 10 formule I par hydrolyse de la liaison phénol-éther.

Différentes méthodes de ce type sont connues pour la désalkylation d’éthers arylalkyliques et on peut les adopter pour hydrolyser les composés de formule II dans laquelle Rq représente un groupe méthyle ou un 15 groupe alkyle inférieur. En particulier, le procédé décrit par G.I. Feutrill et al. dans "Tetrahedron Letters" n° 16^ 1327 (1970) et qui concerne ^utilisation d'ions thioéthoxy dans le diméthylformamide avec chauffage, est particulièrement avantageux étant donné 20 qu’il ne provoque aucune interférence chimique avec les autres fonctions de la molécule.

Un autre procédé approprié est celui basé sur l'utilisation du p-thiogénate de sodium qui a été décrit par C, Hansson et al. dans ''Synthesis” 25 1976, page 191·

Les composés de formule I dans laquelle R^ représente un atome d'hydrogène, sont à leur tour transformés en dérivés correspondants dans lesquels R^ est un groupe acyle comme défini ci-dessus, en 30 faisant réagir le composé choisi avec un dérivé acyle approprié conformément aux procédés connus dans la technique. Parmi ces dérivés acyle, il y a les esters, les anhydrides, les anhydrides mixtes et les halogénures d’acyle qui échangent aisément leur 35 groupe alcool avec les phénols et analogues.

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Les procédés de préparation des produits intermédiaires, à savoir les phényl-2-imidazolid.inones 1-substituées et les 1-(2-haloéthyl) azétidines^sont décrite en détail respectivement par W.B. Wright et al. dans "J. Med.

5 Chem." _£, 852 (1966) et par E, Testa et al., dans "Liébigs Ann. Chem.” 635, 119 (i960) et 633, 56 (i960). Parmi d'autres objets de la présente invention, il y a des procédés d*utilisation et des compositions pharmaceutiques pour le traitement thérapeutique de 10 la neurose par l’administration d'une quantité psychoactive d'au moins un composé de l'invention à un patient qui en nécessite.

Telle qu'elle est utilisée dans la présente spécification, l'expression "quantité psycho-active" 15 désigne une quantité qui est capable de produire une activité neuroleptique lorsqu'elle est administrée à un patient souffrant de psychose ou de névrose.

La quantité "psycho-active" dépend de différents paramètres tels que les patients, leur poids, 20 leur âge, leur sexe et leur régime alimentaire, le ou les composés spécifiques à utiliser, le mode d'administration, la fréquence du traitement, la gravité de la névrose ou de la psychose, de même que le fait d'administrer le médicament à des patients à 25 jeun ou ayant pris un repas.

Suivant les procédés de l'invention, on administre une quantité psycho-active d'un ou de plusieurs composés de l'invention à un patient souffrant de troubles mentaux de telle sorte qu'une quan-30 tité antipsychotique efficace du médicament se répartisse dans les vaisseaux sanguins, traverse la barrière hémato-encéphalique et atteigne.les tissus cibles du cerveau.

L'administration peut s'effectuer par voie 35 parentérale (intraveineuse, intrapéritonéale, sous— /-Λ « 10 cutanéej intramusculaire, etc.), par voie orale ou par voie rectale. Les composés actifs sont administrés quotidiennement en doses comprises entre environ 0,2 et environ 3 mg/kg. Un dosage préféré se situe 5 entre 0,5 et 2 mg/kg.

On peut administrer des doses plus élevées par exemple, lors de 1*administration d’un composé de l'invention à activité de longue durée par voie orale.

Chez les patients psychotiques, le dosage 10 psycho-actif est administré, de préférence, à intervalles prédéterminés. Le dosage individuel doit être la dose psycho-active minimale assurant la teneur psycho-active adéquate du médicament dans le sang.

