CH661044A5 - Kondensierte benzopyronderivate. - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue konden-io sierte Benzopyronderivate, auf Verfahren zu deren Herstellung und auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel:
worin n, und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, Wasser abspaltet und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher n und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und Rj eine freie Carboxylgruppe darstellt, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher n und R2 die obige Bedeutung haben und Ri eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest darstellt, einer Hydrolyse unterwirft und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher n und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R{ eine freie Aminogruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher n und R2 die obige Bedeutung haben und Rj eine Formylaminogruppe oder eine Alkanoyl-aminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, einer sauren Hydrolyse unterwirft und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in welcher n und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R] eine Gruppe der Formel -NHCO-A-COOH, worin A einen Phenylenrest oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher n und R2 die obige Bedeutung haben und R, eine freie Aminogruppe darstellt, durch Umsetzung, mit einem Dicarbonsäurehalbester der Formel:
ZCO-A-COR,'
20
'«Vn
(I)
CH-R,
worin
25 n für 1 oder 2 steht;
Rj für a) Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;
b) Cyano, Aminocarbonyl, 5-Tetrazolyl, Carboxyl oder 30 eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die unsubstituiert oder durch eine Dialkyl-aminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten substituiert ist;
c) Nitro, Amino, Morpholino, Piperidino oder N-Pyrro-35 lidinyl;
d) eine Gruppe der Formel:
-N
40
\
R3
r4
worin R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und R4 für a') Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder 45 Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Alkyl unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substituiert ist, die aus Hydroxyl und Phenyl gewählt sind; oder b') eine Gruppe der Formel -(CO)m-A-R5, worin m für Null oder 1 steht; A für eine Einfachbindung oder einen 50 Phenylenrest oder eine verzweigte oder unverzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und R5
a") Carboxyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, das unsubstituiert oder durch ei-55 ne Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten substituiert ist; oder b") Halogenmethyl oder eine Gruppe der Formel:
in welcher A die obige Bedeutung hat, Z ein Halogenatom und R5' eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 100 °C in eine entsprechende Verbindung der Formel I, in welcher R, eine Gruppe der Formel -NHCO-A-COR5' darstellt, überführt, letztere Verbindung einer basischen Hydrolyse unterwirft und die Verbindung der Formel I gegebenenfalls in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
/Rf>
60 -CH2NC
xr7
worin R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ste-65 hen oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen heterocyclischen Ring stehen, der aus N-Pyrrolidinyl, N-Piperazinyl, Piperidino und Morpholino gewählt ist, wobei der N-Piperazinylring unsub-
5
661 044
stituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Pyridyl substituiert ist, der Piperidinoring unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppe(n) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist und der Morpholi-noring unsubstituiert oder durch Methyl substituiert ist; bedeutet;
steht; oder e) Hydroxyl oder eine Gruppe der Formel -OR4, worin R4 die obige Bedeutung hat;
steht; und
R2 für eine Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert oder durch eine Alkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel:
Ein Halogenatom ist beispielsweise Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Fluor oder Chlor.
Eine Halogenmethylgruppe ist vorzugsweise Chlormethyl oder Brommethyl.
s Eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest ist vorzugsweise eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, insbesondere Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.
Eine Alkanoylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist io beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl oder Iso-valeryl, vorzugsweise Acetyl.
Eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methoxy oder Ethoxy.
15 Eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methylendioxy oder Ethylendioxy.
Eine verzweigte oder unverzweigte Alkylenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine verzweigte oder unverzweigte Alkylenkette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, 20 insbesondere beispielsweise eine Gruppe der Formel:
steht, wobei R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff; Halogen; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Hydroxyl; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyloxy mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen; Formyl-oxy; Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Carboxyl; Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; Nitro; oder eine Gruppe der Formel:
25
ch3
I
-ch2-, -ch-, -c-, -ch2-ch2-ch3 ch3
-CH CH,- oder -CH CH-I II
CH, CH,CH,
-n
\
rn r|2
stehen, wobei Rn und Ri2, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Formyl oder Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; oder zwei beliebige benachbarte Symbole R8, R9 bzw. Rio zusammen für eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wobei Rt von Wasserstoff verschieden ist, wenn n für 1 steht und R2 gleichzeitig unsubstituiertes Phenyl darstellt.
Die Erfindung umfasst auch alle möglichen Isomeren der Verbindungen der Formel I (z.B. Z- und E-Isomere und optische Isomere) und die Gemische davon.
Die zur Angabe der Stellung der Substituenten in den Verbindungen der Formel I verwendete Numerierung ist die folgende:
CH-R,
R] kann sich an dem Kohlenstoffatom 5 oder dem Kohlenstoffatom 6 oder dem Kohlenstoffatom 7 oder dem Kohlenstoffatom 8 befinden, steht aber vorzugsweise am Kohlenstoffatom 6 oder am Kohlenstoffatom 7.
Die Alkyl-, Alkylen-, Alkenylen-, Alkylamino-, Alkoxycarbonyl-, Alkoxy-, Alkenyloxy-, Alkanoyl- und Alkanoyl-oxygruppen können verzweigte oder unverzweigte Gruppen sein.
Eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
Eine verzweigte oder unverzweigte Alkenylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist vorzugsweise eine verzweigte oder unverzweigte Alkenylenkette mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere beispielsweise eine Gruppe der Formel:
-ch = ch-, -c = ch- oder -c = c-I I I
35 ch3 ch3ch3
Eine Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy oder Butyryloxy, vorzugsweise Acetoxy.
40 Wenn eines oder mehrere der Symbole R3, R4, R6, R7, Rn und R)2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, handelt es sich vorzugsweise um eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere um Methyl, Ethyl, Propyl oder Isopropyl.
« Wenn eines oder mehrere der Symbole R8, R9 und R10 eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, handelt es sich vorzugsweise um Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl.
Wenn eines oder mehrere der Symbole Rg, R9 und Ri0 ei-50 ne Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, handelt es sich vorzugsweise um Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder Butoxy.
Wenn R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring des oben 55 definierten Typs bilden, ist dieser vorzugsweise aus N-Pyrro-lidinyl, N-Piperazinyl, das unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und Morpholino, das unsubstituiert oder durch Methyl substituiert ist, gewählt.
60 Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin n für 1 oder 2 steht;
R) für Carboxyl oder 2-Dialkylamino-ethoxy-carbonyl mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; 65 5-Tetrazolyl; Amino, Hydroxyl oder Alkoxy-carbonylamino mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; Methyl;
oder eine Gruppe der Formel NHRn oder -OR13 steht, wobei R,3 a'") -COCOOH oder -CO-CH = CH-COOH, b" )
661 044
eine Gruppe der Formel -CO-A'-R14, worin A' eine Pheny-lengruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-, worin p für 1, 2 oder 3 steht, bedeutet und R14 für Carboxyl oder eine Gruppe der Formel
-N
r/J
■Ré
\
r7
worin R6 und R7 die obigen Bedeutungen haben, steht, oder c'") eine Gruppe der Formel -(CH2)q-COOH, worin q für 1,
2 oder 3 steht, bedeutet; und
R2 für Thienyl oder Pyridyl, wobei das Thienyl bzw. das Pyridyl unsubstituiert oder durch eine Alkylgruppe mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel:
steht, wobei R8, R9 und RI0, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxyl, Amino oder Dialkylamino mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten stehen oder zwei beliebige benachbarte Symbole R8, R9 bzw. R10 zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Bevorzugtere erfindungsgemässe Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I, worin n für 1 oder 2 steht;
Ri für Carboxyl oder 2-Dialkylamino-ethoxy-carbonyl mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; 5-Tetrazolyl; Amino, Hydroxyl oder Alkoxy-carbonylamino mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; Methyl;
oder eine Gruppe der Formel -NHR13 oder -OR13 steht; wobei R,3 a"') -COCOOH oder -CO-CH=CH-COOH; b'") eine Gruppe der Formel -CO-(CH2)p-Ri4, worin p für 1 oder 2 steht und R]4 für Carboxyl oder eine Gruppe der Formel:
-N
/Re XR7
steht, wobei R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen N-Piperazinylring, der unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Morpholinoring, der unsubstituiert oder durch Methyl substituiert ist, bilden; oder c"') eine Gruppe der Formel -(CH2)q-COOH, worin q für 1 oder 2 steht; bedeutet; und
R2 für Thienyl oder Pyridyl, wobei das Thienyl bzw. das Pyridyl unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel:
steht, wobei R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxyl, Amino oder Dialkylamino 5 mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten stehen oder zwei beliebige benachbarte Symbole R8, R9 bzw. Rio zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
Beispiele von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen 10 sind entweder diejenigen mit anorganischen Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid und Aluminiumhydroxid, oder mit organischen Basen, wie Lysin, Triethylamin, Triethanolamin, Dibenzylamin, Methyl-benzylamin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, Piperidin, 15 N-Ethylpiperidin, N,N-Diethylaminoethylamin, N-Ethyl-morpholin, ß-Phenylethylamin, N-Benzyl-ß-phenylethyla-min, N-Benzyl-N,N-dimethylamin und andere unbedenkliche organische Amine, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure 20 oder Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, z.B. Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure.
Beispiele von besonders bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen sind:
2s 4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen- 7-car-bonsäure; •
4-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro- 9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäure;
3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-30 benzopyran- 7-carbonsäure;
3-(2-Methyl-benzyliden)-l ,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 35 3-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cy-"o clopenta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure;
3-(4-Fluor-benzyliden)-l ,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure;
3-(2-Chlor-benzyliden)-l ,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure;
45 3-(3-Chlor-benzyliden)-l ,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure;
3-(4-Chlor-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo- cyclo-50 penta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-Benzyliden-6-N-(2-morpholino-ethyl)-amino-1,2,3,9- te-trahydro-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-9-on; 3-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 55 3-(4-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-60 9-oxo- cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; N-(3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-6-yl)-amino- oxoessigsäure; N-[3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo- cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl)- amino-oxoessigsäure; 65 N-[3-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(4-Chlor-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]-amino- oxoessigsäure;
7
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N-[3-(4-Fluor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(4-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo- cyclo-penta-[b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(4-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoessigsäure; N-[3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoessigsäure; N-[3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo- cy-clopenta-[b]]l]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoessigsäure; N-[3-(3-Chlor-benzyiiden)-I,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoessigsäure; (3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yloxy)- essigsäure;
(E)-3-[N-(3-Benzyliden-l ,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-6-yl)-aminocarbonyl]- 2-propensäure; (Z)-3-[N-(3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo- cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-6-yl)- aminocarbonyl]- 2-propensäure; und die pharmazeutisch unbedenklichen Salze davon, insbesondere die Natrium-, Triethanolamin- und Tris-(hydroxy-methyl)- aminomethansalze sowie die Hydrochloride, und die basischen Ester (z.B. diejenigen mit 2-Diethylaminoetha-nol) und die Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten davon, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und n-Butylester.
