CH660689A5 - Medicament pour traiter les etats hypotrophiques. - Google Patents

Medicament pour traiter les etats hypotrophiques. Download PDF

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CH660689A5
CH660689A5 CH5615/84A CH561584A CH660689A5 CH 660689 A5 CH660689 A5 CH 660689A5 CH 5615/84 A CH5615/84 A CH 5615/84A CH 561584 A CH561584 A CH 561584A CH 660689 A5 CH660689 A5 CH 660689A5
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arginine
aspartate
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hypotrophic
treat
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CH5615/84A
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Henri Pontagnier
Marie-Helene Creuzet
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Cortial
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    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

660 689
2
REVENDICATION
Médicament pour le traitement des états hypotrophiques et en particulier des retards de croissance chez l'enfant, caractérisé en ce qu'il contient de l'aspartate d'arginine.
montré que les doses létales à 50% (DL 50) sont chez l'une ou l'autre des deux espèces supérieures à 20 g/kg de poids corporel.
Par voie intrapéritonéale, les DL 50 chez le rat et la souris sont respectivement de:
ESPÈCE DL 50 (g/kg) (95% limites de confiance)
Souris W37 (9,381-9,90)
Rat 8,530 (8,178-8,896)
La présente invention concerne un médicament pour le traitement des états hypotrophiques et notamment des retards de croissance dus chez l'enfant à un déficit sécrétoire partiel en hormone de croissance par des administrations réitérées d'aspartate d'arginine.
L'aspartate d'arginine est un produit connu que l'on a décrit en France dans les brevets spéciaux de médicaments Nos 1625M et 106 CAM des 15.09.1961 et 21.12.1964. Ce produit est le sel résultant de la réaction en quantités équimoléculaires de l'acide L-aspartique sur la L-asparginine.
On a également décrit dans ces mêmes documents des effets physiologiques et un mode d'action probable de ce produit qui le fait utiliser en thérapeutique dans:
— les états hyperammoniémiques,
— l'asthénie psychique et physique,
— les états d'involution de l'activité et la sénilité.
Jusqu'ici, les variations des taux hormonaux induites par l'administration de sels d'arginine n'avaient pu être obtenues que par la voie intraveineuse et les résultats étaient inconstants. Il n'existait en outre que peu d'information sur les effets de l'administration chronique d'arginine et son action sur la sécrétion d'hormone de croissance.
Il vient d'être démontré maintenant que l'aspartate d'arginine utilisé par voie orale et selon des règles de prescription très précises augmente de façon importante la vitesse de croissance de l'enfant ou de l'adolescent retardé.
Le traitement concerne principalement les enfants ou les adolescents avec:
— un retard statural inférieur à —1,5
— un retard de maturation osseuse (âge osseux inférieur ou égal à l'âge statural)
— un ralentissement de la vitesse de croissance (VC inférieur à 4 cm par an)
— des pics maxima de STH compris entre 5 et 10 ng/ml obtenus lors de 2 tests de stimulation pharmacologique «insuline-argi-nine» et «glicagon-propanolol»
Résultats toxicologiques
L'administration par voie orale de différentes doses uniques d'aspartate d'arginine à des rats Sprague Dawley ou à des souris Swiss a io L'étude de la toxicité subaiguë a été réalisée par voie orale chez le rat aux doses quotidiennes de 1, 2,5 et 5 g/kg durant 4 semaines. Aucune perturbation dans les bilans biochimique ou hématologique n'a été observée. L'étude anatomopathologique des principaux organes n'a pas révélé de lésions d'origine toxique.
15 L'étude de la toxicité chronique a été réalisée chez le chien beagle. L'administration de l'aspartate d'arginine a été effectuée par voie orale aux doses quotidiennes de 1,5 et 10 g/kg durant 6 mois. L'aspartate d'arginine administré à la dose de 10 g/kg provoque la mort de 2 animaux en quelques semaines. Cette dose a été ramenée à 20 7,5 g/kg/j. Après cette modification, un mort a encore été enregistré. Aux 2 fortes doses, une nette augmentation de la fréquence des diarrhées et la présence d'un ptyalisme important ont été observées. Aucune perturbation biologique et aucune lésion anatomopathologique n'ont été enregistrées, seule une légère tendance à l'hyperglycé-25 mie a été trouvée aux fortes doses. Une épreuve de réversibilité a montré que les symptomatologies clinique et biologique disparaissaient dès l'arrêt du traitement et qu'aucun signe de toxicité différée ne se manifestait. Sur une période de 6 mois, la limite d'innocuité chez le chien beagle se situe entre 1 et 5 g/kg/j.