Suivant l'invention, on incorpore au moins 15 un composé de celle-ci comme ingrédient actif dans une composition pharmaceutique comprenant 0,001 à environ 95% en poids du composé actif en mélange avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L'expression "véhicule pharmaceutiquement acceptable” désigne 20 des ingrédients pharmaceutiques dont on connaît l’utilité pour la préparation de compositions pharmaceutiques devant être administrées à des patients qui en nécessitent. Ces ingrédients sont sûrs et non sensibles dans les conditions adoptées.

25 Des véhicules appropriés et pharmaceutique ment acceptables sont connus et mentionnés dans des manuels de référence tels que "the Remington's Pharma- ' ceutical Sciences”, 15© édition, Mack Publishing Co.,

Easton, Pa, E.U.A. (1975)· Ces véhicules englobent 30 la gomme d'acacia, l'amidon, le dextrose, le lactose, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, les polyéthylène-glycols et la gomme adragante. Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées en comprimés, en capsules, en pilules, en comprimés 35 enrobés de sucre, en élixirs, en sirops, en émulsions, / /£__^ * 11 en dispersions, en poudres mouillables ou effervescentes, en compositions aseptiques injectables et elles peuvent contenir des adjuvants appropriés connus, Les formulations orales sont préférées et le 5 composé actif peut être formulé en capsules ou en comprimés à libération prolongée, à effet retard ou à enrobage entérique. Parmi les formulations préférées, il y a les compositions injectables stériles contenant 0,0001 à environ 10# en poids du composé 10 actif dans un support approprié et pharmaceutiquement acceptable tel qu’une solution saline isotonique, une solution injectable de Ringer (Pharmacopée des Etats-Unis d’Amérique), le lactate de sodium injectable de Ringer (Pharmacopée des Etats-Unis d’Amérique) et 15 analogues.

Les exemples ci-après illustrent mieux l’invention et certaines méthodes pour sa mise en oeuvre $ il est toutefois entendu qu’ils ne limitent nullement le cadre de l’invention, 20 EXEMPLE 1 : l-(3-chloro-4-hydroxyphényl)-3-[2-(3,3- diméthylazétidin-l-yl)éthyl]-2-imidazoli— dinone et son chlorhydrate Sous un courant d’azote, on ajoute prudemment 32 ml d’éthane-thiol dans 200 ml de diméthyl-25 formamide anhydre à de l’hydrure de sodium à 55% dans de l’huile minérale (10 g) dans 600 ml de diméthvl-formamide anhydre. Lorsque le barbotage d’hydrogène produit par le mélange réactionnel cesse, on ajoute, au mélange réactionnel, 20 g de l-(3-chloro-4-méthoxy— 30 phényl)-3-[2-(3 »3-diméthyl-azétidin-l-yl)éthyl]-2- imidazolidinone. Ensuite, on agite pendant environ 2 heures à 100°C, on refroidit et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l’éthanol, on le dissout dans l’eau et on l’acidifie 35 par addition d’acide chlorhydrique concentré. On / 12 extrait ensuite la phase aqueuse avec de 1’ éther éthyliquej tandis que l’on sépare les produits insolubles par filtration. On ajoute ensuite de 1*hydroxyde d’ammonium pour régler le pH à une valeur alcali-5 ne et un précipité commence à se former. On recueille le résidu solide par filtration, on le lave avec de l’éther éthylique et on le sèche sous pression réduite à une température d’environ 80°C pour obtenir 16,2 g „ 1 (84%) du produit sous rubrique. Point de fusion : 10 174-177°C.

Les résultats du spectre d’absorption des rayons infrarouges, du spectre de résonance magnétique nucléaire et de l’analyse élémentaire confirment la structure chimique de ce produit.

15 On dissout ensuite 13 g d’un échantillon de ce produit dans du chloroforme et on y ajoute du chlorure d’hydrogène dans de l’éther éthylique. Lors du refroidissement, le chlorhydrate du produit sous rubrique (13,7 g) cristallise et on le recueille par 20 filtration. Point de fusion : 212—214°C.

EXEMPLE 2 : l-(4-acétoxy-3-chlorophényl)-3-[2-(3,3- diméthylazétidin-1 -yl ) éthyli-2-imidazoli-dinone.

