CH661503A5 - Verfahren zur herstellung von azetidinon-verbindungen. - Google Patents

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung 5 von Azetidinon-Verbindungen.

Die durch das erfindungsgemässe Verfahren hergestellten Azetidinon-Verbindungen werden durch die Formel I dargestellt

R

10

R

f

SS02R-

(I)

Eine Azetidinon-Verbindung der Formel I, worin R4 Wasserstoff, Silyl, Sulfonyl oder Phosphonyl bedeutet, kann in verschiedene monocyclische beta-Laktam- Antibiotika umgesetzt werden.

Bekannte Verfahren zur Herstellung von Azetidinon-Verbin-dungen der Formel I werden beispielsweise in der japanischen Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 129 590/1975 beschrieben. Ein solches Verfahren umfasst, wie in der nachstehenden Reaktionsgleichung angegeben wird, die Umsetzung einer Azetidinon-Verbindung der Formel IV mit einem Schwermetallsalz einer Sulfinsäure der Formel V, um eine Azetidinon-Verbindung der Formel Ib zu erhalten.

-N

XR4

15

worin bedeuten: R1 Wasserstoff, Halogen oder Niederalkoxy; R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Amino oder eine Gruppe

NHCRs

20

R

R

/

SR

0

-N

COOR

o

(in der R5 substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, substitu- 25 iertes oder unsubstituiertes Phenylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxymethyl, oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl ist); oder R1 und R2 zusammen Carbonyl; R3 substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl ; und R4 Wasserstoff, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder Acyl, 30 Silyl, Sulfonyl oder von anorganischer Säure abgeleitetes Phosphonyl.

Die Azetidinon-Verbindungen der Formel I sind verwendbar als Zwischenstoffe bei der Synthese der beta-Laktam-Antibiotika und können, in Abhängigkeit von der Wahl der Substituen- 35 ten, in eine Vielfalt von beta-Laktam-Antibiotika umgesetzt werden. Beispielsweise kann eine Azetidinon-Verbindung der Formel I, worin R4 eine Gruppe

40

COOR

bedeutet (worin R6 Wasserstoff oder eine Carboxy-Schutzgruppe 45 bedeutet), durch das in «Tetrahedron Letters» 23 (1982) 2187 veröffentlichte Verfahren, das im nachstehenden Reaktionsschema angegeben wird, in eine Cephalosporin-Verbindung der Formel III umgesetzt werden.

50

(IV)

Mn+(~S02-R3)n 2, R1'

R

(V)

,SS02R"

0

//

■N

COOR

(Ib)

R

,sso2r-

R

r ss02r-

Cl

55

coor

' 6 coor

(Ia)

(ii)

In der vorangehenden Reaktionsgleichung haben R3 und R6 die oben angegebene Bedeutung, R1 bedeutet Wasserstoff, R2 Amino oder eine Gruppe -NHR8 (worin R8 Acyl bedeutet), R7 bedeutet eine aromatische heterocyclische Gruppe, eine aliphatische Thioacylgruppe, eine aromatische Thioacylgruppe, eine aromatisch-aliphatische Thioacylgruppe oder eine alicyclische Thioacylgruppe, M bedeutet ein Schwermetall wie Kupfer, Silber, Quecksilber, Zinn oder ähnliches und n ist die Valenz des Schwermetalls. Bei seiner kommerziellen Durchführung hat das vorstehende Verfahren jedoch den Nachteil, dass ein schädliches oder teures Schwermetallsalz der Sulfinsäure der Formel V verwendet wird.

Aufgabe des erfindungsgemässen Verfahrens ist es, ein kommerziell vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Azetidinon-Verbindungen der Formel I zu schaffen, das kein schädliches oder kostspieliges Schwermetallsalz von Sulfinsäure verwendet, und mit welchem die Azetidinon-Verbindungen der Formel I mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute bei einfacher Durchführung erhaltbar sind.

Diese Aufgabe und andere Merkmale der Erfindung gehen aus der nachstehenden Beschreibung hervor.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Dithioazetidinon-Verbindung der Formel VI

60

65

R

R

coor

SSR'

(vi)

(iii)

0

n

•R

4

661 503

4

worin R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R9 ein substituierter oder unsubstituierter Stickstoff enthaltender aromatischer heterocyclischer Rest ist, mit einer Verbindung der Formel VII

r3so2r:

10

(VII)

worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R10 Wasserstoff, eine Gruppe -CN oder eine Gruppe -SR9 (worin R9 die oben angegebene Bedeutung hat), bedeutet.

Beispiele von in den Formeln I und VI durch R1 dargestellten Halogenatomen sind F, Cl, Br, I und ähnliches. Beispiele der durch R1 dargestelltenNiederalkoxygruppen sind solche, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methoxy, Äthoxy, Pro-poxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy usw.

Beispiele von in den Formeln I und VI durch R2 dargestellten Halogenatomen sind F, Cl, Br, I und ähnliches. Beispiele der durch R2 dargestellten Niederalkoxygruppen sind solche, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, wie Methoxy, Äthoxy, Pro-poxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy usw. Beispiele von durch R5 dargestellten substituierten Phenylgruppen sind mit 1 bis 3 Q-Q-Alkylgruppen substituiertes Phenyl wie Tolyl; mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiertes Phenyl wie 4-Chlorophenyl, 2,4-Dichlorophenyl, 2,4,6-Trichlorophenyl, 4-Bromophenyl und 2,4-Dibromophenyl; mit 1 bis 3 Q-Gj-Alkoxygruppen substituiertes Phenyl wie 4-Methoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl und 3,4,5-Trimethoxyphenyl; mit 1 bis 3 Nitrogruppen substituiertes Phenyl wie 4-Nitrophenyl und 2,4-Dinitrophenyl; usw. Beispiele von durch R5 dargestellten substituierten Phenylmethylgruppen sind mit 1 bis 3 Ci-C4-Alkylgruppen auf dem Phenylring substituiertes Phenylmethyl wie Tolylmethyl; mit 1 bis 3 Halogenatomen auf dem Phenylring substituiertes Phenylmethyl wie 4-Chloro-phenylmethyl, 2,4-Dichlorophenylmethyl, 2,4,6-Trichlorophe-nylmethyl, 4-Bromophenylmethyl und 2,4-Dibromophenylme-thyl; mit 1 bis 3 Q-CcAlkoxygruppen auf dem Phenylring substituiertes Phenyl wie 4-Methoxyphenylmethyl, 2,4-Dime-thoxyphenylmethyl und 3,4,5-Trimethoxyphenylmethyl; mit 1 bis 3 Nitrogruppen auf dem Phenylring substituiertes Phenyl wie 4-Nitrophenylmethyl und 2,4-Dinitrophenylmethyl; Phenylmethyl mit durch Halogen, Hydroxy, Hydroxyimino, Ci-C4-Alko-xyimino oder -amino oder ähnliches substituiertes Methylen wie Phenyldichloromethyl, Phenylhydroxymethyl, Phenylhydroxyi-minomethyl, Phenylmethoxyiminomethyl, Phenylaminomethyl und Phenylacetoxymethyl; usw. Beispiele von durch Rs dargestellten substituierten Phenoxymethylgruppen sind Phenoxymethyl mit 1 bis 3 C1-C4- Alkylgruppen auf dem Phenylring wie Tolyloxymethyl; mit 1 bis 3 Halogenatomen auf dem Phenylring substituiertes Phenoxymethyl wie 4-Chlorophenoxymethyl, 2,4-Dichlorophenoxymethyl, 2,4,6-Trichlorophenoxymethyl, 4-Bro-mophenoxymethyl und 2,4-Dibromophenoxymethyl ; mit 1 bis 3 C1-C4-Alkoxygruppen auf dem Phenylring substituiertes Phenoxymethyl wie 4-Methoxyphenoxymethyl, 2,4-Dimethoxypheno-xymethyl und 3,4,5-Trimethoxyphenoxymethyl; mit 1 bis 3 Nitrogruppen auf dem Phenylring substituiertes Phenoxymethyl wie 4-Nitrophenoxymethyl und 2,4-Dinitrophenoxymethyl ; usw. Beispiele von R5 dargestellten substituierten Benzoylgruppen sind mit 1 bis 3 Q-Q- Alkylgruppen substituiertes Benzoyl wie Toluoyl; mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiertes Benzoyl wie 4-Chlorobenzoyl, 2,4-Dichlorobenzoyl, 2,4,6-Trichlorobenzoyl, 4-Bromobenzoyl und 2,4-Dibromobenzoyl; mit 1 bis 3 C1-C4-Alkoxygruppen substituiertes Benzoyl wie 4-Methoxybenzoyl, 2,4-Dimethoxybenzoylund 3,4,5-Trimethoxybenzoyl; mit 1 bis 3 Nitrogruppen substituiertes Benzoyl wie 4-Nitrobenzoyl und 2,4-Dinitrobenzoyl; usw.

Beispiele von in den Formeln I und VII durch R3 dargestellten substituierten Phenylgruppen sind mit 1 bis 3 Q-C4-Alkylgruppen substituiertes Phenyl wie Tolyl und Xylyl ; mit 1 bis 3 Halogenatomen substituiertes Phenyl wie 4-Chlorophenyl, 2,4-

Dichlorophenyl, 2,4,6-Trichlorophenyl, 4-Bromophenyl und 2,4-Dibromophenyl; mit 1 bis 3 Q-GrAlkoxygruppen substituiertes Phenyl wie 4-Methoxyphenyl, 2,4-Dimethoxyphenyl und 3,4,5-Trimethoxyphenyl; mit 1 bis 3 Nitrogruppen substituiertes 5 Phenyl wie 4-Nitrophenyl und 2,4-Dinitrophenyl; usw.

Die in den Formeln I und VI durch R4 dargestellten Gruppen sind Wasserstoff, Acyl, Silyl, von anorganischer oder organischer Säure abgeleitetes Sulfonyl oder Phosphonyl, und gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest. Von diesen Gruppen 10 wird der gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffrest bevorzugt. Beispiele des gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrests sind die Gruppen