Die Verbindungen der Formel I können dadurch erhalten werden, dass man a) eine Verbindung der Formel:
(CVn
(II)
worin n und R] die obigen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der Formel:
0
il h-c-r2
worin r2 die obige Bedeutung hat, umsetzt oder b) aus einer Verbindung der Formel:
(iii)
(IV)
worin n, R, und R2 die obigen Bedeutungen haben, Wasser abspaltet und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt oder gegebenenfalls ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung der Formel I überführt.
Bevorzugte Salze von Verbindungen der Formel II sind Salze mit anorganischen Basen, wie die Natrium- oder Kaliumsalze, sowie die Salze mit anorganischen Säuren, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure und Schwefelsäure.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel 11 mit einem Aldehyd der Formel III kann z.B. in Gegenwart von basischen Kondensationsmitteln, z.B. Natriumethylat, Natrium-methylat, Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid oder Natri-5 umamid, in einem Lösungsmittel, das vorzugsweise aus Methanol, Ethanol, Dioxan, Dimethylformamid und deren Gemischen gewählt ist, bei einer Temperatur im Bereich zwischen 0 und ca. 100 C ausgeführt werden.
Während der Reaktion einer Verbindung der Formel II io mit einer Verbindung der Formel III werden die Zwischenprodukte der Formel IV gebildet, die gewöhnlich nicht isoliert werden, weil sie spontan Wasser abspalten unter Bildung der entsprechenden Verbindungen der Formel I; nur in wenigen Fällen können die Verbindungen der Formel IV in 15 Abhängigkeit von der Art des Aldehydes der Formel III und von den experimentellen Bedingungen (z.B. Reaktionstemperatur im Bereich von 0 C bis etwa Raumtemperatur) isoliert und zu den Verbindungen der Formel I weiter verarbeitet werden.
20 Die Wasserabspaltung aus einer Verbindung der Formel IV kann beispielsweise durch saure Katalyse durch Erhitzen der Verbindung in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Dioxan oder Essigsäure, in Gegenwart einer Säure, wie HCl, HBr, HI, H2S04, p-Toluolsulfonsäure oder Meth-25 ansulfonsäure, auf eine Temperatur im Bereich von ca. 50 C bis zur Rückflusstemperatur ausgeführt werden.
Alternativ kann die Wasserabspaltung aus einer Verbindung der Formel IV durch basische Katalyse ausgeführt werden, indem man die Verbindung in einem Lösungsmittel, 30 wie Methanol, Ethanol oder Dioxan, in Gegenwart einer Base, wie NaOH, KOH, K2C03, Na2C03, NaOCH3 oder-NaOC2H5, auf eine Temperatur im Bereich von ca. 50 °C bis zur Rückflusstemperatur erhitzt.
Ferner kann eine Verbindung der Formel I nach bekann-35 ten Verfahren in eine andere Verbindung der Formel I übergeführt werden; beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I, worin R] eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest darstellt, in eine Verbindung der Formel I, worin R, eine freie Carboxylgruppe dar-40 stellt, übergeführt werden durch Hydrolyse, z.B. basische Hydrolyse unter Verwendung von beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie Wasser, Dioxan, Dimethylformamid oder einem niederen aliphatischen Alkohol oder Gemischen davon, wobei man « bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 100 °C arbeitet; die gleiche Reaktion kann z.B. auch ausgeführt werden durch Behandlung mit Lithiumbromid in Dimethylformamid bei einer Temperatur von über 50 °C oder durch Behandlung mit Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure 50 oder Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure in Essigsäure bei einer Temperatur über 50 °C.
Eine Verbindung der Formel I, worin Ri eine freie Carboxylgruppe darstellt, kann in eine Verbindung der Formel I, worin Ri eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen-55 stoffatomen im Alkoxyrest darstellt, die unsubstituiert oder durch eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten substituiert ist, übergeführt werden, indem man die Carbonsäure in das entsprechende Halogencarbonylderivat, vorzugsweise Chlorcarbonylderi-60 vat, überführt durch Umsetzung mit beispielsweise dem gewünschten Säurehalogenid, z.B. Oxalylchlorid, Thionylchlo-rid, PC13, PCI5 oder POCl3, entweder in Abwesenheit von Lösungsmitteln oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Dioxan, Dichlorethan, 65 Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur, die vorzugsweise im Bereich von ca. 0 bis ca. 120 °C liegt, und das resultierende Halogencarbonylderivat dann in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Di-
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oxan, Dichlorethan, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran, /R6
bei einer Temperatur zwischen ca. 0 und ca. 120 °C, Vorzugs- HN'(
weise in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin oder Pyri- R7 din, mit einem geeigneten Alkylalkohol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der unsubstituiert oder durch eine Dialkylami- 5 worin R6 und R7 die obigen Bedeutungen haben, in einem nogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den AI- inerten organischen Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethyl-kylresten substituiert ist, umsetzt. formamid oder Diethylacetamid, bei einer Temperatur zwi-Alternativ kann die Veresterung einer freien Carboxyl- sehen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur, vor-gruppe in eincrVerbindung der Formel I beispielsweise aus- zugsweise zwischen Raumtemperatur und ca. 100 C. geführt werden, indem man die Säure in Gegenwart einer 10 Ferner kann beispielsweise eine Verbindung der Formel Lewissäure, wie gasförmige Salzsäure, 98%ige Schwefelsäure I, worin R, eine Gruppe der Formel:
oder Bortrifluoridetherat, bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zur Rückflusstemperatur mit einem geeigne- /H ten, gegebenenfalls substituierten Alkylakohol mit 1 bis 6 -N(
Kohlenstoffatomen umsetzt. 15 R4
Ferner kann beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R] eine freie Aminogruppe darstellt, in eine Verbin- worin R4 die obige Bedeutung hat, darstellt, in eine Verbindung der Formel I, worin R] eine Gruppe der Formel dung der Formel I, worin R, eine Gruppe der Formel -NHCO-A-COOH, worin A die obige Bedeutung mit Ausnahme einer Einfachbindung hat, darstellt, übergeführt wer- 20 _ ,
den durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel: - < 3
Ar,
/°\
A 0 (V)25 worin R4 die obige Bedeutung hat und R3' Alkyl mit 1 bis 6
\y Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, übergeführt werden
0 durch Umsetzung mit einem geeigneten Alkylhalogenid mit
1 bis 6 Kohlenstoffatomen in Gegenwart einer Base, wie worin A die obige Bedeutung mit Ausnahme einer Einfach- Na2C03, K2C03, NaH oder NaNH2, in einem Lösungsmitbindung hat, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlor- 30 tel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, methan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Di- Tetrahydrofuran oder ein Gemisch davon, bei einer Tempe-methylformamid oder Dimethylacetamid, bei einer Tempe- ratur zwischen Raumtemperatur und ca. 100 °C.
ratur zwischen Raumtemperatur und ca. 100 °C. Ferner kann beispielsweise eine Verbindung der Formel
Alternativ kann beispielsweise eine Verbindung der For- I, worin R; eine Formylaminogruppe oder eine Alkanoyl-mel I, worin Rj eine Gruppe der Formel 35 aminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, in ei-
-NHCO-A-COOH, worin A die obige Bedeutung hat, dar- ne Verbindung der Formel I, worin R] eine freie Amino-stellt, erhalten werden, indem man eine Verbindung der For- gruppe bedeutet, übergeführt werden durch saure Hydrolyse mei I, worin R] eine freie Aminogruppe bedeutet, mit einer unter Verwendung von beispielsweise Salzsäure, Bromwas-Verbindung der Formel ZCO-A-R5", worin A die obige Be- serstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure in wässriger Lösung, deutung hat, Z ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor, dar- 40 erforderlichenfalls in Gegenwart eines organischen Colö-stellt und R5" eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlen- sungsmittels, wie Dioxan oder Essigsäure, wobei man bei ei-stoffatomen im Alkoxyrest bedeutet, unter den gleichen ex- ner Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückfluss-perimentellen Bedingungen umsetzt, wie sie oben für die Re- temperatur arbeitet.
aktion einer Verbindung der Formel I mit einer Verbindung Ferner kann beispielsweise eine Nitrogruppe durch Be-der Formel V definiert wurden, so dass man eine Verbin- 45 handlung mit beispielsweise Stannochlorid in konzentrierter dung der Formel I erhält, worin R, eine Gruppe der Formel Salzsäure, erforderlichenfalls unter Verwendung eines orga--NHCO-A-R5", worin A und R5" die obigen Bedeutungen nischen Colösungsmittels, wie Essigsäure, Dioxan oder Te-haben, darstellt, worauf diese Verbindung ihrerseits in eine trahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich zwischen Verbindung der Formel I, worin R[ eine Gruppe der Formel Raumtemperatur und ca. 100 C in eine Aminogruppe über--NHCO-A-COOH, worin A die obige Bedeutung hat, dar- 50 geführt werden.
stellt, übergeführt wird, durch basische Hydrolyse beispiels- Ferner kann beispielsweise eine freie Hydroxyl- oder weise, unter Verwendung von wässriger NaOH oder KOH in Aminogruppe unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, einem Lösungsmittel, wie Dioxan, Dimethylformamid oder die in der organischen Chemie wohlbekannt sind, in eine Dimethylacetamid, bei einer Temperatur von 0 bis ca. 50 °C. Alkanoyloxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bzw. ei-
Ferner kann eine Verbindung der Formel I, worin R, ei- 55 ne Alkanoylaminogruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ne Gruppe der Formel -NH-(CO)m-A-R5", worin m und A übergeführt werden.