Tout en agitant et en maintenant le mélange 25 à 0°C, on ajoute 0,11 g d’anhydride acétique à 0,32 g de l-(3~chloro-4~hydroxyphényl)-3-[2-(3,3-diméthyl-azétidin-l-yl)éthyl]-2—imidazolidinone dans 15 ml d’hydroxyde de sodium 0,1N. On poursuit l’agitation et, après 30 minutes, par filtration, on recueille 30 le précipité qui se forme et on le lave avec de l’eau froide. XI cristallise dans l’éther éthylique (rendement = 0,20 g). Point de fusion : 118-119°C. Le spectre de résonance magnétique nucléaire, le spectre d’absorption des rayons infrarouges et le spectre de 35 masse confirment la structure chimique du produit.

i 13 .

EXEMPLE 3 : 1-(3-chloro~4-niéthoxyphényl)-3-[2-(3 j3- diméthylazétidin-1—yl) éthyl] -2—imidazo-lidinone.

Tout en agitant à une température d* environ 5 25°C, on ajoute 26,5 g de 1-(3-chloro-4~méthoxyphényl)- 2-imidazolidinone dans 230 ml de dïméthylformamide à une suspension d’hydrure de sodium à SS% dans de l’hui-le minérale (6,6 g) dans 85 ml de diméthylformamide » ' anhydre.

10 Après environ 90 minutes, on y ajoute 20,7 g de 1-(2-chloréthyl)-3,3“diméthylazétidine dans 70 ml de diméthylformamide et on chauffe le mélange à environ. 80°C. Deux heures plus tard, on refroidit le mélange, on sépare les produits insolubles par filtration et on 15 concentre le filtrat sous pression réduite. Lors du refroidissement, il se forme un précipité qu’on lave et sèche pour obtenir 39 g (100$) du produit sous rubrique d’un point de fusion de 93-95°C, EXEMPLE 4 : 1-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-2-imidazoli-20 dinone.

a) On ajoute 105 g de bromhydrate de 2— brométhylamine dans 260 ml d’éthanol à une solution de 80 g de 3-chloro-4-méthoxy-aniline dans 1,5 litre d’éthanol et 132 ml de Ν,Ν-diméthylaniline.

25 On chauffe le mélange réactionnel pendant 24 heures, puis on le refroidit. Il se forme 66,4 g * d’un précipité qu’on recueille par filtration. En concentrant les liqueurs mères, on obtient une autre récolte de ce produit qui, à l’analyse, se révèle 30 être le bromhydrate de N-(3-chloro~4-méthoxyphényl)- 1,2—éthylène-diamine. Le rendement global est de 92,2 g (64$)· Cristallisation dans de l’éthanol.

Point de fusion : 207°C.

b) On dissout 56 g du produit intermédiaire 35 ci-dessus dans de l’eau chaude puis, après refroidis- / / j \ 14 ' sement à 28-30°C, on y ajoute 17 g de cyanate de potassium. On chauffe le mélange à reflux pendant environ 2,5 heures, puis on le refroidit et, par filtration, on recueille la N-[2-[(3-chloro-4-méthoxy-5 phényl)amino]éthyl]urée.

Rendement : 39 g· Point de fusion : 140-142°C (acétone) · c) Pendant environ une heure, on chauffe v 5 g de la N-[2-[3-(chloro-4-méthoxyphényl)amino]- 10 éthyljurée à 210-230°C. Après refroidissement, on dissout le mélange réactionnel dans de l’acétone, puis on abaisse la température à 0°C. Ensuite, par filtration, on récupère le produit sous rubrique (3*8 g ; 81,7$). La l-(3~chloro-4~méthoxyphényl)-2-15 imidazolidinone obtenue a un point de fusion de I87-189°C.

EXEMPLE 5 : l-(3-chloro~4-décanoyloxyphényl)-3-[2- (3,3—diméthylazétidin—1—yl)éthyl]—2—imi— dazolidinone.