15

20

25

COOR

COOR

and COOR

worin R6 Wasserstoff oder eine Carboxy-Schutzgruppe bedeutet. Der breite Bereich von Carboxy-Schutzgruppen, wie von Theodora W. Greene im Kapitel 5 von «Protective Groups in Organic 30 Synthesis» veröffentlicht, ist in der Erfindung verwendbar. Typische Beispiele dieser Gruppen sind Phenyl, Ci-C4-Alkyl gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, beispielsweise C1-C4-Alkoxy, Halogen, Methylendioxy, Q-Gt-Alkyl oder Nitro auf dem Phenylring wie Benzyl, p-Methoxybenzyl, Trimethoxybenzyl, Tri-35 methoxydichlorobenzyl, Piperonyl, Diphenylmethyl, bis(p-Methoxyphenyl)methyl, Ditolylmethyl, Phenyl-p-methoxyphe-nylmethyl, alpha-p-Methoxyphenylmethyl, Trityl, alpha-Diphe-nyläthyl, p-Nitrobenzyl, o-Nitrobenzylund o-p-Dinitrobenzyl; Ci-CrAlkyl, gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten, die aus 40 der von Halogen, mit 1 bis 3 Ci-C4-Alkoxygruppen substituiertem Phenyl, Benzoyl, mit 1 bis 3 Halogenatomen auf dem Phenylring substituiertem Benzoyl, Ci-C4-Alkoxy, mit 1 bis 3 Q-Q-Alkoxygruppen substituiertem Q-Q- Alkoxy, Benzyloxy, Q-Gt-Alkanoylund Q-Q-Alkoxycarbonyl, wie tert-Butyl, 45 Trichloroäthyl, alpha-p-Methoxyphenyl-beta-trichloroäthyl, Phenacyl, p-Bromophenacyl, Methoxymethyl, Isopropoxyme-thyl, Methoxyäthoxymethyl, Benzyloxymethyl und 1-Methoxy-carbonyl-2-oxopropyl gebildeten Gruppen ausgewählt sind; Cumyl; Fluorenyl; usw. Z1 und Z2 sind gleich oder verschieden 50 und jedes bedeutet Halogen, eine Schwefel enthaltende Gruppe, eine Sauerstoff enthaltende Gruppe oder eine Stickstoff enthaltende Gruppe oder ähnliches. Beispiele der von Z1 und Z2 dargestellten Substituenten sind Halogene wie Brom, Chlor und Fluor; Schwefel enthaltende Gruppen, beispielsweise C1-C4-55 Alkylthio wie Methylthio und Äthylthio, gegebenenfalls mit 1 bis 5 Nitrogruppen oder Halogenatomen auf dem Phenylring substituiertes Phenylthio wie Phenylthio, p-Nitrophenylthio und Pen-tachlorophenylthio, 2-Pyridylthio, 2-Benzothiazolylthio, 1,3,4-Thiadiazol-5-ylthio, 2-substituiertes l,3,4-Thiadiazol-5-ylthio, 60 l,2,3,4-Tetrazol-5-ylthio, 1-substituiertes l,2,3,4-Tetrazol-5-ylthio, o-Äthyldithiocarbamat, N,N-Diäthyldithiocarbamat, Phenylsulfonyl und p-Methylphenylsulfonyl; Sauerstoff enthaltende Gruppen, beispielsweise Hydroxy, Q-Q- Alkoxy wie Methoxy und Äthoxy, Q-Q-Acyloxy wie Äcetoxy, Benzoyloxy, 65 Nitrosoxy, Nitriloxy, Diphenylmethyloxy, Methansulfonat, N-Morphonyl und Diphenylmethyloxy; Stickstoff enthaltende Gruppen, beispielsweise Di(Ci-C4-Alkyl)amino wie Dimethyl-amino, und Piperidin-l-yl; usw.

661503

Beispiele des in der Formel VII durch R9 dargestellten substituierten oder unsubstituierten nitro-enthaltenden aromatischen heterocyclischen Rests sind solche, die gegebenenfalls 1 bis 3 Substituenten aufweisen, beispielsweise mit Ci-C4-Alkyl, Phenyl, Q-Cr Alkoxy, Nitro oder Halogen, wieThiazol-2-yl, 4- 5 MethyIthiazol-2-yl, 5-Methylthiazol-2-yl, 4-Phenylthiazol-2-yl, 5-Phenylthiazol-2-yl, Thiadiazol-2-yl, 5-Methylthiadiazol-2-yl, 5-Phenylthiadiazol-2-yl, 5-Methoxycarbonylthiadiazol-2-yl, Ben-zothiazol-2-yl, 4-Methylbenzothiazol-2-yl, 6-Methylbenzothia-zol-2-yl, 5-Methoxybenzothiazol-2-yl- 6-Nitrobenzothiazol-2-yl, 10 5-Chlorobenzothiazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl, 4-Methylbenzoxa-zol-2-yl, 6-Phenylbenzoxazol-2-yl, 5-Methoxybenzoxazol-2-yl, 5-Chlorobenzoxazol-2-yl, Benzimidazol-2-yl, 5-Methylbenzimida-zol-2-yl, 6-Chlorobenzimidazol-2-yl, Pyrimidin-2-yl,. 5-Methyl-pyrimidin-2-yl und 2-Pyridyl usw. 15

Die in der Erfindung als einer der Ausgangsstoffe verwendeten Dithioazetidinon-Verbindungen der Formel VI sind bekannt und können nach verschiedenen Verfahren synthetisiert werden. Die Penicillin verwendenden Syntheseverfahren sind beispielsweise in «Tetrahedron Letters (1973) 3001, in J. Amer. Chem. Soc. 86 (1964) 5307, in der japanischen geprüften Patentveröffentlichung (Kokoku) Nr. 14 665/1981, in den japanischen ungeprüften Patentveröffentlichungen (Kokai) Nr. 29 587/1982, 59 896/1982,183 793/1982 und 183 794/1982, und in «The Collection of Drafted Research Reports for the 9th International Convention onHeterocycle« (1983) 300 veröffentlicht worden. Die Verbindungen der Formel VI können auch durch eine Kombination von in diesen Publikationen beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Diese bekannten Verfahren werden beispielsweise im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt. 30

20

25

0

1 T

, R S, R —V

-N

p(och3)3

COOR

9

R SH

or R9SSR9

Chlorierung Substitution

SSR

R

N.

(/ "V

(VI)

\

9 9 r ssr

35

R5

r9ssr9/h3o+

h3ct

40

".tu r5 . N^S

^ r •—v

(1) Triäthylamin I I 45

(2) ElectroLytische ^—NH Oxidation 0

J-i

COOR

Im vorangehenden Reaktionsschema haben R1, R2, R4, R5, R6 und R9 die oben angegebene Bedeutung. 50

Die in der Erfindung verwendeten Dithioazetidinon-Verbindungen der Formel VI sind jedoch nicht auf diejenigen beschränkt, die durch diese Verfahren herstellbar sind. Ein umfassender Bereich von durch verschiedene Verfahren, insbesondere durch andere Verfahren als die vorangehenden herge- 55 stellten Dithioazetidinon-Verbindungen der Formel VI kann in der Erfindung als einer der Ausgangsstoffe verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel VII, insbesondere die anderen in der Erfindung verwendeten Ausgangsstoffe, sind auch bekannt. Im einzelnen können die Verbindungen der Formel VII 60 in Verbindungen der Formeln Vlla, Vllb und Vile wie nachstehend angegeben unterteilt werden.

R3S02H (Vlla)

R3S02CN (Vllb) «

R3S02SR9 (VTIC)

worin R3 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Verbindungen der Formel Vllb können beispielsweise nach dem in «Tetrahedron Letter» (1969) 3351 angegebenen Verfahren synthetisiert werden, oder sie sind im erfindungsge-mässen Reaktionssystem unter Verwendung des entsprechenden Sulfonylhalids und Alkalimetallcyanids herstellbar.

Die Verbindungen der Formel Vile können beispielsweise nach dem im US-Patent Nr. 3 786 063 veröffentlichten, in der nachstehenden Reaktionsgleichung angegebenen Verfahren, synthetisiert werden.

In der vorangehenden Gleichung haben R3 und R9 die oben angegebene Bedeutung.

Erfindungsgemäss wird die Dithioazetidinon-Verbindung der Formel VI mit der Verbindung der Formel VII im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt. Beispiele des in der Erfindung verwendbaren Lösungsmittels sind nicht besonders beschränkt, solange das Lösungsmittel fähig ist, die Verbindung der Formel VI und die Verbindung der Formel VII zu lösen. Da diese Verbindungen in der Erfindung nicht vollständig gelöst zu werden brauchen, sind sogar Lösungsmittel verwendbar, die sie nur teilweise lösen können. Verwendbare Lösungsmittel umfassen organische Lösungsmittel einzeln oder in Verbindung mit Wasser. Beispiele von geeigneten organischen Lösungsmitteln sind Ketone wie Aceton, Methyläthylketon, Diäthylketon und Methylisobutylketon; Ester wie Methylformiat, Äthylformiat, Propylformiat, Methylacetat, Äthylacetat, Propylacetat, Methylpropionat und Äthylpropionat; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und Xylol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichloromethan, Dibromomethan, Chloroform, Bromoform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloroäthan, Dibromo-äthan und Trichloroäthan, Äther wie Diäthyläther, Dipropyl-äther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan ; Nitroalkane wie Nitromethan, Nitroäthan und Nitropropan; Nitrile wie Ace-tonitril, Propionitril, Butyronitril und Valeronitril; Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol und Butanol; usw. Diese organischen Lösungsmittel können einzeln oder mindestens zu zweit in Mischung verwendet werden. Die Menge Lösungsmittel beträgt im allgemeinen etwa 1 bis etwa 400 Mal, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 100 Mal, und in noch mehr bevorzugter Weise etwa 1 bis etwa 50 Mal das Gewicht der Verbindung der Formel VI.

Die Proportionen der in der Erfindung verwendeten Verbin-dungen der Formeln VI und VII sind nicht besonders beschränkt und können auf geeignete Weise über einen breiten Bereich festgelegt werden. Im allgemeinen werden etwa 1 bis etwa 5 Mol der Verbindung der Formel VII pro Mol der Verbindung der Formel VI verwendet. Es ist angemessen, als Verbindung der Formel VII etwa 1 bis etwa 2 Mol und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 1,5 Mol der Verbindung der Formel Vlla, etwa 1 bis etwa 2 Mol der Verbindung der Formel Vllb oder etwa 1 bis etwa 1,2 Mol der Verbindung der Formel Vile jeweils pro Mol der Verbindung der Formel VI zu verwenden.

Die erfindungsgemässe Reaktion kann im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 °C bis zur Refluxier-Temperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden. Die bevorzugte Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis etwa 50 °C bei Verwendung der Verbindung der Formel Vlla, von etwa 20 °C bis zur Refluxier-Temperatur bei Verwendung der Verbindung der Formel Vllb und von 0 bis etwa 80 °C, vorzugsweise von 10 bis etwa 40 °C bei Verwendung der Verbindung der Formel Vile als Verbindung der Formel VII. Die erfindungsgemässe Reaktionsdauer variiert in Abhängigkeit von der Reaktionstemperatur, von der Art der Verbindungen der Formeln VI und VII und von anderen Bedingungen, liegt aber im allgemeinen im Bereich von etwa 0,1 bis etwa 15 Stunden.

Wenn die Verbindung der Formel Vlla als Verbindung der Formel VII verwendet wird, braucht das Reaktionssystem keinen Katalysator zu enthalten. Wenn die Verbindung der Formel Vllb oder VIIc als Verbindung der Formel VII verwendet wird.

661 503

wird bevorzugt, in das Reaktionssystem mindestens eine Art von Katalysator einzugeben, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die von einer Sulfinsäure der Formel Vlla

R3S02H

(VTIa)

(worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat) oder einem Salz davon, einem Thiol der Formel VIII

R SH

(VIII)

(worin R9 die oben angegebene Bedeutung hat) oder einem Salz davon, und einer durch Umsetzung mit der Verbindung der Formel Vllb oder Vile zur Bildung von R3S02e (worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat) fähigen nucleophilen Verbindung gebildet ist. Die Gegenwart des vorstehend genannten Katalysators im Reaktionssystem führt zur Herstellung der gewünschten Verbindung der Formel I mit einer höheren Reinheit und mit höheren Ausbeuten.