die obigen Bedeutungen haben und R5" Halogenmethyl dar- Ferner kann beispielsweise eine Verbindung der Formel stellt, in eine Verbindung der Formel I, worin R) eine Grup- I, worin Rj Carboxyl bedeutet, nach bekannten Verfahren in pe der Formel: eine Verbindung der Formel I, worin R, 5-Tetrazolyl bedeu-
60 tet, übergeführt werden, indem man beispielsweise die Carb-^ oxylgruppe in das entsprechende Halogenid, vorzugsweise
-NH-rrm _a-PH _n// 6 Chlorid, überführt durch Umsetzung mit beispielsweise
'm 2 \j^ Thionylchlorid in Benzol oder Dioxan oder Dichlorethan
7 bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis
65 ca. 100 C, worauf man das Halogenid bei Raumtemperatur worin m, A, R6 und R7 die obigen Bedeutungen haben, dar- in einem der oben erwähnten Lösungsmittel mit Ammoniak stellt, übergeführt werden, beispielsweise durch Reaktion mit zu dem entsprechenden Amid umsetzt und aus dem Amid einer Verbindung der Formel: unter Bildung des Nitrils Wasser abspaltet, z.B. mit Hilfe
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von p-Toluolsulfonylchlorid in Pyridin und Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von ca. 30 bis ca. 100 C, worauf man schliesslich das Nitrii in Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis ca. 100 UC mit Natriumazid und Ammoniumchlorid umsetzt.
Auch die fakultative Salzbildung aus einer Verbindung der Formel I sowie die Überführung eines Salzes in die freie Verbindung sowie die Trennung eines Gemisches von Isomeren in die einzelnen Isomeren können nach herkömmlichen Methoden ausgeführt werden.
Beispielsweise kann die Trennung eines Gemisches von optischen Isomeren in die einzelnen Isomeren ausgeführt werden durch Salzbildung mit einer optisch aktiven Base oder mit einer optisch aktiven Säure und anschliessende fraktionierte Kristallisation.
So kann die Trennung eines Gemisches von geometrischen Isomeren beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation ausgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel II können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel:
(vi)
worin R] die obige Bedeutung hat, R15 ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, oder eine Gruppe der Formel -OCOORl7, worin Ri7 für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl steht, bedeutet und R16 einen Acylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Alkanoylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Acetyl, darstellt, mit einer Verbindung der Formel:
(vii)
worin n die obige Bedeutung hat und Rjg und Ri9, die gleich oder verschieden sind, jeweils Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten oder R]8 und R19 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen N-Pyrrolidi-nyl-, Morpholino- oder Piperidinoring bilden, wobei der Pi-peridinoring unsubstituiert oder durch eine oder zwei Methylgruppen substituiert ist, umsetzt.
Die Umsetzung zwischen einer Verbindung der Formel VI und einer Verbindung der Formel VII kann beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan, Dichlorethan oder Dioxan, bei einer Temperatur zwischen ca. 0 und ca. 50 °C ausgeführt werden, wobei man ein Zwischenprodukt erhält, das wahrscheinlich der Formel:
(VIII)
entspricht, worin n, Rb R:8 und R,9 die obigen Bedeutungen haben; die Verbindung der Formel VIII, die gewöhnlich nicht aus dem Reaktionsgemisch isoliert wird, kann ihrerseits in eine Verbindung der Formel II übergeführt werden, s z.B. durch Erhitzen mit einer wässrigen organischen Base, wie Pyridin oder Piperidin.
Die Verbindungen der Formeln III, VI und VII sind bekannte Verbindungen oder können nach herkömmlichen Methoden hergestellt werden; in einigen Fällen sind sie im io Handel erhältliche Produkte.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind brauchbar für die Prophylaxe und die Behandlung aller Krankheiten, bei denen anaphylaktische Mediatoren eine Rolle spielen, i5 z.B. die allergischen Affektionen.
Daher sind die erfindungsgemässen Verbindungen brauchbar für die Prophylaxe und Behandlung von z.B. allergischer Rhinitis, Heuschnupfen, Urticaria, Dermatitis, und sie sind insbesondere wirksam für die Prophylaxe und 2o Behandlung von allergischem Bronchialasthma.
Die Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen wird z.B. durch die Tatsache gezeigt, dass sie in den folgenden biologischen Tests wirksam sind:
25 in vitro
1) Test der durch A 23187 ausgelösten SRS-Produktion aus peritonealen Rattenzellen gemäss M.K. Bach und J.R. Brashler (J. Immunol. U3, 2040, 1974);
2) Test der durch Antigen ausgelösten SRS-Produktion 30 aus zerkleinerter Meerschweinchenlunge gemäss W.E.
Brocklehurst (J. Physiol. 151, 416, 1960);
in vivo
3) Test der durch IgE vermittelten passiven cutanen Ana-35 phylaxie (PCA) bei der Ratte gemäss A.M.J.N. Blair (Immu-
nology 16, 749, 1969).
Die Resultate dieser biologischen Tests zeigen, dass die erfindungsgemässen Verbindungen z.B. wirksam sind als Inhibitoren der immunologischen Freisetzung von Mediatoren, 4o z.B. Histamin, aus den Mastzellen und als Inhibitoren der Erzeugung und/oder Freisetzung von anaphylaktischen Mediatoren, wie «slow reacting substances» (SRS), in dem peritonealen und in dem pulmonalen System, ausgelöst durch Challenge mit einem Ionophor oder mit einem Antigen.
Als bevorzugtes Beispiel einer Verbindung mit antiallergischer Aktivität kann die folgende Verbindung genannt werden:
3-(2-Methyl-benzylidem)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo- cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure.
Im Hinblick auf ihren hohen therapeutischen Index können die erfindungsgemässen Verbindungen gefahrlos in der Medizin verwendet werden.
Beispielsweise ist die angenäherte akute Toxizität (LD50) der Verbindung 3-(2-Methyl-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-55 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure bei der Maus, bestimmt durch einzelne Verabreichung zunehmender Dosen und gemessen am 7. Tag nach dem Tag der Behandlung per os höher als 800 mg/kg. Analoge Toxizitätsdaten wurden für die anderen erfindungsgemässen Verbindungen 60 gefunden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in herkömmlicher Weise verabreicht werden, beispielsweise oral oder parenteral bei einer täglichen Dosierung von vorzugsweise ca. 0,5 bis ca. 15 mg/kg oder durch Inhalation, vor-65 zugsweise bei einer täglichen Dosierung von ca. 0,5 bis ca. 100 mg, vorzugsweise 0,5 bis 25 mg, oder durch topische Anwendung (z.B. für die Behandlung von Urticaria und Dermatose), z.B. mit Hilfe einer Creme, die ca. 0,5 bis 5 mg.
45
50
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10
vorzugsweise 1 bis 2 mg, des wirksamen Prinzips pro 100 mg Creme enthält.
Die Art der pharmazeutischen Präparate, die die erfindungsgemässen Verbindungen in Kombination mit pharmazeutisch unbedenklichen Trägern oder Verdünnungsmitteln enthalten, hängt natürlich von der gewünschten Art der Verabreichung ab. Die Präparate können in herkömmlicher Weise mit den üblichen Bestandteilen formuliert werden. Beispielsweise können die erfindungsgemässen Verbindungen in Form von wässrigen oder öligen Lösungen oder Suspensionen, Aerosolen sowie Pulvern, Tabletten, Pillen, Gelatinekapseln, Sirupen, Drops, Suppositorien oder Cremes oder Lotionen für die topische Anwendung verabreicht werden.
Somit sind die pharmazeutischen Präparate für die orale Verabreichung, die die erfindungsgemässen Verbindungen enthalten, vorzugsweise Tabletten, Pillen oder Gelatinekapseln, die die Wirksubstanz zusammen mit Verdünnungsmitteln, wie Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit oder Cellulose, Gleitmitteln, z.B. Siliciumdioxid, Talkum, Stearinsäure, Magnesium- oder Calciumstearat und/oder Poly-ethylenglycole, oder auch Bindemitteln, wie Stärken, Gelatine, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Gummiarabikum, Tragantgummi oder Polyvinylpyrrolidon, Sprengmitteln, wie Stärken, Alginsäure, Alginate oder Natriumstär-keglycolat, schäumenden Gemischen, Farbstoffen, Süssungs-mitteln, Netzmitteln, wie Lecithin, Polysorbate oder Lauryl-sulfate, und allgemein nicht toxischen und pharmakologisch inaktiven Substanzen, die in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, enthalten.
Die genannten pharmazeutischen Präparate können in bekannter Weise hergestellt werden, z.B. durch Misch-, Granulier*, Tablettier-, Zuckerbeschichtungs- oder Filmbe-schichtungsprozesse.
Für die Behandlung von allergischem Asthma werden die erfindungsgemässen Verbindungen auch durch Inhalation verabreicht. Für eine derartige Verwendung geeignete Präparate können aus einer Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils, vorzugsweise in Form eines Salzes, wie des Natriumsalzes oder des Salzes mit Triethanolamin oder mit Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan, in Wasser für die Verabreichung mit Hilfe eines herkömmlichen Zerstäubers bestehen.
Die Präparate können aber auch aus einer Suspension oder Lösung des aktiven Bestandteils in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Dichlortetrafluorethan, bestehen, die aus einem Druckbehälter, d.h. einem Aerosolzerstäuber, verabreicht werden sollen. Wenn das Medikament in dem Treibmittel nicht löslich ist, kann es erforderlich sein, ein Colösungsmittel, wie Ethanol, Dipropylenglycol und Isopropylmyristat, und/oder ein oberflächenaktives Mittel zu dem Präparat zuzusetzen, um das Medikament in dem Treibmittelmedium zu suspendieren; derartige oberflächenaktive Mittel können beliebige oberflächenaktive Mittel sein, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet werden, wie nicht ionogene oberflächenaktive Mittel, z.B. Lecithin.