30 Résultats pharmacologiques Pharmacologie animale
L'aspartate d'arginine, administré chez le rat mâle Wistar EOPS à la dose de 100 mg/kg par voie orale, entraîne des diminutions si-35 gnificatives du taux plasmatique d'hormone de croissance. Ainsi, alors que le taux normal est de 104,8 ng/ml, il passe à 66,9, 59,2 et 44,6 ng/ml respectivement 45, 60 et 75 min après l'administration d'aspartate d'arginine. Le taux d'hormone de croissance au bout de 75 min n'est plus égal qu'à 42,6% de la valeur normale. Le rat, 40 comme tous les rongeurs, réagissant en sens inverse de l'homme, cette diminution significative de l'hormone de croissance est en accord avec l'augmentation du taux de cette hormone observée chez l'homme.
Les résultats obtenus in vivo chez le rat ont été confirmés par 45 l'étude de l'action directe de l'aspartate d'arginine sur des cellules d'adénomes hypophysäres GH3 de rats. On observe, là aussi, une inhibition de la sécrétion d'hormone de croissance sous l'effet de l'aspartate d'arginine (cf. tableau I).
Tableau I CULTURES DE GH3
CONTRÔLE (ng)
10-1 M Arginine base (ng)
I0~5M Arginine base (ng)
10~7M Aspartate arginine (ng)
10"'M Aspartate arginine (ng)
HT® M Acide aspartique
(ng)
596 ± 56
419 ± 35 t = 5,17 n = 9 0,001 > 2 p
365 + 14 t = 6 n = 7 0,001 > 2 p
402 ± 26 t = 5,49 n = 8 0,001 > 2 p
478 ± 49 t = 2,82 n = 9 0,02 > 2 p > 0,01
649 ± 100 t = 1,63 n = 8 0,2 > 2 p > 0,1
On mesure le nombre de ng d'hormone de croissance de rat/mg protéine/24 heures.
Dans un autre modèle de croissance ne mettant pas en œuvre le STH, nous avons pu démontrer que l'acide aspartique conduisait à
une augmentation significative de l'incorporation du 35S dans les cartilages d'embryon de poulet, alors que l'arginine dans ce modèle a conduit à une augmentation non significative (cf. tableau II).
3 660 689
Tableau II
CARTILAGE INCORPORATION DE 35SOUFRE
CONTRÔLE (cpm)
HT7 M Arginine base (cpm)
10 ' M Arginine base (cpm)
10 7 M Acide aspartique (cpm)
10"" M Acide aspartique (cpm)
62520 ± 9758
67792 ±9817 t = 1,35 n = 17 0,2 > 2 p > 0,1
68346 ± 10341 t = 1,30 n = 18 0,3 > 2 p > 0,2
72179 ± 7382 t = 2,41 n = 17 0,05 > 2 p > 0,025
67515 ± 7033 t = 1,37 n = 17 0,2 > 2p > 0,1
L'effet anabolisant a été vérifié en étudiant l'évolution des courbes pondérales de rats âgés pesant au moins 450 g et pour lesquels l'administration de 250 mg/kg/j d'aspartate d'arginine pendant 30 jours a entraîné une augmentation significative des poids corporels par rapport aux poids des animaux témoins recevant du sérum physiologique.
Une étude pharmacocinétique par voie orale et intraveineuse à la dose de 0,1 mmole/animal chez le rat a permis de mettre en évidence une augmentation très significative des deux acides aminés libres dans le plasma, le cerveau, le foie et les testicules.
Pharmacologie clinique
L'administration d'aspartate d'arginine, par voie orale, à la dose unique de 250 mg/kg à 5 hommes et 7 femmes, volontaires sains, entraîne des variations significatives des sécrétions de STH, d'insuline et de glucagon. En revanche, l'administration dans les mêmes conditions expérimentales de NaCl 9%o ne provoque aucune modification hormonale.
L'absorption d'aspartate d'arginine accroît les taux sanguins de STH environ dans les 150 à 180 minutes qui suivent et cette élévation est plus significative chez les femmes.
Il en est de même pour les sécrétions d'insuline et de glucagon qui augmentent quel que soit le seuil, mais de façon plus précoce (à partir de 15 minutes pour l'insuline et de 30 à 60 minutes pour le glucagon).
15 Lorsqu'il est administré par voie orale, même à faible dose, l'aspartate d'arginine induit donc une sécrétion de STH, d'insuline et de glucagon comme peut le faire une perfusion intraveineuse d'arginine. L'influence du sexe est également retrouvée avec un rôle favorisant joué par les œstrogènes.
2Q La dose unique de 250 mg/kg a été choisie chez l'homme en raison des doses précédemment administrées aux animaux. Il est apparu ensuite que l'effet thérapeutique réclamait pour se manifester des posologies supérieures, de l'ordre de 500 mg/kg, plus en accord avec les doses d'arginine utilisées traditionnellement dans les explo-25 rations de la capacité sécrétoire en STH de l'hypophyse.
Résultats thérapeutiques
Ils portent sur 10 enfants présentant un retard de croissance dû à un déficit somatotrope partiel et répondant à l'ensemble des critères 30 définis plus haut.
Ces 10 enfants ont reçu pendant 3 mois chaque jour une dose unique d'aspartate d'arginine d'environ 500 mg/kg le soir au coucher.
La surveillance clinique consiste:
35 — à apprécier la vitesse de croissance en centimètres (3 mois avant traitement et après 3 mois d'administration du produit) — à apprécier l'âge osseux aux mêmes échéances
La surveillance biologique consiste à mesurer le pic physiologique de STH durant le sommeil avant et après traitement. 40 Les résultats sont exprimés dans le tableau III.
Tableau III
NOMS
Numéros
1er test
Pic HGH ng/ml
2e test
Pic HGH ng/ml
V.C.
cm/3 mois avant traitement
V.C.
cm/3 mois fin 1™ cure A.A.
Age osseux avant traitement
Age osseux fin 1" cure A.A.
HGH sommeil avant traitement
HGH sommeil fin lrc cure A.A.
AB... Mustapha $ 20.10.65
1
6,5
4,7
1
1
12,5
13
9
34,4
BA... Séverine $ 9.11.72
2
4,1
4,7
0,5
1,5
4,5
5
7,5
40
DA... Alexia Ç 25.01.69
3
4,1
9,2
1
2,5
9
9
11,4
7,9
MA... J.M. $ 15.07.64
4
7,6
8,9
1
3
13
13
3,5
31,8
ME... Stéphane $ 20.01.68
5
5,2
9,6
1
3
10.5
11
10,9
15,7
OR... Sylvie $ 12.09.64
6
7,4
9,3
1,5
1,5
10
10,5
7,9
25,3
660 689
4
Tableau III (suite)
NOMS
Numéros
1er test Pic HGH ng/ml
2e test
Pic HGH ng/ml
V.C.
cm/3 mois avant traitement
V.C. cm/3 mois fin 1" cure A.A.
Age osseux avant traitement
Age osseux fin lre cure A.A.
HGH
sommeil avant traitement
HGH sommeil fin 1" cure A.A.
RI... J.M. 9.11.65
S
7
6,3
6,1
1
2
13
13
15,4
40
CA... Chantal 8.08.67
S
8
1,2
12,5
1
1
10,5
11
9,4
17.9
DE... Nicolas 28.01.75
<?
9
5,9
7,6
1
1,5
2
2,5
9,1
18,6
CH... Cyril 3.11.72
<?
10
7
10
1
2
5
5
9,4
16
RÉSULTATS
5,53 ±1,86
8,26 ±2,36
1±0,22
1,9 ±0,7
9±3,67
9,3 ±3,62
9,35 ±2,88
24,76 ±10,65
<j non pondéré
t = 3,673 0,001 < p < 0,01
t = 3,75 0,001 < p < 0,01
t = 4,09 0,001 < p < 0,01
L'aspartate d'arginine s'avère donc capable, lorsqu'il est donné par voie orale, de stimuler les sécrétions d'hormones, telles que la STH et l'insuline chez des sujets présentant un déficit partiel, normalisant ainsi les effets de ces hormones sur le métabolisme général de l'organisme et sur diverses fonctions physiologiques, telles que la croissance par exemple.
Le médicament selon la présente invention permet d'envisager des traitements à long terme, inapplicables par voie veineuse, à des fins anabolisantes. Il s'adresse aussi bien aux enfants souffrant de retards de croissance dus à un déficit sécrétoire partiel en STH qu'aux états hypotrophiques quel que soit l'âge, quelle qu'en soit la cause, c'est-à-dire tous les syndromes dans lesquels il est nécessaire de relancer l'anabolisme protidique.
La dose efficace en aspartate d'arginine se situe à environ 30 500 mg/kg, en une seule prise chaque jour pendant 3 mois. L'absorption du produit se fera de préférence au moment du coucher, loin du repas du soir.
Exemple
35 L-aspartate de L-arginine 5 g excipient qsp 10 ml
La forme galénique la plus appropriée à contenir une dose aussi importante de principe actif est l'ampoule buvable.
R
CH5615/84A 1984-07-24 1984-11-23 Medicament pour traiter les etats hypotrophiques. CH660689A5 (fr)

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