Beispiele des in der Sulfinsäure der Formel VU durch R3 dargestellten substituierten oder unsubstituierten Phenyls sind dieselben wie in den vorangehenden Beispielen. Beispiele der wie vorangehend angegeben verwendeten Sulfinsäure der Formel Vlla sind Benzolsulfinsäure, Tolylsulfinsäure, Xylylsulfin-säure, 4-Chlorophenylsulfinsäure, 2,4-Dichlorophenylsulfin-säure, 2,4,6-Trichlorophenylsulfinsäure, 4-Bromophenylsulfin-säure, 2,4-Dibromophenylsulfinsäure, 4-Methoxyphenylsulfin-säure, 2,4-Dimethoxyphenylsulfinsäure, 3,4,5-Trimethoxyphe-nylsulfinsäure, 4-Nitrophenylsulfinsäure, 2,4-Dinitrophenylsul-finsäure usw. Beispiele des Salzes der wie vorangehend angegeben verwendeten Sulfinsäure der Formel Vlla sind Salze von Alkalimetallen wie Lithium, Natrium, Kalium und Rubidium, Salze von Erdalkalimetallen wieMagnesium, Calcium. Strontium und Barium, Ammoniümsalze wie Ammonium, Tetra(Ci-C4-Alkyl)ammonium, beispielsweise Tetramethylammonium, Tetraäthylammoniumund Trimethyläthylammonium, Pyridiniumsalz usw. Von diesen Salzen wird vorzugsweise ein Alkalimetallsalzverwendet. Bevorzugte Beispiele von Alkalimetallsalzen sind Natriumbenzolsulfinat, Kaliumbenzolsulfinat, Lithiumbenzolsulfinat, Rubidiumbenzolsulfinat, Natriumtolyl-sulfinat, Kaliumtolylsulfinat, Natriumxylylsulfinat, Natrium-4-chlorophenylsulfinat, Kalium-4-chlorophenylsulfinat, Natrium-2,4-dichlorophenylsulfinat,Natrium-2,4,6-trichlorophenylsulfi-nat, Natrium-4-bromophenylsulfinat, Natrium-2,4-dibromophe-nylsulfinat, Natrium-4-methoxyphenylsulfinat, Kalium-4-dibro-mophenylsulfinat, Natrium-4-methoxyphenylsulfinat, Kalium-4-methoxyphenylsulfinat,Natrium-2,4-dimethoxyphenylsulfinat, Natrium-3,4,5-Trimethoxyphenylsulfinat,Natrium-4-nitrophe-nylsulfinat, Natrium-2,4-dinitrophenylsulfinat, Kalium-2,4-dini-trophenylsulfinat, usw.

Beispiele des im Thiol der Formel VIII durch R9 dargestellten substituierten oder unsubstituierten Stickstoff enthaltenden aromatischen heterocyclischen Rests sind dieselben wie in den vorangehenden Beispielen. Beispiele des verwendeten Thiols der Formel VIII sind 2-Thiazolthiol, 2-(4-Methyl)thiazolthiol, 2-(5-Methyl)thiazolthiol, 2-(4-Phenyl)thiazolthiol, 2-(5-Phenyl)-thiazolthiol, 2-Thiadiazolthiol, 2-(5-Methyl)thiadiazolthiol, 2-(5-Phenyl)thiadiazolthiol,2-(5-Methoxycarbonyl)thiadiazolthiol, 2-Benzothiazolthiol, 2-(4-Methyl)benzothiazolthiol, 2-(6-Methyl)benzothiazolthiol, 2-(5-Methoxy)benzothiazolthiol, 2-(4-Nitro)benzothiazolthiol, 2-(6-Nitro)benzothiazolthiol, 2-(5-Chloro)benzothiazolthiol, 2-Benzoxazolthiol, 2-(4-Methyl)ben-zoxazolthiol, 2-(6-Phenyl)-benzoxazolthiol, 2-(5-Methoxy)ben-zoxazolthiol, 2-(5-Chloro)benzoxazolthiol, 2-Benzimidazolthiol, 2-(6-Methyl)benzimidazolthiol,2-(6-Chloro)benzimidazolthiol, 2-Pyrimidinthiol, 2-(5-Methyl)pyrimidinthioI, 2-Pyridylthiol usw. Beispiele des Salzes des wie vorangehend angegeben verwendeten Thiols der Formel VIII sind Salze von Alkalimetallen wie Lithium, Natrium, Kalium und Rubidium, Salze von Erdalkalimetallen wie Magnesium, Calcium, Strontium und Barium, Ammoniumsalze wie Ammonium, Tetra(C1-C4-Alkyl)ammo-nium, beispielsweise Tetramethylammonium, Tetraäthylammo-5 nium und Trimethyläthylammonium, Pyridiniumsalze usw. Von diesen Salzen wird vorzugsweise ein Alkalimetallsalz verwendet. Bevorzugte Beispiele von Alkalimetallsalzen sindNatrium-2-thiazolthiolat, Natrium-2-(4-methyl)thiazolthiolat, Natrium-2-(5-methyI)thiazolthiolat,Natrium-2-(4-phenyl)thiazolthiolat, io Natrium-2-(5-phenyl)thiazolthiolat, Natrium-2-thiadiazolthio-lat, Natrium-2-(5-methyl)thiadiazolthiolat, Natrium-2-(5-phe-nyl)thiadiazolthiolat,Natrium-2-(5-methoxycarbonyl)thiadia-zolthiolat, Natrium-2-benzothiazolthiolat, Natrium-2-(6-me-thyl)benzothiazolthiolat,Natrium-2-(5-methoxy)benzothiazol-15 thiolat, Natrium-2-(4-nitro)-benzothiazolthiolat, Natrium-2-(6-nitro)benzothiazolthiolat,Natrium-2-(5-chloro-benzothiazol-thiolat, Natrium-2-benzoxazolthiolat, Natrium-2-(4-methyl)ben-zoxazolthiolat,Natrium-2-(6-phenyl)benzoxazolthiolat, Natrium-2-(5-methoxy)benzoxazolthiolat,Natrium-2-(5-chlo-20 ro)benzoxazolthiolat, Natrium-2-benzimidazolthiolat, Natrium-2-(6-methyl)benzimidazolthiolat,Natrium-2-(6-chloro)benzimi-dazolthiolat, Natrium-2-pyrimidinthiolat, Natrium-2-(5-me-thyl)pyrimidinthiolat, Natrium-2-pyridylthiolat, Kalium-2-ben-zothiazolthiolat,Kalium-2-(4-methyl)benzothiazolthiolat, 25 Kalium-2-(6-methyl)benzothiazolthiolat, Kalium-2-(6-nitro-)benzothiazolthiolat,Kalium-2-(5-methoxy)benzothiazolthiolat, Kalium-2-(5-methyl)benzothiazolthiolat,Lithium-2-benzothia-zolthiolat, Rubidium-2-benzothiazolthiolat usw.

Beispiele von verwendbaren nukleophilen Verbindungen 30 sind Wasser; Alkalimetallhydroxide wie Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid; Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopro-panol, Butanol und anorganische oder organische Salze davon; Phenole wie Phenol, Cresol, p-Methoxyphenol, p-Nitrophenol 35 und anorganische oder organische Salze davon; andere Thiole als die Verbindungen der Formel VII wie Methanthiol, Äthanthiol, Propanthiol, Thiophenol, Thiocresol, p-Nitrothiophenolund anorganische oder organische Salze davon; andre Sulfinsäuren als die Verbindungen der Formel Vlla wie Methansulfinsäure, 40 Äthansulfinsäure, Propansulfinsäure und anorganische oder organische Salze davon; Carbonsäuren wie Essigsäure, Propionsäure und anorganische oder organische Salze davon; usw. Wenn ein Alkohol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen als Lösungsmittel verwendet wird, ist kein Katalysator erforderlich, weil der Alko-45 hol als nukleophile Komponente wirkt.

Die erfindungsgemässe Reaktion und das den genannten Katalysator enthaltende Reaktionssystem werden in der nachfolgenden Reaktionsgleichung dargestellt.

50 1 9

, r ssr rH-Y

2 r1 ss02r3

55

60

65

(vi)

r3s02® r9s°

'^~NV

(I)

r9ssr9 (x)

rjs02cn (Vllb)

3 9 r sojsr

(Vile)

In der vorangehend dargestellten Reaktionsgleichung haben R1, R2, R3, R4 und R9 die oben angegebene Bedeutung.

661503

10

15

25

Wenn mindestens ein Molekül von R3S02e oder R9Se im Reaktionssystem vorhanden ist, kann die dargestellte katalyti-sche Reaktion zwischen der Verbindung der Formel VI und der Verbindung der Formel Vllb oder Vile stattfinden, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben.

Insbesondere, wenn eineSulfinsäure der Formel VIlaoder ein Salz davon als Katalysator verwendet wird, wird die Sulfinsäure der Formel Vlla oder das Salz davon mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt, um eine Verbindung der Formel I und ein Thiol der Formel VIII oder ein Salz davon zu ergeben. Das so erhaltene Thiol der Formel VIII oder das Salz davon wird mit einer Verbindung der Formel Vllb oder Vile umgesetzt, um eine Verbindung der Formel IX bzw. X zu ergeben und die Sulfinsäure der Formel Vlla oder das Salz davon zu regenerieren. Die Verbindung der Formel IX oder X wird wegen ihrer niederen Löslichkeit in Form von Kristallen gefällt. Die regenerierte Sulfinsäure der Formel Vlla oder das Salz davon "werden mit einer Verbindung der Formel VI umgesetzt.

Wenn ein Thiol der Formel VIII oder ein Salz davon als Katalysator verwendet wird, wird das Thiol der Formel VIII oder 2o das Salz davon mit einer Verbindung der Formel Vllb oder Vile umgesetzt, um eine Sulfinsäure der Formel Vlla oder ein Salz davon und eine Verbindung der Formel IX oder X zu ergeben. Die so erhaltene Verbindung der Formel IC oder X, die eine niedere Löslichkeit hat, schlägt sich als Kristalle nieder. Die Sulfinsäure der Formel Vlla oder das Salz davon wird mit einer Verbindung der Formel VIumgesetzt, um eine Verbindung der Formel I zu ergeben und das Thiol der Formel VIII oder das Salz davon zu regenerieren.

Wenn eine Sulfinsäure der Formel Vlla oder ein Salz davon zusammen mit einem Thiol der Formel VIII verwendet wird,

finden die vorangehend geschilderten Reaktionen gleichzeitig statt.

Wenn die vorstehend erwähnte nukleophile Verbindung als Katalysator verwendet wird, findet die Reaktion auf gleiche Weise statt wie bei Verwendung von Sulfinsäure der Formel Vlla oder einem Salz davon als Katalysator.

Die Reaktion kann zwar in einem System stattfinden, das ein Molekül des Katalysators enthält, es wird jedoch im allgemeinen etwa 0,0001 bis etwa 0,1 Mol und vorzugsweise etwa 0,001 bis 0,5 Mol des Katalysators pro Mol der Verbindung der Formel VI eingesetzt.

Nach vollständigem Ablauf der Reaktion kann die erfindungsgemässe Azetidinon-Verbindung von der Reaktionsmischung durch übliche Verfahren wie Filtration, Zentrifugation, Destillation, Extraktion usw. abgeschieden werden. Die so erhaltene Azetidinon-Verbindung der Formel I ist im wesentlichen rein, aber sie kann leicht durch Rekristallisation, Säulenchromatographie oder ähnliche Mittel gereinigt werden, wenn eine weitere Reinigung erforderlich ist.

Erfindungsgemäss kann eine gewünschte Verbindung der Formel I mit hoher Reinheit und hoher Ausbeute durch Ausführen eines einfachen Verfahrens hergestellt werden, ohne dass teure oder schädliche Schwermetallsalze von Sulfinsäure erforderlich seien. Das erfindungsgemässe Verfahren hat noch den folgenden zusätzlichen Vorteil: Wenn eine Verbindung der Formel VIIc als Verbindung der Formel VII verwendet wird,

wird eine Verbindung der Formel X als Nebenprodukt gebildet. Die hochreine Verbindung der Formel X kann aber durch einfache Filtration mit hoher Ausbeute gewonnen werden, und die gewonnene Verbindung der Formel X steht zur Verfügung als Ausgangsprodukt für die Synthese einer Verbindung der Formel VIIc, die als Ausgangsprodukt in der vorliegenden Erfindung verwendet wird.