Die erfindungdgemässen Verbindungen können auch in Form von Pulvern mit Hilfe eines geeigneten Einblaseapparates verabreicht werden, und in diesem Falle können die feinteiligen Pulver der aktiven Bestandteile mit einem Verdünnungsmittel, wie Lactose, gemischt werden.
Ferner können die erfindungsgenässen Verbindungen auch durch intradermale oder intravenöse Injektion in herkömmlicher Weise verabreicht werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen können nicht nur bei der innerlichen Verabreichung, sondern auch in Präparaten für die topische Anwendung, z.B. als Cremes, Lotionen oder Pasten für die Verwendung bei dermatologischen Behandlungen, Anwendung finden. Für diese Präparate kann der aktive Bestandteil mit herkömmlichen öligen oder emul-gierenden Excipientien gemischt werden.
s Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, sollen sie aber nicht einschränken.
Beispiel 1
io 5,1 g 1,2,3,9-Tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzo-pyran- 7-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 156 bis 158 °C wurden in Gegenwart von 2,28 g Natriummethylat unter Rühren bei Raumtemperatur 20 Stunden lang mit 3,3 g 2-Methyl-benzaldehyd in 80 ml Methanol umgesetzt. 15 Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol und danach mit Wasser neutral gewaschen; durch Kristallisation aus CH2C12 und Methanol erhielt man 5,2 g 3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-ben-zopyran- 7-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 203 20 bis 205 °C.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 216-218 °C; 25 3-(3-Methyl-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo- cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 202-204 °C;
3-(4-Methyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 3o 205-207 °C;
3-(2-Methoxy-benzyliden)-l ,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 209-211 °C;
3-(3-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclo-35 penta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 181-183 °C;
3-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 204-207 °C;
40 3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cy-clopenta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 251-253 °C;
3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, 45 Smp. 193-195 °C;
3-(4-Fluor-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp.
219-222 °C;
3-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-50 [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(3-Chlor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp.
217-220 °C;
3-(4-Chlor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-55 [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 208-211°C;
3-(2-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopen-60 ta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 189-192 °C;
3-(2,4-Dimethyl-benzyliden)-l ,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta- {b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(4-Ethoxy-benzyliden)-l ,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cyclopen-65 ta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 212-214 °C;
3-(2,4-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester;
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3-(3,5-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 260-264 C;
3-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 210-213 "C;
3-(3,4-Methylendioxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxocyclopenta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäüremethyl-ester, Smp. 270-272 °C;
3-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester;
3-(2-Ethoxy-3-methoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester;
3-(2,3,4-Trimethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(2,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 221-224 °C;
3-(4-N,N-Dimethylamino-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 224-226 °C;
3-(4-Hydroxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(4-Nitro-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(2-Propoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(3-Propoxy-benzyIiden)-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(4-Propoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(2-Isopropoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(3-Isopropoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(4-Isopropoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; 3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 168-170 °C;
3-(3,4-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 237-240 °C;
3-(2,4-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester, Smp. 255-258 °C;
3-(2-Fluor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester; und 3-(3-Fluor-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][I]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester.
Beispiel 2
3 g 3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro- oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester wurden bei Rückflusstemperatur durch Behandlung mit 59 ml einer 1 %igen Lösung von KOH in 95%igem Ethanol 15 Minuten lang hydrolydiert. Nach Abkühlen, Ansäuern mit HCl und Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Kristallisation aus Dimethylformamid und Ethanol erhielt man 2,4 g 3-(2-Me-thyl-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-
benzopyran- 7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 296 bis 298 C.
NMR (CF3COOD), 5 (ppm): 2,59 (3) (3H, -CH3), 3,40 (bs) (4H, C-l- und C 2-Protonen), 7,38-7,87 (m) (4H, Phe-5 nylprotonen), 8,10 (d) (1H, C-5-Proton), 8,30 (bs) (1H, = CH-), 8,80 (dd) (1H, C-6-Proton), 9,30 (d) (1H, C-8-Pro-ton).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen io hergestellt:
3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure, Smp. 344-347 "C; 3-(3-Methyl-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure, Smp. 309-310 C; 15 3-(4-Methyl-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo -cyclopen-ta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure, Smp. 340-342 C; 3-(2-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclo-penta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure, Smp. 291-295 C; 3-(3-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclo-20 penta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure, Smp. 288-290 °C; 3-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3-9-tetrahydro-9- oxo-cyclo-penta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure, Smp. 320-321 C; 3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxocy-clopenta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure, Smp.
25 313-314 °C;
3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxocy-clopenta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure, Smp.
320-322 °C;
3-(4-Fluor-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-30 [b][l]-benzopyran-7- carbonsäure, Smp. 362-363 °C; 3-(4-Chlor-benzyliden)-l ,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure, Smp. 263-264 C; 3-(3-Chlor-benzyliden)-l ,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure, Smp. 349-350 °C; 35 3-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure, Smp. 321-324 °C; 3-(2-Ethoxy-benzyliden)-l ,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopen-ta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure, Smp. 300-302 C; 3-(3-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopen-40 ta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure, Smp. 297-299 CC; 3-(2,4-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure; 3-(4-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopen-ta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure, Smp. 329-331 °C; 45 3-(2,4-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxocy-clopenta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure; 3-(3,5-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxocy-clopenta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure; 3-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxocy-50 clopenta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure, Smp.
318-319°C;
3-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxocyclo-penta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure, Smp. 336-337 °C; 3-(3,4-Methylendioxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-55 cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäure, Smp.
343-345 °C;
3-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure, Smp. 308-310 °C;
60 3-(2-Ethoxy-3-methoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2,3,4-Trimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][ 1]- benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-65 cyclopenta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure; 3-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[l][l]- benzopyran-7-carbonsäure, Smp. 311-313°C;
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12
3-(4-N,N-Dimethylamino-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure, Smp. 350-353 °C;
3-(2-Fluor-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure;
3-(3-Fluor-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure; 3-(4-Hydroxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cyclo-penta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure; 3-(4-Nitro-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2-Propoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure; 3-(3-Propoxy-benzyliden)-l ,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure; 3-(4-Propoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2-Isopropoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure; 3-(3-Isopropoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure; 3-(4-Isopropoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure, Smp. 290-292 °C; 3-(3,4-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure, Smp. 353-356 °C; und
3-(2,4-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure, Smp. 340-343 °C.
Beispiel 3
3 g l,2,3,9-Tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopy-ran- 7-carbonsäuremethylester wurden in Gegenwart von 1,35 g Natriummethylat unter Rühren bei Raumtemperatur 8 Stunden lang mit 1,95 g 6-Methyl-2-pyridincarboxaldehyd in 60 ml Methanol umgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol und dann mit Wasser neutral gewaschen. Durch Reinigung über eine Si02-Säule unter Verwendung von Chloroform als Eluierungsmittel war es möglich, zwei Komponenten des rohen Reaktionsproduktes zu trennen, die beide aus Chloroform und Isopropylether kristallisiert wurden: 0,7 g 3-[(6-Methyl-2-Pyridyl)- methylen]-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 200 bis 202 °C und 1,4 g 3-(a-Hydroxy-6-methyl-2-picolyl)- 1,2,3,9-tetra-hydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-7- carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 210 bis 212 °C.
Beispiel 4
1 g 3-(a-Hydroxy-6-methyl-2-picolyl)-1,2,3,9- tetrahy-dro-9-oxocyclopenta- [b][l]-benzopyran-7- carbonsäureme-thylester wurden in 30 ml Methanol, die 1,5 ml 37%ige HCl enthielten, 24 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen, dem Neutralisieren mit NaOH und dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol kristallisiert und ergab 0,6 g 3-[(6-Methyl-2-pyridyl)- methylen]- l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-7- carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 200 bis 202 °C, der durch Behandlung mit 23 ml einer 0,5%igen Lösung von KOH in 95%igem Ethanol bei Rückflusstemperatur 10 Minuten lang hydrolysiert wurde. Nach dem Abkühlen, dem Neutralisieren mit HCl und dem Verdünnen mit Eiswasser wurde der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol kristallisiert und ergab 0,4 g 3-[(6-Methyl-2-pyridyl)- methylen]- l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-7- carbonsäure vom Schmelzpunkt 250 ' C unter Zersetzung.
NMR (CDCI3-CF3COOD), 5(ppm): 2,91 (s), 3H, -CH3), 3,29 (bs) (4H, C-l- und C-2-Protonen), 7,52 (bs) (1H, = CH-), 7,75 (d) und 7,84 (d) und 8,04 (d) (3H, C-5-Proton; C-3- und C-5-Pyridylprotonen), 8,50 (t) (1H, C-4-Pyridyl-5 proton), 8,63 (dd) 1H, C-6-Proton), 9,12 (d) (1H, C-8-Pro-ton).
Beispiel 5
2 g l,2,3,9-Tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopy-10 ran- 7-carbonsäuremethylester wurden in Gegenwart von 0,9 g Natriummethylat unter Rühren bei Raumtemperatur 24 Stunden lang mit 1,7 g 2-Ethoxy-benzaldehyd in 55 ml Methanol umgesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol und dann mit Wasser neutral gewaschen; er 15 erwies sich als ein Gemisch der Verbindungen 3-(2-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester und 3-(a-Hydroxy-2-ethoxybenzyl)- l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 20162 bis 168 °C. Das Gemisch (1,7 g) wurde ohne Trennung der Komponenten mit 17 ml 37%iger HCl in 17 ml Essigsäure 5 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus Dioxan kristallisiert und ergab 25 1,2 g 3-(2-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 300 bis 302 °C.
NMR (CDCI3-CF3COOD), 5 (ppm): 1,51 (t) (3H, -POLCHS 3,17 (bs) (4H, C-l- und C-2-Protonen), 4,20 30 (q) (2H, -OCTLCHj), 7,04 (m) (2H, C-3- und C-5-Phenyl-protonen), 7,41 (bt) (1H, C-4-Phenylproton), 7,60 (bd) (1H, C-6-Phenylproton), 7,85 (d) (1H, C-5-Proton), 8,00 (bs) (IH, = CH-), 8,50 (dd) (1H, C-6-Proton), 9,03 (d) (1H, C-8-Proton).