20 On dissout 1,8 g du chlorhydrate de 1—(3“ chloro-4-hydroxyphényl)-3-[2-(3 a 3-diméthylazétidin- l-yl)éthyl]-2—imidazolidone dans 30 ml d'éthanol et on ajoute la solution obtenue à une solution de 0,6 g d'hydroxyde de potassium dans 30 ml d'éthanol. On 25 chauffe le mélange jusqu'à ce que le solide soit dissous, puis on concentre sous pression réduite. On lave le résidu avec du benzène et on le reprend avec du tétrahydrofuranne. Au mélange obtenu, on ajoute 1 g de chlorure de décanoyle dans 20 ml de tétrahy— 30 drofuranne et on agite. Ensuite, on concentre le mélange, on recueille le résidu, on le lave avec de l'eau et on y ajoute de 1*hydroxyde d'ammonium concentré. Après extraction avec de l’éther éthylique, on lave la couche organique recueillie avec de l'hy— 35 droxyde de sodium à 10%, puis on évapore jusqu’à

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15 siccité. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on le purifie par chromatographie dans une colonne de gel de silice (25 g) en éluant avec du chlorure de méthylène méthanolique à 2%. On éli-5 mine les premières fractions éluées puis, par élution avec du chlorure de méthylène méthanolique à 4%j on recueille les fractions contenant le produit sous rubrique et l’on récupère le produit selon la techni-. ' que habituelle. Rendement : 0,21 g.

10 Point de fusion î 60,5°C.

L’analyse élémentaire, le spectre d’absorption des rayons infrarouges et le spectre de résonance magnétique nucléaire confirment la structure chimique du produit.

15 EXEMPLE 6 : l-(3-chloro-4~hydroxyphényl)-3-[2-(3j3- dibutylazétidin-l-yl)éthyl]-2-imidazoli- dinone.

Tout en agitant et sous un courant continu d’azote à 10°C, on ajoute 12,8 ml d’éthanol dans 20 80 ml de diméthylformamide anhydre à une suspension d’hydrure de sodium à 55% dans de l’huile minérale (4 g) dans 200 ml de diméthylformamide. Lorsque le dégagement d’hydrogène cesse, on ajoute 10 g de l-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-[2-(3 ? 3-dibutylazétidin-25 1-yl)éthyl]-2-imidazolidinone.

On chauffe le mélange à 100°C pendant 3 heures et on contrôle la réaction par chromatographie sur couche mince (méthanol : chloroforme =2 : 8).

Ensuite, on élimine le solvant par distil— 30 lation sous pression réduite et on reprend le résidu solide avec de 1*hydroxyde d’ammonium, puis on l’extrait avec du chlorure de méthylène. Ensuite, on lave la couche organique avec de l’eau et on l’évapore jusqu’à siccité. On obtient ainsi le produit blanc 35 sous rubrique. (9,2 g ; 81%).

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16 j ,

Point de fusion : 172-173°C.

L*analyse élémentaire, le spectre d*absorption des rayons infrarouges, le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse concordent 5 avec la structure chimique proposée, EXEMPLE 7 î l*-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-[2-(3,3-dibutylazétidin-l-yl)éthyl]-2-imidazoli-dinone v ' On fait réagir 11,7 g de 1—(3—chloro-4- 10 méthoxyphényl)-2-imidazolidinone avec la 1—(2—chlor— éthyl)-3j 3-dibutylazétidine pratiquement comme décrit à 1*exemple 3. Rendement : 20 g. Point de fusion : 77-78°C.

On obtient la 1—(2—chloréthyl)—3,3—dibutyl— 15 azétidine (point d’ébullition : 85°C/0,05 mm de Hg) en faisant réagir la 1-(2-hydroxyéthyl)-3,3-dïbutyl-azétidine avec du chlorure de thionyle, EXEMPLE 8 : l-(3-chloro-6-hydroxyphényl)-3-[2-(3,3- diméthylazétidin-l-yl)éthyl —2-imidazoli— 20 dinone.