Die vorliegende Erfindung wird im nachstehenden mit Bezug 65 auf die angegebenen Beispiele näher beschrieben, wobei die vorliegende Erfindung in keiner Weise auf die Beispiele beschränkt ist.

Im nachstehenden wird die Bezeichnung «Ph» für «Phenyl» verwendet.

Beispiel I

O

PhCH^CNH

-ss<0

O

!—;V

PhSO^H

COOCHz-^\-OCH2

PhCHzCNH

y s h

C00CH2jQ^-0CH2

30

35

40

In 10 ml Aceton wurden 1,0 g p-Methoxybenzyl-2-[3-phenyl-acetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat gelöst. Der Lösung wurden 0,28 g Benzolsul-finsäure zugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur während 4 h umgesetzt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck wegdestilliert, und der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wasp-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonyl-thio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 97% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Tabelle 5 zeigt die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung an.

45

50

55

Beispiel 2

p-Methoxybenzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazo-lyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung der nachstehend in Tabelle 1 angegebenen Lösungsmitteln umgesetzt, womit p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-buteonat mit den nachstehend in Tabelle 1 angegebenen Ausbeuten erhalten wurde. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

60

Tabelle 1

Lösungsmittel

Ausbeute (%)

Acetonitril-Wasser (20:1)

95

Acetonitril

93

Tetrahydrofuran

98

Dioxan

90

661 503

Beispiel 3

PhCH-fNH

—N

C00CB2~Q-0CE3

PkSO^H

Benzol wurde unter vermindertem Druck wegdestilliert, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat ergab. Die so erhaltene Verbindung wurde durch Rekristallisation aus Benzol gereinigt 5 (Ausbeute 97%). Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

10

0 11

PhCH^CNH

\ ^SSO^Ph

I _

COOCH^-^-OCff-

ar

15

20

In 100 ml Aceton wurden 10 g p-Methoxybenzyl-2-[3-phenyl-acetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat gelöst. Der Lösung wurden 2,8 g Benzolsul-finsäure zugegeben, und die Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur während 4 h umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit 0,91 g einer 30%igen wässrigen Lösung von Wasserstoffperoxid gemischt, und die resultierende Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur während 1 h umgesetzt. Das gefällte 2-Benzothiazolyldisulfid wurde ausgefiltert und das Aceton unter vermindertem Druck wegdestilliert. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst und die Lösung nacheinander mit einer wässrigen Na2S203-Lösung und mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das

Beispiel 4

RL

RZ

SSR'

0

•iV\

■RH.

i?1

i?2

25 R3S0^H_

-N.

O

sso2r-

•.Rli.

Die nachstehend in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen 30 wurden nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 1 erhalten. Die Daten des NMR-Spektrums dieser Verbindungen waren identisch mit denjenigen der bereits erwähnten Verbindungen. Die nachstehende Tabelle 5 zeigt die Daten des NMR-Spektrums dieser Verbindungen an.

Tabelle 2

R1 R2 R9 R4 R3 Yield (%)

o

cru

H PhOCH2CNH- COOCH^Ph Ph 90

O

H PhOCH2CNH-

' ~irCH3

N-N

O

H PhCH2CNH-

<o o

H PhOCTLCNH-

-C

S

ch.

ClU

COOCHzPh

Ph

92

ch2 cu2

COOCF!,

<•%£>

98

Ì

C1K

x:

CH.,

C.OOCH -fC 0CH2

Ph

91

9

Tabelle 2 (Fortsetzung)

661503

R1 R2 R9 R4 R3 Yield (%)

O «"a

Cff

XJ

c//3

H PhOCH2CNH- Ph 94

cooch2JQ^~OCH,

CH.

Cll 2

C00CH2P/I

Ph

90

CfL

"IL

Cß OCH,

COOCHz-fjyoClI^

C ê ocn3

Ph

94

0

H PhOCH2CNH-

o

H PhOCH2CNH-

CIT,

N-

CIL

K

Cll,

coocn2co-^~

Ph

91

ßr

CH.

z

Cff,

COO

Ph

90

O

H PhOCH2CNH-

s-K^cil o

H PhOCH2CNH-

«

O

H PhCH2CNH-

<o

Ph

92

Cll2

?

cooch2-Q^noz

H PhCH2CNH- COOCH*-f\-NO, Ph 98

CIL

CO OCH-,

•P

JVO-

Ph

90

' CH.

K

Cll coocu-coci!„

co2c//3

Ph

95

O

H PhCH2CNH-

-f

N-

O

H PhOCH2CNH-

661 503

10

Tabelle 2 (Fortsetzung)

R1 R2 R9 R4 R3 Yield (%)

o ch2

H PhCH2CNH- 90

C00Cff3 x—7

CHZ

cn2 coocu,

"0*O

91

Ctf,

COOCH^Ph

^-Qr

92

O

H PhCH2CNH-

-f

W-

o

H PhCH2CNH-

-<?

N-

O

H PhCH2CNH- CHòO-f~\- 91

SV COOCJI^Ph W

O f"2

CH30 PhCH2CNH- Lc^-Q^O, Ph 94

O P=

c//3

CH3O PhCH2CNH- -^j) C00CHz~^y~N03 Ph 94

THT

° - -a/3

H PhCH2CNH- COOCIl ^jQf-OCIi^ Ph 92

O c//3

H PhCH2CNH- y^C//3 CH2-{^h 93

S COOCII^CC o.,

O c//3

H PhCH2CNH- -^1^1 T^C//3 Cfl30-^~\- %

s-V cooc//accg3 w

11

661503

O II

PhCH2CNH

Beispiel 5

sK3Q

PhS02CN

cooch2-

<y

OCHs

PhCH2CNH

n

SS02Ph co-sct

C00CH2

-a

Beispiel 8

In 5 ml Acetonitril wurden 542 mg p-Methoxybenzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 176 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. 5 Der Lösung wurden 0,25 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmung auf 67 °C während 1,5 h umgesetzt. Das Acetonitril wurde unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand in 10 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem 10. Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenyla-cetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 93% ergab. Die Daten des 15 NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

OCH 3

In 5 ml Aceton wurden 560 mg p-Methoxybenzyl-2-[3-pheny-lacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 302 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 0,5 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmung während 1,5 h umgesetzt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand in 10 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wasp-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzosulfonyl-thio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 95% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

20

25

30

35

Beispiel 6

In 5 ml Äthylacetat wurden 529 mg p-Methoxybenzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 157 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 0,5 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmung auf 80 °C während 1 h umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie greinigt, was p-Meth-oxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzosulfonylthio-2-azetidi-non-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 88% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denj enigen der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 7

In 5 ml Chloroform wurden 478 mg p-Methoxybenzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 155 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 0,25 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmung und Refluxieren von Chloroform während 1,5 h umgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylaceta-mido-4-benzosulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-bute-noat mit einer Ausbeute von 89% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

40

45

Beispiel 9

In 3 ml Aceton wurden 290 g p-Methoxybenzyl-2-[3-phenyl-acetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 94 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg N atriumbenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Das Aceton wurde unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-

2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 96% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 10

In 3,5 ml Aceton wurden 345 mg p-Methoxybenzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-

3-methyl-3-butenoat und 112 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 5 mg Benzolsulfinsäure zugegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmung und Refluxieren von Aceton während 8 h umgesetzt. Das Aceton wurde unter verminderten, Druck wegdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Chroma-tographie gereinigt, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacet-amido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-bute-noat mit einer Ausbeute von 86% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 11

In 3,5 ml Äthylacetat wurden 343 mg p-Methoxybenzyl-2-[3-50 phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 111 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 5 mg 2-Mercaptobenzothiazol zugegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmung und Refluxieren von Äthylacetat während 8 h umgesetzt. Das Äthylacetat wurde 55 unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, was p-Methoxy-benzyl-2-(3-phenyIacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidi-non-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 80% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Vergo bindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 12

In 4 ml Tetrahydrofuran wurden 400 mg p-Methoxybenzyl-2-65 [3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 130 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumhydroxid zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h

661 503

12

umgesetzt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand in 10 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoatmit einer Ausbeute von 91% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 13

In 4,5 ml Tetrahydrofuran wurden 453 mg p-Methoxybenzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoatund 147 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 20 jxl einer 28%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 50 min umgesetzt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand in 10 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, wasp-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonyl-thio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 93% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 14

In 3 ml Tetrahydrofuran wurden 290 mg p-Methoxybenzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 94 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 ml Natriumsalz von 2-Mercaptobenzothia-zol zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 91% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 15

In 3 ml Tetrahydrofuran wurden 316 mg p-Methoxybenzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 102 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 ml Anilinsalz von 2-Mercaptoben-zothiazol zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 10 h umgesetzt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenyIacetamido-4-benzoIsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 85 ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 16

In einer Lösungsmittelmischung aus 1,5 ml Äthylacetat und 1,5 ml Methanol wurden 316 mg p-Methoxybenzyl-2-[3-phenyl-acetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 102 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Die Mischung wurde unter Erwärmung und Refluxieren des Lösungsmittels während 2 humgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck wegdestilliert und der Rückstand durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, was p-Meth-

oxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azeti-dinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 82% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 1 5 erhaltenen Verbindung.

PhOCH2CNH

Beispiel 17 ,.n^^och3

10

15

20

25

\ /

II

Jr- N

/NW^

Ph SO 2 CN

COOCH2Ph

O II

PhOCH2CNH \

,SS02'Ph ch3o

Ì0O--

COOCH2Ph

In 2,5 ml Aceton wurden 250 mg Benzyl-2-[3-phenoxyacet-amido-4-(5-methoxybenzothiazol-2-yldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 79 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umge-30 setzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was Benzyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsul-fonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von93% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denj enigen der 35 gewünschten Verbindung. Die nachfolgende Tabelle 5 zeigt die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung an.

40

O II

PhOCH2CNH /SS

45

Beispiel 18 s ch3

IT

K-N

+ PhS02CN >

50

O II

PhOCH2CNH

ÒOOCH2 Ph

SS02Ph

# N

55

+ CHS-f y

SCN

n —n

C02CH2Ph

In 2,5 ml Aceton wurden 255 mg Benzyl-2-[3-phenoxyacet-amido-4-(5-methylthiadiazol-2-yldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-60 methyl-3-butenoat und 90 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was Benzyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-65 2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 85 % ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 17 erhaltenen Verbindung.

13

661503

Beispiel 19

PhCHîCNH ss —Û T|

"> / ^ ipç.

I + CH3H^>-S02CN /?— Nv

O

II

PhOCH2CNH \

Beispiel 21

+PhS02CN

cooch3

0

II

PhCH2CNH \

rf

J-

s°2<Q)-ch3

10

O

II

phoch2cnh

COOCH2-^^-OCHJ

/SS02Ph

+

OC.>-

SCN

ocv

SCN

COOCH3

In 5 ml Aceton wurden 280 mg Methyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-bute-noat und 203 mg p-Toluolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumtoluolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was Methyl-2-(3-phenylacetamido-4-(p-toluolsulfonyl-thio)-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 96% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die nachfolgende Tabelle 5 zeigt die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung an.

cooch2-<^j)-och3

15 In 3,5 ml Aceton wurden 340 mg p-Methoxybenzyl-2-[3-phenoxyacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 107 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h 20 umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoatmit einer Ausbeute von 90% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung, die in der Tabelle 5 angezeigt 25 werden, waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung.