35
Beispiel 6
1,6 g l,2,3,9-Tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzo-pyran- 7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 273 bis 275 °C wurden in Gegenwart von 1,3 g Natriummethylat unter 40 Rühren bei 45 °C 7 Stunden lang mit 1 g 2-Methoxy-benzal-dehyd in 60 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit 37%iger HCl angesäuert, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Methanol und dann mit Wasser neutral gewaschen. Durch Kristallisa-45 tion aus Chloroform und Ethanol erhielt man 1,2 g 3-(2-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 291 bis 295 °C.
NMR (CH3COOD), S (ppm): 3,36 (bs) (4H, C-l - und so C-2-Protonen), 4,09 (s) (3H, -OCH3), 7,09-7,87 (m) (4H, Phenylprotonen), 8,07 (d) (1H, C-5-Proton), 8,41 (bs) (1H, = CH-), 8,76 (dd) (1H, C-6-Proton), 9,28 (d) (1H, C-8-Pro-ton).
55 Beispiel 7
Durch Arbeiten gemäss den Beispielen 1, 2, 5 und 6 unter Verwendung geeigneter heterocyclischer Aldehyde wurden die folgenden Verbindungen erhalten: 3-(2-Thenyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-60 [b][l]-benzopyran-7- carbonsäuremethylester, Smp.
219-222 C;
3-(3-Methyl-2-thenyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-7- carbonsäuremethylester; 3-(5-Methyl-2-thenyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-65 penta- [b][l]-benzopyran-7- carbonsäuremethylester; 3-[(2-Pyridyl)-methylen]-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-7- carbonsäuremethylester; 3-[(3-Pyridyl)-methylen]-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopen-
J3
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ta- [b][l]-benzopyran-7- carbonsäuremethylester, Smp. 250-252 °C;
3-[(4-Pyridyl)-methylen]-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-7- carbonsäuremethylester; 3-(2-Furfuryliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7- carbonsäuremethylester, Smp.
203-205 °C;
3-(5-Methyl-2-furfuryliden)-l ,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-7- carbonsäuremethylester; 3-(2-Thenyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure, Smp. 344-346 °C; 3-(3-Methyl-2-thenyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(5-Methyl-2-thenyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]- benzopyran-7-carbonsäure; 3-[(2-Pyridyl)-methylen]-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopen-ta- [b][l]- benzopyran-7-carbonsäure; 3-[(3-Pyridyl)-methylen]-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-7- carbonsäure, Smp. 325-328 °C, 3-[(4-Pyridyl)-methylen]-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopen-ta- [b][l]- benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2-Furfuryliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-7-carbonsäure, Smp. 338-343 °C;
3-(5-Methyl-2-furfuryliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxocyclo-penta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure.
2 g l,2,3,4-Tetrahydro-9-oxo-9H-xanthen-7-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 140 bis 142 °C wurden in Gegenwart von 0,75 g Natriummethylat unter Rühren bei 50 °C 24 Stunden lang mit 1,1 g Benzaldehyd in 40 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus CH2CI2 und Methanol erhielt man 1,3 g 4-Benzyliden- 1,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen- 7-carbonsäuremethylester vom Schmelzpunkt 168 bis 170 X.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then-7- carbonsäuremethylester;
4-(3-Methyl-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then-7- carbonsäuremethylester;
4-(4-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then-7- carbonsäuremethylester;
4-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen-7- carbonsäuremethylester; 4-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen-7- carbonsäuremethylester; 4-(4-Methoxy-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen-7-carbonsäuremethylester; 4-(2-Ethoxy-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then-7- carbonsäuremethylester;
4-(3-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then-7-carbonsäuremethylester;
4-(4-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then-7-carbonsäuremethylester;
4-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-l ,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen-7-carbonsäuremethylester;
4-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen-7-carbonsäuremethylester; 4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo-xanthen-7-carbonsäuremethylester; 4-(4-Fluor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then-7-carbonsäuremethylester;
4-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then-7-carbonsäuremethylester;
4-(3-Chlor-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then-7-carbonsäuremethyles ter;
4-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen-7-carbonsäuremethylester;
4-(2,4-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen-7-carbonsäuremethylester; 4-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen-7-carbonsäuremethylester; 4-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo-9H-xanthen-7-carbonsäuremethylester; 4-(2-Thenyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen-7-carbonsäuremethylester;
4-[(3-Pyridyl)-methylen-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then-7-carbonsäuremethylester;
4-[(2-Pyridyl)-methylen]-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäuremthylester;
4-(4-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäuremethylester; und 4-(2,6-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen- 7-carbonsäuremethylester.
Beispiel 9
1,2 g 4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro- 9-oxo-9H-xan-then- 7-carbonsäuremethylester wurden durch Behandlung mit 19,5 ml einer l%igen Lösung von KOH in 95%igem Ethanol bei Rückflusstemperatur 15 Minuten lang hydroly-siert. Nach dem Abkühlen und Ansäuern mit 37%iger HCl wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und dann mit Wasser gewaschen und ergab 1 g 4-Benzyli-den-1,2,3,4- tetrahydro- 9-oxo-9H-xanthen- 7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 284 bis 286 °C.
NMR (CF3COOD), 8 (ppm): 2,12 (m) (2H, C-2-Proto-nen), 3,13 (m) (4H, C-l- und C-3-Protonen), 7,64 (m) (5H, Phenylprotonen), 3,14 (d) (1H, C-5-Proton), 8,43 (bs) (1H, = CH-), 8,88 (dd) (1H, C-6-Proton), 9,38 (d) (1H, C-8-Pro-ton).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
4-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäure, Smp. 290-292 °C; 4-(3-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäure;
4-(4-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäure;
4-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen- 7-carbonsäure;
4-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen- 7-carbonsäure;
4-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen- 7-carbonsäure;
4-(2-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäure;
4-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäure;
4-(4-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäure;
4-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen- 7-carbonsäure;
4-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro- 9-oxo-9H-xanthen- 7-carbonsäure;
4-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen- 7-carbonsäure;
4-(4-Fluor-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäure;
4-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäure;
4-(3-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäure;
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4-(2,4-Dimethoxy-benzyliden)-l ,2,3,4- tetrahydro-9-oxo-9H-xanthen- 7-carbonsäure;
4-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo-9H-xanthen- 7-carbonsäure;
4-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen- 7-carbonsäure;
4-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)-1,2,3,4- tetrahydro-9-oxo-9H-xanthen- 7-carbonsäure;
4-(2-Thenyliden)-l,2,3,4-tetrahydro- 9-oxo-9H-xanthen-7-carbonsäure;
4-[(3-Pyridyl)-methylen]-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäure;
4-[(2-Pyridyl)-methylen]-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäure;
4-(4-Chlor-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then- 7-carbonsäure; und
4-(2,6-Dichlor-benzyliden)-1,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen- 7-carbonsäure.
Beispiel 10
9 g 6-N-Acetylamino-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta-[b][l]-benzopyran-9-on vom Schmelzpunkt 275 bis 282 °C unter Zersetzung wurden in Gegenwart von 4 g Natriummethylat unter Rühren bei 60 °C 15 Stunden lang mit 5,9 g. Benzaldehyd in 270 ml Methanol umgesetzt. Nach dem Abkühlen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Methanol und dann mit Wasser neutral gewaschen; er erwies sich als ein Gemisch der Verbindungen 6-N-Acetylamino-3-benzyli-den-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on vom Schmelzpunkt 243 bis 245 °C und 6-N-Acetylamino-3-(a-hydroxy-benzyl)- 1,2,3,9-tetrahydrocyclopenta- [b][l]-ben-zopyran-9-on vom Schmelzpunkt 282 bis 283 °C, die bei einer Probe nach Trennung über einer Flash-Säule unter Verwendung von Chloroform:Ethanol = 93:7 als Eluierungs-mittel identifiziert wurden. Das Gemisch (8,5 g) wurde ohne Trennung der Komponenten unter Rühren in 85 ml 37%iger HCl suspendiert und 2 Stunden lang auf 80 °C erhitzt. Nach dem Kühlen, dem Verdünnen mit Eiswasser und dem Neutralisieren mit NaOH wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus Chloroform und Methanol erhielt man 5,9 g 6-Amino-3- benzyli-den-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on vom Schmelzpunkt 282 bis 285 °C.
NMR (DMSO d6), 8 (ppm): 2,6-3,1 (m) (4H, C-l- und C-2-Protonen), 6,28 (bs) (2H, -NH2), 6,62 (m) (2H, C-5-und C-7-Protonen), 6,99 (bs) (1H, =CH-), 7,2-7,7 (m) (5H, Phenylprotonen), 7,71 (d) (1H, C-8-Proton).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7-Amino-3-benzyliden-l,2,3,9- tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on, Smp. 245-252 °C (Zers.); 7-Amino-3-(2-methyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta* [b][l]- benzopyran-9-on;
7-Amino-3-(2-methoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 6-Amino-3-(2-thenyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-9-on;
6-Amino-3-[(2-pyridyl)-methylen]-1,2,3,9- tetrahydro-cyclopenta- [b][l]- benzopyran-9-on;
6-Amino-3-[(2-pyridyl)-methylen]-1,2,3,9- tetrahydro-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-9-on;
6-Amino-3-(2-methyl-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-9-on;
6-Amino-3-(3-methyl-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-9-on;
6-Amino-3-(4-methyl-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-cyclo-penta- [b][l]- benzopyran-9-on;
6-Amino-3-(2-methoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 6-Amino-3-(3-methoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-cy-clopenta- [b][l]- benzopyran-9-on; 5 6-Amino-3-(4-methoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 6-Amino-3-(2,6-dichlor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 6-Amino-3-(4-fluor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclo-lo penta- [b][l]-benzopyran-9-on; 6-Amino-3-(2-chlor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-9-on;
6-Amino-3-(2,3-dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 15 6-Amino-3-(2,5-dimethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydrocyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 6-Amino-3-(3,4-dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 6-Amino-3-(2-methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetra-20 hydro-cyclopenta- [b][l]- benzopyran-9-on; 6-Amino-3-(3,4,5-trimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahy-dro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on;
6-Amino-3-(2,5-dimethyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-9-on;
25 6-Amino-3-(4-carboxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-9-on;
7-Amino-3-(4-carboxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-9-on;
6-Amino-3-(4-chlor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclo-30 penta- [b][l]-benzopyran-9-on; 6-Amino-3-(3-chlor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-9-on;
6-Amino-3-(3-ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-9-on; und 35 6-Amino-3-(4-ethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-9-on.
