CH660730A5

CH660730A5 - Verfahren zur herstellung von 3,4,5-trimethoxy-benzonitril.

Info

Publication number: CH660730A5
Application number: CH6072/84A
Authority: CH
Inventors: Istvan Dr Orban; Ferenc Dr Nagy; Tibor Galambos; Kalman Dr Nagy; Laszlo Boda; Zsuzsanna-Kloetzl Molnarka
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-12-23
Filing date: 1984-12-20
Publication date: 1987-06-15
Also published as: IT8424230A0; CN85101310A; ES538924A0; DE3446871A1; SE8406578D0; CS1024484A2; FI845107L; FR2557106A1; BE901284A; PL251144A1; HUT36085A; SE8406578L; RO92934A; HU191909B; FI845107A7; IT1178793B; SU1452477A3; NL8403885A; FI845107A0; GB2151626A

Description

Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril.

Das 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril ist ein bekanntes Zwischenprodukt, welches in der chemischen Industrie — insbesondere in der pharmazeutischen Industrie — Verwendung finden kann. Dieses Zwischenprodukt kann u. a. bei der Herstellung des 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxy-benzyl)-pyri-midins (Trimethoprim; ein wertvolles antibakterielles Mittel und Sulfonamidpotentiator) verwendet werden. Das 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril kann weiterhin zur Herstellung des 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyds verwendet werden; die letztere Verbindung ist ein schwer zugängliches Derivat, welches meistens aus 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril hergestellt wird.

Zur Herstellung des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils sind mehrere Verfahren bekannt. Nach einer Gruppe dieser Verfahren wird als Ausgangsstoff 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure eingesetzt. Nach einer Methode wird 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit Thionylchlorid umgesetzt, das gebildete

3,4,5-Trimethoxy-benzoylchlorid durch Umsetzung mit Ammoniumhydroxyd in das 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäureamid überführt und die letztere Verbindung durch Dehydratation mit Phosphoroxychlorid in das gewünschte 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril umgewandelt [J. Org. Chem. 24,1387 (1959)]. Dieses Verfahren ist mit verschiedenen Nachteilen verbunden. Die Synthese besteht aus drei Verfahrensschritten und die Zwischenprodukte müssen isoliert werden. Die mit Thionylchlorid durchgeführte Säurechloridbildung ist ein sehr korrosiver Vorgang, welcher im Betrieb auf apparative Schwierigkeiten stösst. Die Gesamtausbeute der drei Stufen (auf 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure bezogen) ist ziemlich mittelmässig. Nach einem anderen Verfahren wird 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit der gleichen Menge von Bleirho-danid erhitzt. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin,

dass die verwendete Bleiverbindung sehr toxisch ist und im Laufe der Umsetzung Schwefelwasserstoff gebildet wird. Diese Methode ist wegen der Umweltschutz- und Gesundheitsprobleme zur Verwirklichung im Betrieb ungeeignet (Berichte 38, 3635). Nach einer weiteren Methode [Berichte der deutschen pharmazeutischen Gesellschaft 277,221 —233 (1934)] wird 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit Bleithiocya-nat bei 200 °C erhitzt. Die Nachteile dieses Verfahrens sind mit denen der obigen Methode identisch. Die toxischen Eigenschaften der Bleiverbindungen schliessen die Anwendbarkeit dieses Verfahrens im Betrieb aus. Anden zitierten Literaturstellen werden keine Ausbeuten angegeben.