30

0

II

PhOCH2CNH X

Beispiel 22

no2

Beispiel 20

35

0

0

11

PhOCH2CNH V_

COOCH2Ph

O II

PhOCH2CNH

f

SSO2PI1

SS-^

1—N-

+ PhS02CN

NO 2

SCN

40

cooch2 Ph

+ PhS02CN

COOCH2

och 3 och3

och3

o

II

PhOCH2CNH

.SS02Ph

+

OC^SCN

OCH 3

cooch2—<f och 3

och3

In 3,5 ml Aceton wurden 362 mg Benzyl-2-[3-phenoxyacet-amido-4-(6-nitrobenzothiazol-2-yldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoatund 112 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben, und die 45 Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was Benzyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 81 % ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen 50 Verbindung waren identisch mit denjenigen im Beispiel 17 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 23

O 11

55 PhOCH2CNH

CH3

SS^

In 2,5 ml Aceton wurden 210 mg 3,4,5-Trimethoxybenzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 61 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was 3,4,5-Trimethoxybenzyl-2-(3-phenylacet-amido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-bute-noat mit einer Ausbeute von 95% ergab. DieDaten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Tabelle 5 zeigt die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung an.

PhS02CN

Ci och3

60

O ii

P hOCH 2CNH V

65

COOCH 2 0CH 3

C£ OCH3 SS02Ph

Cf OCH3

,-£J\-OCH3 c/oCHs

CH 3

SCN

l;5>-l-S

COOCH

661503

14

In 3 ml Aceton wurden 268 mg 3,4,5-Trimethoxy-2,6-dichlo-robenzyl-2-[3-phenoxyacetamido-4-(4-methylbenzothiazol-2-yldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 69 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumben-zolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was 3,4,5-Trimethoxy-2,6-dichlorobenzyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 85% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Tabelle 5 zeigt die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung an.

ben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was Methoxyäthoxymethyl-2-(3-phenoxyacet-amido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-bute-; noat mit einer Ausbeute von 78% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung, die nachfolgend in Tabelle 5 angezeigt werden, waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung.

10

PhOCH2CNH"

SS

Beispiel 24

Beispiel 26

<10

15

PhOCH2CNH

+ PhS02CN

O

cooch2o

O II

PhOCH2CNH SS02Ph

CH3

~Q-

+ PhS02CN

20

Br

O

ii

PhOCH2CNH

r

COOCHzOCH3

SS02Ph

25

O

N

+

■n.

SCN

f

COOCH2OCH3

JSC>

scn

CH3

C00CH2C—

In 4 ml Aceton wurden 412 mg p-Bromophenacyl-2-[3-phen-oxyacetamido-4-(6-methylbenzothiazol-2-yldithio)-2-azetidi-non-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 114 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was p-Bromophenacyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoatmit einer Ausbeute von 94% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denj enigen der gewünschten Verbindung. Die Tabelle 5 zeigt die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung an.

In 3 ml Aceton wurden 305 mg Methoxymethyl-2-[3-phen-oxyacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-30 methyl-3-butenoat und 109 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was Methoxymethyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsul-35 fonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 75% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung, die nachfolgend in Tabelle 5 angezeigt werden, waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung.

40

PhOCH2CNH \

<30

o h

PhOCH2CNH \_

Q

f

SS-

Beispiel 25

-00

45

+ PhS02CN

Beispiel 27

+ PhS02CN

50

c00ch20ch2ch2

och3

o

II

PhOCH2CNH

SS02Ph

PhOCH2CNH \

f

SS02Ph

-N

+ Q>

SCN

55

60

•SCN

COOCH2OCH2CH2 I

OCH3

In 3 ml Aceton wurden 294 mg Methoxyäthoxymethyl-2-[3-phenoxyacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 102 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugege-

In 4 ml Aceton wurden 372 mg 9-Fluorenyl-2-[3-phenoxyacet-amido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3rmethyl-3-butenoat und 110 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung 65 wurden 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was 9-Fluorenyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfo-

15

661503

nylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 85% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung, die nachfolgend in Tabelle 5 angezeigt werden, waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung.

0

Ii

Beispiel 28

PhCH2CNH SS-^lO

+ PhSOzCN"

COO-(

o

II

PhCH2CNH \_

rr

SS02Ph

N'

OCV SCN

coo-

In 3 ml Aceton wurden 289 mg 9-Fluorenyl-2-[3-phenylacet-amido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 87 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösimg wurden 3 mg Natriumbenzolsulfonat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was 9-Fluorenyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsuIfonyl-thio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 90% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung, die nachfolgend in Tabelle 5 angezeigt werden, waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung.

Beispiel 29 PhCH2CNH ss-/Nm

\ ( \ s-V

+ PhS02CN

->

COOCH 2-^-NO 2

O

II

PhCH2CNH /N

\ > s s

—

Beispiel 30

CO

PhS02CN

COOCH2H

10

-p

NO 2

O ii

PhCH2CNH

\ /SS02Ph

15

■ N

O

+CC!Vscn

COOCH2

N02

20

In 3 ml Aceton wurden 310 mg o-Nitrobenzyl-2-[3-phenyl-acetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 98 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der 25 Lösung wurden 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was o-Nitrobenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfo-nylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Aus-30 beute von 93% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung, die nachfolgend in Tabelle 5 angezeigt werden, waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung.

35

Beispiel 31

iophOCH2CNH

V,

SS"CQ

+ PhS02CN

45

COOCH—COCH 3 C02CH3

PhCH2CNH ^SSo2Ph

PhOCH2CNH

+

OcNsv »«

COOCH N°2

In 2,5 ml Aceton wurden250 mg p-Nitrobenzyl-2-[3-phenyl-acetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 79 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was p-Nitrobenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfo-nylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 94% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung, die nachfolgend in Tabelle 5 angezeigt werden, waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung.

50

55

.SS02Ph

+ 0:>SCN

coocj:h-coch3 co2ch3 ■

In 3,5 ml Aceton wurden 352 mg l-Methoxycarbonyl-2-oxopropyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 112 mg Benzolsulfo-60 nylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was l-Methoxycarbonyl-2-oxopro-pyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-65 yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 90% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung, die nachfolgend in Tabelle 5 angezeigt werden, waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung.

661503

16

Beispiel 32 PhCH2CNH SS^fN3Q)

•n

+ C.£-^>-s02CN >

O

O COOCH3

PhCH2CNH

\

sSS02-JQ-C£

io*. + Q>

SCN

COOCH3

O

ii

PhCH2CNH \_

r

SS

N

O

o ii

PhCH2CNH

COOCH3

r

SSO2-0-NO2

-N

OÔ-

SCN

COOCH3

In 2 ml Aceton wurden 203 mg Methyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-bute-noat und 101 mg p-Nitrobenzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natrium-p-nitrobenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung winde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was Methyl-2-(3-phenylacetamido-4-(p-nitro-benzolsulfonylthio)-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoatmit einer Ausbeute von 72% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung, die nachfolgend in Tabelle 5 angezeigt werden, waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung.

Beispiel 34

O

PhCH2CNH V

r

*00

O'

■N

Ó

ho 2 s02cn

COOCH3 O NO 2

PhCH2CNH

_^SSO;

O

• N\^"^ + COOCH3

scn

In 2,5 ml Aceton wurden 231 mg Methyl-2-[3-phenylacet-amido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 115 mg o-Nitrobenzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben, und die 5 Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche allgemeine Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was Methyl-2-(3-phenylacetamido-4-(o-nitro-benzolsulfonylthio)-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoatmit einer Ausbeute von 70% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums io der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

In 2 ml Aceton wurden 180 mg Methyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-bute-noatund85mgp-ChIorobenzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natrium-p-chlorobenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche Verfahren wie im Beispiel 9 durchgeführt, was Methyl-2-(3-phenylacetamido-4-(p-chloro-benzolsulfonylthio)-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoatmit einer Ausbeute von 86% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung, die nachfolgend in Tabelle 5 angezeigt werden, waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung.

Beispiel 33

15

O

PhCH2CNH

Beispiel 35

SS

<15

20

25

-N

+ no2-<^-so2cn >

COOCH2 Ph

O

PhCH2CNH

30

(f

"f

•ns

SSO 2-^3-NOj

+ CC!Vscn

+ N02-(2y>-S02CN—; >

COOCH2 Ph

In 3 ml Aceton wurden 308 mg Benzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-bute-35 noatund 115 mg p-Nitrobenzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 0,3 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmung und Refluxieren des Acetons während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche allgemeine Verfahren wie im Beispiel 5 durchgeführt, was Benzyl-2-(3-phenylacet-40 amido-4-p-nitrobenzolsulfonylthio)-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 77% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung, die nachfolgend in Tabelle 5 angezeigt werden, waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung.

45

O

PhCH2CNH \_

Beispiel 36

50

55

ss<JO

A— N

O

O ii

PhCH2CNH

+ CH30-^>-S02CN >

COOCH2Ph

->

SSO2-0hOCH3

-N

60

+ a>

SCN

COOCH2Ph

In 2 ml Aceton wurden 189 mg Benzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-bute-65noat und 115 mg p-Methoxybenzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 0,2 ml Wasser zugegeben, und die Mischung wurde unter Erwärmung und Refluxieren des Acetons während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche allgemeine Verfahren

17

661503

wie im Beispiel 5 durchgeführt, was Benzyl-2-(3-phenylacet-amido-4-p-methoxybenzolsulfonylthio)-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 93% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung, die nachfolgend in Tabelle 5 angezeigt werden, waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung.

0 OCH 3 II

PhCH2CNH-

Beispiel 37

yl]-3-methyl-3-butenoat und 95 mg Benzolsulfonylcyanid gelöst. Der Lösung wurden 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h umgesetzt. Danach wurde das gleiche allgemeine Verfahren wie im 5 Beispiel 9 durchgeführt, was p-Nitrobenzyl-2-(3-methoxy-3-phe-nylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 88 % ergab. Die D aten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung, die nachfolgend in Tabelle 5 angezeigt werden, waren identisch mit denjenigen io der gewünschten Verbindung.

+ PhS02CN

-N-

cooc h2-^-no2

PhCH2CNH-

O OCH 3

II

1

SS02Ph f-H-yk +

COOCH 2 -@-NO 2

SCN

Beispiele 38 bis 40 15 Es wurde das gleiche allgemeine Verfahren wie in Beispiel 5 durchgeführt und die in der nachstehenden Tabelle 3 angegebenen Verbindungen erhalten. Die Daten des NMR-Spektrums dieser Verbindungen werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

20

i?1 i?1

SSR p2 I sSSO^R*

R2-

In 3 ml Aceton wurden 315 mg p-Nitrobenzyl-2-[3-methoxy-3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-

-iV\

+ R3S0-,CN

25

R"

M

à—M,

Tabelle 3

Ex. No. R1 R2

R9

R4

R3

Yield (%)

O

38 H PhCH,CNH-

CH

coocn2cce2

ch2 ~<f\

94

o

39 H PhCH2CNH-

CH

C00CII2CCê2

CH30-V %

95

40

H

O

PhCH,CNH-

H

CH 3 -«%-

78

50

PhCHzCNH,

O II

PhCHpCNH

Beispiel 41

M

ss<'s

-o

PhSOzS-Ç

00

PhS02Na

COOCH-? °CH 3

SSO^Ph

+

N.