Beispiel 11
3,8 g 6-Amino-3-benzyliden-l,2,3,9- tetrahydro-cyclo-40 penta- [b][l]-benzopyran-9-on wurden in Gegenwart von 3,8 ml Pyridin unter Rühren bei Raumtemperatur 2 Stunden lang mit 3,6 g Ethyloxalylchlorid in 80 ml Dimethylacetamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 45 Wasser gewaschen; durch Kristallisation aus CH2C12 und Isopropylether erhielt man 3,5 g N-(3-Benzyliden-l,2,3,9-te-trahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 6-yl)-amino-oxoessigsäureethylester vom Schmelzpunkt 234 bis 235 °C, der durch Behandlung mit 175 ml einer 1 %igen Lösung von 50 KOH in 95%igem Ethanol bei Raumtemperatur 30 Minuten lang hydrolysiert wurde. Nach Verdünnen mit 175 ml Aceton wurde der Niederschlag, nämlich das Kaliumsalz von N-(3-Benzyliden-1,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 6-yl)-amino- oxoessigsäure, abfiltriert und in 55 Ameisensäure gelöst; durch Verdünnen mit Wasser erhielt man einen Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen wurde. Durch Kristallisation aus Dimethylformamid und Ethanol erhielt man 2,9 g N-(3-Benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-60 6-yl)-amino- oxoessigsäure vom Schmelzpunkt 253 bis 256 °C.
NMR (DMSO-dg), 8 (ppm): 2,80 (m) (2H, C-l-Proto-nen), 3,15 (m) (2H, C-2-Protonen), 7,23 (bs) (1H, =C-), 7,30-7,55 (m) (3H) und 7,65 (bd) (2H) (Phenylprotonen), 65 7,78 (dd) (1H, C-7-Proton), 8,03 (d) (1H, C-8-Proton), 8,32 (d) (1H, C-5-Proton), 11,20 (bs) (1H, -NH-).
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-[3-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo- cyclo-penta-[b][l]-benzopyran- 6-yl]-amino-oxoessigsäureethyl-ester;
N-[3-(3-Methyl-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo- cyclo-penta-[b][l]-benzopyran- 6-yl]-amino-oxoessigsäureethyl-ester;
N-[3-(4-Methyl-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo- cyclo-penta-[b][l]- benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäureethyl-ester;
N-[3-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäureethyl-ester;
N-[3-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-6-yI]- amino-oxoessigsäureethyl-ester;
N-[3-(4-Methoxy-benzyliden)-l ,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäureethyl-ester;
N-[3-(4-Fluor-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäureethyl-esîer;
N-[3-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäureethyl-ester;
N-[3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 6-yl]-amino-oxoessig-säureethylester;
N-[3-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-6-yl]-amino-oxoessigsäure-ethylester;
N-[3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure-ethylester;
N-[3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäureethyl-ester;
N-[3-(2-Chlor-benzyliden)-l ,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäureethyl-ester;
N-[3-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 6-yl]-amino-oxoessigsäure-ethylester;
N-[3-(4-Chlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo- cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäureethyl-ester;
N-(3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7-yl)- amino-oxoessigsäureethylester, Smp. 263-266 °C;
N-[3-(4-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo- cyclo-penta-[b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäureethylester;
N-[3-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo- cy-clopenta-[b][ l]-benzopyran-7-yl]- amino-oxoessigsäureethylester;
N-[3-(2-Thenyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäureethylester; N-|3-[(2-Pyridyl)-methylen]-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta-[b][l]-benzopyran-6-yl}- amino-oxoessigsäure-ethylester;
N- j3-[(3-Pyridyl)-methylen]-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl j- amino-oxoessigsäure-ethylester;
N-[3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(3-Methyl-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(4-Methyl-benzyliden)-l,2,3,9 -tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta-[b][l]-benzopyran-6-yl] -amino-oxoessigsäure;
15 661 044
N-[3-(2-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(3-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; 5 N-[3-)4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta-[b][ l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(4-Fluor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo- cyclo-penta-[b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(4-Chlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-lo penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(2-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cycIopenta-[b][l]- benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; i5 N-[3-(3,4-Dimethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]- benzopyran-6-yl]-amino-oxoessigsäure; N-[3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoessigsäure; N-[3-(3,4,5-Trimethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-9-20 oxo- cyclopenta-[b][l]- benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure;
N-[3-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(2,5-Dimethyl-benzyliden)- 1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-25 cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(3,4-Methylendioxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-6-yl]-amino- oxoessigsäure;
N-(3-Benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-30 benzopyran-7-yl)- amino-oxoessigsäure, Smp. 300-305 °C; N-[3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta-[b][l]- benzopyran-6-yl]-amino- oxoessigsäure; N-[3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta-[b][l]-benzopyran- 7-yl]-amino-oxoessigsäure; 35 N-[3-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta-[b][ l]-benzopyran-7-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(2-Thenyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-{3-[(2-PyridyI)-methylen]-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-40 clopenta-[b][l]- benzopyran-6-yl [-amino- oxoessigsäure; N- [3-[(3-Pyridyl)-methylen]-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta-[b][l]-benzopyran-6-yl )- amino-oxoessigsäure; 3-Benzyliden-6-N-methoxycarbonyl- amino-1,2,3,9- tetra-hydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 45 3-Benzyliden-6-N-ethoxycarbonyl- amino-1,2,3,9-tetrahy-dro-cyclopenta- [b][ 1 ]-benzopyran-9-on; 3-Benzyliden-7-N-methoxycarbonyl- amino- 1,2,3,9-tetra-hydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-Benzyliden-7-N-ethoxycarbonyl- amino-1,2,3,9-tetrahy-50 dro- cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; N-[3-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessig-säure;
N-[3-(3-Chlor-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-55 penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-Ethoxy-benzyIiden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(4-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; 60 N-[3-(2,4-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[3-(3-Methoxy-2-ethoxy-benzyliden)- 1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopenta-[b][l]-benzopyran- 6-yl]-amino-oxoessig-säure;
65 N-[3-(2,4-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure; und N-[3-(3,4-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- amino-oxoessigsäure.
661044
Beispiel 12
Durch Arbeiten gemäss Beispiel 11 unter Verwendung geeigneter Acylchloride wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
N-(3-Benzyliden-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l ]-benzopyran-6-yl)- aminocarbonyl-essigsäureethylester; N-(3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-6-yl)- aminocarbonyl-essigsäure; 3-[N-(3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-6-yl)- aminocarbonyl]- propansäureme-thylester;
3-[N-(3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-6-yl)- aminocarbonyl]-propansäure; (E)-3-[N-(3-Benzyliden-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-6-yl)- aminocarbonyl]-2-propensäu-reethylester, Smp. 291-293 °C;
(E)-3-[N-(3-Benzyliden-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-6-yl)- aminocarbonyl]-2-propensäure, Smp. 340-350 °C (Zersetzung);
(E)-3- {N-[3-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-te-trahydro-9-oxo- cyclopenta-[b][l]- benzopyran-6-yl]-amino-carbonyl)- 2-propensäure;
(E)-3- |N-[3-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- aminocarbonyl )-2-propensäure;
(E)-3-{N-[3-(4-Fluor-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 6-yl]-aminocarbonyl}-2-propensäure;
(E)-3-{N-[3-(2-Chlor-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 6-yl]-aminocarbonyl )-
2-propensäure;
(E)-3-[N-(3-Benzyliden-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran- 7-yl)-aminocarbonyl]- 2-propensäure;
3-[N-(3-Benzyliden-l ,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopenta-[b|[l]-benzopyran-6-yl)- aminocarbonyl]-benzoesäure, Smp. 370-373 °C;
4-[N-(3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-6-yl)- aminocarbonyl]-benzoesäure; (E)-3- jN-[3-(3-Methyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-6-yl]-aminocarbonyl )-2-propensäure;
(E)-3- {N-[3-(4-Chlor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-6-yl]- aminocarbonyl j-2-propensäure;
(E)-3-{N-[3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- aminocarbonyl )-2-propensäure;
(E)-3-{N-[3-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahy-dro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- aminocarbonyl |- 2-propensäure;
(E)-3-|N-[3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahy-dro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- aminocarbonyl j- 2-propensäure;
(E)-3-|N-[3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahy-dro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- aminocarbonyl j- 2-propensäure;
(E)-3-|N-[3-(4-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]- benzopyran-6-yl]- aminocarbonyl 1-2-propensäure;
(E)-3-|N-[3-(4-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-6-yl]- aminocarbonyl )-2-propensäure;
(E)-3- {N-[3-(4-Methyl-benzy liden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- aminocarbonyl ]-2-propensäure;
(E)-3-|N-[3-(3-Chlor-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- aminocarbonyl )-2-propensäure;
16
(E)-3-|N-[3-(2-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-6-yl]- aminocarbonyl j-2-propensäure;
(E)-3-{N-[3-(2-Methoxy-benzyliden)- 1,2,3,9- tetrahydro-9-s oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- aminocarbonyl j-2-propensäure;
(E)-3-|N-[3-(3-Methoxy-benzyliden)- 1,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 6-yl]-aminocarbonyl |-2-propensäure; und io (E)-3-|N-[3-(3-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]- aminocarbonyl )-2-propensäure.