On obtient le produit sous rubrique en suivant essentiellement le procédé de l’exemple 1, mais en utilisant la l-(3-chloro-6-méthoxyphényl)-3-[2-(3,3-diméthylazétidin-l-yl)éthyl]-2-imidazolidinone au lieu 25 de la l-(3-chloro-4-méthoxyphényl)-3-[2-(3,3-diméthyl-azétidin-4-yl)éthyl]-2-imidazolidinone, A l’analyse * par le spectre de résonance magnétique nucléaire, ce produit présente les pics principaux suivants (spectre de résonance magnétique nucléaire ; 270 MHz dans 30 diméthylsulfoxyde-d^, & ) : 1,20 ; 2,75 ; 3,20 ; 3,36 ; 3,52 5 3,78 ; 6,91 (H-5*) 5 7,13 (h-4‘) ; e 7,25 (H-2»), Point de fusion : 117°C (éther éthylique).

Point de fusion du chlorhydrate correspondant î 173-174°C.

C

' .1 f ·* , ί 17 ILe spectre d1absorption des rayons infrarouges, le spectre de résonance magnétique nucléaire et le spectre de masse concordent avec la structure proposée.

5 On prépare la l-(3-chloro-6-méthoxyphényl)- 3-[2-(3,3-diméthylazétidin-l-yl)éthyl]-2-imidazolidi-none de départ conformément au procédé décrit à l1exemple 3 à partir de la l-(3,3-chloro-6-méthoxy-phényl)-2-imidazolidinone qui, à son tour, est prépa-10 rée à partir de la 3—chloro-6—méthoxy-aniline comme décrit à 1*exemple 4· EXEMPLE 9 : l-(3“Chloro-6-hydroxy-4-méthoxyphényl)-3~ [2-(3,3-diméthylazétidin-l-yl)éthyl]-2-imi da zolidinone.

15 On obtient ce produit à partir de la 3— chloro-4i6-diméthoxy-aniline et en suivant essentiellement les procédés des exemples 4, 3 et 1, mais en utilisant une quantité déficitaire d1éthane-thiol. Point de fusion : 138°C (acétate d’éthyle).

20 Le spectre de résonance magnétique nucléai re et le spectre de masse concordent avec la structure proposée.

EXEMPLE 10 : l-(3-chloro-4,6~dihydroxyphényl)~3-[2-(3,3-diméthylazétidin-1-yl)éthyl’ -2-25 imidazolidinone.

On obtient ce produit pratiquement comme » décrit dans l’exemple ci-dessus à partir de la 3“ chloro-4,6-diméthoxy-aniline et en travaillant pratiquement comme décrit dans les exemples 4s 3 et 1, mais 30 en utilisant un excès d*éthane-thiol.

EXEMPLE 11

On donnera ci—après trois types différents de capsules contenant différentes quantités du composé de 1’exemple 1 ï L^\ 18 t ·! « . ·1

ABC

Composé de l’exemple 1 5 mg 20 mg 50 mg

Stéarate de magnésium 5 mg 5 mg 5 mg

Carboxyméthyl-cellulose 10 mg 10 mg 10 mg 5 Amidon 180 mg 165 mg 135 mg.

' L

Claims

1. Dérivé de 3“az®'tidinyléthyl—1—phényl-2~imidazolidinone de formule : 5 , , ·Η~'Η2 /CH2\ /¾ ,, (Ri°\r\ y~v ^n-ch2-ch2-v (i) V—/ CO CH2 R3 (“Vn » * dans laquelle X représente un atome de chlore, un 10 atome de brome ou un atome de fluor, m et n représentent chacun indépendamment l’un de l’autre zéro ou 1, avec cette restriction qu’ils ne peuvent représenter simultanément zéro, représente un atome d’hydrogène ou un groupe acyle en C^-C2q pouvant contenir 1 à 3 15 liaisons carbone-carbone insaturées, R2 et R^ représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un groupe alkyle en C^-C^, de même que les sels d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptables de ce dérivé.