.Oc?

>5

COOCH-

•■O

OCH,

In 130 ml Aceton wurden 13,2 g p-Methoxybenzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 7,0 g 2-Benzothiazolylbenzolthiosulfo-55 nat gelöst. Der Lösung wurden 26 ml Wasser und danach 20 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h umgesetzt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde 60 in Benzol gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Benzol wurde wegdestilliert, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenyl-actamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat ergab. Die so erhaltene Verbindung wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, was p-Methoxybenzyl-2-65 (3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 93 % ergab .Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die

661 503

18

Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

O II

PhCHzCNH .N-

XL

Beispiel 42

Wss^s-^

PASOaS-C^ II

,N-

0

COOCH-

,-^-OCHz

QJ-sv«

PhCH->CNH

O

\ . SSOzPh

+

COOCH-

..^0CH3

.GH

O

PhCCH-CNH

Beispiel 43

,V^/OCff3

!H /"Tf '3

Y^SS^sU P/,S025^s]Qi

O PhSOzNa COOCHZPh

0CH3

0 II

PhOCHzCNH

\/SSOzPh u ■ +

0

CH-£)

XKK

COOCH-iP h

0 II

Beispiel 44

PhOCHzCNH

\ /5S_^ />-CH3 PhS0zS-({S-fr-CH3

I I N~N N-N

I

COOCHZPh

PhSOzNa

10

15

0 I!

PhOCHzCNH

\ SSOzPh . \

F I h +' fcff3^VsT

V 'V',V A

In 130 ml Aceton wurden 13,2 g p-Methoxybenzyl-2-[3-phenylacetamid-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 7,0 g 2-Benzothiazolylbenzolthiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 26 ml Wasser und danach 20 mg Natrium-2-benzothiazolylthiolat zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h umgesetzt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, wasp-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonyl-thio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 91 % ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.

COOCHzPh

In 5 ml Aceton wurden 500 mg Benzyl-2-[3-phenoxyacet-20 amido-4-(5-methylthiadiazol-2-yldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 251 mg 5-Methylthiadiazol-2-ylbenzol-thiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 1 ml Wasser und danach 5 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h umgesetzt. Die gefällten 25 Kristalle von 5-Methylthiadiazol-2-yldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, wasBenzyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-aze-tidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 89% 30 ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 43 erhaltenen Verbindung.

35

PhCH-,CNH

» " V

J—iVv

£0

Beispiel 45

'•O'

COOCH3

45 q

II

PhCHzCNH

50

\ ,SSOs-f%-CH3 .

JXa ♦ (ah

COOCff,

In 2,5 ml Aceton wuden 263 mg Benzyl-2-[3-phenoxyacet-amido-4-(5-methoxybenzothiazol-2-yldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 147 mg 5-Methoxybenzothiazol-2-ylbenzolthiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 0,5 ml Wasser und danach 2 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h umgesetzt. Die gefällten Kristalle von 5-Methoxybenzothiazol-2-yldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was Benzyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoatmit einer Ausbeute von 96% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

In 5 ml Aceton wurden 500 mg Methyl-2-[3-phenylacetamido-55 4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-bute-noat und 314 mg 2-Benzothiazolyl-p-toluolthiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 1 ml Wasser und danach 2 mg Natrium-p-toluolsulfinat zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h umgesetzt. Die gefällten Kristalle von 2-60 Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was Methyl-2-[3-phenylacetamido-4-(p-toluolsulfonylthio)-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 95 % ergab. Die 65 Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

19

661503

O II

PhCH-,CNH

Beispiel 46

'"Yy«-£0 p"s°*s<U"

o

<h-N.

COOCH-

PhSOzNa

O II

PhCHzCNH

\ ,SSOzPh

.K

.-O-'

<3H

COOCHz-(/ V 0CH3

In 5 ml Aceton wurden 500 mg p-Methoxybenzyl-2-[3-phenyl-acetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 260 mg 2-Benzothiazolylbenzolthiosulfo-nat gelöst. Der Lösung wurden 2 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 12 h umgesetzt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazo-lyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenyl-acetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoatmit einer Ausbeute von 90% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 47

Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 46 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Chloroform anstelle von Aceton als Lösungsmittel verwendet wurde, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 86% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 48

Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 46 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Benzol anstelle von Aceton als Lösungsmittel verwendet wurde, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacet-amido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-bute-noat mit einer Ausbeute von 82% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 49

Das gleiche Verfahren wie imBeispiel 46 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Acetonnitril anstelle von Aceton als Lösungsmittel verwendet wurde, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 91 % ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 50

Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 46 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Äthylacetat anstelle von Aceton als Lösungsmittel verwendet wurde, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyI-3-butenoat mit einer Ausbeute von 85 % ergab. Die

Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.

Beispiel 51

Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 46 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Nitromethan anstelle von Aceton als Lösungsmittel verwendet wurde, was p-Methoxybenzyl-2-(3-10 phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausnahme von 90% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.

15

Beispiel 52

Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 46 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Dioxan anstelle von Aceton als Lösungs-20 mittel verwendet wurde, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacet-amido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-bute-noat mit einer Ausbeute von 82% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.

25

Beispiel 53

Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 46 wurde wiederholt, 30 mit der Ausnahme, dass Tetrahydrofuran anstelle von Aceton als Lösungsmittel verwendet wurde, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 67% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren 35 identisch mit denjenigen der im Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.

4o Beispiel 54

In ein 260-mg-Reaktionsgefäss wurden 500 mg p-Methoxy-benzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-aze-tidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat und 260 mg 2-Benzothiazolyl-benzolthiosulfonat eingegeben und danach 10 ml Isopropylalko-45 hol zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 12 h gerührt, wobei die Reagenzien in dieser Zeit nicht vollständig gelöst wurden und in Suspension verblieben .Die ungelösten Stoffe wurden ausgefiltert und mit 10 ml Aceton gewaschen. Die Waschflüssigkeit und das Filtrat wurden verei-50 nigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silicagel-Chromatographie gereinigt, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 95% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen 55 Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.

60 Beispiel 55

Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 54 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass Methanol anstelle von Isopropylalkohol als Lösungsmittel verwendet wurde, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-65 methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 92% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.

661 503

20

Beispiel 56

PhOCH^CNH

j—N

<30 raso=s-&0

' _/>CH, OC;

COOCHz-(^\- 0CH3

och3

N

s^SK

0

PkOCH-pCNH

\ ,SSOsPk

J— N .

+

OCH-, COOCH2 hOCH3

' OCH,

■N

sys

In 3 ml Aceton wurden 200 mg 3,4,5-Trimethoxybenzyl-2-[3-phenoxyacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat und 97 mg 2-Benzothiazolylbenzolthio-sulfonat gelöst. Der Lösung wurden 0,3 ml Wasser und danach 2 mg Kalium-2-benzothiazolylthiolat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was 3,4,5-Trimethoxybenzyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfo-nylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 92% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

Beispiel 57

PkOCH-yCNH

w5s<Q pks°^sJj j

COOCH-

^OCE,

O II

PhOCH^CNH

\ ,SS03Pk j-AT

PH

COOCHs0CH3

Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

O

PhOCH->CNH

Beispiel 58

Vr^DQ "**-£0

J— N°z >°s

0 T PhSO-Na 10 COOCH-pPh

0

PhOCH2CMH 15 f

0

\ sSSOzPk

COOCHZPh

+

' JD3-

NO-, ö

20 In 2,5 ml Aceton wurden 198 mg Benzyl-2-[3-phenoxyacet-amido-4-(6-nitrobenzothiazol-2-yldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 113 mg 6-Nitrobenzothiazol-2-ylbenzol-thiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 0,5 ml Wasser und danach 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben. Die Mischung 25 wurde bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 6-Nitrobenzothiazol-2-yldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, wasBenzyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsuIfonylthio-2-aze-30 tidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 79% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 43 erhaltenen Verbindung.

35

0

Beispiel 59

Cff,

PhOCHzCNH fif.

WSS^

40 I

O Y^- CJL och3

CH~

N.

PkSO^S-^

/T"a PkSOJXa

COOCHz -U V)-OCH3

In 10 ml Aceton wurden 1,0 gp-Methoxybenzyl-2-[3-phen-oxyacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 488 mg 2-Benzothiazolylbenzolthiosulfo-nat gelöst. Der Lösung wurden 2 ml Wasser und danach 5 mg Natrium-2-benzothiazolylthiolat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 96% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten

45

50

55

C£ 0CH3

O

II

PhOCH2CNH _

\ sSSOzPh

X-N^Jt^ C£ 0CH2

u | \ /

cooch3-^~\och3

et och3

CH-=

N

S 2

In 10 ml Aceton wurden 1,03 g3,4,5-Trimethoxy-2,6-dichlo-robenzyl-2-[3-phenoxyacetamido-4-(4-methylbenzothiazol-2-yldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 448 mg 4-60 Methylbenzothiazol-2-ylbenzolthiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 2 ml Wasser und danach 8 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 5 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 4-Methylbenzothiazol-2-yldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem 65 Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was 3,4,5-Trimethoxy-2,6-dichloro-benzyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidi-non-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 86%

21

661503

ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

0

II

PhOCHpCNH

Beispiel 60

unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was Methoxy-äthoxymethyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 83% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

Ctf,

. 10

PhSOzNa

0

Beispiel 62

COOCH-C Br

O II

PhOCH-,CNH

15

PhOCHzCNH

Yfss^sXj

•J-Af

0

PhSOpNa

\ , SSOzPh

+

COOCH->C "V V Br

■o

'XX>

CH-z ys

20

25

In 10 ml Aceton wurden 1,23 g p-Bromophenacyl-2-[3-phen-oxyacetamido-4-(6-methylbenzothiazol-2-yldithio)-2-azetidi-non-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 572 mg 6-Methylbenzothia-zol-2-ylbenzolthiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 2 ml Wasser und danach 3 mg Natriumbenzolsulfonat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 5 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 6-Methylbenzothiazol-2-yldisulfid wurden 30 ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was p-Bromophenacyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoatmit einer Ausbeute von 94% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

COOCH-.OCH,

PhOCHzCNH

\ sSS03Ph

O

:o>:

35

0 II

PhOCH-,CNH

Beispiel 61

N

PhSOzS-(/

40

45

COOCH20CH3

In 5 ml Aceton wurden 329 mg Methoxymethyl-2-[3-phenoxy-acetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 190 mg 2-Benzothiazolylbenzolthiosulfo-nat gelöst. Der Lösung wurden 1 ml Wasser und danach 3 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 4 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was Methoxyme-thyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 72% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

0 Beispiel 63

II

PhOCHzCNH ,<V_

PkSO^Na

COOCHzOCHzCHz !