Gemäss einer anderen Gruppe der Herstellungsverfahren des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils wird als Ausgangsstoff 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd eingesetzt. Nach einer Methode wird 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd in das entsprechende Oxim überführt und das so erhaltene 3,4,5-Trimeth-oxy-benzaldoxim mit einer 10-fachen Menge von Essiganhydrid zum Sieden erhitzt. Das in Essiganhydrid durchgeführte Erhitzen ist ein wasserempfindlicher und äusserst korrosiver Vorgang und die Auswahl des kostspieligen Konstruktionsmaterials stösst im Betrieb auf Schwierigkeiten. An dieser Literaturstelle (Berichte 41,1921) wird keine Ausbeute mitgeteilt. Nach weiteren Methoden [J. Am. Chem. Soc. 83, 2203 (1961): Österr. Chemiker Zeitung 63, (6), 177—182 (1982)] wird das 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd in Eisessig als Medium mit Nitropropan und Diammoniumhydrogen-phosphat umgesetzt; die Ausbeute an 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril beträgt 74%. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss eine längere Zeit (16 Stunden) erhitzt. Die Nachteile dieses Verfahrens bestehen darin, dass das eisessige Reaktionsmedium sehr korrosiv und das Nitropropan eine äusserst explosionsgefährliche, schwer handhabende gefahrliche Substanz ist.

Ausser den obigen Nachteilen ist das von 3,4,5-Trime-thoxy-benzaldehyd ausgehende Herstellungsverfahren des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils im Betrieb auch deshalb unwirtschaftlich, weil das 3,4,5-Trimethoxy-benzaldehyd ein nur sehr schwer zugänglicher Ausgangsstoff ist. Das 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril könnte in betrieblichen Massstäben wirtschaftlich aus 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure hergestellt werden. Die relevanten bekannten Verfahren können jedoch wegen der oben geschilderten Nachteile im Betrieb wirtschaftlich und günstig nicht vollzogen werden.

Das Ziel der Erfindung ist die Behebung der Nachteile der bekannten Methoden und die Schaffung eines auch im Betrieb wirtschaftlich durchführbaren, von 3,4,5-Trimeth-oxy-benzoesäure ausgehenden Verfahrens des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril aus 3,4,5-Trimeth-oxy-benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit Harnstoff und Sulfaminsäure

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umsetzt und danach das erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril isoliert.

Die Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass falls man 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit Harnstoff und Sulfaminsäure umsetzt, das 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril mit guter Ausbeute in einem einzigen Verfahrensschritt erhalten wird.

Nach dem erfmdungsgemässen Verfahren kann die Sulfaminsäure entweder an sich verwendet oder im Reaktionsgemisch in situ gebildet werden.

Nach einer Ausführungsform des erfmdungsgemässen Verfahrens wird 1 Mol 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit 1,5—2,5 Molen Harnstoff und 1,5—3,0 Molen Sulfaminsäure umgesetzt. Auf 1 Mol 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure gerechnet können vorteilhaft 2 Mole Harnstoff und 2,0 — 2,5 Mole Sulfaminsäure eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei einer Temperatur zwischen 190 °C und 210 °C durchgeführt werden: man kann besonders vorteilhaft bei etwa 200 °C arbeiten. Die Reaktion verläuft binnen einiger Stunden: die Reaktionszeit ist im allgemeinen 3 — 5 Stunden.

Es ist vorteilhaft, dem Reaktionsgemisch als Verdünnungsmittel ein über 200 °C siedendes Lösungsmittel zuzugeben. Zu diesem Zweck können Dialkylenglykolmono- oder -dialkyläther (z.B. Diäthylenglykoldimethyläther oder Diä-thylenglykoldiäthyläther), Glykole (z.B. Propylenglykol), Glykoläther oder aromatische Kohlenwasserstoffe (z.B. Dekalin) verwendet werden. Der Diäthylenglykolmonomethyl-äther hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.

Nach einer anderen Ausführungsform des erfmdungsgemässen Verfahrens wird die Sulfaminsäure durch Umsetzung von Harnstoff und Chlorsulfonsäure in situ hergestellt. Die Umsetzung von Harnstoff und Chlorsulfonsäure kann unter Erwärmen, bei einer Temperatur von etwa 100 °C durchgeführt werden. Die 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure wird nach Beendigung der Gasentwicklung zugegeben. Die Umsetzung wird bei 190—210 °C — vorteilhaft bei einer Temperatur von etwa 200 °C — vollzogen. In diesem Falle werden auf 1 Mol 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure bezogen 2,5—3,5 Mole Harnstoff und 1,5—3,0 Mole Chlorsulfonsäure verwendet. Es ist vorteilhaft 3 Mole Harnstoff und 1,5—2,5 Mol Chlorsulfonsäure — auf 1 Mol 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure gerechnet — einzusetzen.

Das Reaktionsgemisch kann nach verschiedenen Methoden aufgearbeitet werden. Nach einer Methode wird das Reaktionsgemisch ins Wasser gegossen und alkalisch gemacht (z. B. mit einer wässrigen Alkalimetallhydroxydlösung). Die anorganischen Salze und die unreagierte 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure gehen in die wässrige Phase über und das ausgeschiedene 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren abgetrennt werden. Nach einer anderen Methode wird das 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril mit einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Toluol) extrahiert und das Extrakt eingedampft.

Das nach dem erfmdungsgemässen Verfahren erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril kann zu den weiteren Reaktionen im allgemeinen ohne Reinigung verwendet werden. Das Produkt kann jedoch nötigenfalls durch Umkristallisierung (z. B. aus Methanol) gereinigt werden.

Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfmdungsgemässen Verfahrens wird die 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure durch Ansäuerung der nach Isolierung des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils erhaltenen wässrigen Lösung zurückgewonnen. Die wässrige Lösung kann vorteilhaft mit einer Mineralsäure (z.B. Salzsäure) angesäuert werden. Die so zurückgewonnene 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure kann in den Herstellungsvorgang des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils zurückgeführt werden.

Die Vorteile des erfmdungsgemässen Verfahrens liegen darin, dass es auch im Betrieb günstig und wirtschaftlich durchführbar ist und das gewünschte Produkt mit einer guten Ausbeute liefert.

Weitere Einzelheiten des erfmdungsgemässen Verfahrens sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.

Beispiel 1

Ein Gemisch von 125 kg (0,59 KMol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure, 71 kg ( 1,18 KMole) Harnstoff und 144 kg ( 1.48 KMole) Sulfaminsäure wird bei 140 C geschmolzen, worauf die Temperatur auf 190 CC erhöht wird. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 90 Liter Diäthylenglykolmonomethyl-äther wird die Temperatur wieder auf 190 C erhöht und das Reaktionsgemisch weitere 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird in 1000 Liter Wasser gegossen, worauf die sich schwach erwärmende Suspension auf 20 °C gekühlt wird. Nach Zugabe von 670 kg einer 25%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung gehen die anorganischen Salze und die unreagierte 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure in die wässrige Phase über. Die Suspension wird zentrifugiert. Es werden 95 kg des bei 90 °C schmelzenden 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils erhalten. Ausbeute 83,5%. Nach Umkristallisierung aus Methanol werden 76,5 kg des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils erhalten, Ausbeute 67,22%, F.: 94 °C.

Die nach Zentrifugieren erhaltene wässrige Mutterlauge wird auf 40—45 °C gekühlt und der pH durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Die gebildete Suspension wird auf 0 — 5 °C gekühlt, die ausgeschiedene 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit Wasser säurefrei gewaschen. Es werden 50 kg der zentrifugenfeuchten 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure erhalten. Dieses Produkt wird in 200 Liter Wasser suspendiert. Der Suspension werden bis zum Auflösen 25 Liter einer wässrigen Ammoniumhydroxydlösung zugefügt. Die unlösbare Substanz wird durch Zentrifugieren entfernt und das Filtrat durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure auf den pH-Wert von 1 eingestellt. Die ausgeschiedene 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure wird zentrifugiert, säurefrei gewaschen und getrocknet. Die erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure (25 kg) wird in das Herstellungsverfahren des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils zurückgeführt. Die auf die reagierte 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure bezogene 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril-Konversion beträgt 84,0% (umkristallisiertes 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril).

Beispiel 2

Ein Gemisch von 396 g (6,6 Mole) Harnstoff, 639 g (6,59 Mole) Sulfaminsäure und 700 g (3,30 Mole) 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure wird 4 Stunden lang bei 190 °C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur gekühlt und 1,5 Liter Wasser, 5 Liter Toluol und 100 g Kalziumcarbonat werden zugegeben. Das gebildete 3,4,5-Trimethoxy-benzoni-tril geht in die Toluolphase über. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten lang bei 100 °C erhitzt, und auf Raumtemperatur gekühlt. Nach Zugabe von 200 ml einer gesättigten wässrigen Ammoniumhydroxydlösung und 25 g Knochenkohle wird die Lösung filtriert und das Filtrat in eine organische und eine wässrige Phase aufgeteilt. Die Toluolschicht wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 1,5 Liter Azeton aufgenommen und 25 g Knochenkohle werden zugegeben. Das Gemisch wird erwärmt und abfiltriert. Das Filtrat wird unter Rühren ins Wasser gegossen, das ausgeschiedene Produkt filtriert und getrocknet. Es werden 510 g des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils erhalten, Ausbeute 80%. F.: 93 C.

Der pH-Wert des wässrigen Filtrats wird mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Das Gemisch wird stehen5

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gelassen, das ausgeschiedene Produkt filtriert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure (35 g) wird in die Produktion des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils zurückgeführt. Die auf die reagierte 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure gerechnete 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril-Konversion beträgt 84,3%.

Beispiel 3

Zu 18,0 g (0,3 Mol) Harnstoff werden unter Rühren und Wasserkühlung bei einer Temperatur unter 50 °C 20,4 g (0,18 Mol) Chlorsulfonsäure tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wird auf 100 °C erwärmt und bis Beendigung der Gasentwicklung bei dieser Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 21,2 g (0,10 Mol) 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang bei 190—200 °C gerührt, auf Raumtemperatur gekühlt und 100 ml einer 10%-igen wässrigen Natriumhydroxydlösung werden zugegeben. Die gebildete Suspension wird filtriert, das Produkt auf dem Filter mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 15 g des 3,4,5-Trimethoxy-benzonitrils erhalten, Ausbeute 77,7%, F.: 92 °C. Nach Umkristallisierung aus Methanol werden 12,5 g des bei 94 °C schmelzenden 3,4,5-Trimeth-oxy-benzonitrils erhalten, Ausbeute 64,7%.

Die im Filtrat anwesende 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure wird auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise zurückgewonnen (4,5 g). Die auf die reaierte 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäu-re bezogene 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril-Konversion beträgt 82,2% (umkristallisiertes 3,4,5-Trimethoxy-benzoni-tril).

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril aus 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure mit Harnstoff und Sulfaminsäure umsetzt und danach das erhaltene 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril isoliert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man aus Chlorsulfonsäiire mit Harnstoff in situ gebildete Sulfaminsäure verwendet.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 190 °C und 210 °C während 3—5 Stunden durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 1 Mol 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure gerechnet 1,5—2,5 Mole — vorteilhaft 2 Mole — Harnstoff und 1,5—3,0 Mole — vorzugsweise 2,0—2,5 Mole — Sulfaminsäure verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man auf 1 Mol 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure gerechnet 2,5—3,5 Mole — vorteilhaft 3 Mole — Harnstoff und 1,5—3,0 Mole — vorzugsweise 1,5—2,5 Mole — Chlorsul-fonsâurè verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man dem Reaktionsgemisch ein, über 200 °C siedendes Lösungsmittel — vorzugsweise einen Dialkylenglykolmono-oder -dialkyläther, ein Glykol, einen Glykoläther oder einen aromatischen Kohlenwasserstoff — zufügt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als über 200 °C siedendes Lösungsmittel Diäthyl-englykolmonomethyläther verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril so isoliert, dass man die anorganischen Salze und die unreagierte 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure in einer wässrigen Alkalimetallhydro-xydlösung auflöst und das 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril abfiltriert oder zentrifugiert.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 3,4,5-Trimethoxy-benzonitril durch Extraktion mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel — vorteilhaft Toluol — und Eindampfen des Extraktes isoliert.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1—9, dadurch gekennzeichnet, dass man das nach Isolierung des 3,4,5-Tri-methoxy-benzonitrils erhaltene wässrige Filtrat ansäuert und die ausgeschiedene 3,4,5-Trimethoxy-benzoesäure isoliert und in den Vorgang zurückführt.