2. Composé suivant la revendication 1, 20 dans lequel X représente un atome de chlore, un des symboles m et n représente 1 et l’autre représente zéro, R^ représente un atome d’hydrogène, un groupe acétyle ou un groupe décanoyle, tandis que R9 et R. sont identiques et représentent chacun un groupe 25 méthyle, un groupe éthyle, un groupe propyle ou un groupe butyle. * l

3· Procédé de préparation d’un dérivé de 3-azétidinyléthyl-l-phényl-2-imidazolidinone de formule I : 30 x ^Γ“\\ ίΗ2 ?H2 ^CH2\ ^R2 (R10) —\)—N N-CH9-CH9-N C (I) \—/ CO ^ch2 ^r3 ^ (OR. ) l/n 35 dans laquelle X représente un atome de chlore, un L· 20 Ü . atome de brome ou un atome de fluor, m et n représentent chacun indépendamment l’un de l1autre zéro ou 1, avec cette restriction qu’ils ne peuvent représenter simultanément zéro, représente un atome d'hydrogène 5 ou un groupe acyle en C^-C20 pouvant contenir 1 à 3 liaisons carbone-carbone insaturées, et R^ représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un groupe alkyle en C^-C^, ainsi que des sels d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptables de ce dérivé, 10 caractérisé en ce qu’il consiste à éliminer le groupe # phénol d’un composé de formule ï X ÇH2-ÇH2 /CH2\ /¾ (Ro0)iT\ y-N\ y,-CH2-CH2-N\ /\ (U) 15 \=/ Y R, dans laquelle Rq est choisi parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe benzyle et un groupe benzyle substitué, tandis que m, n, R^ et R^ ont les signifi-20 cations définies ci-dessus, conformément aux procédés habituels ne modifiant pas les autres fonctions chimiques de la molécule, puis éventuellement acyler le composé obtenu en le faisant réagir avec un dérivé fonctionnel d’un acide alcanoylique en C1 C20 pouvant 25 contenir une à trois liaisons carbone-carbone insaturées · s

4· Dérivé de 3“az®tidinyléthyl—1—phényl—2— imidazolidinone répondant à la formule I : *> ** X 3° «2-ÇH2 /V /¾ ')—Y Ji-CH2-CH2-N C (I) \-/ X() ^CH2 ^R3 (°Vn dans laquelle X représente un atome de chlore, un 35 atome de brome ou un atome de fluor, m et n représen— / i* (4 * Ïi 21 tent chacun indépendamment l’un de 1*autre zéro ou 1, avec cette restriction qurils ne peuvent représenter simultanément zéro, représente un atome d’hydrogène ou un groupe acyle en C^—C2q pouvant contenir 1 à 3 5 liaisons carbone-carbone ïnsaturées, R2 et représentent chacun indépendamment 1’ un de l’autre un groupe alkyle en C^-C^, ainsi que les sels d’addition d’acide pharmaceutiquement acceptables de ce dérivé, _ * en vue de les utiliser comme agents neuroleptiques. 10

5* Composition pharmaceutique contenant au f moins un dérivé de 3—nzétidinyléthyl—1—phényl—2—imi— dazolidinone de formule I : X λ CH --CH CH IL· 15 (Rl0)r\ y-\ i-CH2-CH2-N C (I) \—/ cox ^CII9 r9 dans laquelle X représente un atome de chlore, un atome de brome ou un atome de fluor, m et n représen-20 tent chacun indépendamment l’un de l’autre zéro ou 1, avec cette restriction qu’ils ne peuvent représenter simultanément zéro, R^ représente un atome d’hydrogène ou un groupe acyle en C^-C2Q pouvant contenir 1 à 3 liaisons carbone-carbone insaturées, tandis que R2 et 25 R^ représentent chacun indépendamment l’un de l'autre un groupe alkyle en C^—C^, de même qu’un sel d’addi-4 tion d’acide pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, comme ingrédient actif. * / : ^ \ \ \ · V-VAAVV·.