0CH2

'H

wsn3Q

PhSOzS -<^1! ^

o II

PhOCHzCNH

tsSSOzPh

N-

PH

COOCHzOCHzCHz

OCH,

50

55

60

COO

PhSOzNa

O II

PhOCHzCNH

\_SSSOzPh

In 4 ml Aceton wurden 307 mg Methoxyäthoxymethyl-2-[3-phenoxyacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 164 mg 2-Benzothiazolylbenzolthio-sulfonat gelöst. Der Lösung wurden 0,8 ml Wasser und danach 1 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1,5 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat eoo

65

In 20 ml Aceton wurden 1,15g 9-Fluorenyl-2-[3-phenoxyacet-amido)-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 545 mg 2-Benzothiazolylbenzolthiosulfonat

661 503

22

gelöst. Der Lösung wurden 4 ml Wasser und danach 10 mg Natriumbenzolsulfinatzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 2 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was 9-Fluorenyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 93% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

0 II

PhCH^CNH

Beispiel 64

2V„

J—N^

PhSOsS

PtiSO^Na

0 II

PhCH-,CNH

\sSSOzPh

0

+

0^'

eoo c

O

In 5 ml Aceton wurden 500 mg p-Nitrobenzyl-2-[3-phenyI-acetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 254 mg 2-Benzothiazolylbenzolthiosulfo-nat gelöst. Der Lösung wurden 1 ml Wasser und danach 2 mg 5 Natriumbenzolsulfinatzugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was p-Nitro-10 benzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidi-non-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 91 % ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung wer-15 den in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

Beispiel 66

20

25

30

35

PhCH^CNH

O

ssJ?s U

N

PhSOzS <'

N.

COOCH,

PhS02Na

PhCH-,CNH

\ / SS03

<A

NO-Ph

+

N

s^

COOCH-

-P

NO-

In 100 ml Aceton wurden 7,16g 9-Fluorenyl-2-[3-phenylacet-amido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 3,86 g 2-Benzothiazolylbenzolthiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 20 ml Wasser und danach 10 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 1 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was 9-Fluorenyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoatmit einer Ausbeute von 89% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

In 5 ml Aceton wurden 500 mg o-Nitrobenzyl-2-[3-phenyl-acetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 254 mg 2-Benzothiazolylbenzolthiosulfo-nat gelöst. Der Lösung wurden 1 ml Wasser und danach 2 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben. Die Mischung wurde bei 40 Raumtemperatur während 3 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was o-Nitro-benzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidi-45 non-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 91% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

50

O II

PhCH->CNH

Beispiel 65

O II

Beispiel 67

N-

N-

PhSOzS-tg

55

PhOCHzCNH N

A-iV 0

N

PhSOsS

COOCHs-^^r-NOz

PhSOzNa

O II

PhCHzCNH

SSOzPh

N.

+

.OH

60

65

0 II

PhOCHzCNH

COOCH-C0CH3 I

COpCff,

0

\ , SSOzPh

J—

+

PhSOzNa

N \

*~V.

COOCHz x>-iV02

COOCH- C0CH3 I

C0zCH3

23

661 503

In 5 ml Aceton wurden 500 mg l-Methoxycarbonyl-2-oxopro-pyl-2-[3-phenoxyacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azeti-dinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 263 mg 2-Benzothiazolyl-benzolthiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 1 ml Wasser und danach 2 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was l-Methoxycarbonyl-2-oxopropyl-2-(3-phenoxyacetamido-4-benzolsulfonylthio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyI-3-butenoatmit einer Ausbeute von 87% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

Beispiel 68

0 II

PhCHzCNH

V-fss<û .J-w

COOCH

Q&SNa

0 II

PhCHzCNH

m /T\

\ ,SS0Z-1J\C£

+

N

>S

COOCH,

In 5 ml Aceton wurden 500 mg Methyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-bute-noat und 334 mg 2-Benzothiazolyl-p-nitrobenzolthiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 1 ml Wasser und danach 3 mg 5 Natrium-2-benzothiazolylthiolat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was io Methyl-2-[3-phenylacetamido-4-(p-nitrobenzolsulfonylthio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 58% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung 15 werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

_ Beispiel 70

O tNC>-

II j—K

20

25

30

PhCHzCNH

l

O

«-00

N

COOCH-*

Crso=s%30

o Ii

PhCHzCNH

NO-

\

■SSO-

N

y s

■AT

C00CH3

35

40

In 5 ml Aceton wurden 500 mg Methyl-2-[3-phenylacetamido-4-benzothiazolyldithio-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat und 334 mg 2-Benzothiazolyl-p-chlorobenzolthiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 1 ml Wasser und danach 3 mgNatrium-2-benzothiazolylthiolat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, wasMethyl-2-[3-phenylacetamido-4-p-chlorobenzolsulfonylthio)-2-azetidinon-l- 45 yl]-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von72% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt. 50

In 5 ml Aceton wurden 500 mg Methyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-bute-noat und 344 mg 2-Benzothiazolyl-o-nitrobenzolthiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 1 ml Wasser und danach 3 mg Natrium-2-benzothiazolylthiolat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was Methyl-2-[3-phenylacetamido-4-(o-nitrobenzolsulfonylthio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 75% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

Beispiel 69

0

II

PhCHzCNH

COOCH,

SNa 60

Beispiel 71

Ar „ 55 PhCHzCNH

w^iJö Vf

SS-/-Q .ATOa-@-SOaS^;jQ

COOCH^Ph a

N

V SiVa S'

PhCHzCNH

y ySSOA' \

COOCH,

O II

PHCHZCNH

-N \ 65

2°'V\ / SS02~\ W

U "

COOCHpPh

661 503

24

In 5 ml Aceton wurden 500 mg Benzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-bute-noat und 314 mg 2-Benzothiazolyl-p-nitrobenzolthiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 1 ml Wasser und danach 3 mg Natrium-2-benzothiazolylthiolat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was Benzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(p-nitrobenzolsulfonylthio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 70% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denj enigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

Beispiel 72

O

N-

PhCHsCNH SOzS

y-YS5-vO w o

COOCH^Ph

O II

+

COOCH-^P h

0 II

PhCHzCNH; 0CH3

l

0

N.

Beispiel 73

KJD

PhSOzNa

COOCHp

NO-

io O II

PhCHzCNH 0CH3

SSOzPh

15 O

+

ah

.-O-'

In 5 ml Aceton wurden 500 mg Benzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-bute- 35 noat und 300 mg 2-Benzothiazolyl-p-methoxybenzoIthiosulfonat gelöst. Der Lösung wurden 1 ml Wasser und danach 3 mg Natrium-2-benzothiazolylthiolat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Die gefällten Kristalle von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was Benzyl-2-[3-phenylacetamido-4-(p-methoxybenzolsulfonylthio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 88% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen 45 Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

coochs -y y- no2

In 3 ml Aceton wurden 200 mg p-Nitrobenzyl-2-[3-methoxy-20 3-phenylazetamido-4-(2-benzothiazolyldithio)-2-azetidinon-i-yl]-3-methyl-3-butenoat und 102 mg 2-Benzothiazolylbenzolthio-sulfonat gelöst. Der Lösung wurden 0,3 ml Wasser und danach 1 mg Natriumbenzolsulfinat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während 3 h gerührt. Die gefällten Kristalle 25 von 2-Benzothiazolyldisulfid wurden ausgefiltert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 41 behandelt, was p-Nitro-benzyl-2-[3-methoxy-3-phenylacetamido-4-(2-benzothiazolyldi-thio)-2-azetidinon-l-yl]-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute 30 von 90% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der gewünschten Verbindung. Die Daten des NMR-Spektrums der Verbindung werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

Beispiele 74 bis 76

Die in der nachfolgenden Tabelle 4 angegebenen Verbindungen wurden nach dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 41 40 hergestellt. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindungen werden in der nachfolgenden Tabelle 5 angezeigt.

Rx

RK

o

SSR-

y

R9SS02R3

•N>

\ R3S0^Va R* 2

' i?1 J—N*

O

sso3r2

\R'-

25

Tabelle 4

661 503

Ex. No. R1

R2

R9

R4

R3

Yield (%)

74 H

O

II

PhCH2CNH-

ch3 Y1*™ 3

COOCHzcc62

93

O

ch-

75 H PhCH2CNH (

n.

3

CH..

coocn2cce3

CV "O" 96

o

11 // \\

76 H PhCH2CNH- jf Z\ H C//, -/ V 75

Beispiel 77

25

Beispiel 78

Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 41 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 17 mg Benzolsulfinsäure anstelle von 20 mg Natriumbenzolsulfinat als Katalysator verwendet wurden, dasp-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benzolsulfonyl-thio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 87% ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.

Das gleiche Verfahren wie im Beispiel 41 wurde wiederholt, mit der Ausnahme, dass 20 mg Benzothiazolthiol anstelle von 20 mg Natriumbenzolsulfinat als Katalysator verwendet wurden, 30 was p-Methoxybenzyl-2-(3-phenylacetamido-4-benz61sulfonyl-thio-2-azetidinon-l-yl)-3-methyl-3-butenoat mit einer Ausbeute von 91 % ergab. Die Daten des NMR-Spektrums der so erhaltenen Verbindung waren identisch mit denjenigen der im Beispiel 41 erhaltenen Verbindung.

Tabelle 5

R

R1

z-J_^SS0zR3

R1

R2

R4

R3 NMR(CDC13, Ô, J=Hz)

O

cn2

H

1,71 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,45 (s, 1H), 4,69

II

T CH^ /—\

COOCHOCHz

(s, 1H), 4,72 (bs, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,06 (dd, 1H, J=4,0

H

PhCH2CNH-

Ph und6,5), 5,70 (d, 1H, J=4,0), 5,90 (d, 1H, J=6,5), 6,82

(d, 2H, J—7,0), 7,00-7,85 (m, 12H)

CHZ

OD

o

1,78 (s, 3H), 4,37 und4,42 (ABq, 2H, J=12,0), 4,55 (s,

II

1H), 4,79 (s, 1H), 4,82 (bs, 1H), 5,14 (s, 2H), 5,27 (dd,

H

PhOCH2CNH- ' „rr , COOCH2Ph

Ph

1H, J=4,0 und 7,0), 5,87 (d, 1H, J=4,0), 6,75-7,90 (m, 16H)

H

O

PhCH,CNH-

cu2

V

COOCH-,

CIU

1,74 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,64 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,89 (s, 1H), 5,05 (dd, 1H, J=5 und 8), 5,78 (d, 1H, J=5), 6,52 (d, H, J=8), 7,22 (s, 5H), 7,30 (d, 2H, J=9), 7,68 (d, 2H, J=9)

661 503

26

Tabelle 5 (Fortsetzung)

R1

R2

R4

R3

NMR(CDC13, Ô, J=Hz)

H

CH-,

O

JL

Ciu

PhOCH2CNH- COOCHz

0CII2

OCHz OCIU

Ph

1,79 (s, 3H), 3,85 (s, 9H), 4,35 und 4,41 (ABq, 2H, J=12,5), 4,62 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,84 (bs, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,26 (dd, 1H, J=4und 7), 5,84 (d, 1H, J=4), 6,54 (s, 2H), 6,75-7,90 (m, 11H)

C//P

O

Ciu

H PhOCHzCNH- COOCH OCH■

Ph

1,76 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 4,34 und 4,40 (ABq, 2H, J=12), 4,53 (s, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,79 (bs, 1H), 5,07 (s, 2H), 5,27 (dd, 1H, J=4und 6,5), 5,86 (d, 1H, J=4), 6,65-7,90 (m, 15H)

O

20

H PhOCHzCNH- c00CH2-^_^-

OCH,

Cl och2

1,76 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 4,36 und 4,41 (ABq, 2H, J=12), 4,60 (s, 1H), 4,78 (bs, 1H), 4,80 (s, Ph 1H), 5,24 (dd, 1H, J=4und 6,5), 5,38 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,75-7,90 (m, 11H)

CFU

O

CII-,

0 II

H PhOCHzCNH- COOCHzC-f\- Br

Ph

1,85 (s, 3H), 4,38 und 4,44 (ABq, 2H, J=12), 4,90 (s, 1H), 4,96 (s, 2H), 5,28und5,34 (ABq, 2H, J=12), 5,35 (dd, lH,J=4und6,5), 5,85 (d, 1H, J=4), 6,75-7,95 (m, 15H)

c//a

T.