Beispiel 13
15 Durch Arbeiten gemäss Beispiel 10, ausgehend von 6-N-Acetylamino-l,2,3,4-tetrahydro- 9H-xanthen-9-on, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 6-N-Acetylamino-4-benzyliden-1,2,3,4-tetrahydro- 9H-xan-then-9-on;
20 7-N-Acetylamino-4-benzyliden-l,2,3,4- tetrahydro-9H- xan-then-9-on;
6-Amino-4-benzyliden-1,2,3,4-tetrahydro- 9H-xanthen-9-on;
7-Amino-4-benzyliden-l ,2,3,4-tetrahydro- 9H-xanthen-9-on; 6-Amino-4-(2-methyl-benzyliden- 1,2,3,4-tetrahydro-9H-
25 xanthen-9-on;
6-Amino-4-(2-methoxy-benzyliden)-1,2,3,4- tetrahydro-9H-xanthen-9-on;
7-Amino-4-(2-methyl-benzyliden)-1,2,3,4- tetrahydro-9H-xanthen-9-on;
30 7-Amino-4-(2-methoxy-benzyliden)-1,2,3,4- tetrahydro-9H-xanthen-9-on; und
6-Amino-4-(4-carboxy-benzyliden)- 1,2,3,4- tetrahydro-9H-xanthen-9-on.
35 Beispiel 14
Durch Arbeiten gemäss Beispiel 11, ausgehend von geeigneten Amino-4-benzyliden-l,2,3,4- tetrahydro-9H-xanthen-9-onen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: N-(4-Benzyliden-1,2,3,4-tetrahydro- 9-oxo-9H-xanthen-6-40 yl)- amino-oxoessigsäure;
N-[4-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro- 9-oxo-9H-xanthen-6-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[4-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro- 9-oxo-9H-xanthen-6-yl]- amino-oxoessigsäure; 45 N-(4-Benzyliden-l,2,3,4-tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen-7-yl)- amino-oxoessigsäure;
N-[4-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro- 9-oxo-9H-xanthen-7-yl]- amino-oxoessigsäure; N-[4-(2-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro- 9-oxo-9H-50 xanthen-7-yl]- amino-oxoessigsäure; 4-Benzyliden-6-N-ethoxycarbonyl-amino- 1,2,3,4-tetrahy-dro-9H- xanthen-9-on; und
4-Benzyliden-7-N-ethoxycarbonyl-amino-1,2,3,4-tetrahy-dro-9H- xanthen-9-on.
55
Beispiel 15
2,3 g 6-Amino-3-benzyliden-l,2,3,9- tetrahydro-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-9-on wurden in Gegenwart von 1,9 ml Pyridin bei Raumtemperatur 3 Stunden lang mit 60 1,35 g Chloracetylchlorid in 100 ml Dimethylacetamid umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Eiswasser verdünnt, und der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und ergab 2,3 g 3-Benzyliden-6-N-chloracetyl-amino-1,2,3,9- tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-65 9-on vom Schmelzpunkt 308 bis 312 'C, das in Gegenwart von 1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat unter Rühren bei 60 °C 4 Stunden lang mit 0,63 g Morpholin in 90 ml Dimethylacetamid umgesetzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde
der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen;
durch Kristallisation aus Chloroform und Ethanol erhielt man 1,3 g 3-Benzyliden-6-N-morpholinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 9-on vom Schmelzpunkt 163 bis 167 °C unter Zersetzung.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
3-(2-Methyl-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl-ami-no-1,2,3,9- tetrahydro- cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(2-Methoxy-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl- amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)- 6-N- morpholinoacetyl-amino-l,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on;
3-(4-Ethoxy-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl- amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl-ami-no-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-Benzyliden-6-N-piperidinoacetyl-amino- 1,2,3,9-tetrahy-dro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(2-Methyl-benzyliden)-6-N- piperidinoacetyl- amino-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(3-Methoxy-benzyliden)-6-N-morpholinoacetyl- amino-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-Benzyliden-6-N-[(4-methyl-piperazin- 1-yl)- acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(2-Methyl-benzyliden)-6-N- [(4-methyl-piperazin- 1-yl)-acetyl]-amino-l,2,3,9- tetrahydro-cyclopenta- [b][l)-benzo-pyran-9-on;
3-(2-Methoxy-benzyliden)-6-N-[(4-Methyl- piperazin-1 -yl)-acetyl]-amino-l,2,3,9- tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopy-ran-9-on;
3-Benzyliden-6-N-[(pyrrolidin-l-yl)- acetyl]-amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(4-Methyl-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl- amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta. [b][l]-benzopyran-9-on; 3-Benzyliden-6-N-[(N,N-diethylamino)- acetyl]- amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-Benzyliden-6-N-[(N-isopropylamino)- acetyl]- amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(4-Fluor-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl- amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(2-Chlor-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl- amino-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta- [b][ 1 ]-benzopyran-9-on; 3-(4-Chlor-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl- amino-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl- amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(3-Methyl-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl- amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(3-Chlor-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl- amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(2-Ethoxy-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl- amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(3-Ethoxy-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl-amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; 3-(4-Methoxy-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl- amino-1,2,3,9-tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on; und 3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-6-N- morpholinoacetyl- ami-no-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on;
Beispiel 16
Durch Arbeiten gemäss den Beispielen 1, 5 und 6, ausgehend von geeigneten 1,2,3,9-Tetrahydro-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 9-onen oder l,2,3,4-Tetrahydro-9H-xanthen-9-onen, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt: 3-Benzyliden-6-hydroxy-1,2,3,9- tetrahydro-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-9-on, Smp. 320-325 °C (Zers.);
17 661 044
3-Benzyliden-7-hydroxy-l,2,3,9- tetrahydro- cyclopenta-[b][l]-benzopyran-9-on, Smp. 321-322 C; 6-Hydroxy-3-thenyliden-l,2,3,9- tetrahydro- cyclopenta-[b][l]-benzopyran-9-on;
5 7-Hydroxy-3-thenyliden-l,2,3,9- tetrahydro- cyclopenta-[b][ 1 ]-benzopy ran-9-on ;
6-Hydroxy-3-[(2-pyridyl)-methylen]- 1,2,3,9- tetrahydro-cy-clopenta-[b][l]-benzopyran-9-on;
7-Hydroxy-3-[(2-Pyridyl)-methylen]- 1,2,3,9- tetrahydro-cy-lo clopenta-[b][l]-benzopyran-9-on;
6-Hydroxy-3-[(3-pyridyl)-methylen]- 1,2,3,9- tetrahydro-cy-clopenta-[b][l]-benzopyran-9-on;
7-Hydroxy-3-[(3-pyridyl)-methylen]- 1,2,3,9-tetrahydro-cy-clopenta-[b][ 1]- benzopyran-9-on;
i5 4-Benzyliden-6-hydroxy-1,2.3,4- tetrahydro- 9H-xanthen-9-on;
4-Benzyliden-7-hydroxy-l,2,3,4- tetrahydro- 9H-xanthen-9-on;
6-Hydroxy-3-(2-methyl-benzyliden)- 1,2,3,9- tetrahydro-cy-20 clopenta- [b][l]-benzopyran-9-on;
6-Hydroxy-3-(2-methoxy-benzyliden)- 1,2,3,9- tetrahydro-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-9-on;
7-Hydroxy-3-(2-methyl-benzyliden)- 1,2,3,9- tetrahydro-cy-clopenta-[b][l]- benzopyran-9-on;
25 7-Hydroxy-3-(2-methoxy-benzyliden)- 1,2,3,9- tetrahydro-cyclopenta-[b][l]- benzopyran-9-on; 3-Benzyliden-6-methoxy-l,2,3,9- tetrahydro- cyclopenta-[b][l]-benzopyran-9-on;
3-Benzyliden-7-methoxy-l,2,3,9- tetrahydro- cyclopenta-30 [b][l]-benzopyran-9-on;
3-(4-Carboxy-benzyliden)-6-hydroxy- 1,2,3,9- tetrahydro-cyclopenta-[b][ 1]- benzopyran-9-on; 3-(4-Carboxy-benzyliden)-7-hydroxy- 1,2,3,9- tetrahydro-cyclopenta-[b] [ 1 ]- benzopyran-9-on; 35 3-Benzyliden-6-chlor-l,2,3,9- tetrahydro- cyclopenta-[b][l]-benzopyran-9-on;
3-Benzyliden-7-chlor-l,2,3,9- tetrahydro- cyclopenta-[b][l]-benzopyran-9-on;
3-Benzyliden-6-methyl-l,2,3,9- tetrahydro- cyclopenta-[b][l]-40 benzopyran-9-on;
3-Benzyliden-7-methyl-l,2,3,9- tetrahydro- cyclopenta-[b][l]-benzopyran-9-on;
4-Benzyliden-6-hydroxy-l,2,3,9- tetrahydro-9H- xanthen-9-on; und
45 4-Benzyliden-7-hydroxy-l,2,3,4- tetrahydro- 9H-xanthen-9-on;
Beispiel 17
Durch Arbeiten gemäss dem Beispiel 11, ausgehend von 50 Hydroxy-1,2,3,9-tetrahydro- cyclopenta- [b][l]-benzopyran-9-on, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt; (3-Benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopenta-[b][ 1 ]-benzopyran- 6-yloxy)- oxoessigsäureethylester; (3-Benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopenta- [b][l]-55 benzopyran-7-yloxy)- oxoessigsäureethylester;
3-[(3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopenta- [b][l]-benzopyran-6-yloxy)- carbonyl]- propansäure; 3-[(3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-yloxy)- carbonyl]-propansäure; 60 (Z)-3-[(3-Benzyliden-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran- 6-yloxy)-carbonyl]- 2-propensäure; und (Z)-3-[(3-Benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran- 7-yloxy)-carbonyl]- 2-propensäure.
65 Beispiel 18
2 g 3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro-9-oxo-cyclopenta-[b][l]- benzopyran- 7-carbonsäure wurden durch Erhitzen auf 80 °C in der stöchiometrischen Menge 4-norma-
661044 18
1er NaOH gelöst. Nach dem Einengen im Vakuum etwa bis zur Trockene und dem Verdünnen des Rückstandes mit 100 ml Aceton wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Aceton gewaschen; es wurden 1,85 g des Natriumsalzes von 3-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure vom Schmelzpunkt über 300 °C erhalten.
In analoger Weise wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
3-(4-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure, Natriumsalz; 3-(4-Fluor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclopen-ta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure, Natriumsalz; 3-Benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure, Natriumsalz; 3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure, Natriumsalz; 3-(4-Chlor-benzyliden)-l ,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure, Natriumsalz; und 3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,9- tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure, Natriumsalz.
Beispiel 19
Tabletten, die je 200 mg wogen und 100 mg der Wirksubstanz enthielten, wurden folgendermassen hergestellt:
s Zusammensetzung (für 10 000 Tabletten) 3-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-
cyclopenta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure 1000 g
Lactose 710 g
Maisstärke 237,5 g io Talkumpulver 37,5 g
Magnesiumstearat 15 g
Die 3-(2-Methyl-benzyliden)-l, 2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran- 7-carbonsäure, die Lactose i5 und eine Hälfte der Maisstärke wurden gemischt; das Gemisch wurde dann durch ein Sieb mit 0,5 mm-Öffnungen ge-presst. 18 g Maisstärke wurden in 180 ml warmem Wasser suspendiert. Die resultierende Paste wurde verwendet, um das Pulver zu granulieren. Das Granulat wurde getrocknet 20 und auf einem Sieb mit der Siebgrösse 1,4 mm zerkleinert, worauf die restliche Menge der Stärke, das Talkum und das Magnesiumstearat zugesetzt wurden. Die Masse wurde sorgfaltig gemischt und unter Verwendung von Stempeln von 8 mm Durchmesser zu Tabletten verarbeitet.
C
Claims (7)
- 661044PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel:2^nR2 für eine Thienyl-, Furyl- oder Pyridylgruppe, wobei jede dieser Gruppen unsubstituiert oder durch eine Alkyl-gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel(I)ch-r,10worin n für 1 oder 2 steht;Ri für i5a) Wasserstoff, Halogen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen;b) Cyano, Aminocarbonyl, 5-Tetrazolyl, Carboxyl oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, die unsubstituiert oder durch eine Dialkyl- 20 aminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten substituiert ist;c) Nitro, Amino, Morpholino, Piperidino oder N-Pyrro-lidinyl;d) eine Gruppe der Formel: 25steht, wobei R8, R9 und R10, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff; Halogen; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Hydroxyl; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen; Alkenyloxy mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, Formyl-oxy; Alkanoyloxy mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen; Carboxyl; Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; Nitro; oder eine Gruppe der Formel:-N:/RhS\-N/\r3R430worin R3 für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und R4 für a') Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei das Alkyl unsubstituiert oder durch einen oder zwei Substituenten substi- 35 tuiert ist, die aus Hydroxyl und Phenyl gewählt sind; oder b') eine Gruppe der Formel -(CO)m-A-R5, worin m für Null oder 1 steht; A für eine Einfachbindung oder einen Phenylenrest oder eine verzweigte oder unverzweigte Alky-lenkette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkenylenkette 40 mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; und R5a") Carboxyl oder Alkoxycarbonyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest, das unsubstituiert oder durch eine Dialkylaminogruppe mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten substituiert ist; oder 45 b") Halogenmethyl oder eine Gruppe der Formel:-CH2N■Rfi ry60worin R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen oder R6 und R7 zusammen mit den Stickstoffatomen, an 55 das sie gebunden sind, für einen heterocyclischen Ring stehen, der aus N-Pyrrolidinyl, N-Piperazinyl, Piperidino und Morpholino gewählt ist, wobei der N-Piperazinylring unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Pyridyl substituiert ist, der Piperidinoring unsubstituiert oder durch eine oder zwei Alkylgruppe(n) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist und der Morpholi-noring unsubstituiert oder durch Methyl substituiert ist; bedeutet;steht; oder e) Hydroxyl oder eine Gruppe der Formel -OR4, worin R4 die obige Bedeutung hat;steht; undR-12stehen, wobei Rn und R]2, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Formyl oder Alkanoyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen; oder zwei beliebige benachbarte Symbole Rg, R9 bzw. Rio zusammen für eine Alkylendioxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen stehen; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze, wobei Rj von Wasserstoff verschieden ist, wenn n für 1 steht und R2 gleichzeitig unsubstituiertes Phenyl darstellt.
- 2. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin n für 1 oder 2 steht;R) für Carboxyl oder 2-Dialkylamino-ethoxy-carbonyl mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; 5-Tetrazolyl; Amino, Hydroxyl oder Alkoxy-carbonylamino mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; Methyl;oder eine Gruppe der Formel -NHR13 oder -OR]3 steht, wobei R,3 a'") -COCOOH oder-CO-CH=CH-COOH, b'") eine Gruppe der Formel -CO-A-R14, worin A' eine Phenylen-gruppe oder eine Gruppe der Formel -(CH2)P-, worin p für 1, 2 oder 3 steht, bedeutet und Rl4 für Carboxyl oder eine Gruppe der Formel50-N( \r7worin R6 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, steht, oder c'") eine Gruppe der Formel -(CH2)q-COOH, worin q für 1, 2 oder 3 steht, bedeutet; und R2 für Thienyl oder Pyridyl, wobei das Thienyl bzw. das Pyridyl unsubstituiert oder durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel:65steht, wobei R8, R9 und RI0, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxyl, Amino oder Dialkylamino661 044mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten stehen oder zwei beliebige benachbarte Symbole R8, R9 bzw. RI0 zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
- 3. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1, worin n für 1 oder 2 steht;R, für Carboxyl oder 2-Dialkylamino-ethoxy-carbonyl mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten; 5-Tetrazolyl; Amino, Hydroxyl oder Alkoxycarbonylamino mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkoxyrest; Methyl;oder eine Gruppe der Formel -NHR,3 oder -OR13 steht, wobei R,3 a'") -COCOOH oder-CO-CH = CH-COOH; b'") eine Gruppe der Formel -CO-(CH2)p-Ri4, worin p für 1 oder 2 steht und R14 für Carboxyl oder eine Gruppe der Formel:10-<!steht, wobei R6 und R7, die gleich oder verschieden sind, jeweils für Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen N-Piperazinylring, der unsubstituiert oder durch Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder einen Morpholinoring, der unsubstituiert oder durch Methyl substituiert ist, bilden; oder c'") eine Gruppe der Formel -(CH2)q--COOH, worin q für 1 oder 2 steht; bedeutet; undR2 für Thienyl oder Pyridyl, wobei das Thienyl bzw. das Pyridyl unsubstituiert oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, oder für eine Gruppe der Formel:20255035steht, wobei R8, R9 und RI0, die gleich oder verschieden sind,40 jeweils für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Acetoxy, Carboxyl, Amino oder Dialkylamino mit jeweils 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in den Alkylenresten stehen oder zwei beliebige benachbarte Symbole R8, R9 bzw. 45 RI0 zusammen für eine Methylendioxygruppe stehen; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
- 4. Als Verbindungen nach Anspruch 1: 4-Benzyliden-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xanthen-7-car-bonsäure;4-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,4- tetrahydro-9-oxo- 9H-xan-then-7- carbonsäure;3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure;3-(2-Methyl-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopen-55 ta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(3-Methoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxocy-clopenta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2,5-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxocy-clopenta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(4-Fluor-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure;3-(2-Chlor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure;3-(3-Chlor-benzyliden)-1,2,3-9-tetrahydro-9-oxo- cyclopen-ta- [b][ 1 ]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(4-Chlor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopenta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure;3-(2-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-Benzyliden-6-N-(2-morpholino-ethyl)-amino- 1,2,3,9-tetra-hydro-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-9-on; 3-(3-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopen-ta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure;3-(4-Ethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopen-ta- [b][ 1 ]-benzopyran-7-carbonsäure;3-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9- oxo-cyclo-penta-[b][l]-benzopyran-7-carbonsäure; 3-(2-Methoxy-3-ethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][ 1 ]-benzopyran-7-carbonsäure; N-(3-Benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclopenta-[b][ 1]- benzopyran-6-yl)-amino-oxoessigsäure; N-[3-(2-Methyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]-amino- oxoessigsäure; N-[3-(2-Chlor-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo- cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]-amino- oxoessigsäure; N-[3-(4-Chlor-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo- cyclo-penta-[b][l]-benzopyran-6-yl]-amino- oxoessigsäure; N-[3-(4-Fluor-benzyIiden)-I,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo- cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]-amino- oxoessigsäure; N-[3-(4-Ethoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo- cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]-amino- oxoessigsäure; N-[3-(4-Methoxy-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo- cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]-amino- oxoessigsäure; N-[3-(2,5-Dimethyl-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta-[b][l]-benzopyran-6-yl]-amino- oxoessigsäure; N-3-(2,3-Dimethoxy-benzyliden)-1,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopenta- [b][l ]-benzopyran-6-yl]-amino-oxoessigsäure; N-[3-(2,6-Dichlor-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo- cy-clopenta- [b][l]-benzopyran-6-yl]-amino- oxoessigsäure; N-[3-(3-Chlor-benzyliden)-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo- cyclo-penta- [b][l]-benzopyran-6-yl]-amino- oxoessigsäure; (3-Benzyliden-1,2,3,9-tetrahydro-9-oxo-cyclopenta- [b][l ]-benzopyran- 6-yloxy)-essigsäure;(E)-3-[N-(3-Benzyliden-l ,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo-cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-6-yl)-aminocarbonyl]- 2-propensäure; (Z)-3-[N-(3-Benzyliden-l,2,3,9-tetrahydro- 9-oxo- cyclopen-ta- [b][l]-benzopyran-6-yl)-aminocarbonyl]- 2-propensäure; und deren pharmazeutisch unbedenkliche Salze.
- 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:(II)6065worin n und R, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oder ein Salz davon mit einem Aldehyd der Formel:OIIH-C-R2(III)worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon überführt oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.661 0444
- 6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch unbedenklichen Salzen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formel:
- 10. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es einen geeigneten Träger und/oder ein geeignetes Verdünnungsmittel sowie als wirksames Prinzip eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 4 oder 5 ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält.<CK2>„(IV)
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