o

1,82 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,40-3,65 (m, 2H), 3,65-3,90

II C00C1IS0CI1SCII2

(m, 2H), 4,36 und 4,41 (AB9,2H, J=12), 4,69 (s, IH),

H

PhOCHzCNH- 1

Ph

4,79 (s, IH), 4,94 (bs, IH), 5,15-5,60 (m, 3H), 5,90 (d,

OCII2

IH, J=4), 6,75-8,00 (m, 11H)

H

en2

I Yk c"=

PhOCHzCNH- COOCH ^OC II 2

O

Ph

1,85 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,41 und 4,46 (ABq, 2H, J=12), 4,71 (s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,95 (bs, IH), 5,10-5,40 (m, 3H), 5,91 (d, 1H, J=4,7), 6,80-8,00 (m, IH)

H

CIU

o

COO -

PhOCHzCNH-

Ph

1,78 (s, 3H), 4,39 und 4,44 (ABq, 2H, J=12), 4,76 (s, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,88 (bs, 1H), 5,34 (dd, 1H, J=4,7und 8,2), 5,87 (d, 1H, J=4,7), 6,76 (s, 1H), 6,80-7,90 (m, 19H)

H

CIU

o

PhCH,CNH-

NÀ

COO-

cri-j

Ph

1,76 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,82 (s, IH), 4,84 (s, IH), 5,16 (dd, IH, J=4,7 und 8,1), 5,76 (d, IH, J=4,7), 6,50 (d, IH, J=8,l), 6,74 (s, IH), 7,05-7,90 (m, 18H)

27

Tabelle 5 (Fortsetzung)

661 503

R1

R2

R4

R3

NMR(CDC13, Ô, J=Hz)

H

O

II

PhCH2CNH-

CHP

Jk

CH,

COOCH,

,-^-NO,

Ph

1,78 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 4,57 (s, IH), 4,76 (s, IH), 4,88 (bs, IH), 5,11 (dd, IH, J=4und7), 5,23 (s, 2H), 5,72 (d, IH, J=4), 6,06 (d, IH, 1=7), 7,00-8,00 (m, 12H), 8,19 (d, 2H, 1=7)

H

O

II

PhCH2CNH-

CH-,

COOCHz

-<P>

NO-

Ph

1,78(s,3H), 3,56(s,2H),4,60(s, IH),4,76 (s, IH),4,87 (bs, IH), 5,12 (dd, IH, J=4und6,5), 5,53 (s, 2H), 5,64 (d, IH, J=4), 6,20 (d, IH, J=6,5), 7,10-8,20 (m, 14H)

O

CII2 Cil 2

II COOCH- C0CH2 H PhOCH2CNH- |

C03CII3

20

Ph

1,84 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,38 und 4,45 (ABq, 2H, J=ll), 4,80-5,05 (m, 3H), 5,38 (dd, IH, 1=4 und 7), 5,55 (s, IH), 5,85 (d, IH, J=4,0), 6,75-8,00 (m, 11H)

CII2

9 .X

1,78 (s, 3H), 3,51 (bs, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,61 (bs, IH),

Il Y CH*

4,76 (s, IH), 4,86 (bs, IH), 5,06 (dd, IH, J=5 und 8),

H

PhCH2CNH- 1 rr 2 C00CII2

5,83 (d, IH, J=5), 7,14 (d, IH, J=8), 7,23 (s, 5H), 7,43

(d, 2H, J=8), 7,81 (d, 2H, J=8)

H

CH-,

O

CII-,

PhCH2CNH- COOCH,

~0~N0'

1,80(s, 3H), 3,52 (bs, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,55 (bs, IH), 4,79 (s, IH), 4,87 (bs, IH), 5,03 (dd, IH, J=5 und 8), 5,87 (d, IH, J=5), 6,73 (d, IH, J=8), 7,22 (s, 5H), 7,94 (d, 2H, J=9), 8,24 (d, 2H, J=9)

CHS

40

ï V cih

"O

NOs

1,80 (s, 3H), 3,48 (bs, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,64 (bs, IH),

4,80 (s, IH), 4,88 (bs, IH), 5,13 (dd, IH, J=5 und 8),

H

PhCH2CNH- COOCHz

6,06 (d, IH, J=5), 6,88 (d, IH, J=8), 7,17 (s, 5H),

7,60-8,20 (m, 4H)

H

a/.

o

CH,

PhCH2CNH- COOCHh

NO-

1,75 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 4,76 (bs, IH), 4,84 (s, IH), 4,92 (bs, IH), 5,10 (dd, IH, J=5 und 8), 5,12 (s, 2H), 5,92 (d, IH, J=5), 6,91 (d, IH, J=8), 7,20 (s, 5H), 6,30 (s, 5H), 7,87 (d, 2H, J=9), 8,18 (d, 2H, J=9)

H

O

PhCH,CNH-

ch2 *ch3 coocn3Ph

O-

OCH,

1,75 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,65 (bs, IH), 4,77(s, IH),4,85 (bs, IH),5,12 (dd, IH, J=5und8), 5,13 (s, 2H), 5,73 (d, IH, J=5), 6,63 (d, IH, J=8), 6,87 (d, 2H, J=9), 7,20 (s, 5H), 7,29 (s, 5H), 7,67 (d, 2H, J=9)

CT/p

A

CH,

CH3O- PhCH2CNH-

O

COOCH-,

NO,

Ph

1,79(s,3H),3,46(s, 3H), 3,61 (s,2H),4,57 (s, IH), 4,81 (s, IH),4,88 (bs, IH), 5,23 (s, 2H), 5,29 (s, IH), 6,00 (bs, IH), 7,10-7,90 (m, 12H), 8,17 (d, 2H, J=9)

661 503 28

Tabelle 5 (Fortsetzung)

R1

R2

R"

R3

NMR(CDC13, ô, J=Hz)

H

O

1!

PhCH2CNH-

cii2 nJöi^C//3 coocn2cce2

5

cij2-Q-

1,91 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,60 (s, 2H), 4,60-4,80 (m, 3H), 5,83 (d, IH, J=5 Hz), 7,20 (m, 8H), 7,66 (d, 2H, J=9 Hz)

H

O

PhCH2CNH-

cn3 coocii2cce3

c"=°-0

1.90 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,60-4,80 (m, 3H), 5,85 (d, IH, J=4,5Hz), 6,84 (d, 2H, J=7 Hz), 7,20 (m, 6H), 7,77 (d, 2H, J=7 Hz)

H

O

II

PhCH2CNH-

H

»,-0-

2,50 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 5,20-5,50 (m, 2H), 7,20-7,80 (m, 11H)

Claims (3)

661 503 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer Azetidinon-Verbindung der Formel I

1 6 coor coor

(I)

10

worin bedeuten: R1 Wasserstoff, Halogen oder Niederalkoxy; R2 Wasserstoff, Halogen, Niederalkoxy, Amino oder eine Gruppe

NHCRs, 15

o in der R5 substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenylmethyl, substituiertes oder unsubstituiertes Phenoxymethyl, oder substituiertes oder unsubstituiertes Benzoyl ist; oderRIundR2zusammenCarbonyl; R3 substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl; und R4 Wasserstoff, gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder Acyl, Silyl, Sulfonyl oder von anorganischer Säure abgeleitetes Phos-phonyl, gekennzeichnet durch die Umsetzung einer Dithioazeti-dinon-Verbindung der Formel VI

coor

(vi)

worin R1, R2 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R9 ein substituierter oder unsubstituierter Stickstoff enthaltender aromatischer heterocyclischer Rest ist, mit einer Verbindung der Formel VII

r3so2r10

(VII)

worin R6 Wasserstoff oder eine Carboxy-Schutzgruppe bedeutet und Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und Halogen, eine Schwefel enthaltende Gruppe, eine Sauerstoff enthaltende Gruppe oder eine Stickstoff enthaltende Gruppe bedeuten; und 20 R9 den genannten heterocyclischen Rest, ausgewählt aus der von Thiazol-2-yl, Thiadiazol-2-yl, Benzothiazol-2-yl, Benzoxazol-2-yl, Benzimidazol-2-yI, Pyrimidin-2-yl und 2-Pyridyl gebildeten Klasse, oder den genannten heterocyclischen Rest mit 1 bis 3 Substituenten, beispielsweise Cj-C4-Alkyl, Phenyl, Q-Q-25 Alkoxy Nitro oder Halogen.

3. Verfahren nach Anspruch 1, worin R3 in der Verbindung der Formel VII Phenyl oder Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten, beispielsweise Ci-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, Ci-C4-Alkoxy oder Nitro auf dem Phenylring bedeutet.

30 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R10 in der Verbindung der Formel VII Wasserstoff bedeutet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R10in der Verbindung der Formel VII eine Gruppe -CN bedeutet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R10 in 35 der Verbindung der Formel VII eine Gruppe -SR9 bedeutet,

wobei R9 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin 1 bis 5 Mol der Verbindung der Formel VII pro Mol der Verbindung der Formel VI eingesetzt werden.

40 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 5 bis 6, worin das Reaktionssystem als Katalysator mindestens eine Verbindung enthält, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die von einer Sulfinsäure der Formel Vlla worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat und R10 Wasserstoff, eine Gruppe -CN oder eine Gruppe -SR9, worin R9 die oben angegebene Bedeutung hat, bedeutet.

,1

folgenden Gruppen:

sso2r~

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin bedeuten : R1 in der Dithioazetidinon-Verbindung der Formel VI Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder Q-Q-Alkoxy; R2 Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Ci-C4-Alkoxy, Amino oder eine Gruppe nhcrj,

II

O

in der R5 Phenyl, Phenyl mit 1 bis 3 Substituenten, beispielsweise Q-Q-Alkyl, F, Cl, Br, I, Ci-C4-Alkoxy oder Nitro auf dem Phenylring, Phenylmethyl, Phenylmethyl mit 1 bis 3 Substituenten, beispielsweise Q-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, Ci-C4-Alkoxy oder Nitro auf dem Phenylring, Phenylmethyl mit durch Halogen, Hydroxy, Hydroxyimino, Ci-C4-Alkoxyimino- oder Amino-sub-stituiertem Methylen, Phenoxymethyl, Phenoxymethyl mit 1 bis 3 Substituenten, beispielsweise Ci-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, Ci-C4-Alkoxy oder Nitro auf dem Phenylring, Benzoyl oder Benzoyl mit 1 bis 3 Substituenten, beispielsweise Ci-C4-Alkyl, F, Cl, Br, I, Q-Q-Alkoxy oder Nitro auf dem Phenylring bedeutet; oder R1 und R2 zusammen Carbonyl; R4 Wasserstoff oder eine der

45

r3so2h

(Vlla)

worin R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon, einem Thiol der Formel VIII

50

RSH

(VIII)

worin R9 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder einem Salz davon, und einer durch Umsetzung mit der Verbindung der Formel Vllb

55

oder der Formel Vile

60

r3so2cn r3so,sr9

(Vllb)

(Vile)

zur Bildung von R3S02&, worin R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, fähigen nucleophilen Verbindung gebildet ist.

9. Verfahrennach Anspruch 8, worin ein Katalysator in einer 65 Menge von 0,0001 bis 0,1 Mol pro Mol der Verbindung der

Formel VI eingesetzt wird.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von-20 °C bis zur

3

661503

Refluxier-Temperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird.